Valsacor®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Valsacor® (Valsacor®)

Composizione:

Principio attivo: 1 compressa rivestita con film contiene 40 mg, oppure 80 mg, oppure 160 mg, oppure 320 mg di valsartan;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, povidone, sodio croscarmellosio, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 4000, ossido di ferro giallo (E 172) – presente nelle compresse rivestite con film da 40 mg, 160 mg e 320 mg; ossido di ferro rosso (E 172) – presente nelle compresse rivestite con film da 80 mg, 160 mg e 320 mg.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 40 mg: compresse giallo-brune, rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, con incisione su un lato;

compresse da 80 mg: compresse rosa, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con incisione su un lato;

compresse da 160 mg: compresse giallo-brune, ovali, biconvesse, rivestite con film, con incisione su un lato;

compresse da 320 mg: compresse marrone chiaro, a forma di capsula, biconvesse, rivestite con film, con incisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparazioni semplici di antagonisti dell'angiotensina II.

Codice ATC C09C A03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Valsartan è un antagonista specifico e attivo dei recettori dell'angiotensina II. Agisce in modo selettivo sul sottotipo di recettori AT1, responsabili degli effetti noti dell'angiotensina II. Gli aumentati livelli di angiotensina II nel plasma dopo il blocco dei recettori AT1 da parte del valsartan possono stimolare i recettori AT2 non bloccati, che regolano l'attività dei recettori AT1. Il valsartan non mostra alcuna attività agonista sui recettori AT1 ed ha un'affinità significativamente maggiore (circa 20.000 volte) per i recettori AT1 rispetto ai recettori AT2. Non è noto se il valsartan si leghi ad altri recettori ormonali o li blocchi, o se interferisca con canali ionici importanti per la regolazione del sistema cardiovascolare.

Il valsartan non inibisce l'attività dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), noto anche come chininasi II, che trasforma l'angiotensina I in angiotensina II e catalizza la degradazione della bradichinina. Gli antagonisti dell'angiotensina II non causano tosse poiché non influenzano l'attività dell'enzima convertitore dell'angiotensina e non aumentano la produzione di bradichinina e sostanza P.

Il trattamento con valsartan nei pazienti con ipertensione arteriosa determina una riduzione della pressione arteriosa senza influire sulla frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto ipotensivo si sviluppa entro 2 ore dopo una singola somministrazione orale, mentre l'effetto massimo sulla pressione arteriosa si raggiunge entro 4-6 ore. L'effetto ipotensivo dura oltre 24 ore dopo l'assunzione della dose. Con l'assunzione ripetuta, la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge dopo 4 settimane e si mantiene durante tutto il periodo di trattamento prolungato. L'associazione con idroclorotiazide determina un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

L'interruzione improvvisa dell'assunzione di valsartan non provoca un rapido aumento della pressione arteriosa né altri effetti clinici indesiderati nei pazienti.

Con l'uso prolungato nei pazienti con ipertensione arteriosa, il farmaco non ha mostrato un'influenza significativa sui livelli di colesterolo totale, acido urico e, nei test a digiuno, sulla concentrazione di trigliceridi e glucosio nel siero.

L'uso del farmaco determina una riduzione degli episodi di ospedalizzazione per scompenso cardiaco, un rallentamento del decorso dello scompenso cardiaco, un miglioramento della classe funzionale secondo la classificazione NYHA, un aumento della frazione di eiezione, nonché una riduzione dei segni e sintomi dello scompenso cardiaco e un miglioramento della qualità della vita rispetto al placebo.

Il valsartan si è dimostrato efficace anche nel ridurre la mortalità per patologie cardiovascolari e gli episodi di ospedalizzazione dovuti a scompenso cardiaco, nonché i casi di infarto miocardico ricorrente. Il valsartan ha avuto un effetto positivo anche sul parametro rappresentato dal tempo trascorso dopo un infarto miocardico acuto fino alla comparsa dei primi segni di patologia cardiovascolare letale.

Due ampi studi randomizzati controllati (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) hanno esaminato l'uso della combinazione di inibitori dell'ACE con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II.

ONTARGET è stato uno studio condotto su pazienti con patologie cardiovascolari o cerebrovascolari in anamnesi o diabete mellito di tipo 2 associato a segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D è stato uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato un effetto favorevole significativo sui risultati renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, sebbene sia stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Considerando le loro proprietà farmacodinamiche simili, questi risultati si applicano anche ad altri inibitori dell'ACE e antagonisti dei recettori dell'angiotensina II.

Pertanto, gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è stato uno studio progettato per verificare i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ACE o antagonista dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica, patologia cardiovascolare o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di esiti sfavorevoli. Gli eventi cardiovascolari e gli ictus sono stati più frequenti nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo, e gli effetti indesiderati e gli effetti indesiderati gravi di interesse (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e disfunzione renale) sono stati riportati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Popolazione pediatrica

L'effetto antipertensivo del valsartan è stato valutato in 4 studi clinici randomizzati in doppio cieco su 561 bambini di età compresa tra 6 e 18 anni e su 165 bambini di età compresa tra 1 e 6 anni. Le patologie renali e delle vie urinarie e l'obesità sono state le condizioni mediche principali più comuni che hanno causato ipertensione arteriosa nei bambini inclusi in questi studi.

Esperienza clinica nell'uso in bambini di età ≥ 6 anni

In uno studio clinico su 261 bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 e 16 anni, i pazienti con peso corporeo < 35 kg hanno ricevuto 10, 40 o 80 mg di valsartan al giorno (dosi basse, medie e alte), mentre i pazienti con peso corporeo ≥ 35 kg hanno ricevuto 20, 80 e 160 mg di valsartan al giorno (dosi basse, medie e alte). Alla fine delle 2 settimane, il valsartan ha ridotto la pressione arteriosa sistolica e diastolica in modo dose-dipendente. Nel complesso, i tre livelli di dose di valsartan (basso, medio e alto) hanno ridotto significativamente la pressione arteriosa sistolica di 8, 10 e 12 mmHg rispetto ai valori basali, rispettivamente.

In un secondo studio clinico su 300 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 18 anni con ipertensione arteriosa, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere valsartan o enalapril in compresse per 12 settimane. I bambini con peso corporeo ≥18 kg e <35 kg hanno ricevuto valsartan 80 mg o enalapril 10 mg; quelli con peso corporeo ≥35 kg e <80 kg hanno ricevuto valsartan 160 mg o enalapril 20 mg; quelli con peso corporeo ≥80 kg hanno ricevuto valsartan 320 mg o enalapril 40 mg. La riduzione della pressione arteriosa sistolica è stata comparabile nei pazienti che hanno ricevuto valsartan (15 mmHg) ed enalapril (14 mmHg) (livello di significatività p <0,0001). Risultati simili sono stati osservati per la pressione arteriosa diastolica, con una riduzione di 9,1 mmHg e 8,5 mmHg con valsartan ed enalapril, rispettivamente.

In un terzo studio clinico aperto su 150 bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipertensione, i pazienti idonei (pressione arteriosa sistolica ≥ 95° percentile per età, sesso e altezza) hanno ricevuto valsartan per 18 mesi per valutare la sicurezza e la tollerabilità. Dei 150 pazienti che hanno partecipato allo studio, 41 hanno ricevuto anche un trattamento antipertensivo concomitante. Ai pazienti sono state prescritte dosi iniziali e di mantenimento in base alle categorie di peso. I pazienti con peso corporeo >18 a <35 kg, ≥35 a <80 kg e ≥80 a <160 kg hanno ricevuto 40 mg, 80 mg e 160 mg, rispettivamente, con titolazione a 80 mg, 160 mg e 320 mg dopo una settimana. Metà dei pazienti arruolati (50,0%, n=75) aveva IRC, di cui il 29,3% (44 pazienti) aveva IRC stadio 2 (Filtrazione glomerulare 60–89 ml/min/1,73 m²) o stadio 3 (Filtrazione glomerulare 30–59 ml/min/1,73 m²). La riduzione media della pressione arteriosa sistolica è stata di 14,9 mmHg in tutti i pazienti (valore basale 133,5 mmHg), 18,4 mmHg nei pazienti con IRC (valore basale 131,9 mmHg) e 11,5 mmHg nei pazienti senza IRC (valore basale 135,1 mmHg). La percentuale di pazienti che ha raggiunto il controllo generale della pressione arteriosa (sia sistolica che diastolica <95° percentile) è stata leggermente più alta nel gruppo IRC (79,5%) rispetto al gruppo senza IRC (72,2%).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale del farmaco, le concentrazioni massime di valsartan nel plasma si raggiungono entro 2-4 ore, mentre in forma di soluzione si raggiungono entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta media delle compresse e della soluzione è rispettivamente del 23% e del 39%. L'assunzione di cibo riduce l'esposizione al valsartan di circa il 40% e le concentrazioni massime nel plasma di circa il 50%, anche se circa 8 ore dopo la somministrazione le concentrazioni nel plasma sono simili in condizioni di digiuno e di sazietà. Tuttavia, tale riduzione dell'esposizione non è accompagnata da una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico, pertanto il valsartan può essere somministrato sia durante i pasti che tra un pasto e l'altro.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del valsartan allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa è di circa 17 litri, indicando che il valsartan non si distribuisce in modo estensivo nei tessuti. Il valsartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (94-97%), principalmente all'albumina.

Biotrasformazione

Il valsartan non subisce una biotrasformazione estesa, poiché solo circa il 20% della dose viene recuperato come metaboliti. Un metabolita idrossilato è stato identificato nel plasma in concentrazione minima (meno del 10% dell'AUC del valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione

Il valsartan mostra una cinetica di eliminazione multi-esponenziale (t1/2α <1 ora e t1/2β circa 9 ore). Il valsartan viene principalmente eliminato attraverso le vie biliari con le feci (circa l'83% della dose) e attraverso i reni con le urine (circa il 13% della dose), principalmente in forma inalterata. Dopo somministrazione endovenosa, la clearance del valsartan dal plasma è di circa 2 l/ora, mentre la clearance renale è di 0,62 l/ora (circa il 30% della clearance totale). Il tempo di emivita di eliminazione del valsartan è di 6 ore.

Pazienti con scompenso cardiaco (solo 40 mg, 80 mg e 160 mg)

Il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima e il tempo di emivita del valsartan nei pazienti con scompenso cardiaco e nei volontari sani sono simili. Le aree sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e le concentrazioni massime di valsartan aumentano linearmente e quasi proporzionalmente all'aumento della dose al di sopra del range clinico (40-160 mg due volte al giorno). Il coefficiente di accumulo è mediamente 1,7. La clearance del valsartan dopo somministrazione orale è di circa 4,5 l/ora. L'età non influenza la clearance del farmaco nei pazienti con scompenso cardiaco.

Gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani

In alcuni pazienti anziani, l'effetto sistemico del valsartan è risultato leggermente maggiore rispetto ai pazienti più giovani; tuttavia, non è stata dimostrata alcuna rilevanza clinica di questa differenza.

Pazienti con compromissione della funzione renale

Non è stata riscontrata correlazione tra funzione renale ed effetto sistemico del valsartan. Pertanto, nei pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina > 10 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose del farmaco. Attualmente non esiste esperienza sulla sicurezza dell'uso del farmaco in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min e in pazienti sottoposti a dialisi, pertanto il valsartan deve essere usato con cautela in questi pazienti. Il valsartan ha un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche e la sua eliminazione mediante emodialisi è improbabile.

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Circa il 70% della dose assorbita del farmaco viene escreto con la bile principalmente in forma inalterata. Il valsartan non subisce una biotrasformazione significativa e, come previsto, l'effetto sistemico del valsartan non è correlato al grado di compromissione della funzione epatica. Pertanto, nei pazienti con insufficienza epatica di origine non biliare e in assenza di colestasi, non è necessaria alcuna correzione della dose di valsartan. È stato dimostrato che nei pazienti con cirrosi biliare o ostruzione delle vie biliari, l'AUC del valsartan aumenta di circa due volte.

Bambini con compromissione della funzione renale

L'uso del farmaco nei bambini con clearance della creatinina < 30 ml/min e nei bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato, pertanto il valsartan non è raccomandato per questi pazienti. Nei bambini con clearance della creatinina > 30 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. Funzione renale e livelli di potassio nel siero devono essere attentamente monitorati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa (compresse 80 mg, 160 mg e 320 mg).

Trattamento dell'ipertensione arteriosa negli adulti e nei bambini di età compresa tra i 6 e i 18 anni.

Ipertensione arteriosa (compresse 40 mg).

Trattamento dell'ipertensione arteriosa nei bambini di età compresa tra i 6 e i 18 anni.

Stato post-infarto (compresse 40 mg, 80 mg e 160 mg).

Trattamento di pazienti adulti clinicamente stabili con insufficienza cardiaca sintomatica o disfunzione sistolica asintomatica del ventricolo sinistro dopo un recente infarto miocardico (12 ore – 10 giorni).

Insufficienza cardiaca (compresse 40 mg, 80 mg e 160 mg).

Trattamento di adulti con insufficienza cardiaca sintomatica, quando gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) non sono tollerati, o di pazienti con intolleranza ai beta-bloccanti come terapia aggiuntiva agli inibitori dell'ACE, quando gli antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi non possono essere utilizzati (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Precauzioni particolari di impiego», «Modalità di somministrazione e posologia»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'ingrediente attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale; gravi disturbi della funzionalità epatica, cirrosi biliare e colestasi; gravidanza o donne che pianificano una gravidanza (vedere «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»); somministrazione concomitante di antagonisti dei recettori dell'angiotensina, inclusi il valsartan, e inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina con aliskiren in pazienti con diabete o compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare <60 ml/min/1,73 m²).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina (RAAS) con farmaci delle classi degli ARA, inibitori dell'ACE o aliskiren

Studi clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante l'associazione di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore incidenza di effetti indesiderati, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Controindicazioni» e «Precauzioni particolari di impiego»).

Non è raccomandata la somministrazione concomitante

Litio

Durante la somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, incluso il valsartan, con litio sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e tossicità. Se la combinazione è necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio. Se viene utilizzato anche un diuretico, il rischio di tossicità da litio può aumentare ulteriormente.

Potassio

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene, amiloride), integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio e altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio eparina, ecc.) possono portare ad un aumento dei livelli sierici di potassio e, nei pazienti con insufficienza cardiaca, anche ad un aumento della creatinina.

Se necessario somministrare un medicinale che influisce sui livelli di potassio in combinazione con valsartan, si raccomanda il controllo del livello di potassio nel plasma.

Precauzioni nella somministrazione concomitante

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico > 3 g/giorno e FANS non selettivi

L'associazione di antagonisti dell'angiotensina II con FANS può determinare un attenuazione dell'effetto antipertensivo. Inoltre, la somministrazione concomitante di antagonisti dell'angiotensina II e FANS può causare un peggioramento della funzionalità renale e un aumento dei livelli sierici di potassio. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale all'inizio del trattamento e un adeguato apporto idrico.

Trasportatori

Studi in vitro hanno dimostrato che il valsartan è substrato dei trasportatori epatici di captazione OATP1B1/OATP1B3 e del trasportatore epatico di escrezione MRP2. Il significato clinico di questi dati non è noto. L'uso concomitante di inibitori del trasportatore OATP1B1 (ad esempio rifampicina, ciclosporina) o MRP2 (ad esempio ritonavir) può aumentare l'esposizione sistemica al valsartan. È opportuno adottare le opportune precauzioni all'inizio o alla fine della somministrazione concomitante di questi medicinali.

Altri

Non sono state osservate interazioni tra valsartan e nessuna delle seguenti sostanze: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.

Bambini

Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di valsartan e altre sostanze che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone nei bambini con ipertensione arteriosa, poiché ciò potrebbe aumentare i livelli sierici di potassio.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipokaliemia

L'assunzione concomitante di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o di altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio (eparina, ecc.) non è raccomandata. Se necessario, si deve monitorare il livello di potassio.

Funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina > 10 ml/min). Attualmente non esiste esperienza riguardo all'uso sicuro del farmaco nei pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min e nei pazienti sottoposti a dialisi; pertanto, il valsartan deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti.

Funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata senza colestasi, il valsartan deve essere somministrato con cautela.

Pazienti con squilibrio di sodio e/o volume ematico circolante

Nei pazienti con grave squilibrio di sodio e volume ematico circolante (ad esempio, in quelli che assumono alte dosi di diuretici), in singoli casi può verificarsi ipotensione sintomatica dopo l'inizio della terapia con valsartan. Lo squilibrio di sodio e/o volume ematico circolante deve essere corretto prima di iniziare il trattamento con valsartan, ad esempio riducendo la dose del diuretico.

Stenosi delle arterie renali

La sicurezza d'uso del valsartan nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria renale unica non è stata stabilita. L'uso a breve termine del valsartan nei pazienti con ipertensione vasorenale secondaria a stenosi unilaterale dell'arteria renale non provoca cambiamenti significativi dei parametri emodinamici renali, della creatinina sierica o dell'azotemia. Poiché altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) possono aumentare i livelli di azotemia e creatinina sierica nei pazienti con stenosi unilaterale delle arterie renali, come misura precauzionale si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale durante il trattamento con valsartan.

Trapianto renale

Attualmente non esiste esperienza riguardo all'uso sicuro del valsartan nei pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Iperaldosteronismo primario

Nei pazienti con iperaldosteronismo primario non si deve utilizzare valsartan, poiché in questi pazienti il sistema renina-angiotensina non è attivo.

Stenosi delle valvole aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per altri vasodilatatori, il farmaco deve essere somministrato con particolare cautela nei pazienti con stenosi delle valvole aortica o mitralica o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Gravidanza

Gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II sono controindicati durante la gravidanza. Se si ritiene necessario continuare il trattamento con il farmaco, alle pazienti che pianificano una gravidanza si deve prescrivere un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Se la gravidanza viene confermata, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa.

Infarto miocardico recente (solo 40 mg, 80 mg e 160 mg)

La combinazione di captopril e valsartan non ha mostrato un effetto clinico aggiuntivo, mentre il rischio di reazioni avverse è aumentato rispetto al trattamento con i singoli farmaci. Pertanto, non è raccomandata l'assunzione concomitante di valsartan e inibitore dell'ACE.

La terapia deve essere iniziata con cautela nei pazienti che hanno avuto un infarto miocardico. La valutazione della funzionalità renale deve essere inclusa nella valutazione dei pazienti dopo un infarto miocardico. L'uso di valsartan nei pazienti dopo un infarto miocardico spesso determina una certa riduzione della pressione arteriosa, ma l'interruzione della terapia a causa di ipotensione sintomatica prolungata generalmente non è necessaria se si seguono le istruzioni relative al dosaggio.

Scompenso cardiaco (solo 40 mg, 80 mg e 160 mg)

Il rischio di reazioni avverse, in particolare ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (compresa insufficienza renale acuta), può aumentare quando il valsartan viene somministrato in combinazione con un inibitore dell'ACE. Nei pazienti con scompenso cardiaco, la combinazione tripla di inibitore dell'ACE, beta-bloccante e valsartan non ha mostrato vantaggi clinici. Tale combinazione aumenta chiaramente il rischio di effetti indesiderati ed è pertanto sconsigliata. Anche la combinazione tripla di inibitore dell'ACE, antagonista del recettore dei mineralcorticoidi e valsartan non è raccomandata. L'uso di queste combinazioni deve avvenire sotto stretta supervisione specialistica e con monitoraggio frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

La terapia deve essere iniziata con cautela nei pazienti con scompenso cardiaco. La valutazione dei pazienti con scompenso cardiaco deve sempre includere la valutazione della funzionalità renale.

L'uso di valsartan nei pazienti con scompenso cardiaco spesso determina una certa riduzione della pressione arteriosa, ma l'interruzione della terapia a causa di ipotensione sintomatica prolungata generalmente non è necessaria se si seguono le istruzioni relative al dosaggio.

Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina (ad esempio, nei pazienti con scompenso cardiaco grave con sintomi congestizi), il trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, raramente, a insufficienza renale acuta e/o esito fatale. Poiché il valsartan è un antagonista dell'angiotensina II, non si può escludere che il suo uso possa essere associato a compromissione della funzionalità renale.

Angioedema anamnestico

È stato riportato lo sviluppo di angioedema (incluso angioedema della laringe e della glottide, che può causare ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua) in pazienti trattati con valsartan; alcuni di questi pazienti avevano in anamnesi angioedema durante l'assunzione di altri farmaci, inclusi inibitori dell'ACE. In caso di sviluppo di angioedema, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto immediatamente. La re-introduzione del farmaco è controindicata. (Vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Altre condizioni con stimolazione del sistema renina-angiotensina (compresse 320 mg)

Nei pazienti in cui la funzionalità renale può dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina (ad esempio, nei pazienti con scompenso cardiaco grave con sintomi congestizi), il trattamento con inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, raramente, a insufficienza renale acuta e/o esito fatale. Poiché il valsartan è un antagonista dell'angiotensina II, non si può escludere che il suo uso possa essere associato a compromissione della funzionalità renale.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono dati che indicano come l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del RAAS mediante l'uso combinato di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato.

Se si ritiene assolutamente necessario un trattamento con blocco doppio, questo deve essere effettuato esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con monitoraggio frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Fertilità

Dopo somministrazione orale a dosi inferiori a 200 mg/kg/die, il valsartan non ha mostrato effetti avversi sulla funzione riproduttiva nei ratti maschi e femmine. Questa dose è 6 volte superiore alla dose massima raccomandata per l'uomo in mg/m² (calcolo basato su somministrazione orale di 320 mg/die e peso corporeo del paziente di 60 kg).

Avvertenze particolari riguardo ai componenti inattivi

Valsacor® contiene lattosio. Il farmaco non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento glucosio-galattosio.

Popolazione pediatrica

Funzionalità renale

L'uso del farmaco nei bambini con clearance della creatinina < 30 ml/min e nei bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato; pertanto, il valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Nei bambini con clearance della creatinina > 30 ml/min non è necessario alcun aggiustamento della dose. Durante il trattamento con valsartan, si deve monitorare attentamente la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero. Questo vale in particolare nei casi in cui il valsartan viene somministrato in presenza di altre condizioni (alta temperatura, disidratazione) che potrebbero compromettere la funzionalità renale.

Funzionalità epatica

Come negli adulti, Valsacor® è controindicato nei bambini con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e in pazienti con colestasi. L'esperienza clinica con Valsacor® nei bambini con insufficienza epatica lieve o moderata è limitata. La dose di valsartan per questi pazienti non deve superare 80 mg.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II è controindicato nelle donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio di effetti teratogeni dovuti all'uso di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono convincenti, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Poiché non esistono dati epidemiologici controllati sul rischio di uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II, rischi simili potrebbero esistere anche per questa classe di farmaci. A meno che non si ritenga necessario continuare la terapia, alle pazienti che pianificano una gravidanza si deve passare a un trattamento antipertensivo alternativo con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Alla conferma della gravidanza, l'assunzione di antagonisti del recettore dell'angiotensina II deve essere interrotta immediatamente e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa.

È noto che l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (compromissione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo di ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II avviene a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e lo stato delle ossa craniche.

I neonati nati da madri trattate con antagonisti del recettore dell'angiotensina II devono essere attentamente monitorati per la comparsa di ipotensione arteriosa.

Periodo di allattamento

A causa della mancanza di informazioni sull'uso di valsartan durante l'allattamento, l'assunzione di valsartan non è raccomandata. È preferibile utilizzare farmaci alternativi con profili di sicurezza meglio stabiliti durante l'allattamento, specialmente quando si allattano neonati o neonati prematuri.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari. Si deve considerare che durante il trattamento con il farmaco può verificarsi capogiro o debolezza.

Modalità e posologia.

Modalità di somministrazione

Valsacor® va assunto indipendentemente dall’assunzione di cibi o bevande, con un po’ d’acqua.

Posologia

Ipertensione arteriosa negli adulti (compresse 80 mg, 160 mg e 320 mg)

La dose raccomandata di Valsacor® è di 80 mg una volta al giorno. L’effetto antipertensivo si manifesta entro 2 settimane, mentre l’effetto antipertensivo massimo si ottiene entro 4 settimane di trattamento. Nei pazienti in cui non si ottiene una adeguata riduzione della pressione arteriosa, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 160 mg e fino alla dose massima di 320 mg.

Valsacor® può essere utilizzato anche in associazione con altri agenti antipertensivi. La somministrazione concomitante con diuretici come l’idroclorotiazide determina un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa in questi pazienti.

Infarto miocardico recente (compresse 40 mg, 80 mg e 160 mg)

La terapia può essere iniziata già 12 ore dopo l’evento infartuale in pazienti clinicamente stabili. Dopo una dose iniziale di 20 mg due volte al giorno, la dose di valsartan deve essere aumentata gradualmente, mediante titolazione, a 40 mg, 80 mg e 160 mg due volte al giorno nel corso delle settimane successive. La dose iniziale è rappresentata da una compressa da 40 mg, che può essere divisa in due metà uguali.

La dose massima è di 160 mg due volte al giorno. In generale, si raccomanda di raggiungere la dose di 80 mg due volte al giorno entro 2 settimane dall’inizio del trattamento e la dose massima di 160 mg due volte al giorno entro 3 mesi, in base alla tollerabilità del paziente. In caso di insorgenza di ipotensione arteriosa sintomatica o di alterazione della funzionalità renale, si deve considerare la riduzione della dose.

Valsartan può essere somministrato a pazienti che assumono altri medicinali dopo l’infarto miocardico, come trombolitici, acido acetilsalicilico, beta-bloccanti, statine e diuretici. Non è raccomandata la combinazione con inibitori dell’ACE.

La valutazione dei pazienti dopo infarto miocardico deve sempre includere il controllo della funzionalità renale.

Scompenso cardiaco (compresse 40 mg, 80 mg e 160 mg)

La dose iniziale raccomandata di Valsacor® è di 40 mg due volte al giorno. Tale dose deve essere aumentata gradualmente a 80 mg e poi a 160 mg due volte al giorno, con intervalli di almeno 2 settimane, fino alla dose più elevata tollerata dal paziente. Si deve prendere in considerazione la riduzione della dose dei diuretici concomitanti. La dose giornaliera massima somministrata negli studi clinici è stata di 320 mg, somministrati in dosi frazionate.

Valsartan può essere somministrato in associazione con altri farmaci per il trattamento dello scompenso cardiaco. Tuttavia, non è raccomandata la combinazione tripla di un inibitore dell’ACE, un beta-bloccante e valsartan.

La valutazione dei pazienti con scompenso cardiaco deve sempre includere il controllo della funzionalità renale.

Informazioni aggiuntive su categorie particolari di pazienti

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani.

Compromissione renale

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con clearance della creatinina > 10 ml/min.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata senza colestasi, la dose di valsartan non deve superare gli 80 mg. Valsartan è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica, cirrosi biliare e colestasi.

Popolazione pediatrica

Ipertensione arteriosa nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni

La dose iniziale è di 40 mg una volta al giorno per i bambini con peso corporeo inferiore a 35 kg e di 80 mg una volta al giorno per i bambini con peso corporeo pari o superiore a 35 kg. La dose deve essere aggiustata in base alla risposta pressoria e alla tollerabilità. Le dosi massime studiate negli studi clinici sono riportate nella tabella seguente. Dosi superiori a quelle indicate non sono state studiate e pertanto non sono raccomandate.

Tabella 1

Peso corporeo	Dose massima di Valsacor®, valutata negli studi clinici
Da > 18 kg a < 35 kg	80 mg
Da > 35 kg a < 80 kg	160 mg
Da > 80 kg a < 160 kg	320 mg

Uso in bambini dai 6 ai 18 anni con insufficienza renale

L’uso in bambini con clearance della creatinina < 30 ml/min e in bambini sottoposti a dialisi non è stato studiato; pertanto, il valsartan non è raccomandato in questi pazienti. Nei bambini con clearance della creatinina > 30 ml/min non è necessaria alcuna correzione della dose. È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale e i livelli di potassio nel siero ematico.

Uso in bambini dai 6 ai 18 anni con insufficienza epatica

Come negli adulti, Valsacor® è controindicato in bambini con grave insufficienza epatica, cirrosi biliare e in pazienti con colestasi. L’esperienza clinica con l’uso di Valsacor® in bambini con insufficienza epatica di grado lieve o moderato è limitata. La dose di valsartan non deve superare gli 80 mg in questi pazienti.

Bambini.

Il valsartan è indicato per il trattamento dell’ipertensione arteriosa in bambini a partire dai 6 anni di età. La sicurezza e l’efficacia di Valsacor® nei bambini di età compresa tra 1 e 6 anni non sono state stabilite. Il medicinale non è raccomandato per il trattamento dell’insufficienza cardiaca o dello stato post-infarto nei bambini, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia.

Sovradosaggio.

Sintomi

Un sovradosaggio di valsartan può causare una marcata ipotensione arteriosa, che può portare a depressione della coscienza, collasso vascolare e/o shock.

Trattamento

Le misure terapeutiche dipendono dal momento dell’assunzione e dal tipo e dalla gravità dei sintomi. La stabilizzazione della circolazione ematica è la priorità. In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e deve essere corretto il volume ematico.

È poco probabile che il farmaco possa essere eliminato mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Nei pazienti adulti con ipertensione arteriosa, la frequenza complessiva degli effetti indesiderati è coerente con la farmacologia del valsartan. Si è riscontrato che la frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati non è correlata alla dose o alla durata del trattamento e non dipende dal sesso, dall'età o dalla razza.

Gli effetti indesiderati sono raggruppati per classi di sistemi e organi in base alla frequenza di comparsa: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100, < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100); rari (≥ 1/10000, < 1/1000); molto rari (< 1/10000), non noti (la frequenza non può essere stimata dai dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza.

Gli effetti indesiderati osservati durante studi post-marketing e studi di laboratorio, per i quali non è possibile determinare la frequenza, sono indicati con la frequenza "non noto".

Ipertensione arteriosa

Dal sistema emolinfopoietico e linfatico

Non noto: riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'ematocrito, neutropenia, trombocitopenia.

Dal sistema immunitario

Non noto: ipersensibilità, inclusa reazione sierica.

Dal metabolismo e dalla nutrizione

Non noto: aumento del potassio nel siero ematico, iponatriemia.

Dall'orecchio e dal labirinto

Non frequente: vertigine.

Dall'apparato vascolare

Non noto: vasculite.

Dall'apparato respiratorio, torace e mediastino

Non frequente: tosse.

Dall'apparato gastrointestinale

Non frequente: dolore addominale.

Dagli organi epatici e delle vie biliari

Non noto: aumento dei valori degli esami epatici, inclusi aumento della bilirubina nel siero ematico.

Dalla cute e dai tessuti sottocutanei

Non frequente: angioedema, eruzione cutanea, prurito.

Non noto: dermatite bollosa.

Dall'apparato muscoloscheletrico e connettivo

Non noto: mialgia.

Dai reni e dalle vie urinarie

Non noto: insufficienza renale e alterazione della funzione renale, aumento della creatinina nel siero ematico.

Disturbi generali

Non frequente: affaticamento aumentato.

Reazioni osservate nei pazienti con ipertensione arteriosa indipendentemente da un rapporto causale con il farmaco in studio: artralgia, astenia, dolore alla schiena, diarrea, capogiri, cefalea, insonnia, riduzione del desiderio sessuale, nausea, edemi, faringite, rinite, sinusite, infezioni delle vie respiratorie superiori, infezioni virali.

Nei bambini

Ipertensione arteriosa

L'effetto antipertensivo del valsartan è stato valutato in due studi clinici randomizzati in doppio cieco su 561 bambini di età compresa tra 6 e 18 anni. A parte alcuni disturbi gastrointestinali isolati (dolore addominale, nausea, vomito) e capogiri, non sono state riscontrate differenze significative riguardo al tipo, alla frequenza e alla gravità degli eventi avversi tra il profilo di sicurezza nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni e quello precedentemente registrato negli adulti.

La valutazione neurocognitiva e dello sviluppo nei bambini di età compresa tra 6 e 16 anni non ha evidenziato conseguenze negative clinicamente rilevanti dopo un trattamento con valsartan della durata fino a 1 anno.

È stato effettuato un'analisi combinata su 560 bambini con ipertensione (età 6–17 anni) che assumevano monoterapia con valsartan [n=483] o una terapia antipertensiva combinata che includeva il valsartan [n=77]. Di questi 560 pazienti, 85 (15,2%) avevano una malattia renale cronica (GFR basale <90 ml/min/1,73 m²). In totale, 45 pazienti (8,0%) hanno interrotto lo studio a causa di effetti indesiderati. In totale, 111 pazienti (19,8%) hanno manifestato una reazione avversa al farmaco (RAF), con cefalea (5,4%), capogiri (2,3%) e iperkaliemia (2,3%) come effetti più comuni. Nei pazienti con malattia renale cronica, gli effetti indesiderati più comuni sono stati iperkaliemia (12,9%), cefalea (7,1%), aumento della creatinina ematica (5,9%) e ipotensione arteriosa (4,7%). Nei pazienti senza malattia renale cronica, gli effetti indesiderati più comuni sono stati cefalea (5,1%) e capogiri (2,7%). Gli effetti indesiderati si sono verificati più frequentemente nei pazienti che assumevano valsartan in combinazione con altri farmaci antipertensivi rispetto a quelli che assumevano valsartan da solo.

L'iperkaliemia si è verificata più frequentemente nei bambini di età compresa tra 6 e 18 anni con malattie renali croniche sottostanti. Il rischio di iperkaliemia potrebbe essere maggiore nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni rispetto ai bambini di età compresa tra 6 e 18 anni.

Il profilo di sicurezza nei pazienti adulti dopo infarto miocardico e/o con insufficienza cardiaca differisce dal profilo di sicurezza generale osservato nei pazienti con ipertensione arteriosa. Ciò può essere attribuibile alla patologia di base. Gli effetti indesiderati osservati nei pazienti adulti dopo infarto miocardico e/o con insufficienza cardiaca sono riportati di seguito.

Stato post-infartuale e/o insufficienza cardiaca

Dal sistema emolinfopoietico e linfatico

Non noto: trombocitopenia.

Dal sistema immunitario

Non noto: ipersensibilità, inclusa reazione sierica.

Dal metabolismo e dalla nutrizione

Non frequente: iperkaliemia.

Non noto: aumento del potassio nel siero ematico, iponatriemia.

Dal sistema nervoso

Frequente: capogiri, capogiri posturali.

Non frequente: sincope, cefalea.

Dall'organo dell'udito

Non frequente: vertigine.

Dall'apparato cardiocircolatorio

Frequente: ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica.

Non frequente: insufficienza cardiaca.

Non noto: vasculite.

Dall'apparato respiratorio, torace e mediastino

Non frequente: tosse.

Dall'apparato gastrointestinale

Non frequente: nausea, diarrea.

Dagli organi epatici e delle vie biliari

Non noto: aumento dei valori della funzionalità epatica.

Dalla cute e dai tessuti sottocutanei

Non frequente: angioedema.

Non noto: dermatite bollosa, eruzione cutanea, prurito.

Dall'apparato muscoloscheletrico e connettivo

Non noto: mialgia, artralgia.

Dai reni e dalle vie urinarie

Frequente: insufficienza renale e alterazione della funzione renale.

Non frequente: insufficienza renale acuta, aumento della creatinina nel siero ematico.

Non noto: aumento dell'azotemia.

Disturbi generali

Non frequente: astenia, affaticamento aumentato.

Tempo di conservazione.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Compresse da 40 mg, 80 mg, 160 mg: conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Compresse da 320 mg: conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nella confezione originale per proteggere dall'umidità. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Compresse da 40 mg: 7 compresse in blister; 4 blister in scatola di cartone;

10 compresse in blister; 3 blister in scatola di cartone;

14 compresse in blister; 2 blister in scatola di cartone.

Compresse da 80 mg, 160 mg: 7 compresse in blister; 4 o 12 blister in scatola di cartone;

10 compresse in blister; 3 blister in scatola di cartone;

14 compresse in blister; 2 o 6 blister in scatola di cartone;

Compresse da 320 mg: 10 compresse in blister; 3 o 6 blister in scatola di cartone;

14 compresse in 2 o 4 blister in scatola di cartone;

15 compresse in blister; 2 o 4 blister in scatola di cartone.

Categoria di fornitura. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.