Vasonat®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO VASONAT® (VAZONAT®)

Composizione:

Principio attivo: meldonio diidrato (meldonium);

1 capsula contiene 500 mg di meldonio diidrato;

Eccipienti: amido di patate, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di calcio; capsula: biossido di titanio (E 171), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide gelatinose di colore bianco/bianco, numero 00, contenenti polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Altri farmaci cardiologici. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il meldonio è un precursore della carnitina e un analogo strutturale della gamma-butirobetaina (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

1. Influenza sulla biosintesi della carnitina.

Il meldonio, inibendo in modo reversibile la gamma-butirobetaina idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente – le forme attivate degli acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Quando la concentrazione di carnitina si riduce in condizioni di ischemia, la beta-ossidazione degli acidi grassi viene rallentata e viene ottimizzato il consumo di ossigeno cellulare, viene stimolata l'ossidazione del glucosio e ripristinato il trasporto dell'adenosintrifosfato (ATP) dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citosol). In pratica, le cellule ricevono un apporto adeguato di nutrienti e ossigeno e viene ottimizzato il consumo di tali sostanze.

A sua volta, quando aumenta la biosintesi del precursore della carnitina, cioè della GBB, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza periferica vascolare.

Quando la concentrazione di meldonio si riduce, la biosintesi della carnitina riprende ad aumentare e all'interno delle cellule cresce gradualmente la quantità di acidi grassi.

Si ritiene che l'efficacia del meldonio sia basata sull'aumento della tolleranza allo stress cellulare (in seguito alla variazione della quantità di acidi grassi).

1. Funzione di mediatore in un'ipotetica sistema GBB-ergico.

È stata formulata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali – il sistema GBB-ergico – che garantisce il passaggio dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere GBB. In seguito all'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico, trasformandosi in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta allo stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

Quando la concentrazione di carnitina si riduce, viene stimolata la sintesi di GBB, aumentandone così la concentrazione dell'etere GBB.

Il meldonio, come precedentemente indicato, è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di "mediatore". Al contrario, la GBB-idrossilasi non riconosce il meldonio, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. Di conseguenza, il meldonio, sia sostituendo il "mediatore" che favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce una corrispondente risposta dell'organismo. Ciò determina un aumento dell'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Influenza sul SNC.

Negli studi sugli animali è stata dimostrata l'azione antipossica del meldonio e il suo effetto favorevole sulla circolazione cerebrale. Il meldonio ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche e aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Il meldonio ha un'azione stimolante sul SNC – aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali – e un'azione anti-stress – stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai danni indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche.

È stato studiato il processo di riabilitazione di pazienti con disturbi neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della valutazione dell'attività terapeutica del meldonio indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale durante il periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti delle singole e complessive funzioni intellettive dopo l'applicazione del farmaco ha evidenziato un effetto positivo sul recupero delle funzioni intellettive durante il periodo di guarigione.

È stato dimostrato che il meldonio migliora la qualità della convalescenza (principalmente grazie al recupero della funzione fisica dell'organismo) e favorisce l'eliminazione dei disturbi psichici.

Al meldonio è attribuito un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso – riduzione dei disturbi nei pazienti con deficit neurologico durante il periodo di recupero.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e della patologia dei riflessi, regressione delle paresi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Il meldonio, aggiunto alla terapia di base della steatoepatite non alcolica e dell'epatite tossica, determina una riduzione del livello di gamma-glutamiltranspeptidasi di oltre 1,5 volte. Il meldonio riduce l'attività del processo infiammatorio nel fegato, nonché l'intensità dei sintomi citolitici e colestasici. Mostra proprietà riparative, evidenziate dalla riduzione delle dimensioni del fegato in breve tempo. Inoltre, il meldonio esercita un effetto metabolico che porta alla normalizzazione della glicemia a digiuno.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo una singola somministrazione orale di meldonio alle dosi di 25, 50, 100, 200, 400, 800 o 150 mg, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano proporzionalmente alla dose somministrata. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (tmax) è di 1–2 ore. Con la somministrazione ripetuta, la concentrazione plasmatica di equilibrio viene raggiunta entro 72–96 ore dalla prima dose. È possibile un accumulo di meldonio nel plasma. Il cibo ritarda leggermente l'assorbimento del meldonio, senza alterare i parametri Cmax e AUC.

Distribuzione

Il meldonio si distribuisce rapidamente dai circoli ematici ai tessuti. Il legame con le proteine plasmatiche aumenta nel tempo dopo la somministrazione della dose. Il meldonio e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che il meldonio penetra nel latte materno.

Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo effettuati sugli animali sperimentali è stato stabilito che il meldonio viene metabolizzato principalmente nel fegato.

Eliminazione

L'eliminazione renale ha un ruolo significativo nell'espulsione del meldonio e dei suoi metaboliti dall'organismo. Il tempo di dimezzamento (t1/2) del meldonio è di circa 4 ore. Con la somministrazione ripetuta delle dosi, il tempo di dimezzamento può variare.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzione epatica o renale, in cui la biodisponibilità è aumentata, è necessario ridurre la dose di meldonio.

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con alterazioni della funzione renale, in cui la biodisponibilità è aumentata, è necessario ridurre la dose di meldonio. Studi non clinici hanno dimostrato che la somministrazione orale di meldonio agli animali alle dosi di 20, 100 e 500 mg/kg è poco tossica e non influenza l'attività renale. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale del meldonio o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimeldonio) e della carnitina, che determina un aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è alcun effetto diretto del meldonio, della GBB e della combinazione meldonio/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzione epatica, in cui la biodisponibilità è aumentata, è necessario ridurre la dose di meldonio. Durante gli studi sulla tossicità sugli animali, con somministrazione di meldonio a dosi superiori a 100 mg/kg, è stato osservato un colorito giallo del fegato e denaturazione dei grassi. Negli studi istopatologici sugli animali, dopo somministrazione di alte dosi di meldonio (400 mg/kg e 1600 mg/kg), è stato riscontrato un accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono state osservate alterazioni dei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi (400-800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa nei seguenti casi:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina pectoris stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (NYHA, classe funzionale I-III), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell’attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• nel periodo di recupero dopo eventi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite;
• nella terapia complessa della steatoepatite non alcolica e dell’epatite tossica;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al meldonio o agli eccipienti del farmaco.

Aumento della pressione intracranica (in caso di alterazione del deflusso venoso, tumori intracranici).

Grave insufficienza epatica e/o renale (non ci sono dati sufficienti sull’efficacia e la sicurezza d’uso).

Periodo di gravidanza o allattamento.

Età pediatrica (sotto i 18 anni).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il farmaco può essere associato a nitrati a rilascio prolungato e ad altri agenti antianginosi, glicosidi cardiaci e diuretici, anticoagulanti, antiaggreganti, agenti antiaritmici e ad altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il farmaco può potenziare l’effetto di medicinali contenenti nitroglicerina, nifedipina, beta-bloccanti, altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L’uso combinato di meldonio con acido orotico per il trattamento dei danni causati da ischemia/riperfusione determina un effetto farmacologico additivo.

L’uso contemporaneo di preparati di ferro e meldonio in pazienti con anemia da carenza di ferro migliora il profilo degli acidi grassi negli eritrociti.

Il meldonio aiuta a eliminare i danni cardiaci indotti dalla zidovudina (AZT) e influenza indirettamente le reazioni da stress ossidativo indotte dall’AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L’uso di meldonio in combinazione con zidovudina o altri farmaci per il trattamento dell’AIDS ha un effetto positivo nel trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Nel test sulla perdita del riflesso di equilibrio indotta dall’etanolo, il meldonio riduce la durata del sonno. Nel caso di convulsioni indotte da pentilentetrazolo, è stata osservata una marcata azione anticonvulsivante del meldonio. A sua volta, l’uso prima del trattamento con meldonio di un alfa2-bloccante (ioimbina) alla dose di 2 mg/kg e di un inibitore della sintasi dell’ossido nitrico (NO-sintasi) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg blocca completamente l’effetto anticonvulsivante del meldonio.

Un sovradosaggio di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall’uso di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dall’ifosfamide.

Il meldonio esercita un’azione protettiva nei confronti della cardiotoxicità indotta dall’indinavir e della neurotossicità indotta dall’efavirenz.

Non usare il farmaco insieme ad altri medicinali contenenti meldonio, poiché aumenta il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'impiego.

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica e/o renale di grado lieve o moderato anamnestico, si raccomanda cautela nell'uso del medicinale (è necessario effettuare un controllo della funzionalità epatica e/o renale).

L'esperienza pluriennale nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e della sindrome coronarica instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il meldonio non è un farmaco di prima linea nel trattamento del sindrome coronarico acuto.

A causa del possibile effetto eccitante, il medicinale va somministrato preferibilmente nella prima metà della giornata.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non vi sono studi sufficienti sugli animali per valutare l'effetto del meldonio sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto; pertanto, il meldonio è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento. I dati disponibili sugli animali indicano che il meldonio passa nel latte materno. Non è noto se il meldonio passi nel latte umano. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti; pertanto, il meldonio è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

Non sono disponibili dati riguardo a un effetto negativo del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

Modalità e posologia.

Da assumere per via orale negli adulti. La capsula deve essere ingerita intera con acqua. A causa del possibile effetto stimolante, si raccomanda di assumare il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti

La dose è di 500 mg–1000 mg al giorno; la dose giornaliera può essere assunta in un’unica somministrazione oppure suddivisa in due somministrazioni.

La durata del trattamento è di 4–6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2–3 volte all’anno.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di meldonio.

Pazienti con compromissione della funzione renale

Poiché il medicinale viene eliminato attraverso i reni, nei pazienti con compromissione della funzione renale da lieve a moderata si raccomanda una dose inferiore di meldonio.

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica da lieve a moderata si raccomanda una dose inferiore di meldonio.

Per il trattamento della steatoepatite non alcolica e dell’epatite tossica – 500 mg al giorno.

La durata del trattamento è di 30 giorni.

Popolazione pediatrica.

Non vi sono esperienze sull’uso del medicinale nei bambini; pertanto, l’uso nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono noti casi di sovradosaggio. Il medicinale è poco tossico e non provoca effetti indesiderati pericolosi.

In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di sovradosaggio, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L’emodialisi non ha un’importanza significativa nel trattamento del sovradosaggio a causa del marcato legame del farmaco alle proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa secondo MedDRA: comune (≥1/100 a <1/10), raro (≥1/10000 a <1/100), molto raro (<1/10000).

* Effetti indesiderati osservati in precedenti studi clinici non controllati.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

6 capsule in un blister.

5 o 10 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore

JSC «Olainfarm».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

5 Rupnicu street, Olaine, LV-2114, Latvia.