Vaest

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU WYOST® (Vaest)

Skład:

substancja czynna: denosumab;

1 ml roztworu zawiera 70 mg denosumabu;

substancje pomocnicze: kwas octowy lodowaty, sorbitol (E 420), polisorbat 20, sodu hydroxidum, kwas chlorowodorowy stężony, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty lub lekko opalescencyjny, bezbarwny lub lekko żółtawy, lub lekko brązowy roztwór o pH od 4,9 do 5,5 oraz osmolalności 245–345 mOsmol/kg.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w chorobach kości. Inne leki wpływające na strukturę i mineralizację kości.

Kod ATC M05BX04.

Właściwości farmakodynamiczne

Mechanizm działania

RANKL występuje jako białko transbłonowe lub rozpuszczalne. RANKL jest niezbędny do powstawania, funkcjonowania i przeżycia osteoklastów – jedynych komórek odpowiedzialnych za resorpcję kości. Zwiększona aktywność osteoklastów stymulowana przez RANKL jest głównym mediatorem destrukcji kości w przypadku jej przerzutów nowotworowych oraz szpiczaka mniego. Denosumab to ludzkie monoklonalne przeciwciało (IgG2), które z dużą powinnością i specyficznością kieruje się przeciw RANKL, wiąże się z nim, zapobiegając interakcji RANKL/RANK, co prowadzi do zmniejszenia liczby i osłabienia funkcji osteoklastów, a tym samym do zmniejszenia indukowanej przez nowotwór resorpcji i destrukcji kości.

Olbrzymie komórkowe guzy kości charakteryzują się ekspresją liganda RANK przez nowotworowe komórki strzomowe oraz RANK przez olbrzymie komórki podobne do osteoklastów. U pacjentów z olbrzymim komórkowym guzem kości denosumab wiąże się z ligandem RANK, znacząco zmniejszając lub eliminując olbrzymie komórki podobne do osteoklastów. W efekcie zmniejsza się osteoliza, a nowotworowa stroma ulegająca proliferacji zastępowana jest nieproliferującą, dobrze zróżnicowaną, gęstą tkanką nowej kości.

Skutki farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych fazy II u pacjentów ze zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych przerzutujących do kości, podskórne podawanie denosumabu co 4 tygodnie (Q4W) lub co 12 tygodni prowadziło do szybkiego obniżenia markerów resorpcji kości (uNTx/Cr, surowiczy CTx), przy czym średnie zmniejszenie wynosiło około 80% dla uNTx/Cr i występowało już w ciągu pierwszego tygodnia niezależnie od wcześniejszej terapii bisfosfonianami lub wyjściowego poziomu uNTx/Cr. W badaniach klinicznych fazy III u pacjentów ze zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych przerzutujących do kości, średnie zmniejszenie uNTx/Cr o ok. 80% utrzymywało się do 49. tygodnia leczenia denosumabem (120 mg co 4 tygodnie (Q4W)).

Immunogenność

W badaniach klinicznych nie wykryto przeciwciał neutralizujących przeciwko denosumabowi u pacjentów ze zaawansowanym rakiem lub z olbrzymim komórkowym guzem kości. W przypadku zastosowania testu ELISA mniej niż 1% pacjentów otrzymujących denosumab przez okres do 3 lat wykazywało obecność nieutralizujących przeciwciał wiążących, bez dowodów zaburzeń farmakokinetyki, toksyczności lub reakcji klinicznych.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne u pacjentów z przerzutami nowotworów litych do kości

Skuteczność i bezpieczeństwo podawanego podskórnie denosumabu w dawce 120 mg co 4 tygodnie oraz kwasu zoledronowego podawanego dożylnie w dawce 4 mg (dawkowanie skorygowane w przypadku zaburzonej funkcji nerek) porównywano w trzech randomizowanych, podwójnie ślepych, aktywnie kontrolowanych badaniach u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali bisfosfonianów dożylnych i mieli zaawansowane stadium nowotworu z przerzutami do kości: dorośli z rakiem piersi (badanie 1), inne nowotwory lityczne lub szpiczak mnogi (badanie 2) oraz raka gruczołu krokowego oporny na kastrację (badanie 3). W tych aktywnie kontrolowanych badaniach klinicznych bezpieczeństwo oceniano u 5931 pacjentów. Pacjenci z historią martwicy żuchwy (ONJ) lub osteomielitą żuchwy, pacjenci z aktywną chorobą zębów lub żuchwy wymagającą zabiegu chirurgicznego stomatologicznego, pacjenci z niegojącymi się ranami po zabiegu stomatologicznym/chirurgicznym w jamie ustnej, oraz pacjenci z planowanymi zabiegami inwazyjnymi nie spełniali kryteriów włączenia do tych badań. Głównymi i dodatkowymi punktami końcowymi była ocena wystąpienia jednego lub więcej zdarzeń kostnych (ZK). W badaniach, które wykazały większą skuteczność denosumabu w porównaniu z kwasem zoledronowym, pacjentom proponowano otwarty tryb leczenia denosumabem w z góry ustalonej 2-letniej, rozszerzonej fazie terapii. Zdarzenia kostne (ZK) definiowano jako: złamanie patologiczne (kręgosłupa lub pozakrążowego), leczenie promieniowaniem kości (w tym z zastosowaniem radioizotopów), zabieg chirurgiczny na kości lub ucisk na rdzeń kręgowy.

Denosumab zmniejszał ryzyko wystąpienia ZK oraz ryzyko wystąpienia wielokrotnych ZK (pierwszych i kolejnych) u pacjentów z przerzutami nowotworów litych do kości (patrz tabela 1).

Tabela 1. Wyniki badania oceny skuteczności u pacjentów ze zaawansowanym stadium nowotworów złośliwych przerzutujących do kości

Uwagi

ND – nie osiągnięto; DW – dane nie są dostępne; HZ – hiperkalcemia złaśliwych nowotworów; PKP – częstość zdarzeń kostnych; WR – stosunek ryzyka; ZWR – zmniejszenie względnego ryzyka.

† Skorygowane wartości p pochodzą z badań 1, 2 i 3 (pierwsze ZK, a także punkty końcowe pierwszego i kolejnych ZK).

* Uwzględnia wszystkie zdarzenia kostne w dynamice; zliczane są tylko zdarzenia, które wystąpiły po ≥ 21 dniach od poprzedniego zdarzenia.

** W tym: NDRP (niedrobnokomórkowy rak płuc), rak komórkowy nerkowy, rak jelita grubego, drobnokomórkowy rak płuc, rak pęcherza moczowego, rak głowy i szyi, rak przewodu pokarmowego / układu moczowo-płciowego oraz inne lokalizacje, z wyłączeniem raka piersi i raka gruczołu krokowego.

Rys. 1. Wykresy Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego ZK, które wystąpiło podczas badania

Uwagi

Dmab – denosumab 120 mg co 4 tygodnie (Q4W).

ZK – kwas zoledronowy 4 mg co 4 tygodnie (Q4W).

N – liczba pacjentów zakwalifikowanych losowo.

* – istotnie statystycznie dla większej skuteczności.

** – istotnie statystycznie dla nie gorszej skuteczności.

Postęp choroby i przeżycie ogólne u pacjentów z przerzutami nowotworów litych do kości

Postęp choroby był podobny w grupie leczenia denosumabem i w grupie leczenia kwasem zoledronowym we wszystkich trzech badaniach oraz w uprzednio zdefiniowanym analizie połączonej trzech badań.

W badaniach 1, 2 i 3 przeżycie ogólne było porównywalne w grupie leczenia denosumabem i w grupie leczenia kwasem zoledronowym u pacjentów z zaawansowanymi stadiami złośliwych nowotworów z zaangażowaniem kości: pacjenci z rakiem piersi (stosunek ryzyka [95 % CI] 0,95 [0,81; 1,11]), pacjenci z rakiem gruczołu krokowego (stosunek ryzyka [95 % CI] 1,03 [0,91; 1,17]) oraz pacjenci z innymi nowotworami litymi lub z chłoniakiem szpikowym (stosunek ryzyka [95 % CI] 0,95 [0,83; 1,08]). Analiza post-hoc w badaniu 2 (pacjenci z innymi nowotworami litymi lub chłoniakiem szpikowym) określała przeżycie ogólne w obecności jednego z 3 typów nowotworów z wykorzystaniem stratyfikacji (niedrobnokomórkowy rak płuc, chłoniak szpikowy i inne). Przeżycie ogólne było dłuższe w grupie denosumabu u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc (stosunek ryzyka [95 % CI] 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), w grupie kwasu zoledronowego u pacjentów z chłoniakiem szpikowym (stosunek ryzyka [95 % CI] 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) oraz podobne w grupie denosumabu i w grupie kwasu zoledronowego u pacjentów z innymi typami nowotworów (stosunek ryzyka [95 % CI] 1,08 [0,90; 1,30]; n = 894). To badanie nie było kontrolowane pod względem czynników prognostycznych i leczenia przeciwnowotworowego. W połączonej, uprzednio zdefiniowanej analizie badań 1, 2 i 3 przeżycie ogólne było porównywalne w grupie denosumabu i w grupie kwasu zoledronowego (stosunek ryzyka [95 % CI] 0,99 [0,91; 1,07]).

Wpływ na ból

Czas do zmniejszenia bólu (czyli spadek o ≥ 2 punkty od wartości wyjściowych w skali oceny bólu w zmodyfikowanym krótkim kwestionariuszu oceny bólu [BPI-SF]) był podobny przy stosowaniu denosumabu i przy stosowaniu kwasu zoledronowego w każdym badaniu i w analizach zintegrowanych. W analizie post-hoc połączonych danych mediana czasu do nasilenia bólu (> 4 punkty nasilenia w skali oceny bólu) u pacjentów z łagodnym bólem lub bez bólu na poziomie wyjściowym była dłuższa przy stosowaniu denosumabu w porównaniu z taką przy stosowaniu kwasu zoledronowego (198 kontra 143 dni) (p = 0,0002).

Skuteczność kliniczna u pacjentów z chłoniakiem szpikowym

W międzynarodowym randomizowanym (1:1), podwójnie ślepym, aktywnie kontrolowanym badaniu porównywano denosumab z kwasem zoledronowym u pacjentów z nowo zdiagnozowanym chłoniakiem szpikowym (badanie 4).

W tym badaniu 1718 pacjentów z chłoniakiem szpikowym z co najmniej jednym ogniskiem kostnym zostało losowo przydzielonych do podskórnej iniekcji denosumabu w dawce 120 mg co 4 tygodnie (Q4W) lub do dożylnej infuzji kwasu zoledronowego w dawce 4 mg co 4 tygodnie (dawkowanie korygowano z uwagi na funkcję nerek). Głównym punktem końcowym badania była demonstracja nie gorszej skuteczności denosumabu w porównaniu z kwasem zoledronowym pod względem wystąpienia pierwszego ZK. Do punktów końcowych wtórnych należały wyższa skuteczność pod względem czasu do pierwszego ZK, do pierwszego i kolejnych ZK oraz przeżycie ogólne. ZK definiowano jako: złamanie patologiczne (kręgosłupowe lub niekręgosłupowe), radioterapię kości (w tym z zastosowaniem radioizotopów), interwencję chirurgiczną na kościach lub ucisk rdzenia kręgowego.

W obu grupach badania 54,5 % pacjentów miało przeprowadzoną autologiczną transplantację komórek macierzystych krwi pępowinowej (PBSC), 95,8 % stosowało / planowało stosowanie nowego leku przeciwnowotworowego (bortezomib, lenalidomid lub talidomid) jako terapii pierwszej linii, a 60,7 % miało już wcześniej ZK. W obu grupach liczba pacjentów z chłoniakiem szpikowym w stadium I, II i III według Międzynarodowego Systemu Stadializacji w momencie postawienia diagnozy wynosiła odpowiednio 32,4 %, 38,2 % i 29,3 %.

Mediana liczby podanych dawek denosumabu wynosiła 16, kwasu zoledronowego – 15.

Wyniki skuteczności w badaniu 4 przedstawiono na rys. 2 oraz w tabeli 2.

Rys. 2. Wykresy Kaplana-Meiera dla czasu do pierwszego ZK, które wystąpiło u pacjentów z nowo zdiagnozowanym chłoniakiem szpikowym

Uwagi

N – liczba pacjentów zakwalifikowanych losowo.

Tabela 2. Wyniki skuteczności denosumabu w porównaniu z kwasem zoledronowym u pacjentów z nowo zdiagnozowanym chłoniakiem szpikowym

Uwagi

NO – nie nadaje się do oceny.

GKZ – hiperkalcemia związane z nowotworem złośliwym.

Sprawność i bezpieczeństwo kliniczne u dorosłych i dzieci z dojrzałym układem kostnym z guzami komórek olbrzymich

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania denosumabu oceniano w dwóch otwartych, nieporównawczych badaniach fazy II (badanie 5 i 6) z udziałem 554 pacjentów z nieroztoczalnymi guzami komórek olbrzymich lub u których interwencja chirurgiczna wiązała się z poważnymi powikłaniami. Przeprowadzono również prospektywne, wieloośrodkowe, otwarte badanie fazy IV (badanie 7), które zapewniło długoterminową obserwację bezpieczeństwa u pacjentów, którzy ukończyli badanie 6. Denosumab podawano podskórnie w dawce 120 mg co 4 tygodnie z dawką ładowania 120 mg w dniu 8. i 15. Po zakończeniu leczenia denosumabem pacjenci przechodzili do kolejnej fazy długoterminowej obserwacji trwającej co najmniej 60 miesięcy w celu oceny bezpieczeństwa leku. Wznowienie leczenia denosumabem w okresie obserwacji bezpieczeństwa było dozwolone dla uczestników badania, u których zaobserwowano początkową odpowiedź na denosumab (np. w przypadku nawrotu choroby).

Badanie 5 obejmowało 37 dorosłych pacjentów z potwierdzonymi histologicznie nieroztoczalnymi lub nawrotowymi guzami komórek olbrzymich. Głównym punktem końcowym badania była obiektywna odpowiedź u pacjentów, określana jako eliminacja komórek olbrzymich o co najmniej 90 % w porównaniu z poziomem wyjściowym (lub całkowita eliminacja komórek olbrzymich, jeśli ich udział był mniejszy niż 5 % komórek nowotworowych) lub brak postępu w ognisku nowotworowym potwierdzonym badaniem rentgenowskim w przypadku braku danych z badania histopatologicznego. Spośród 35 pacjentów włączonych do analizy skuteczności, 85,7 % (95 % CI: 69,7; 95,2) odpowiadało na leczenie denosumabem. Kryteria odpowiedzi na leczenie spełniło wszystkich 20 pacjentów (100 %), u których uzyskano dane z badania histopatologicznego. Spośród pozostałych 15 pacjentów, 10 (67 %) nie wykazywało postępu ogniska nowotworowego w badaniach rentgenowskich.

Badanie 6 obejmowało 535 dorosłych i dzieci z dojrzałym układem kostnym z guzami komórek olbrzymich. Wiek 28 pacjentów w tej grupie wynosił od 12 do 17 lat. Pacjentów przydzielono do jednej z trzech kohort: kohorta 1 obejmowała pacjentów z chorobą nieroztoczalną (np. guzy kości krzyżowej, kręgosłupa lub guzy wielokrotne, w tym przerzuty do płuc); kohorta 2 obejmowała pacjentów z chorobą roztoczalną, u których planowana interwencja chirurgiczna wiązała się z poważnymi konsekwencjami (np. resekcja stawu, amputacja kończyny lub hemipelwectomia); kohorta 3 obejmowała pacjentów, którzy przenieśli się do tego badania po uczestnictwie w badaniu 5. Głównym celem była ocena profilu bezpieczeństwa stosowania denosumabu u pacjentów z guzami komórek olbrzymich. Do wtórnych punktów końcowych badania należały: dla kohorty 1 – czas do progresji choroby (oceniany przez badacza); dla kohorty 2 – odsetek pacjentów, którzy do 6. miesiąca nie poddali się żadnej interwencji chirurgicznej.

W wyniku końcowej analizy danych w kohorcie 1 progresja choroby zaobserwowano u 28 z 260 pacjentów, którzy otrzymali leczenie (10,8 %). W kohorcie 2 do 6. miesiąca nie przeprowadzono interwencji chirurgicznej u 219 z 238 (92,0 % CI, 95 % CI: 87,8 %, 95,1 %) pacjentów poddanych ocenie i leczeniu denosumabem. W kohorcie 2 u 82 (34,3 %) z 239 pacjentów, u których ognisko nowotworowe na poziomie wyjściowym lub w trakcie badania lokalizowało się poza płucami i tkankami miękkimi, nie przeprowadzono interwencji chirurgicznej w trakcie badania. Ogólnie wyniki skuteczności u dzieci z dojrzałym układem kostnym i dorosłych były podobne.

W badaniu 7 wzięło udział 85 dorosłych pacjentów, którzy wcześniej weszli i ukończyli badanie 6. Pacjentom umożliwiono leczenie denosumabem w przypadku guza komórek olbrzymich, a wszyscy pacjenci byli obserwowani przez 5 lat. Głównym celem była ocena długoterminowego profilu bezpieczeństwa stosowania denosumabu u pacjentów z guzami komórek olbrzymich.

Wpływ na ból

W końcowej analizie danych w połączonej grupie kohorty 1 i 2 zgłaszano klinicznie istotne zmniejszenie silnego bólu (tj. spadek o ≥ 2 punkty w porównaniu z poziomem wyjściowym) u 30,8 % pacjentów z grupy ryzyka (tj. tych, którzy mieli najgorszy wynik w skali silnego bólu ≥ 2 punkty w porównaniu z poziomem wyjściowym) w ciągu 1 tygodnia leczenia oraz ≥ 50 % w 5. tygodniu. Umiarkowanie bólu utrzymywało się we wszystkich kolejnych ocenach.

Dzieci

Europejska Agencja Leków tymczasowo wstrzymała się od obowiązku przekazywania wyników badań stosowania denosumabu u wszystkich podgrup pediatrycznych w celu zapobiegania zdarzeniom kostnym u pacjentów z przerzutami do kości oraz u podgrup dzieci poniżej 12. roku życia w leczeniu guzów komórek olbrzymich (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki” w celu uzyskania informacji dotyczącej stosowania u dzieci).

W badaniu 6 denosumab oceniano u podgrupy 28 dzieci (w wieku od 13 do 17 lat) z guzami komórek olbrzymich i dojrzałym układem kostnym. Dojrzałość określano jako zakończone dojrzewanie co najmniej jednej kości długiej (np. zamknięta płytka wzrostowa kości ramiennej) oraz masę ciała ≥ 45 kg. U jednego dziecka z chorobą nieroztoczalną (N = 14) wystąpił nawrót podczas wstępnego leczenia. Do 6. miesiąca nie przeprowadzono leczenia chirurgicznego u 13 z 14 pacjentów z chorobą roztoczalną, u których planowana interwencja chirurgiczna wiązała się z poważnymi konsekwencjami.

Farmakokinetyka

Absorpcja

Po podaniu podskórnym biodostępność wynosiła 62 %.

Biotransformacja

Denosumab składa się wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów, tak jak naturalne immunoglobuliny. Dlatego mało prawdopodobne jest, że będzie wydawany drogą wątrobowego metabolizmu. Zakłada się, że jego metabolizm i wydalanie zachodzą tymi samymi drogami, co klirens immunoglobulin, prowadząc do rozpadu małych białek na pojedyncze aminokwasy.

Wydalanie

U pacjentów z zaawansowanym rakiem przy stosowaniu wielokrotnych dawek 120 mg co 4 tygodnie obserwowano prawie dwukrotne zwiększenie stężenia denosumabu w surowicy, a stan równowagi osiągano po 6 miesiącach, co odpowiada farmakokinetyce niezależnej od czasu. U osób z szpiczakiem mnogim otrzymujących 120 mg co 4 tygodnie, mediana minimalnych stężeń rezydualnych różniła się o mniej niż 8 % w 6. i 12. miesiącu. U pacjentów z guzami komórek olbrzymich, którzy otrzymywali 120 mg co 4 tygodnie z dawką ładowania w dniu 8. i 15., stężenia równowagi osiągano w ciągu pierwszego miesiąca leczenia. W 9. i 49. tygodniu mediana minimalnych stężeń rezydualnych różniła się o mniej niż 9 %. U pacjentów, którzy zaprzestali przyjmować 120 mg co 4 tygodnie, średni okres półtrwania wynosił 28 dni (zakres: 14–55 dni).

Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wskazała na klinicznie istotne zmiany systemowego wpływu denosumabu w stanie równowagi w zależności od wieku (18–87 lat), rasy/etniczności (badani pacjenci o ciemnej skórze, pochodzenia latynoamerykańskiego, pochodzenia azjatyckiego oraz reprezentanci rasy europejskiej), płci pacjenta, typów nowotworów litych lub obecności szpiczaka mnogiego. Zwiększenie masy ciała wiązało się ze zmniejszeniem systemowego wpływu i odwrotnie. Zmiany te nie były uważane za klinicznie istotne, ponieważ efekty farmakodynamiczne oparte na markerach remodelacji kości były odpowiednie w szerokim zakresie masy ciała.

Liniowość/nieliniowość

Denosumab wykazywał nieliniową farmakokinetykę w szerokim zakresie dawek, ale prawie dawkowo-proporcjonalny wzrost wpływu dla dawek 60 mg (lub 1 mg/kg) i wyższych. Nieliniowość najprawdopodobniej wiąże się z ważnym szlakiem wydalania pośredniczonym przez cel, który ulega nasyceniu przy niskich stężeniach.

Niewydolność nerek

W badaniach denosumabu u pacjentów (60 mg, n = 55 oraz 120 mg, n = 32) bez zaawansowanego raka, ale z różnym stopniem funkcji nerek, w tym pacjentów na dializie, stopień niewydolności nerek nie wpływał na farmakokinetykę denosumabu; w związku z tym nie ma potrzeby dostosowywania dawki przy niewydolności nerek. Podczas leczenia denosumabem monitorowanie funkcji nerek nie jest wymagane.

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby. Ogólnie mówiąc, monoklonalne przeciwciała nie są wydalane drogą wątrobowego metabolizmu. Nie oczekuje się, że niewydolność wątroby będzie wpływać na farmakokinetykę denosumabu.

Pacjenci starsi

Nie zaobserwowano różnic w zakresie bezpieczeństwa lub skuteczności stosowania leku między pacjentami starszymi a młodymi. Kontrolowane badania kliniczne denosumabu z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat z zaawansowanymi stadiami nowotworów z przerzutami do kości wykazały podobną skuteczność i bezpieczeństwo zarówno u starszych, jak i młodszych pacjentów. U pacjentów starszych nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Dzieci

U dzieci z dojrzałym układem kostnym (w wieku od 12 do 17 lat) z guzami komórek olbrzymich, którzy otrzymywali 120 mg co 4 tygodnie z dawką ładowania w dniu 8. i 15., farmakokinetyka denosumabu nie różniła się od odpowiednich parametrów uzyskanych u dorosłych pacjentów z guzami komórek olbrzymich.

Dane badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa

Ponieważ aktywność biologiczna denosumabu u naczelnych jest specyficzna, do oceny właściwości farmakodynamicznych denosumabu w modelach gryzoni stosowano myszy transgeniczne (technologia knockout) lub inne inhibitory szlaku RANK/RANKL, takie jak OPG-Fc i RANK-Fc.

W modelach myszy z przerzutami kostnymi raka piersi receptorowo pozytywnego i negatywnego, raka gruczołu krokowego i nieosobliwokomórkowego raka płuc człowieka, OPG-Fc zmniejszał uszkodzenia osteolityczne, osteoblastyczne oraz osteolityczno-osteoblastyczne, opóźniał powstawanie de novo przerzutów kostnych oraz hamował wzrost guzów w kości. Gdy OPG-Fc był połączony z terapią hormonalną (tameksyfen) lub chemioterapią (doksetaksel), obserwowano dodatkowe hamowanie wzrostu ognisk kostnych raka piersi, gruczołu krokowego lub płuc odpowiednio. W modelu myszy z indukowanym guzem piersi RANK-Fc obniżał zależną od hormonów proliferację nabłonka piersi i opóźniał powstawanie guza.

Standardowe testy oceny potencjału genotoksyczności denosumabu nie były wykonywane, ponieważ nie są one odpowiednie dla tej cząsteczki. Jednakże mało prawdopodobne, że denosumab ma jakikolwiek potencjał genotoksyczności.

Potencjał kancerogenny denosumabu nie był oceniany w długotrwałych badaniach na zwierzętach.

W badaniach toksyczności jednorazowej i wielokrotnych dawek u makaków jawajskich dawki denosumabu prowadzące do odpowiedzi systemowej i wyższe o 2,7–15 razy niż zalecana dawka dla człowieka nie wpływały na fizjologię układu sercowo-naczyniowego, funkcję rozrodczą samców i samic ani na wystąpienie specyficznej toksyczności dla narządów docelowych.

W badaniu na makakach jawajskich, które otrzymywały denosumab w okresie odpowiadającym pierwszemu trymestrowi ciąży, dawki denosumabu prowadzące do odpowiedzi systemowej i wyższe o 9 razy niż zalecana dawka dla człowieka nie powodowały działania toksycznego na samicę ani płód w okresie odpowiadającym pierwszemu trymestrowi ciąży, choć węzły chłonne płodu nie były badane.

W innym badaniu na makakach jawajskich, które otrzymywały denosumab w trakcie ciąży z wpływem systemowym 12 razy wyższym niż dawka dla człowieka, zaobserwowano zwiększenie liczby martwych urodzeń i śmiertelności noworodków; patologiczny wzrost kości prowadzący do zmniejszenia wytrzymałości kości, obniżony hemopoez i nieprawidłowy przegryz; brak obwodowych węzłów chłonnych; spowolnienie wzrostu noworodków. Maksymalna dawka, która nie powodowała obserwowalnych niepożądanych efektów, nie została ustalona. Po 6 miesiącach od urodzenia zmiany związane z kośćmi wróciły do normy, nie zaobserwowano wpływu na wyrzynanie się zębów. Jednak wpływ na węzły chłonne i przegryz pozostał, a u jednej zwierzęcia zaobserwowano minimalną lub umiarkowaną mineralizację licznych tkanek (związek z leczeniem nie jest oczywisty). Nie stwierdzono dowodów szkodliwości dla samicy przed porodem; niepożądane reakcje u samicy rzadko występowały podczas porodu. Rozwój gruczołu mlekowego samicy był normalny.

W badaniach przedklinicznych jakości kości na małpach przy długotrwałym leczeniu denosumabem spowolnienie remodelacji wiązano z poprawą wytrzymałości kości i normalnymi parametrami histologicznymi kości.

U samców myszy, które genetycznie modyfikowano w celu ekspresji huRANKL (technologia knock-in mice) i poddano złamaniu transkortykalnemu, denosumab opóźniał organizację tkanki chrzęstnej i remodelację miazgi kostnej w porównaniu z kontrolą, ale wytrzymałość biochemiczna nie była negatywnie wpływowana.

W badaniach przedklinicznych myszy z zablokowanym genem RANK lub RANKL nie obserwowano laktacji z powodu hamowania dojrzewania gruczołów mlekowych (rozwój zrazowo-pęcherzykowy gruczołów w czasie ciąży) oraz obserwowano zaburzenia tworzenia się węzłów chłonnych. Noworodki myszy z zablokowanym genem RANK/RANKL wykazywały zmniejszenie masy ciała, osłabienie wzrostu tkanki kostnej, zaburzenia stref wzrostu i brak wyrzynania się zębów. Osłabienie wzrostu tkanki kostnej, zaburzenia stref wzrostu i brak wyrzynania się zębów obserwowano również w badaniach na noworodkach szczurów, którym podawano inhibitory RANKL, a te zmiany były częściowo odwracalne po odstawieniu inhibitora RANKL. U młodych naczelnych, które otrzymywały denosumab w dawce wyższej o 2,7 i 15 razy (dawka 10 i 50 mg/kg) niż dawka kliniczna, stwierdzono patologiczne zmiany w strefach wzrostu. W związku z tym leczenie denosumabem może zaburzać wzrost tkanki kostnej u dzieci z otwartymi strefami wzrostu i może hamować wyrzynanie się zębów.

Dane kliniczne

Wskazania

Lek Vaest jest wskazany do:

• zapobiegania zdarzeniom kostnym (złamanie patologiczne, napromienienie kości, ucisk na rdzeń kręgowy lub zabieg chirurgiczny na kościach) u dorosłych pacjentów ze zaawansowanymi stadiami nowotworów złośliwych przerzutujących do kości (patrz punkt „Farmakodynamika”).
• leczenia dorosłych i dzieci z dojrzałym układem kostnym, u których występuje guz komórek wielkojądrzastych kości, który nie może być usunięty lub którego resekcja chirurgiczna najprawdopodobniej spowoduje ciężkie konsekwencje.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w punkcie „Skład”.

Nieuleczona ciężka hipokalcemia (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niegojące się zmiany po zabiegach stomatologicznych lub chirurgicznych w jamie ustnej.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji nie były prowadzone. W badaniach klinicznych denosumab stosowano w połączeniu ze standardową terapią przeciwnowotworową oraz po wcześniejszym leczeniu bisfosfonanami. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian stężenia minimalnego w surowicy oraz farmakodynamiki denosumabu (N-telopeptyd moczowy skorygowany o kreatyninę, uNTx/Cr) przy jednoczesnym stosowaniu chemioterapii i/lub terapii hormonalnej lub po wcześniejszym wstrzyknięciu wewnętrznowożnym bisfosfonianu.

Szczególne środki ostrożności

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia produktów biologicznych należy dokładnie dokumentować nazwę handlową i numer serii zastosowanego leku.

Suplementacja wapniem i witaminą D. Suplementacja wapniem i witaminą D jest konieczna u wszystkich pacjentów, z wyjątkiem pacjentów z hiperkalcemią (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Hipokalcemia. Istniejącą hipokalcemię należy skorygować przed rozpoczęciem leczenia lekiem Vaest. Hipokalcemia może wystąpić w dowolnym momencie podczas leczenia lekiem Vaest. Monitorowanie poziomu wapnia należy przeprowadzać przed podaniem dawki inicjującej leku Vaest, w ciągu dwóch tygodni po podaniu dawki inicjującej oraz w przypadku wystąpienia objawów sugerujących hipokalciemię (patrz sekcja „Efekty niepożądane” w celu zapoznania się z objawami). Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie poziomu wapnia podczas leczenia u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia hipokalcemii lub w innych przypadkach, w zależności od stanu klinicznego pacjenta.

Pacjenci powinni zgłaszać objawy wskazujące na hipokalcemię. Jeśli hipokalcemia wystąpi podczas leczenia lekiem Vaest, może być konieczne dodatkowe stosowanie preparatów wapnia oraz dodatkowe monitorowanie poziomu wapnia.

W okresie po rejestracji leku zgłaszano ciężką, objawową hipokalciemię (w tym przypadki śmiertelne) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”), przy czym większość przypadków wystąpiła w pierwszych tygodniach od rozpoczęcia leczenia, ale mogą one również pojawić się później.

Niewydolność nerek. Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub pacjenci poddawani dializie należą do grupy ryzyka rozwoju hipokalcemii. Ryzyko rozwoju hipokalcemii i towarzyszącego wzrostu poziomu parathormonu wzrasta wraz ze stopniem niewydolności nerek. Stałe monitorowanie poziomu wapnia jest szczególnie ważne dla tych pacjentów.

Nekroza żuchwy (ONJ). U pacjentów leczonych denosumabem często zgłaszano występowanie ONJ (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Rozpoczęcie leczenia / nowy cykl leczenia należy odłożyć u pacjentów z niezagojonymi otwartymi zmianami miękkich tkanek w jamie ustnej. Zaleca się wykonanie przeglądu stomatologicznego, odpowiedniego leczenia profilaktycznego oraz indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem stosowania denosumabu.

Przy ocenie ryzyka rozwoju ONJ u pacjenta należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:

• skuteczność leku powodującego hamowanie resorpcji kości (wyższe ryzyko przy stosowaniu leków o silnym działaniu), drogę podania (wyższe ryzyko przy podaniu parenteralnym) oraz całkowitą dawkę leków stosowanych w celu hamowania resorpcji kości;
• nowotwór, choroby współistniejące (np. anemia, zaburzenia krzepnięcia, infekcja), palenie tytoniu;
• współistniejącą terapię: kortykosteroidy, chemioterapię, inhibitory angiogenezy, radioterapię głowy i szyi;
• złą higienę jamy ustnej, chorobę przyzębia, źle dopasowane protezy zębowe, istnienie choroby stomatologicznej, inwazyjne interwencje stomatologiczne (np. ekstrakcja zęba).

Wszyscy pacjenci powinni utrzymywać odpowiednią higienę jamy ustnej, poddawać się okresowym przeglądom stomatologicznym i natychmiast zgłaszać wszelkie objawy ze strony jamy ustnej, takie jak luźność zębów, ból lub obrzęk, niezagojające się lub przetaczające się owrzodzenia, podczas leczenia denosumabem. Podczas leczenia inwazyjne procedury stomatologiczne należy wykonywać wyłącznie po dokładnym rozważeniu, należy unikać ich bezpośrednio przed rozpoczęciem podawania leku Vaest.

Plan postępowania z poszczególnymi pacjentami, u których rozwinęła się ONJ, powinien być opracowany we współpracy z lekarzem prowadzącym oraz stomatologiem lub chirurgiem szczękowo-twarzowym z doświadczeniem w leczeniu ONJ. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia lekiem Vaest do momentu ustąpienia choroby oraz, jeśli to możliwe, zmniejszenie czynników wywołujących.

Nekroza zewnętrznego kanału słuchowego. W przypadku stosowania denosumabu zgłaszano nekrozę zewnętrznego kanału słuchowego. Możliwymi czynnikami ryzyka tego stanu są stosowanie sterydów i chemioterapii, a także lokalne czynniki ryzyka, takie jak infekcje i urazy. Należy brać pod uwagę możliwość nekrozy zewnętrznego kanału słuchowego u pacjentów leczonych denosumabem, którzy mają objawy ze strony narządu słuchu, w tym przewlekłe infekcje ucha.

Atypowe złamania kości udowej. O atypowych złamaniach kości udowej zgłaszano u pacjentów leczonych denosumabem (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Atypowe złamania kości udowej mogą wystąpić przy niewielkim urazie lub bez niego w okolicy podtrochanterowej lub w części trzonowej kości udowej. Charakterystyczne wyniki badań rentgenowskich charakteryzują te zjawiska. O atypowe złamania kości udowej zgłaszano również u pacjentów z pewnymi stanami współistniejącymi (takimi jak niedobór witaminy D, reumatoidalne zapalenie stawów, hipofosfataza) oraz przy stosowaniu niektórych środków farmaceutycznych (np. bisfosfonianów, glikokortykosteroidów, inhibitorów pompy protonowej). Te zjawiska występowały również bez terapii antyrezorpcyjnej. Podobne złamania, o których zgłaszano w związku z przyjmowaniem bisfosfonianów, są często dwustronne; zatem należy przebadać przeciwległą kość udową u pacjentów leczonych denosumabem z potwierdzonym złamaniem trzonu kości udowej. Należy rozważyć odstawienie leku Vaest u pacjentów z podejrzeniem atypowego złamania kości udowej podczas oceny stanu pacjenta na podstawie indywidualnego stosunku korzyści do ryzyka. Pacjentom leczonym denosumabem należy zalecać zgłaszanie nowego lub nietypowego bólu w udzie, stawie biodrowym lub okolicy pachwinowej. Pacjentów z takimi objawami należy przebadać pod kątem niepełnego złamania kości udowej.

Hiperkalcemia po zakończeniu leczenia u pacjentów z guzami komórek wielkogłowych kości oraz u pacjentów z rosnącym układem kostnym. O klinicznie istotnej hiperkalcemii, wymagającej hospitalizacji i komplikowanej ostrym uszkodzeniem nerek, zgłaszano po zastosowaniu denosumabu u pacjentów z guzami komórek wielkogłowych kości w ciągu kilku tygodni lub miesięcy po zakończeniu leczenia.

Po zakończeniu leczenia należy kontrolować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów i objawów hiperkalcemii, okresowo oznaczając poziom wapnia w surowicy krwi oraz ponownie oceniając potrzebę dodatkowego stosowania leków zawierających wapń i witaminę D (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Lek Vaest nie jest zalecany pacjentom z rosnącym układem kostnym (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”). O klinicznie istotnej hiperkalcemii zgłaszano również w tej grupie pacjentów, która pojawiała się po upływie czasu od kilku tygodni do miesięcy po zakończeniu stosowania leku.

Inne patologie. Pacjenci leczeni lekiem Vaest nie powinni jednocześnie stosować innych leków zawierających denosumab (wskutek osteoporozy).

Pacjenci leczeni lekiem Vaest nie powinni jednocześnie stosować bisfosfonianów.

Złośliwienie guza komórek wielkogłowych lub postęp z przerzutami występuje rzadko i jest znanym ryzykiem u pacjentów z guzem komórek wielkogłowych kości. Należy kontrolować stan pacjentów pod kątem objawów radiologicznych złośliwienia, nowych obszarów prześwietlenia lub osteolizy. Dostępne dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko złośliwienia u pacjentów z guzem komórek wielkogłowych kości leczonych denosumabem.

Substancje pomocnicze. Ten lek zawiera 78,9 mg sorbitolu w jednym fiolce. Należy wziąć pod uwagę działanie addytywne jednocześnie stosowanych leków zawierających sorbitol (lub fruktozę) oraz przyjmowanego sorbitolu (lub fruktozy) z pożywieniem.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 120 mg, co oznacza praktycznie brak sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża. Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania denosumabu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz podsekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Lek Vaest nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży i kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują środków antykoncepcyjnych. Kobietom należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w czasie leczenia lekiem Vaest i co najmniej przez 5 miesięcy po jego zakończeniu. Wszelkie efekty leku Vaest prawdopodobnie będą silniejsze w drugim i trzecim trymestrze ciąży, ponieważ monoklonalne przeciwciała swobodnie przechodzą przez łożysko w miarę postępu ciąży, przy czym największa ilość przechodzi w trzecim trymestrze.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy denosumab wydostaje się z mlekiem matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci. Badania na myszach z wyciszeniem genu wykazały, że brak RANKL w czasie ciąży może wpływać na dojrzewanie gruczołów mlekowych, prowadząc do zaburzeń laktacji po porodzie (patrz podsekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu terapii lekiem Vaest, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla noworodka/dziecka oraz korzyści leczenia dla kobiety.

Funkcja rozrodcza. Brak danych dotyczących wpływu denosumabu na funkcję rozrodczą u człowieka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na funkcję rozrodczą (patrz podsekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn

Lek Vaest nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki

Lek Vaest należy stosować pod nadzorem lekarza.

Dawkowanie.

Należy zapewnić codzienne uzupełnienie diety co najmniej 500 mg wapnia oraz 400 MI witaminy D, z wyjątkiem przypadków hiperkalcemii (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Profilaktyka zdarzeń kostnych u dorosłych z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi przerzutującymi do kości. Zalecana dawka leku Vaest wynosi 120 mg, podawana w postaci podskórnej iniekcji raz na 4 tygodnie w okolice uda, ściany brzusznej lub ramienia.

Guzy kostne typu komórek olbrzymich. Zalecana dawka leku Vaest wynosi 120 mg, podawana w postaci podskórnej iniekcji raz na 4 tygodnie w okolice uda, ściany brzusznej lub ramienia. Dodatkowe dawki 120 mg podaje się w 8. i 15. dniu leczenia w pierwszym miesiącu terapii.

Pacjenci w badaniu fazy II, u których wykonano całkowitą resekcję guza kostnego typu komórek olbrzymich, otrzymywali dodatkową terapię przez 6 miesięcy po operacji zgodnie z protokołem badania.

Należy regularnie oceniać stan pacjentów z guzem kostnym typu komórek olbrzymich, aby ustalić, czy nadal odnoszą korzyści z leczenia. U pacjentów z chorobą kontrolowaną przez denumab, wpływ przerwania lub tymczasowego zaprzestania leczenia nie był oceniany, jednak ograniczone dane u tych pacjentów nie wskazują na efekt odbicia (rebound) po tymczasowym zaprzestaniu terapii.

Niewydolność nerek. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności” w celu uzyskania zaleceń dotyczących monitorowania poziomu wapnia, sekcja „Efekty niepożądane” oraz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania denumabu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie były badane (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w wieku podeszłym (≥ 65 lat). Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku podeszłym (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania

Do podania podskórnego.

• Przed podaniem leku Vaest należy sprawdzić roztwór wizualnie. Nie podawać roztworu, jeśli jest on mętny lub zawiera widoczne cząstki.
• Nie wstrząsać.
• Aby uniknąć dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia, fiolkę należy ogrzać do temperatury pokojowej (do 25 °C) i podawać lek powoli.
• Podaje się całą zawartość fiolki.
• Do podania denumabu zaleca się igłę kalibru 27.
• Nie należy ponownie wkładać igły do fiolki.

Nieusuniętego leku lub odpadów należy pozbyć się zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania denumabu u dzieci (do 18. roku życia) nie były oceniane, z wyjątkiem dzieci z dojrzałym układem kostnym (w wieku od 12 do 17 lat) z guzem kostnym typu komórek olbrzymich.

Denumab nie jest zalecany do stosowania u dzieci (do 18. roku życia), z wyjątkiem dzieci z dojrzałym układem kostnym (w wieku od 12 do 17 lat) z guzem kostnym typu komórek olbrzymich (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Leczenie dzieci z dojrzałym układem kostnym z guzem kostnym typu komórek olbrzymich, który nie może być usunięty lub którego resekcja chirurgiczna najprawdopodobniej spowoduje poważne konsekwencje: dawkowanie analogiczne do dawkowania u dorosłych.

Hamowanie układu receptor aktywatora czynnika jądrowego-κB (receptor activator of nuclear factor-κB (RANK)) / ligand RANK (RANKL) w badaniach na zwierzętach wiązało się z hamowaniem wzrostu kości i brakiem przebicia zębów; te zmiany były częściowo odwracalne po zaprzestaniu hamowania RANKL (patrz podsekcja „Dane badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa”).

Przedawkowanie

Nie ma doświadczenia z przedawkowaniem w badaniach klinicznych. Denumab podawano w badaniach klinicznych w dawkach do 180 mg co 4 tygodnie oraz 120 mg co 3 tygodnie.

Efekty uboczne

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ogólny profil bezpieczeństwa jest podobny we wszystkich zatwierdzonych wskazaniach dotyczących denosumabu.

Hipokalcemia była bardzo często zgłaszana po podaniu denosumabu, głównie w ciągu pierwszych dwóch tygodni. Hipokalcemia mogła być ciężka i objawowa (patrz podrozdział „Opis wybranych efektów ubocznych”). Zazwyczaj obniżenie stężenia wapnia w surowicy skutecznie korygowano poprzez podawanie leków zawierających wapń i witaminę D. Najczęstszym efektem ubocznym stosowania denosumabu był ból mięśniowo-szkieletowy. U pacjentów otrzymujących denosumab często zgłaszano osteonekroz żuchwy (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności” oraz podrozdział „Opis wybranych efektów ubocznych”).

Uogólniona tabela efektów ubocznych

Klasyfikacja częstości efektów ubocznych zgłoszonych w czterech badaniach klinicznych fazy III oraz dwóch badaniach klinicznych fazy II, a także podczas stosowania pozarejestrowego (patrz tabela 3): bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000) oraz częstość nieznana (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie według częstości występowania i układem narządowym efekty uboczne są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 3. Efekty uboczne zgłoszone u pacjentów z zaawansowanymi stadiami nowotworów złośliwych przerzutujących do kości, z mięlimą szpiczakową lub z guzem komórek wielkich kości

1 Zob. podsekcję „Opis poszczególnych działań niepożądanych”.

2 Zob. podsekcję „Inne specjalne grupy pacjentów”.

3 Zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

4 Działanie charakterystyczne dla tej klasy leków.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Hipokalcemia. Wyższe częstości występowania hipokalcemii obserwowano w badaniach klinicznych zapobiegania powikłaniom kostnym (PK) u pacjentów otrzymujących denosumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi kwas zoledronowy.

Najwyższe częstości występowania hipokalcemii obserwowano w trakcie badania fazy III u pacjentów z mielomą. Hipokalcemia wystąpiła u 16,9 % pacjentów otrzymujących denosumab i u 12,4 % pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy. Hipokalcemia stopnia 3 występowała u 1,4 % pacjentów stosujących denosumab i u 0,6 % pacjentów stosujących kwas zoledronowy, a hipokalcemia stopnia 4 – odpowiednio u 0,4 % i 0,1 %.

W trzech badaniach klinicznych fazy III z aktywnym kontrolowaniem, w których uczestniczyli pacjenci z zaawansowanymi stadiami nowotworów z przerzutami do kości, o hipokalcemii zgłaszano u 9,6 % pacjentów otrzymujących denosumab i u 5,0 % pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy.

Hipokalcemia stopnia 3 występowała u 2,5 % pacjentów otrzymujących denosumab i u 1,2 % pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy. Hipokalcemia stopnia 4 występowała u 0,6 % pacjentów otrzymujących denosumab i u 0,2 % pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

W dwóch badaniach klinicznych fazy II z jedną grupą uczestników o hipokalcemii zgłaszano u 5,7 % pacjentów z guzem komórek olbrzymich kości. Żadne z działań niepożądanych nie uznano za poważne.

W okresie pozarejestrowym zgłaszano ciężką, symptomatyczną hipokalcemię (w tym przypadki śmiertelne), przy czym większość przypadków występowała w pierwszych tygodniach po rozpoczęciu leczenia. Przykłady objawów klinicznych ciężkiej, symptomatycznej hipokalcemii obejmowały wydłużenie odcinka QT, tetanię, drgawki i zaburzenia psychiczne (w tym śpiączkę) (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). Objawy hipokalcemii w badaniach klinicznych obejmowały mrowienie lub sztywność mięśni, mimowolne skurcze mięśni, skurcze i drgawki mięśni.

Osteonekroza żuchwy (OŻ). W badaniach klinicznych częstość występowania OŻ była wyższa przy dłuższym działaniu leku; OŻ stwierdzano również po zakończeniu leczenia denosumabem, przy czym większość przypadków występowała w ciągu 5 miesięcy po podaniu ostatniej dawki. Pacjentów z wywiadem OŻ lub osteomielitą żuchwy, aktywnymi chorobami zębów lub żuchwy wymagającymi interwencji chirurgicznej, niezagojonymi ranami po zabiegach stomatologicznych/chirurgicznych w jamie ustnej lub pacjentów, u których planowano jakiejkolwiek inwazyjne zabiegi stomatologiczne, wykluczano z badań klinicznych.

Wyższa częstość występowania OŻ była obserwowana w badaniach klinicznych zapobiegania PK u pacjentów otrzymujących denosumab w porównaniu z pacjentami otrzymującymi kwas zoledronowy. Najwyższa częstość występowania OŻ była obserwowana w badaniu fazy III u pacjentów z mielomą. W podwójnie ślepej fazie leczenia tego badania OŻ potwierdzono u 5,9 % pacjentów otrzymujących denosumab (mediana czasu stosowania 19,4 miesiąca; zakres: 1–52) i u 3,2 % pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy. W momencie zakończenia podwójnie ślepej fazy terapii badania, skorygowana częstość występowania potwierdzonych przypadków OŻ w grupie denosumabu (mediana czasu stosowania 19,4 miesiąca; zakres: 1–52) wynosiła 2,0 na 100 pacjentów-roku w pierwszym roku leczenia, 5,0 – w drugim roku i 4,5 – w kolejnych latach. Mediana czasu do wystąpienia OŻ wynosiła 18,7 miesiąca (zakres: 1–44).

W pierwotnych fazach trzech kontrolowanych aktywnie badań klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z zaawansowanymi stadiami nowotworów z przerzutami do kości OŻ potwierdzono u 1,8 % pacjentów otrzymujących denosumab (średni czas ekspozycji 12 miesięcy; zakres: 0,1–40,5) i u 1,3 % pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy. Charakterystyki kliniczne tych przypadków były podobne w obu grupach leczenia. U większości pacjentów z potwierdzoną OŻ (81 % w obu grupach leczenia) w wywiadzie występowało usuwanie zębów, zła higiena jamy ustnej i/lub noszenie protez zębowych. Większość pacjentów otrzymywała lub wcześniej poddawano chemioterapii.

Badanie z udziałem pacjentów z rakiem piersi lub prostaty obejmowało rozszerzoną fazę leczenia denosumabem (średni całkowity czas ekspozycji 14,9 miesiąca; zakres: 0,1–67,2). OŻ potwierdzono u 6,9 % pacjentów z rakiem piersi lub prostaty w trakcie rozszerzonej fazy leczenia.

Skorygowana częstość występowania potwierdzonych przypadków OŻ wynosiła 1,1 na 100 pacjentów-roku w pierwszym roku leczenia, 3,7 – w drugim roku i 4,6 – w kolejnych latach. Mediana czasu do wystąpienia OŻ wynosiła 20,6 miesiąca (zakres: 4–53).

Dane nierandomizowanego retrospektywnego badania obserwacyjnego z udziałem 2877 pacjentów z nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali leczenie denosumabem lub kwasem zoledronowym w Szwecji, Danii i Norwegii, wykazały, że 5-letnia częstość występowania potwierdzonej OŻ wynosiła 5,7 % (95 % CI: 4,4, 7,3; mediana czasu obserwacji: 20 miesięcy [zakres 0,2–60]) w kohorcie pacjentów otrzymujących denosumab i 1,4 % (95 % CI: 0,8, 2,3; mediana czasu obserwacji: 13 miesięcy [zakres 0,1–60]) w oddzielnej kohorcie stosującej kwas zoledronowy. 5-letnia częstość występowania OŻ u pacjentów, którzy przeszli na leczenie denosumabem po stosowaniu kwasu zoledronowego, wynosiła 6,6 % (95 % CI: 4,2, 10,0; mediana czasu obserwacji: 13 miesięcy [zakres 0,2–60]).

W badaniu klinicznym fazy III u pacjentów z niemetastatycznym rakiem przedstawiającego gruczołu prostaty (pacjenci, u których denosumab nie jest wskazany do stosowania) z długotrwałą ekspozycją w okresie do 7 lat leczenia, skorygowana częstość występowania potwierdzonej OŻ wynosiła 1,1 na 100 pacjentów-roku w pierwszym roku leczenia, 3,0 – w drugim roku i 7,1 – w kolejnych latach.

W długoterminowym, otwartym badaniu klinicznym fazy II u pacjentów z guzem komórek olbrzymich kości (badanie 6, zob. podsekcję „Farmakodynamika”) OŻ potwierdzono u 6,8 % pacjentów, w tym u jednego dziecka (mediana liczby dawek: 0,2–112,6). Mediana czasu trwania uczestnictwa w badaniu, w tym w fazie dalszej obserwacji, wynosiła 60,9 miesiąca (zakres: 0–112,6). Skorygowana częstość całkowitego występowania potwierdzonej OŻ wynosiła 1,5 na 100 pacjentów-roku (0,2 na 100 pacjentów-roku w pierwszym roku leczenia, 1,5 – w drugim roku, 1,8 – w trzecim roku, 2,1 – w czwartym roku, 1,4 – w piątym roku i 2,2 – w kolejnych latach). Mediana czasu do wystąpienia OŻ wynosiła 41 miesięcy (zakres: 11–96).

Badanie 7 zostało przeprowadzone w celu kontynuacji obserwacji pacjentów z guzem komórek olbrzymich kości, którzy otrzymywali leczenie w badaniu 6 przez dodatkowe 5 lub więcej lat. OŻ zarejestrowano u 6 (11,8 %) z 51 pacjentów otrzymujących leczenie, przy medianie całkowitej liczby dawek denosumabu wynoszącej 42. Trzy z tych przypadków OŻ zostały potwierdzone medycznie.

Reakcje nadwrażliwości związane z lekiem. W okresie pozarejestrowym u pacjentów otrzymujących denosumab zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznych.

Atypowe złamania kości udowej. Ogólnie w programie badań klinicznych u pacjentów otrzymujących denosumab rzadko zgłaszano atypowe złamania kości udowej, których ryzyko wzrastało wraz z dłuższym czasem leczenia. Zjawiska te występowały podczas leczenia i do 9 miesięcy po jego zakończeniu (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

W programie badań klinicznych guza komórek olbrzymich kości atypowe złamania kości udowej często obserwowano u pacjentów otrzymujących leczenie denosumabem. W badaniu 6 częstość potwierdzonych przypadków atypowych złamań kości udowej wynosiła 0,95 % (5/526) u pacjentów z guzem komórek olbrzymich kości. W dalszym badaniu 7 częstość potwierdzonych przypadków atypowych złamań kości udowej wyniosła 3,9 % (2/51) u pacjentów otrzymujących denosumab.

Ból mięśniowo-szkieletowy. W okresie pozarejestrowym u pacjentów otrzymujących denosumab zgłaszano o ból mięśniowo-szkieletowy, w tym przypadki ciężkie. W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano o ból mięśniowo-szkieletowy w grupach denosumabu i kwasu zoledronowego, jednak rzadko prowadziło to do odstawienia leku.

Nowotwór pierwotny. W wczesnych fazach podwójnie ślepego leczenia w czterech kontrolowanych aktywnie badaniach klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z zaawansowanymi stadiami nowotworów z przerzutami do kości nowotwory złośliwe pierwotne obserwowano u 54 z 3691 (1,5 %) pacjentów otrzymujących denosumab (mediana czasu stosowania 13,8 miesiąca; zakres: 1,0–51,7) i u 33 z 3688 (0,9 %) pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy (mediana czasu stosowania 12,9 miesiąca; zakres: 1,0–50,8).

Skumulowana częstość po jednym roku wynosiła 1,1 % dla denosumabu i 0,6 % dla kwasu zoledronowego.

Nie stwierdzono żadnych zjawisk związanych z leczeniem dla poszczególnych typów raka ani rozkładu raka według grup.

U pacjentów z guzem komórek olbrzymich kości częstość występowania nowych nowotworów złośliwych, w tym nowotworów z przerzutami do kości i poza nią, wynosiła 3,8 % (20/526) w badaniu 6. W dalszym badaniu 7 częstość ta wynosiła 11,8 % (6/51) pacjentów otrzymujących denosumab.

Wypryski typu rumień płaski wywołane lekiem. Wypryski typu rumień płaski wywołane lekiem (np. reakcje przypominające płaski rumień) obserwowano u pacjentów w okresie po wyrejestrowaniu.

Dzieci

Denosumab badano w otwartym badaniu z udziałem 28 dzieci z dojrzałym układem kostnym z guzem komórek olbrzymich kości. Na podstawie tych ograniczonych danych profil działań niepożądanych był podobny do profilu u dorosłych.

W okresie pozarejestrowym zgłaszano o klinicznie istotnej hiperkalcemii po zakończeniu leczenia u dzieci (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Inne specjalne grupy pacjentów

Niewydolność nerek

W badaniu klinicznym u pacjentów bez zaawansowanych stadiów nowotworu z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub pacjentów poddawanych dializie obserwowano wyższe ryzyko rozwoju hipokalcemii w przypadku braku przyjmowania preparatów wapnia. Ryzyko rozwoju hipokalcemii podczas leczenia denosumabem wzrasta wraz ze stopniem niewydolności nerek. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów bez zaawansowanych stadiów nowotworu hipokalcemia występowała u 19 % pacjentów z niewydolnością nerek ciężkiego stopnia (klirens kreatyniny < 30 ml/min) i u 63 % pacjentów poddawanych hemodializie, mimo przyjmowania preparatów wapnia. Ogólna częstość występowania klinicznie istotnej hipokalcemii wynosiła 9 %.

Zwiększone stężenia parathormonu obserwowano również u pacjentów otrzymujących denosumab z ciężką niewydolnością nerek lub poddawanych dializie. Monitorowanie stężenia wapnia oraz odpowiednie przyjmowanie wapnia i witaminy D są szczególnie ważne dla pacjentów z niewydolnością nerek (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności

3 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w temperaturze 2–8 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamarzać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Lek może być przechowywany w temperaturze nie wyższej niż 25 °C przez okres do 30 dni w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Niezgodność

Ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących zgodności z innymi lekami, tego leku nie wolno stosować jednocześnie z innymi lekami.

Opakowanie

1,7 ml (120 mg) w fiolce; 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji

Na receptę.

Producent

Lek Farmaceutyczna Spółka Akcyjna.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności

ul. Verovškova 57, Ljubljana 1526, Słowenia.