INSTRUKCJA dot. stosowania leku Valsacor®

Skład:

substancja czynna: 1 tabletka powlekana zawiera 40 mg lub 80 mg, lub 160 mg, lub 320 mg walosartanu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształowa, povidon, sodowa sól kroskarboksymetlocelulozy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, hipromeloza, ditlenek tytanu (E 171), makrogol 4000, żelazo(II) tlenek żółty (E 172) – obecne w tabletach powlekanych o dawce 40 mg, 160 mg i 320 mg; żelazo(II) tlenek czerwony (E 172) – obecne w tabletach powlekanych o dawce 80 mg, 160 mg i 320 mg.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

tabletki 40 mg: żółto-brązowe, okrągłe, nieco dwuwypukłe tabletki powlekane, z rowkiem po jednej stronie;

tabletki 80 mg: różowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane, z rowkiem po jednej stronie;

tabletki 160 mg: żółto-brązowe, owalne, dwuwypukłe tabletki powlekane, z rowkiem po jednej stronie;

tabletki 320 mg: jasno-brązowe, kapsułkowate, dwuwypukłe tabletki powlekane, z rowkiem po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Proste leki antagonistów angiotensyny II.

Kod ATC C09CA03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Walsartan to aktywny, specyficzny antagonist receptorów angiotensyny II. Działa selektywnie na podtyp receptorów AT1, odpowiedzialnych za znane efekty angiotensyny II. Podwyższone stężenia angiotensyny II we krwi osoczu po blokadzie receptorów AT1 przez walsartan mogą stymulować niezablokowane receptory AT2, które regulują działanie receptorów AT1. Walsartan nie wykazuje żadnej aktywności agonistycznej wobec receptorów AT1 i ma znacznie większą powinność (około 20 000 razy) do receptorów AT1 niż do receptorów AT2. Nie wiadomo, czy walsartan wiąże się z innymi receptorami hormonalnymi lub je blokuje, czy też blokuje kanały jonowe istotne dla regulacji układu sercowo-naczyniowego.

Walsartan nie hamuje aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (znanej również jako kininaza II), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II oraz katalizuje rozpad bradykininy. Antagoniści receptora angiotensyny II nie powodują kaszlu, ponieważ nie wpływają na aktywność kinazy konwertującej angiotensynę i nie nasilają produkcji bradykininy oraz substancji P.

Leczenie walsartanem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość skurczów serca.

U większości pacjentów działanie hipotensyjne rozwija się w ciągu 2 godzin po jednorazowym doustnym podaniu, a maksymalny efekt na ciśnienie tętnicze osiągany jest w ciągu 4–6 godzin. Działanie hipotensyjne trwa ponad 24 godziny po podaniu dawki. W trakcie powtarzalnego stosowania maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest po 4 tygodniach i utrzymuje się przez cały okres długotrwałego leczenia. W przypadku jednoczesnego stosowania z hydrochlorotiazydem uzyskuje się dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego.

Nagłe przerwanie przyjmowania walsartanu nie prowadzi do nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego ani innych niepożądanych zjawisk klinicznych u pacjentów.

Przy długotrwałym stosowaniu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stwierdzono, że lek nie miał istotnego wpływu na poziom całkowitego cholesterolu, kwasu moczowego, a także – w badaniach na czczo – na stężenie trójglicerydów i glukozy we krwi osocza.

Stosowanie leku prowadzi do zmniejszenia liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca, spowolnienia postępu niewydolności serca, poprawy klasy czynnościowej według klasyfikacji NYHA, zwiększenia frakcji wyrzutowej, a także do zmniejszenia objawów i objawów niewydolności serca oraz poprawy jakości życia w porównaniu z placebo.

Walsartan okazał się również skuteczny w zmniejszaniu śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i liczby hospitalizacji z powodu niewydolności serca, a także nawrotów zawału mięśnia sercowego. Walsartan pozytywnie wpływał na takie parametry jak czas od przebytego ostrego zawału mięśnia sercowego do wystąpienia pierwszych objawów choroby sercowo-naczyniowej prowadzącej do śmiertelnego skutku.

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) badały stosowanie kombinacji inhibitorów ACE z blokerami receptora angiotensyny II.

ONTARGET było badaniem przeprowadzonym wśród pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub mózgowo-naczyniowymi w wywiadzie lub z cukrzycą typu 2 towarzyszoną objawami uszkodzenia narządów końcowych. VA NEPHRON-D było badaniem przeprowadzonym wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na wyniki dotyczące nerek i/lub serca i naczyń oraz śmiertelność, choć zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub hipotensji tętniczej w porównaniu z monoterapią. Biorąc pod uwagę podobne właściwości farmakodynamiczne, te wyniki dotyczą również innych inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II.

Dlatego inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie pacjentom z nefropatią cukrzycową.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) było badaniem mającym na celu sprawdzenie korzyści wynikające z dodania aliskireny do standardowej terapii inhibitorem ACE lub blokerem receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie zostało zakończone przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka niekorzystnych wyników. Zdarzenia sercowo-naczyniowe i udary były częstsze w grupie aliskireny niż w grupie placebo, a niepożądane zdarzenia i poważne niepożądane zdarzenia interesujące (hiperkaliemia, hipotensja tętnicza i zaburzenia czynności nerek) częściej zgłaszano w grupie aliskireny niż w grupie placebo.

Dzieci

Działanie przeciwciśnieniowe walsartanu oceniano w 4 randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach klinicznych u 561 dzieci w wieku od 6 do 18 lat oraz u 165 dzieci w wieku od 1 do 6 lat. Zaburzenia nerek i dróg moczowych oraz otyłość były najczęstszymi podstawowymi stanami medycznymi powodującymi nadciśnienie tętnicze u dzieci włączonych do tych badań.

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania u dzieci w wieku od 6 lat

W trakcie badania klinicznego z udziałem 261 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 6 do 16 lat pacjenci o masie ciała < 35 kg otrzymywali 10, 40 lub 80 mg walsartanu dziennie (dawki niskie, średnie i wysokie), pacjenci o masie ciała ≥ 35 kg otrzymywali 20, 80 i 160 mg walsartanu dziennie (dawki niskie, średnie i wysokie). Na końcu 2 tygodnia walsartan obniżał ciśnienie skurczowe i rozkurczowe zależnie od dawki. Ogólnie trzy poziomy dawek walsartanu (niski, średni i wysoki) istotnie obniżały ciśnienie skurczowe o 8, 10, 12 mmHg od wartości wyjściowej odpowiednio.

W drugim badaniu klinicznym z udziałem 300 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 18 lat z nadciśnieniem tętniczym pacjenci byli randomizowani do przyjmowania walsartanu lub enalaprylu w tabletkach przez 12 tygodni. Dzieci o masie ciała od ≥18 kg do <35 kg otrzymywały walsartan 80 mg lub enalapryl 10 mg; osoby o masie ciała od ≥35 kg do <80 kg otrzymywały walsartan 160 mg lub enalapryl 20 mg; osoby o masie ciała ≥80 kg otrzymywały walsartan 320 mg lub enalapryl 40 mg. Obniżenie ciśnienia skurczowego było porównywalne u pacjentów przyjmujących walsartan (15 mmHg) i enalapryl (14 mmHg) (poziom p <0,0001). Porównywalne wyniki obserwowano dla ciśnienia rozkurczowego z obniżeniem o 9,1 mmHg i 8,5 mmHg przy stosowaniu walsartanu i enalaprylu odpowiednio.

W trzecim otwartym badaniu klinicznym z udziałem 150 dzieci w wieku od 6 do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym odpowiedni pacjenci (ciśnienie skurczowe ≥95 percentyl dla wieku, płci i wzrostu) otrzymywali walsartan przez 18 miesięcy w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji. Ze 150 pacjentów uczestniczących w tym badaniu, 41 pacjentów otrzymywało również leczenie wspomagające przeciwciśnieniowe. Pacjentom przepisywano dawki początkowe i utrzymujące zgodnie z ich kategoriami wagowymi. Pacjenci o masie ciała od >18 do <35 kg, od ≥35 do <80 kg i od ≥80 do <160 kg otrzymywali 40 mg, 80 mg i 160 mg, a dawki były korygowane do 80 mg, 160 mg i 320 mg odpowiednio po jednym tygodniu. Połowa pacjentów (50,0%, n=75) miała CKD, przy czym 29,3% (44) pacjentów miało CKD stopnia 2 (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²) lub stopnia 3 (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²). Średnie obniżenie ciśnienia skurczowego wyniosło 14,9 mmHg u wszystkich pacjentów (wartość wyjściowa 133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacjentów z CKD (wartość wyjściowa 131,9 mmHg) i 11,5 mmHg u pacjentów bez CKD (wartość wyjściowa 135,1 mmHg). Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli ogólną kontrolę ciśnienia tętniczego (zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego <95 percentyl), był nieco wyższy w grupie CKD (79,5%) w porównaniu z grupą bez CKD (72,2%).

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Po doustnym podaniu leku maksymalne stężenia walsartanu we krwi osocza osiągane są po 2–4 godzinach, w postaci roztworu – po 1–2 godzinach. Średnia absolutna biodostępność tabletek i roztworu leku wynosi odpowiednio 23% i 39%. Spożycie posiłku zmniejsza ekspozycję na walsartan o około 40% i maksymalne stężenia we krwi osocza o około 50%, choć około 8 godzin po podaniu stężenia walsartanu we krwi osocza są podobne w stanie czczo i po posiłku. Jednakże takie zmniejszenie ekspozycji nie wiąże się z klinicznie istotnym zmniejszeniem efektu terapeutycznego, dlatego walsartan można stosować zarówno podczas posiłku, jak i między posiłkami.

Rozkład

Objętość rozkładu walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 l, co wskazuje, że walsartan nie rozkłada się ekstensywnie w tkankach. Walsartan dobrze wiąże się z białkami osocza (94–97%), głównie z albuminą.

Biopreparacja

Walsartan nie ulega znacznej biotransformacji, ponieważ tylko około 20% dawki odzyskuje się w postaci metabolitów. W osoczu wykryto małą ilość metabolitu hydroksylowego (poniżej 10% AUC walsartanu). Ten metabolit jest farmakologicznie nieaktywny.

Eliminacja

Walsartan wykazuje wielofazową kinetykę eliminacji (t1/2α <1 godzina i t1/2β około 9 godzin). Walsartan jest głównie wydalany drogą żółciową z kałem (około 83% dawki) i przez nerki z moczem (około 13% dawki), głównie w niezmienionej formie. Po podaniu dożylnym klirens walsartanu z osocza wynosi około 2 l/godzinę, a klirens nerkowy wynosi 0,62 l/godzinę (około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.

Pacjenci z niewydolnością serca (tylko 40 mg, 80 mg i 160 mg)

Średni czas osiągnięcia maksymalnego stężenia i okres półtrwania walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca i u zdrowych ochotników jest taki sam. Wielkości pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) i maksymalne stężenie walsartanu zwiększają się liniowo i prawie proporcjonalnie do wzrostu dawki powyżej zakresu klinicznego (40–160 mg 2 razy dziennie). Współczynnik akumulacji wynosi średnio 1,7. Klirens walsartanu po doustnym podaniu wynosi około 4,5 l/godzinę. Wiek nie wpływa na klirens leku u pacjentów z niewydolnością serca.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci starsi

U niektórych pacjentów starszych wpływ systemowy walsartanu był nieco wyższy niż u młodszych pacjentów; jednak nie wykazano klinicznej istotności tej różnicy.

Pacjenci z zaburzoną funkcją nerek

Nie wykazano korelacji między funkcją nerek a wpływem systemowym walsartanu. Dlatego u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (klirens kreatyniny > 10 ml/min) nie jest konieczna korekta dawki leku. Obecnie nie ma doświadczenia dotyczącej bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z klirens kreatyniny < 10 ml/min i u pacjentów poddawanych dializie, dlatego walsartan należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów. Walsartan ma wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, a jego wydalanie podczas hemodializy jest mało prawdopodobne.

Pacjenci z zaburzoną funkcją wątroby

Około 70% wchłoniętej dawki leku wydzielane jest z żółcią głównie w niezmienionej formie. Walsartan nie ulega znacznej biotransformacji i, jak można oczekiwać, wpływ systemowy walsartanu nie koreluje ze stopniem zaburzeń funkcji wątroby. Dlatego u pacjentów z niewydolnością wątroby nieżółciowej etiologii i przy braku cholestazy nie jest konieczna korekta dawki walsartanu. Wykazano, że u pacjentów z żółciowym marskością wątroby lub obturacją dróg żółciowych AUC walsartanu zwiększa się około dwukrotnie.

Dzieci z zaburzoną funkcją nerek

Stosowanie leku dzieciom z klirens kreatyniny < 30 ml/min i dzieciom poddawanym dializie nie było badane, dlatego walsartan nie jest zalecany tym pacjentom. U dzieci z klirens kreatyniny > 30 ml/min nie jest konieczna korekta dawki. Należy dokładnie monitorować funkcję nerek i poziom potasu we krwi osocza.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Hipertensja tętnicza (tabletki 80 mg, 160 mg oraz 320 mg).

Leczenie nadciśnienia tętniczego u dorosłych oraz dzieci w wieku od 6 do 18 lat.

Hipertensja tętnicza (tabletki 40 mg).

Leczenie nadciśnienia tętniczego u dzieci w wieku od 6 do 18 lat.

Stan po zawale serca (tabletki 40 mg, 80 mg oraz 160 mg).

Leczenie klinicznie stabilnych pacjentów dorosłych z niewydolnością serca objawową lub bezobjawową dysfunkcją skurczową lewej komory serca po niedawno przebytym (12 godzin – 10 dni) zawałcie mięśnia sercowego.

Niewydolność serca (tabletki 40 mg, 80 mg oraz 160 mg).

Leczenie pacjentów dorosłych z niewydolnością serca objawową, u których nie wskazane są inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), lub u pacjentów z nietolerancją beta-blokerów jako terapii wspomagającej w połączeniu z inhibitorami ACE, gdy nie można stosować antagonistów receptorów mineralokortykoidowych (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Sposób stosowania i dawki”).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z dodatkowych składników leku; ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, przewlekłe zapalenie dróg żółciowych wątroby oraz cholestaza; ciąża lub kobiety planujące zajście w ciążę (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”); jednoczesne stosowanie antagonistów receptorów angiotensyny, w tym walosartanu, lub inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami funkcji nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej <60 ml/min/1,73 m²).

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna (RA) lekami z grupy ARB, inhibitorami ACE lub aliskirenem

Dane badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) poprzez stosowanie łączone inhibitorów ACE, blokerów receptorów angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z wyższym występowaniem działań niepożądanych, takich jak hipotensja tętnicza, hiperkaliemia oraz pogorszenie funkcji nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem jednego leku oddziałującego na RAAS (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nie zaleca się stosowania współbieżnego

Lit

Podczas współbieżnego stosowania inhibitorów ACE lub antagonistów receptorów angiotensyny II, w tym walosartanu, z lekami zawierającymi lit, obserwowano odwracalne podwyższenie stężenia litu w osoczu oraz toksyczność litu. Jeśli konieczne jest stosowanie tej kombinacji, zaleca się staranne monitorowanie stężenia litu w osoczu. Ryzyko toksyczności litu może być jeszcze większe, jeśli stosowane są jednocześnie diuretyki.

Kalium

Diuretyki zatrzymujące potas (np. spironolakton, triamteren, amilorid), suplementy kalium, substytuty soli zawierające potas oraz inne leki mogące podnosić stężenie potasu (heparyna itp.) mogą prowadzić do podwyższenia stężenia potasu w osoczu krwi, a u pacjentów z niewydolnością serca – również do wzrostu stężenia kreatyniny.

W przypadku konieczności stosowania leku wpływającego na poziom potasu w połączeniu z walosartanem zaleca się kontrolę stężenia potasu w osoczu krwi.

Ostrzeżenia przy współbieżnym stosowaniu

Leki przeciwbólowe niesteroidowe (NSAID), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (> 3 g/dobę) oraz nieselektywne NSAID

Podczas jednoczesnego stosowania antagonistów angiotensyny II z lekami NSAID możliwe jest osłabienie efektu przeciwciśnieniowego. Ponadto współbieżne stosowanie antagonistów angiotensyny II i leków NSAID może prowadzić do pogorszenia funkcji nerek oraz podwyższenia stężenia potasu w osoczu krwi. Dlatego zaleca się monitorowanie funkcji nerek na początku leczenia oraz odpowiednie nawodnienie pacjenta.

Transportery

Wyniki badań in vitro wskazują, że walosartan jest substancją podlegającą działaniu wątrobowego transportera pobrania OATP1B1/OATP1B3 oraz wątrobowego transportera wydalenia MRP2. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane. Jednoczesne stosowanie inhibitorów transportera OATP1B1 (np. ryfampicyna, cyklosporyna) lub MRP2 (np. rytonawir) może zwiększyć ekspozycję ogólnoustrojową na walosartan. Należy zachować odpowiednie środki ostrożności na początku lub na końcu współbieżnego stosowania tych leków.

Inne

Nie wykazano interakcji walosartanu z żadnym z następujących związków: cyklosporyna, warfaryna, furosemid, digoksyna, atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina, glibenklamid.

Dzieci

Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu walosartanu u dzieci z nadciśnieniem tętniczym oraz innych substancji, które mogą hamować układ renina-angiotensyna-aldosteron, co może prowadzić do podwyższenia stężenia potasu w osoczu krwi.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Hipokaliemia

Jednoczesne stosowanie z suplementami potasu, moczopędami zatrzymującymi potas, substytutami soli zawierającymi potas lub innymi lekami, które mogą zwiększyć stężenie potasu (heparyna itp.) nie jest zalecane. W razie potrzeby należy monitorować poziom potasu we krwi.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny > 10 ml/min). Obecnie brak jest doświadczenia w bezpiecznym stosowaniu u pacjentów z klirens kreatyniny < 10 ml/min oraz u pacjentów poddawanych dializie, dlatego stosowanie walzartanu u tych pacjentów należy prowadzić z ostrożnością.

Zaburzenia funkcji wątroby

Walzartan należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby bez żółtaczki.

Pacjenci z zaburzeniami równowagi sodu i/lub objętości krwi krążącej

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami równowagi sodu i objętości krwi krążącej (np. u osób przyjmujących wysokie dawki moczopędnych) w pojedynczych przypadkach może wystąpić objawowa hipotensja po rozpoczęciu terapii walzartanem. Zaburzenia równowagi sodu i/lub objętości krwi krążącej należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia walzartanem, np. poprzez zmniejszenie dawki moczopędnego.

Stenoza tętnic nerkowych

Bezpieczeństwo stosowania walzartanu u pacjentów z dwustronną stenozą tętnic nerkowych lub stenozą tętnicy jedynego nerki nie zostało ustalone. Krótkotrwałe stosowanie walzartanu u pacjentów z nadciśnieniem naczyniowo-nerekowym, będącym wtórnym skutkiem jednostronnej stenozy tętnicy nerkowej, nie powoduje istotnych zmian parametrów hemodynamicznych nerek, stężenia kreatyniny w surowicy ani azotu mocznika we krwi. Ponieważ inne leki oddziałujące na układ renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS) mogą zwiększać stężenie mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy u pacjentów z jednostronną stenozą tętnicy nerkowej, w celu zapewnienia bezpieczeństwa zaleca się monitorowanie funkcji nerek podczas leczenia walzartanem.

Przeszczepienie nerki

Obecnie brak jest doświadczenia w bezpiecznym stosowaniu walzartanu u pacjentów, u których niedawno przeprowadzono przeszczepienie nerki.

Pierwotny hiperaldosteronizm

Nie należy stosować walzartanu u pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem, ponieważ u nich układ renina-angiotensyna nie jest aktywny.

Stenoza zastawek aortalnej i mitralnej, obturacyjna kardiomiopatia przerostowa

Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia, lek należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów ze stenozą zastawki aortalnej lub mitralnej lub obturacyjną kardiomiopatią przerostową.

Ciąża

Antagoniści receptora angiotensyny II są przeciwwskazane w czasie ciąży. Jeśli kontynuacja leczenia tym lekiem jest konieczna, pacjentkom planującym zajście w ciążę, należy zmienić lek na alternatywne leki przeciwhypertensyjne o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w czasie ciąży. Jeśli potwierdzono ciążę, leczenie należy natychmiast przerwać i, jeśli konieczne, rozpocząć alternatywną terapię.

Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (tylko tabletki 40 mg, 80 mg i 160 mg)

Kombinacja kaptoprilu i walzartanu nie wykazała dodatkowego efektu klinicznego, natomiast zwiększyła ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu z leczeniem odpowiednimi lekami. Dlatego nie zaleca się stosowania kombinacji walzartanu i inhibitora ACE.

Należy ostrożnie rozpoczynać terapię u pacjentów, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego. Badanie funkcji nerek należy uwzględnić w badaniach pacjentów po przebytym zawałcie mięśnia sercowego. Stosowanie walzartanu u pacjentów po przebytym zawałcie mięśnia sercowego często prowadzi do pewnego obniżenia ciśnienia tętniczego, jednak przerwanie terapii z powodu długotrwałej objawowej hipotensji zazwyczaj nie jest konieczne, o ile przestrzega się zaleceń dotyczących dawkowania.

Niewydolność serca (tylko tabletki 40 mg, 80 mg i 160 mg)

Ryzyko działań niepożądanych, szczególnie hipotensji tętniczej, hipokaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), może wzrosnąć, gdy walzartan stosuje się w połączeniu z inhibitorem ACE. U pacjentów z niewydolnością serca potrójna kombinacja inhibitora ACE, β-blokera i walzartanu nie wykazała żadnych klinicznych korzyści. Kombinacja ta wyraźnie zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych i dlatego nie jest zalecana. Potrójna kombinacja inhibitora ACE, antagonisty receptora mineralokortykoidowego i walzartanu również nie jest zalecana. Stosowanie tych kombinacji powinno odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym, dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Należy ostrożnie rozpoczynać terapię u pacjentów z niewydolnością serca. Badanie pacjentów z niewydolnością serca zawsze powinno obejmować ocenę funkcji nerek.

Stosowanie walzartanu u pacjentów z niewydolnością serca często prowadzi do pewnego obniżenia ciśnienia tętniczego, jednak przerwanie terapii z powodu długotrwałej objawowej hipotensji zazwyczaj nie jest konieczne, o ile przestrzega się zaleceń dotyczących dawkowania.

U pacjentów, u których funkcja nerek może zależeć od aktywności układu renina-angiotensyna (np. u pacjentów z ciężką niewydolnością serca z objawami zastoju), leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) wiązało się również z oligurią i/lub postępującą azotemią oraz w rzadkich przypadkach z ostrą niewydolnością nerek i/lub skutkiem śmiertelnym. Ponieważ walzartan jest antagonistem angiotensyny II, nie można wykluczyć, że jego stosowanie może być związane z zaburzeniami funkcji nerek.

Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie

Zgłaszano przypadki wystąpienia obrzęku Quinckego (w tym obrzęku krtani i szpary głosowej prowadzącego do obturacji dróg oddechowych oraz obrzęku twarzy, warg, gardła i/lub języka) u pacjentów przyjmujących walzartan; niektórzy z tych pacjentów mieli w wywiadzie obrzęk Quinckego po stosowaniu innych leków, w tym inhibitorów ACE. W przypadku rozwoju obrzęku Quinckego leczenie lekiem należy natychmiast przerwać. Powtórne stosowanie jest przeciwwskazane. (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Inne stany związane z aktywacją układu renina-angiotensyna (tabletki 320 mg)

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Istnieją dane wskazujące, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskireny zwiększa ryzyko hipotensji, hipokaliemii i pogorszenia funkcji nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego podwójna blokada RAAS poprzez skojarzone stosowanie inhibitorów ACE, blokerów receptora angiotensyny II lub aliskireny nie jest zalecana.

Jeśli terapia podwójną blokadą jest uznawana za absolutnie niezbędną, należy ją prowadzić wyłącznie pod nadzorem specjalisty i przy częstym, dokładnym monitorowaniu funkcji nerek, poziomu elektrolitów i ciśnienia tętniczego.

Nie należy jednoczesnie stosować inhibitorów ACE i blokerów receptora angiotensyny II pacjentom z nefropatią cukrzycową.

Plodność

Po doustnym podaniu w dawce poniżej 200 mg/kg/dobę walzartan nie wykazywał działań niepożądanych na funkcję rozrodczą szczurów płci żeńskiej i męskiej. Dawka ta jest 6-krotnie wyższa niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi wyrażona w mg/m² (obliczenia przyjmują doustne podanie 320 mg/dobę i masę ciała pacjenta 60 kg).

Ostrzeżenia szczególne dotyczące substancji nieczynnych

Valsacor® zawiera laktozę. Nie należy stosować tego leku pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy.

Dzieci

Zaburzenia funkcji nerek

Nie badano stosowania leku u dzieci z klirens kreatyniny < 30 ml/min oraz u dzieci poddawanych dializie, dlatego walzartan nie jest zalecany u tych pacjentów. U dzieci z klirens kreatyniny > 30 ml/min nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Należy dokładnie monitorować funkcję nerek i poziom potasu w surowicy krwi podczas leczenia walzartanem. Dotyczy to szczególnie sytuacji, gdy walzartan stosuje się w obecności innych czynników (np. wysoka temperatura, odwodnienie), które mogą prawdopodobnie zaburzać funkcję nerek.

Zaburzenia funkcji wątroby

Podobnie jak u dorosłych, Valsacor® jest przeciwwskazany u dzieci z ciężką niewydolnością wątroby, marskością żółciową i pacjentami z żółtaczką. Doświadczenie kliniczne stosowania Valsacor® u dzieci z niewydolnością wątroby łagodnego i umiarkowanego stopnia nasilenia jest ograniczone. Dawka walzartanu dla tych pacjentów nie powinna przekraczać 80 mg.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży lub planujących zajście w ciążę.

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego wynikającego ze stosowania inhibitorów ACE w I trymestrze ciąży nie są przekonujące, jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Ponieważ brak jest kontrolowanych danych epidemiologicznych dotyczących ryzyka przy stosowaniu antagonistów receptora angiotensyny II, podobne ryzyko może istnieć również dla tej grupy leków. Z wyjątkiem przypadków, gdy kontynuacja terapii jest uznawana za konieczną, pacjentkom planującym zajście w ciążę, należy przejść na alternatywne leczenie przeciwhypertensyjne o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w czasie ciąży. Po potwierdzeniu ciąży należy natychmiast przerwać przyjmowanie antagonistów receptora angiotensyny II i, jeśli konieczne, rozpocząć alternatywną terapię.

Wiadomo, że stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II w II i III trymestrze ciąży wywołuje u ludzi toksyczność płodową (osłabienie funkcji nerek, oligohydramnios, opóźnienie w osifikacji kości czaszki) oraz toksyczność noworodkową (niewydolność nerek, hipotensja tętnicza, hipokaliemia).

Jeśli stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II miało miejsce od II trymestru ciąży, zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego oceniającego funkcję nerek i stan kości czaszki.

Stan noworodków matek stosujących antagoniści receptora angiotensyny II należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju hipotensji tętniczej.

Okres karmienia piersią

Ze względu na brak jakiejkolwiek informacji dotyczącej stosowania walzartanu w okresie karmienia piersią, nie zaleca się przyjmowania walzartanu. Wskazane jest stosowanie alternatywnych leków o lepiej potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w okresie karmienia piersią, szczególnie podczas karmienia noworodków lub wcześniaków.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Należy pamiętać, że podczas leczenia lekiem może wystąpić zawroty głowy lub osłabienie.

Sposób stosowania i dawki

Sposób stosowania

Valsacor® należy przyjmować niezależnie od posiłków, popijając wodą.

Dawkowanie

Nadciśnienie tętnicze u dorosłych (tabletki 80 mg, 160 mg oraz 320 mg)

Zalecana dawka początkowa Valsacor® wynosi 80 mg jednorazowo na dobę. Efekt hipotensyjny osiąga się po 2 tygodniach, a maksymalny efekt hipotensyjny – po 4 tygodniach leczenia. U pacjentów, u których nie osiąga się odpowiedniego obniżenia ciśnienia tętniczego, dawkę dobową można zwiększyć do 160 mg, a następnie do maksymalnej – 320 mg.

Valsacor® można również stosować w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Stosowanie łączone z takimi diuretykami, jak hydrochlorothiazid, może dodatkowo obniżyć ciśnienie tętnicze u tych pacjentów.

Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (tabletki 40 mg, 80 mg oraz 160 mg)

Leczenie można rozpocząć u klinicznie stabilnych pacjentów już 12 godzin po przebytym zawałcie mięśnia sercowego. Po dawce początkowej 20 mg dwa razy na dobę, dawkę walzartanu należy stopniowo zwiększać przez dozowanie do wartości 40 mg, 80 mg oraz 160 mg dwa razy na dobę w ciągu kilku następnych tygodni. Dawka początkowa podawana jest w postaci tabletek 40 mg, które można podzielić na równe połowy.

Maksymalna dawka wynosi 160 mg dwa razy na dobę. Ogólnie zaleca się osiągnięcie dawki 80 mg dwa razy na dobę po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, a maksymalnej dawki 160 mg dwa razy na dobę po 3 miesiącach, w zależności od tolerancji leczenia przez pacjenta. W przypadku wystąpienia objawowej hipotensji tętniczej lub zaburzeń funkcji nerek należy rozważyć zmniejszenie dawki.

Walzartan można przepisywać pacjentom przyjmującym inne leki po przebytym zawałcie mięśnia sercowego, takie jak leki trombolityczne, kwas acetylosalicylowy, blokery β, statyny oraz diuretyki. Nie zaleca się stosowania w połączeniu z inhibitorem ACE.

Badanie pacjentów po przebytym zawałcie mięśnia sercowego zawsze powinno obejmować ocenę funkcji nerek.

Niewydolność serca (tabletki 40 mg, 80 mg oraz 160 mg)

Zalecana dawka początkowa Valsacor® wynosi 40 mg dwa razy na dobę. Dawkę tę należy stopniowo zwiększać do 80 mg, a następnie do 160 mg dwa razy na dobę, z odstępem co najmniej 2 tygodnie, aż do najwyższej dawki, którą pacjent toleruje. Należy rozważyć zmniejszenie dawki współistniejących diuretyków. Maksymalna dawka dobowa stosowana w badaniach klinicznych wynosiła 320 mg podzielone na dawki.

Walzartan można stosować w połączeniu z innymi lekami stosowanymi w leczeniu niewydolności serca. Jednakże nie zaleca się trójczynnikowej kombinacji inhibitora ACE, β-blokera i walzartanu.

Badanie pacjentów z niewydolnością serca zawsze powinno obejmować ocenę funkcji nerek.

Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana korekta dawki.

Zaburzenia funkcji nerek

Nie jest wymagana korekta dawki u pacjentów z klirem kreatyniny > 10 ml/min.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby bez żółciowego zapalenia wątroby dawka walzartanu nie powinna przekraczać 80 mg. Walzartan jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby, z wątrobą żółciową (cirrhosis biliares) oraz u pacjentów z żółtaczką obturacyjną.

Dzieci

Nadciśnienie tętnicze u dzieci w wieku od 6 do 18 lat*

Dawkę początkową stanowi 40 mg jednorazowo na dobę u dzieci o masie ciała mniejszej niż 35 kg oraz 80 mg jednorazowo na dobę u dzieci o masie ciała 35 kg lub więcej. Dawkę należy dostosować w zależności od odpowiedzi ciśnienia tętniczego i tolerancji. Maksymalne dawki badane w badaniach klinicznych podano w poniższej tabeli. Dawek wyższych niż podane nie badano, dlatego nie są one zalecane.

Tabela 1

Masa ciała	Maksymalna dawka Valsacor®, zbadana w trakcie badań klinicznych
Od > 18 kg do < 35 kg	80 mg
Od > 35 kg do < 80 kg	160 mg
Od > 80 kg do < 160 kg	320 mg

Zastosowanie u dzieci w wieku od 6 do 18 lat z niewydolnością nerek

Zastosowanie u dzieci z kliremsem kreatyniny < 30 ml/min oraz u dzieci poddawanych dializie nie zostało zbadane, dlatego walsartan nie jest zalecany u takich pacjentów. Dzieciom z kliremsem kreatyniny > 30 ml/min nie wymaga się dostosowania dawki. Konieczne jest staranne monitorowanie czynności nerek oraz poziomu potasu w surowicy krwi.

Zastosowanie u dzieci w wieku od 6 do 18 lat z niewydolnością wątroby

Tak jak u dorosłych, Valsacor® jest przeciwwskazany u dzieci z ciężką niewydolnością wątroby, z wątrobą wątrobą marszczycową i u pacjentów z obturacyjnym zapaleniem dróg żółciowych. Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania Valsacoru® u dzieci z niewydolnością wątroby o lekkim i umiarkowanym stopniu nasilenia jest ograniczone. Dawka walsartanu nie powinna przekraczać 80 mg u takich pacjentów.

Dzieci.

Walsartan może być stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dzieci w wieku od 6 lat. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Valsacoru® u dzieci w wieku od 1 do 6 lat nie zostały ustalone. Lek nie jest zalecany w leczeniu niewydolności serca ani stanu popołowotowego u dzieci ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania.

Przedawkowanie.

Objawy

Przedawkowanie walsartanem może prowadzić do silnego obniżenia ciśnienia tętniczego, które może spowodować osłabienie świadomości, kolaps naczynioruchowy i/lub wstrząs.

Leczenie

Zabiegi terapeutyczne zależą od czasu przyjęcia leku oraz rodzaju i nasilenia objawów. Najważniejsze jest ustabilizowanie krążenia. W przypadku obniżenia ciśnienia tętniczego pacjenta należy ułożyć w pozycji leżącej i przeprowadzić korektę objętości krwi.

Mało prawdopodobne jest, aby lek można było usunąć za pomocą hemodializy.

Efekty uboczne.

U dorosłych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ogólna częstość efektów ubocznych odpowiada farmakologii walzartanu. Stwierdzono, że częstość występowania efektów ubocznych nie zależy od dawki ani czasu trwania leczenia oraz nie zależy od płci, wieku ani rasy.

Efekty uboczne pogrupowano według układów narządów zgodnie z częstością ich występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie według częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności malejącej ich częstości występowania.

Efekty uboczne zarejestrowane podczas badań pozarejestrowych i badań laboratoryjnych, dla których niemożliwe jest określenie częstości, wymieniono z częstością „nieznane”.

Nadciśnienie tętnicze

Z układy krwiotwórczego i chłonnego

Nieznane: obniżenie hemoglobiny, obniżenie hematokrytu, neutropenia, trombocytopenia.

Z układy odpornościowego

Nieznane: nadwrażliwość, w tym reakcja surowicza.

Z układy metabolicznego i trawienia

Nieznane: podwyższenie stężenia potasu w osoczu, hiponatremia.

Z układy narządu słuchu i błędnika

Rzadko: zawroty głowy.

Z układy naczyniowego

Nieznane: zapalenie naczyń.

Z układy oddechowego, klatki piersiowej i narządów śródpiersia

Rzadko: kaszel.

Z układy pokarmowego

Rzadko: ból brzucha.

Z układy wątroby i dróg żółciowych

Nieznane: podwyższenie wartości testów wątrobowych, w tym podwyższenie stężenia bilirubiny w osoczu.

Z układy skóry i tkanek podskórnych

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świąd.

Nieznane: odprzęszeniowe zapalenie skóry.

Z układy mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Nieznane: miastenia.

Z układy nerek i dróg moczowych

Nieznane: niewydolność nerek i zaburzenia funkcji nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny w osoczu.

Ogólne zaburzenia

Rzadko: zwiększona zmęczliwość.

Reakcje obserwowane u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niezależnie od związku przyczynowego z badanym lekiem: artreagia, osłabienie, ból pleców, biegunka, zawroty głowy, ból głowy, bezsenność, obniżenie libidum, nudności, obrzęki, zapalenie gardła, zapalenie nosa, zapalenie zatok, infekcje górnych dróg oddechowych, infekcje wirusowe.

Dzieci

Nadciśnienie tętnicze

Efekt przeciwnadciśnieniowy walzartanu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach klinicznych u 561 dzieci w wieku od 6 do 18 lat. Z wyjątkiem pojedynczych zaburzeń ze strony układu pokarmowego (ból brzucha, nudności, wymioty) oraz zawrotów głowy nie stwierdzono istotnych różnic w typie, częstości i nasileniu niepożądanych reakcji między profilem bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 6 do 18 lat a wcześniej zarejestrowanym u dorosłych pacjentów.

Ocena neurokognitywna i ocena rozwoju u dzieci w wieku od 6 do 16 lat nie wykazały klinicznie istotnych negatywnych skutków po leczeniu walzartanem trwającym do 1 roku.

Przeprowadzono analizę połączoną 560 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (w wieku 6–17 lat), które otrzymywały monoterapię walzartanem [n=483] lub kombinowaną terapię przeciwnadciśnieniową, w tym walzartan [n=77]. Spośród 560 pacjentów 85 (15,2%) miało CKD (początkowa GFR <90 ml/min/1,73 m²). Ogółem 45 (8,0%) pacjentów zakończyło badanie z powodu działań niepożądanych. Ogółem u 111 (19,8%) pacjentów wystąpiła reakcja niepożądana związana z lekiem (ADR), najczęściej były to ból głowy (5,4%), zawroty głowy (2,3%) oraz hiperkaliemia (2,3%). U pacjentów z CKD najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi były hiperkaliemia (12,9%), ból głowy (7,1%), podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi (5,9%) oraz hipotensja tętnicza (4,7%). U pacjentów bez CKD najczęściej występującymi reakcjami niepożądanymi były ból głowy (5,1%) i zawroty głowy (2,7%). Reakcje niepożądane występowały częściej u pacjentów otrzymujących walzartan w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi niż u pacjentów otrzymujących walzartan samodzielnie.

Hiperkaliemia występowała częściej u dzieci w wieku od 6 do 18 lat z przewlekłymi chorobami nerek. Ryzyko hiperkaliemii może być wyższe u dzieci w wieku od 1 do 5 lat w porównaniu z dziećmi w wieku od 6 do 18 lat.

Profil bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów po zawałach serca i/lub z niewydolnością serca różni się od ogólnego profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Może to dotyczyć pacjentów z chorobą podstawową. Efekty uboczne obserwowane u dorosłych pacjentów po zawałach serca i/lub z niewydolnością serca podano poniżej.

Stan popołowotniczy i/lub niewydolność serca

Z układy krwiotwórczego i chłonnego

Nieznane: trombocytopenia.

Z układy odpornościowego

Nieznane: nadwrażliwość, w tym reakcja surowicza.

Z układy metabolicznego i trawienia

Rzadko: hiperkaliemia.

Nieznane: podwyższenie stężenia potasu w osoczu, hiponatremia.

Z układy nerwowego

Często: zawroty głowy, zawroty głowy ortostatyczne.

Rzadko: omdlenie, ból głowy.

Z układy narządu słuchu

Rzadko: zawroty głowy.

Z układy sercowo-naczyniowego

Często: hipotensja tętnicza, hipotensja ortostatyczna.

Rzadko: niewydolność serca.

Nieznane: zapalenie naczyń.

Z układy oddechowego, klatki piersiowej i narządów śródpiersia

Rzadko: kaszel.

Z układy pokarmowego

Rzadko: nudności, biegunka.

Z układy wątroby i dróg żółciowych

Nieznane: podwyższenie wartości funkcji wątroby.

Z układy skóry i tkanek podskórnych

Rzadko: obrzęk naczynioruchowy.

Nieznane: odprzęszeniowe zapalenie skóry, wysypka, świąd.

Z układy mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Nieznane: miastenia, artreagia.

Z układy nerek i dróg moczowych

Często: niewydolność nerek i zaburzenia funkcji nerek.

Rzadko: ostra niewydolność nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny w osoczu.

Nieznane: podwyższenie stężenia azotu mocznika we krwi.

Ogólne zaburzenia

Rzadko: osłabienie, zwiększona zmęczliwość.

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Tabletki 40 mg, 80 mg, 160 mg przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Tabletki 320 mg przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 40 mg: 7 tabletek w blistrze; 4 blistery w pudełku kartonowym;

10 tabletek w blistrze; 3 blistery w pudełku kartonowym;

14 tabletek w blistrze; 2 blistery w pudełku kartonowym.

Tabletki 80 mg, 160 mg: 7 tabletek w blistrze; 4 lub 12 blisterów w pudełku kartonowym;

10 tabletek w blistrze; 3 blistery w pudełku kartonowym;

14 tabletek w blistrze; 2 lub 6 blisterów w pudełku kartonowym;

Tabletki 320 mg: 10 tabletek w blistrze; 3 lub 6 blisterów w pudełku kartonowym;

14 tabletek w 2 lub 4 blisterach w pudełku kartonowym;

15 tabletek w blistrze; 2 lub 4 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место, Słowenia/

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.