Vasonat®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento VAZONAT® (VAZONAT®)

Composición:

Principio activo: meldonio dihidrato (meldonium);

1 cápsula contiene 500 mg de meldonio dihidrato;

Sustancias auxiliares: almidón de papa, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de calcio; cápsula: dióxido de titanio (E 171), gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físicas y químicas principales: cápsulas duras gelatinosas blancas/blancas de tamaño Nº 00, que contienen un polvo de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Otros medicamentos cardiológicos. Código ATC C01EB22.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La mildronato es un precursor de la carnitina, un análogo estructural de la gamma-butirobetaina (GBB), en el cual un átomo de carbono está sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas.

1. Influencia sobre la biosíntesis de la carnitina.

La mildronato, al inhibir reversiblemente la gamma-butirobetainahidroxilasa, disminuye la biosíntesis de carnitina y, por lo tanto, impide el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de un potente detergente: formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño a las membranas celulares.

Al reducirse la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se ralentiza la beta-oxidación de ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de adenosintrifosfato (ATP) desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hacia los lugares de consumo (citoplasma). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, y además se optimiza el consumo de estas sustancias.

A su vez, al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa (NO-sintetasa), mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y disminuyendo la resistencia periférica vascular.

Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la eficacia de la acción de la mildronato se basa en el aumento de la tolerancia a la carga celular (mediante el cambio en la cantidad de ácidos grasos).

1. Función de mediador en un sistema hipotético GBB-érgico.

Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales: el sistema GBB-érgico, que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Como resultado de la acción de la GBB-esterasa, el mediador cede un electrón a la célula, transfiriendo así el impulso eléctrico, y se transforma en GBB. Luego, la forma hidrolizada de GBB se transporta activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.

Al disminuir la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, lo que aumenta la concentración del éter de GBB.

La mildronato, como se indicó anteriormente, es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar la función de «mediador». A diferencia de esto, la GBB-hidroxilasa «no reconoce» la mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. De esta manera, la mildronato, tanto al sustituir al «mediador» como al favorecer el aumento de la concentración de GBB, provoca el desarrollo de la respuesta correspondiente del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Influencia sobre el SNC.

En experimentos con animales se ha demostrado la acción antíhipóxica de la mildronato y su efecto favorable sobre la circulación sanguínea cerebral. La mildronato optimiza la redistribución del volumen de flujo sanguíneo cerebral a favor de las áreas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.

La mildronato posee una acción estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como acción antiestrés: estimulación del sistema simpato-adrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de los órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas.

Se ha estudiado el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas previa).

Los resultados del estudio sobre la actividad terapéutica de la mildronato indican su efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante el período de recuperación.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y globales tras la administración del fármaco, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.

Se ha demostrado que la mildronato mejora la calidad de vida durante la convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física del organismo), además favorece la eliminación de trastornos psíquicos.

La mildronato posee un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso: disminución de alteraciones en pacientes con déficit neurológico durante la recuperación.

Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño a los nervios cerebrales y patología de reflejos, regresión de parálisis, mejoría en la coordinación de movimientos y funciones vegetativas).

La mildronato, añadida a la terapia básica de la esteatohepatitis no alcohólica y de la hepatitis tóxica, favorece la reducción del nivel de gamma-glutamiltranspeptidasa en más de 1,5 veces. La mildronato disminuye la actividad del proceso inflamatorio en el hígado, así como la intensidad de los síndromes citolítico y colestásico. Presenta propiedades reparadoras, evidenciadas por la reducción del tamaño del hígado en un corto período de tiempo. Además, la mildronato ejerce un efecto metabólico que conduce a la normalización de la glucemia en ayunas.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral única de mildronato en dosis de 25, 50, 100, 200, 400, 800 o 150 mg, la concentración máxima en plasma sanguíneo (Cmáx) y el área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) aumentan proporcionalmente a la dosis administrada. El tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (tmáx) es de 1–2 horas. Tras la administración repetida de dosis, la concentración en equilibrio en plasma sanguíneo se alcanza entre 72 y 96 horas tras la primera dosis. Es posible la acumulación de mildronato en plasma sanguíneo. Los alimentos retrasan ligeramente la absorción de mildronato sin modificar los parámetros Cmáx y AUC.

Distribución

La mildronato se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea hacia los tejidos. La unión a proteínas plasmáticas aumenta con el tiempo tras la administración de la dosis. La mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria. En estudios con animales se ha demostrado que la mildronato penetra en la leche materna.

Biotransformación

En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales se ha determinado que la mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación

La excreción renal tiene una importancia significativa en la eliminación de mildronato y sus metabolitos del organismo. El periodo de semieliminación de mildronato (t1/2) es de aproximadamente 4 horas. Tras la administración de dosis repetidas, el periodo de semieliminación puede variar.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática o renal, en quienes aumenta la biodisponibilidad, se debe reducir la dosis de mildronato.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones de la función renal, en quienes aumenta la biodisponibilidad, se debe reducir la dosis de mildronato. Estudios no clínicos han demostrado que, tras la administración oral a animales de mildronato en dosis de 20, 100 y 500 mg/kg, este es poco tóxico y no afecta la actividad renal. Existe una interacción entre la reabsorción renal de mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroximildronato) y la carnitina, lo que incrementa el aclaramiento renal de carnitina. No se ha observado efecto directo de mildronato, GBB ni de la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática, en quienes aumenta la biodisponibilidad, se debe reducir la dosis de mildronato. Durante estudios de toxicidad en animales, tras la administración de mildronato en dosis superiores a 100 mg/kg, se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de grasas. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se detectó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los parámetros de función hepática en humanos tras la administración de dosis elevadas (400-800 mg). No puede descartarse la posible infiltración de grasas en las células hepáticas.

Características clínicas.

Indicaciones.

En terapia combinada en los siguientes casos:

• enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable, insuficiencia cardíaca crónica (NYHA, clases funcionales I-III), cardiomiopatía, alteraciones funcionales del funcionamiento del corazón y del sistema vascular;
• trastornos isquémicos agudos y crónicos de la circulación cerebral;
• durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis;
• como parte del tratamiento combinado de la esteatohepatitis no alcohólica y de la hepatitis tóxica;
• disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo físico y psicoemocional.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al mildronato o a los excipientes del medicamento.

Aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales).

Insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso).

Periodo de embarazo o lactancia.

Edad pediátrica (menores de 18 años).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El medicamento puede combinarse con nitratos de acción prolongada y otros fármacos antianginosos, glucósidos cardíacos y diuréticos, anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros medicamentos que mejoran la microcirculación.

El medicamento puede potenciar el efecto de fármacos que contienen nitroglicerina, nifedipino, betabloqueantes y otros agentes hipotensores y vasodilatadores periféricos.

Cuando se utiliza mildronato en combinación con ácido orótico para corregir lesiones provocadas por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

Como resultado del uso simultáneo de preparaciones de hierro y mildronato en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejora la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.

El mildronato ayuda a eliminar los cambios patológicos en el corazón provocados por la azidotimidina (AZT) y afecta indirectamente las reacciones de estrés oxidativo inducidas por la AZT, que conducen a disfunción mitocondrial. La administración de mildronato en combinación con azidotimidina u otros fármacos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio provocada por etanol, el mildronato redujo la duración del sueño. En convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se ha demostrado un marcado efecto anticonvulsivo del mildronato. A su vez, la administración previa al tratamiento con mildronato del alfa2-adrenobloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y del inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg bloquea completamente el efecto anticonvulsivo del mildronato.

La sobredosis de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina que se produce con el uso de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por el ifosfamida.

El mildronato tiene un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por indinavir y frente a la neurotoxicidad provocada por efavirenz.

No debe administrarse el medicamento junto con otros productos que contengan mildronato, ya que aumenta el riesgo de reacciones adversas.

Características de aplicación.

Se debe tener precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática y/o renal de grado leve o moderado en su historial médico al utilizar el medicamento (se debe realizar control de la función hepática y/o renal).

La experiencia acumulada durante muchos años en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en unidades cardiológicas demuestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.

Debido al posible desarrollo de un efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento en la primera mitad del día.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No hay suficientes estudios en animales para evaluar el efecto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/feto, el parto y el desarrollo posnatal. El riesgo potencial en humanos es desconocido; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia. Los datos disponibles en animales indican que el mildronato pasa a la leche materna. No se sabe si el mildronato pasa a la leche humana. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o utilizar otras máquinas.

No existen datos sobre un efecto negativo del medicamento sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o al manejar otras máquinas.

Vía de administración y dosis.

Administrar por vía oral a adultos. La cápsula debe tragarse entera, acompañada de agua. Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento durante la primera mitad del día.

Adultos

La dosis es de 500 mg–1000 mg al día. La dosis total puede administrarse en una sola toma o dividirse en dos tomas.

La duración del tratamiento es de 4–6 semanas. El curso de tratamiento puede repetirse 2–3 veces al año.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal puede ser necesaria una reducción de la dosis de mildronato.

Pacientes con alteración de la función renal

Dado que el medicamento se elimina del organismo a través de los riñones, los pacientes con alteración renal de leve a moderada deben recibir una dosis reducida de mildronato.

Pacientes con alteración de la función hepática

Los pacientes con alteración hepática de leve a moderada deben recibir una dosis reducida de mildronato.

Para el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica y la hepatitis tóxica: 500 mg por día.

La duración del tratamiento es de 30 días.

Niños.

No existe experiencia en el uso del medicamento en niños, por lo tanto, su uso está contraindicado en menores de 18 años.

Sobredosis.

No se conocen casos de sobredosis. El medicamento es poco tóxico y no provoca efectos adversos graves.

En caso de presión arterial baja, pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad general. El tratamiento es sintomático.

En caso de sobredosis, es necesario controlar la función renal y hepática.

La hemodiálisis no tiene una importancia significativa en la sobredosis del medicamento debido al marcado enlazamiento con las proteínas sanguíneas.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos se han clasificado por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición según MedDRA: frecuentes (≥1/100 a <1/10), raros (≥1/10000 a <1/1000), muy raros (<1/10000).

* Efectos adversos observados en estudios clínicos no controlados previamente realizados.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

6 cápsulas por blíster.

5 o 10 blísters por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta.

Fabricante

JSC «Olainfarm» / AT «Oļainfarm».

Dirección del fabricante y lugar de actividad comercial.

Calle Rupnicu 5, Olaine, LV-2114, Letonia / 5 Rupnicu street, Olaine, LV-2114, Latvia.