VazonaT®

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku VazonaT® (VAZONAT®)

SkÅ ad:

substancja czynna: meldonium dihydret (meldonium);

1 kapsułka zawiera meldonium dihydretu 500 mg;

substancje pomocnicze: skrobiÄ ziemniaczanej, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian wapnia; kapsuÅ‚ka: dwutlenek tytanu (E 171), żelatyna.

Postać leku. Kapsułki.

GÅ‚ówne fizykochemiczne wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci: twarde biaÅ‚e / biaÅ‚e żelatynowe kapsuÅ‚ki nr 00, zawierajÄ ce proszek biaÅ‚y lub prawie biaÅ‚y.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inne leki kardiologiczne. Kod ATC C01EB22.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem gamma-butyrobetainy (GBB), w którym jeden atom węgla został zastąpiony atomem azotu. Działanie na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

1. Wpływ na biosyntezę karnityny.

Meldonium, odwracalnie hamując enzym gamma-butyrobetainę hydroksylazę, obniża biosyntezę karnityny, a tym samym przeszkadza w transporcie długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając w ten sposób gromadzeniu się w komórkach silnych detergentów – aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniu błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, opóźniona zostaje beta-utlenianie kwasów tłuszczowych, optymalizowane jest zużycie tlenu w komórkach, stymuluje się utlenianie glukozy oraz przywraca transport adenozynotrzefosforanu (ATP) z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). W rzeczywistości komórki są zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizowane jest zużycie tych substancji.

Z kolei przy zwiększeniu biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się syntaza NO, co prowadzi do poprawy właściwości reologicznych krwi i zmniejszenia oporu obwodowego naczyń.

Przy zmniejszeniu stężenia meldonium biosynteza karnityny ponownie się nasila, a w komórkach stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych.

Uważa się, że skuteczność działania meldonium opiera się na zwiększeniu tolerancji komórek na obciążenie (w wyniku zmiany ilości kwasów tłuszczowych).

1. Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym.

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje układ przekazywania sygnałów neuronalnych – układ GBB-ergicznym, który zapewnia przekaz impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przekazując w ten sposób impuls elektryczny, sam przekształcając się w GBB. Następnie zhydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jąder, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenianie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się biosyntezę GBB, w wyniku czego zwiększa się stężenie etru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcję „mediatora”. W przeciwieństwie do tego, hydroksylaza GBB „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a zmniejsza się. W ten sposób meldonium, zarówno sam zastępując „mediatora”, jak i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).

Wpływ na OUN.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne meldonium oraz działanie sprzyjające przepływowi krwi do mózgu. Meldonium optymalizuje ponowne rozmieszczenie objętości przepływu krwi do mózgu na rzecz ognisk niedokrwienia, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Meldonium charakteryzuje się działaniem pobudzającym na OUN – zwiększenie aktywności ruchowej i wytrzymałości fizycznej, stymulacja reakcji behawioralnych, a także działanie antystresowe – stymulacja układu sympatoadrenalnego, gromadzenie katecholamin w mózgu i nadnerczach, ochrona narządów wewnętrznych przed zmianami wywołanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych.

Zbadano proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym).

Wyniki oceny aktywności terapeutycznej meldonium wskazują na działanie zależne od dawki, pozytywnie wpływające na wytrzymałość fizyczną i przywracanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Analiza zmian indywidualnych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku wykazała pozytywny wpływ na proces regeneracji funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia jakość życia w okresie rekonwalescencji (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznej organizmu), a także sprzyja wyeliminowaniu zaburzeń psychicznych.

Meldonium charakteryzuje się pozytywnym wpływem na funkcję układu nerwowego – zmniejszenie zaburzeń u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzeń nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja paraliżów, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Meldonium w połączeniu z terapią podstawową niealkoholowego steofatykozy wątroby i zapalenia wątroby toksycznego sprzyja obniżeniu stężenia gamma-glutamylotranspeptydazy ponad 1,5-krotnie. Meldonium zmniejsza aktywność procesu zapalnego w wątrobie, a także nasilenie syndromu cytolitycznego i cholestazy. Wykazuje właściwości regeneracyjne, objawiające się szybkim zmniejszeniem rozmiarów wątroby. Ponadto meldonium wykazuje działanie metaboliczne prowadzące do normalizacji glikemii na czczo.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po jednorazowym doustnym podaniu meldonium w dawkach 25, 50, 100, 200, 400, 800 lub 150 mg maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenie/czas (AUC) wzrasta proporcjonalnie do podanej dawki. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) wynosi 1–2 godziny. Po wielokrotnym podawaniu dawek stężenie równowagowe w osoczu osiągane jest po 72–96 godzinach od podania pierwszej dawki. Możliwe jest nagromadzenie meldonium w osoczu. Pokarm nieco opóźnia wchłanianie meldonium, nie zmieniając parametrów Cmax i AUC.

Rozkład

Meldonium szybko rozkłada się z krwiobiegu do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wzrasta w zależności od czasu po podaniu dawki. Meldonium i jego metabolity częściowo przenikają przez barierę łożyskową. W badaniach na zwierzętach wykazano, że meldonium przenika do mleka matki.

Biotransformacja

Badania metabolizmu przeprowadzone na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że meldonium metabolizowany jest głównie w wątrobie.

Wydalanie

W wydalaniu meldonium i jego metabolitów z organizmu istotną rolę odgrywa wydalanie nerkowe. Okres półtrwania meldonium (t1/2) wynosi około 4 godziny. Po podawaniu dawek wielokrotnych okres półtrwania różni się.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci starsi

U pacjentów starszych z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek, u których stwierdza się zwiększoną biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, u których stwierdza się zwiększoną biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Badania niekliniczne wykazały, że po doustnym podaniu zwierzętom meldonium w dawkach 20, 100 i 500 mg/kg lek jest małotoksyczny i nie wpływa na czynność nerek. Istnieje interakcja między nerkową resorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku której zwiększa się klirens nerkowy karnityny. Brak bezpośredni wpływu meldonium, GBB oraz kombinacji meldonium/GBB na układ renina-angiotensyna-alosteron.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, u których stwierdza się zwiększoną biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. W badaniach toksyczności na zwierzętach po podaniu meldonium w dawce powyżej 100 mg/kg stwierdzono żółte zabarwienie wątroby i denaturację tłuszczów. W badaniach histopatologicznych na zwierzętach po podaniu dużych dawek meldonium (400 mg/kg i 1600 mg/kg) stwierdzono gromadzenie lipidów w komórkach wątroby. U ludzi nie zaobserwowano zmian wskazujących na zaburzenia funkcji wątroby po podaniu dużych dawek 400–800 mg. Nie można wykluczyć możliwości infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

W leczeniu kompleksowym w następujących przypadkach:

• choroby serca i układu naczyniowego: stabilna dławica wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (NYHA, klasa czynnościowa I-III), kardiomiopatia, czynnościowe zaburzenia czynności serca i układu naczyniowego;
• ostry i przewlekły niedokrwienie mózgu;
• w okresie rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-naczyniowych, urazach głowy i encefalicie;
• w składzie kompleksowej terapii niealkoholowego stężenia tłuszczowego wątroby (NASH) i zapalenia wątroby toksycznego;
• zmniejszona wydolność, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na meldonium lub substancje pomocnicze preparatu.

Podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe (przy zaburzeniu odpływu żylnego, przy guzach wewnątrzczaszkowych).

Ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).

Okres ciąży lub karmienia piersią.

Wiek dziecięcy (do 18. roku życia).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Preparat można łączyć z nitratami o przedłużonym działaniu i innymi lekami przeciwdławicowymi, glikozydami nasierdziowymi i diuretykami, lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwpłytkowymi, lekami przeciwnadżernymi, oraz innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Preparat może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, blokery adrenergiczne, inne leki hipotensyjne i naczyniorozkurczowe obwodowe.

Podczas stosowania meldonium w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/repersją obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny.

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaza i meldonium u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza poprawia się skład kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Meldonium pomaga wyeliminować patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) oraz pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonium w połączeniu z azidotymidyną lub innymi lekami w leczeniu AIDS ma pozytywny wpływ w terapii nabytego zespołu immunodeficytowego (AIDS).

W teście utraty refleksu równowagi spowodowanej etanolem, meldonium skracał czas snu. W przypadku drgawek wywołanych pentylentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonium. Z kolei przy zastosowaniu przed terapią meldonium alfa2-adrenoblokera johimbiny w dawce 2 mg/kg oraz inhibitora syntazy tlenku azotu (NO-syntazy) N-(G)-nitro-L-argininy w dawce 10 mg/kg działanie przeciwdrgawkowe meldonium było całkowicie blokowane.

Przedawkowanie meldonium może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny, który powstaje przy stosowaniu meldonium, może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną ifosfamidem.

Meldonium wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności spowodowanej indynawirem i neurotoksyczności spowodowanej efawirenzem.

Nie należy stosować preparatu razem z innymi lekami zawierającymi meldonium, ponieważ zwiększa się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Właściwości stosowania.

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby i/lub nerek w wywiadzie należy zachować ostrożność podczas stosowania leku (należy kontrolować funkcję wątroby i/lub nerek).

Długotrwałe doświadczenie w leczeniu ostrych zawałów mięśnia sercowego oraz niestabilnej choroby wieńcowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym zespole wieńcowym.

Ze względu na możliwość wystąpienia efektu pobudzającego, zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Badania u zwierząt nie są wystarczające, aby ocenić wpływ meldonium na przebieg ciąży, rozwój embrionu/łódki, poród oraz rozwój poporodowy. Ryzyko potencjalne dla człowieka jest nieznane, dlatego meldonium jest przeciwwskazane w okresie ciąży.

Karmienie piersią. Dane dostępne u zwierząt wskazują na przenikanie meldonium do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do mleka kobiet. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt, dlatego w okresie karmienia piersią meldonium jest przeciwwskazane.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi urządzeń.

Brak danych na temat negatywnego wpływu leku na szybkość reakcji podczas kierowania pojazdami lub obsługiwanie innych urządzeń mechanicznych.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy stosować doustnie dorosłym. Kapuśle należy połykać całe, popijając wodą. Z uwagi na możliwy efekt pobudzający, zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Dorośli

Dawka wynosi 500 mg–1000 mg dziennie. Całą dawkę można podać jednorazowo lub podzielić na dwie dawki.

Długość leczenia wynosi 4–6 tygodni. Leczenie można powtórzyć 2–3 razy w roku.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek może istnieć konieczność zmniejszenia dawki meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Ponieważ lek jest wydalany z organizmu przez nerki, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim i średnim nasileniu należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i średnim nasileniu należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Leczenie niealkoholowego stłuszczenia wątroby (NASH) i zapalenia wątroby toksycznego – 500 mg dziennie.

Leczenie trwa 30 dni.

Dzieci.

Brak doświadczenia w stosowaniu leku u dzieci, dlatego stosowanie u dzieci (do 18. roku życia) jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie.

Nie znane są przypadki przedawkowania. Lek jest małotoksyczny i nie powoduje zagrożliwych działań niepożądanych.

Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym możliwe są bóle głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólne. Leczenie objawowe.

W przypadku przedawkowania należy kontrolować funkcje nerek i wątroby.

Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w przypadku przedawkowania leku ze względu na silne wiązanie z białkami osocza.

Niepożądane działania.

Niepożądane działania sklasyfikowano według układów narządów i częstości występowania według MedDRA: często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000).

* Efekty uboczne obserwowane w wcześniejszych, niekontrolowanych badaniach klinicznych.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

6 kapsułek w blistrze.

5 lub 10 blisterów w tece kartonowej.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent

AT „Oļainfarm”/JSC „Olainfarm”.

Adres producenta i miejsce wykonywania działalności.

Rupnīcu iela 5, Olaine, LV-2114, Łotwa / 5 Rupnicu street, Olaine, LV-2114, Latvia.