Vaest

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO VAEST (WYOST®)

Composición:

principio activo: denosumab;

1 ml de solución contiene 70 mg de denosumab;

excipientes: ácido acético glacial, sorbitol (E 420), polisorbato 20, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico concentrado, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Características fisicoquímicas principales: solución transparente o ligeramente opalescente, incolora o ligeramente amarillenta, o ligeramente marrón, con un pH entre 4,9 y 5,5 y una osmolaridad de 245–345 mOsmol/kg.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos para el tratamiento de enfermedades óseas. Otros medicamentos que afectan la estructura y la mineralización ósea.

Código ATC M05BX04.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

RANKL existe como una proteína transmembrana o soluble. RANKL es necesario para la formación, función y supervivencia de los osteoclastos, el único tipo de células responsables de la reabsorción ósea. La actividad aumentada de los osteoclastos, estimulada por RANKL, es el principal mediador de la destrucción ósea en la metástasis ósea y en la enfermedad por mieloma. Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que se dirige y se une a RANKL con alta afinidad y especificidad, previniendo la interacción RANKL/RANK y provocando una reducción en el número y una disminución de la función de los osteoclastos, reduciendo así la reabsorción y la destrucción ósea inducida por el cáncer.

Los tumores de células gigantes óseas se caracterizan por la expresión del ligando RANK en las células estromales neoplásicas y de RANK en las células gigantes de tipo osteoclasto. En pacientes con tumor de células gigantes óseo, denosumab se une al ligando RANK, reduciendo significativamente o eliminando el número de células gigantes de tipo osteoclasto. Como consecuencia, disminuye la osteólisis y el estroma tumoral proliferativo se reemplaza por tejido óseo nuevo denso, diferenciado y no proliferativo.

Efectos farmacodinámicos

En estudios clínicos de fase II en pacientes con cáncer maligno avanzado que afecta al hueso, la administración subcutánea de denosumab cada 4 semanas (Q4W) o cada 12 semanas provocó una rápida reducción de los marcadores de reabsorción ósea (uNTx/Cr, CTx sérico), con una reducción media del nivel de uNTx/Cr de aproximadamente el 80 %, que se alcanzaba dentro de la primera semana, independientemente del tratamiento previo con bifosfonatos o del nivel basal de uNTx/Cr. En estudios clínicos de fase III en pacientes con cáncer maligno avanzado que afecta al hueso, se mantuvo una reducción media del nivel de uNTx/Cr de aproximadamente el 80 % hasta al menos la semana 49 de tratamiento con denosumab (120 mg cada 4 semanas (Q4W)).

Inmunogenicidad

En estudios clínicos no se detectaron anticuerpos neutralizantes frente a denosumab en pacientes con cáncer avanzado o con tumor de células gigantes óseo. Mediante un ensayo inmunoenzimático, menos del 1 % de los pacientes que recibieron denosumab durante hasta 3 años resultaron positivos para anticuerpos ligantes no neutralizantes, sin evidencia de alteración de la farmacocinética, toxicidad o reacción clínica.

Eficacia clínica y seguridad en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos

Se comparó la eficacia y seguridad de denosumab administrado subcutáneamente a una dosis de 120 mg cada 4 semanas, frente a ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa a una dosis de 4 mg (dosis ajustada en caso de disfunción renal) cada 4 semanas, en tres estudios aleatorizados, doble ciego y controlados activamente, en pacientes que no habían recibido previamente bifosfonatos intravenosos y que tenían cáncer maligno avanzado con afectación ósea: adultos con cáncer de mama (estudio 1), otros tumores sólidos o mieloma múltiple (estudio 2) y cáncer de próstata resistente a la castración (estudio 3). En estos estudios clínicos controlados activamente, la seguridad se evaluó en 5931 pacientes. No se incluyeron en estos estudios pacientes con antecedentes de osteonecrosis de la mandíbula (ONM), osteomielitis mandibular, pacientes con enfermedad activa de dientes o mandíbula que requirieran intervención quirúrgica dental, pacientes con heridas no cicatrizadas tras procedimientos dentales o quirúrgicos en la cavidad oral, o pacientes con procedimientos invasivos programados. Los puntos finales primarios y secundarios evaluaron la aparición de uno o más eventos óseos clínicos (EOC). En los estudios que demostraron mayor eficacia de denosumab en comparación con ácido zoledrónico, se ofreció a los pacientes un régimen abierto de denosumab en una fase de extensión predefinida de 2 años de tratamiento. Los EOC se definieron como: fractura patológica (vertebral o no vertebral), radioterapia ósea (incluido el uso de radioisótopos), intervención quirúrgica en hueso o compresión de médula espinal.

Denosumab redujo el riesgo de aparición de EOC y el desarrollo de múltiples EOC (primarios y posteriores) en pacientes con metástasis óseas de tumores sólidos (véase la tabla 1).

Tabla 1. Resultados del estudio de eficacia en pacientes con cáncer maligno avanzado que afecta al hueso

Nombre de la patología/ Indicador	Estudio 1, cáncer de mama		Estudio 2, otros tumores sólidos** o mieloma múltiple		Estudio 3, cáncer de próstata		Cáncer avanzado (datos combinados)
Sustancia	Denosumab	Ácido zoledrónico	Denosumab	Ácido zoledrónico	Denosumab	Ácido zoledrónico	Denosumab	Ácido zoledrónico
N	1026	1020	886	890	950	951	2862	2861
Primera CE
Tiempo mediano (meses)	ND	26,4	20,6	16,3	20,7	17,1	27,6	19,4
Diferencia de tiempos medianos (meses)	DB		4,2		3,5		8,2
HR (IC 95 %) / RAR (%)	0,82 (0,71; 0,95) / 18		0,84 (0,71; 0,98) / 16		0,82 (0,71; 0,95) / 18		0,83 (0,76; 0,90) / 17
Valor p de no inferioridad/superioridad	< 0,0001† / 0,0101†		0,0007† / 0,0619†		0,0002† / 0,0085†		< 0,0001 / < 0,0001
Proporción de pacientes (%)	30,7	36,5	31,4	36,3	35,9	40,6	32,6	37,8
Primera y subsiguientes CE*
Número medio / paciente	0,46	0,60	0,44	0,49	0,52	0,61	0,48	0,57
Ratio de tasas (IC 95 %) / RAR (%)	0,77 (0,66; 0,89) / 23		0,90 (0,77; 1,04) / 10		0,82 (0,71; 0,94) / 18		0,82 (0,75; 0,89) / 18
Valor p de superioridad	0,0012†		0,1447†		0,0085†		< 0,0001
CEP por año	0,45	0,58	0,86	1,04	0,79	0,83	0,69	0,81
Primera CE o EGE
Tiempo mediano (meses)	ND	25,2	19,0	14,4	20,3	17,1	26,6	19,4
HR (IC 95 %) / RAR (%)	0,82 (0,70; 0,95) / 18		0,83 (0,71; 0,97) / 17		0,83 (0,72; 0,96) / 17		0,83 (0,76; 0,90) / 17
Valor p de superioridad	0,0074		0,0215		0,0134		< 0,0001
Primera radioterapia ósea
Tiempo mediano (meses)	ND	ND	ND	ND	ND	28,6	ND	33,2
HR (IC 95 %) / RAR (%)	0,74 (0,59; 0,94) / 26		0,78 (0,63; 0,97) / 22		0,78 (0,66; 0,94) / 22		0,77 (0,69; 0,87) / 23
Valor p de superioridad	0,0121		0,0256		0,0071		< 0,0001

Notas

ND – no alcanzado; DV – datos disponibles; HC – hipercalcemia asociada a tumor maligno; PKP – prevalencia de eventos óseos; VR – razón de riesgos; ZVR – reducción del riesgo relativo.

† Valores de p ajustados procedentes de los estudios 1, 2 y 3 (primera CP, así como los puntos finales de la primera y posteriores CP).

* Incluye todos los eventos óseos en curso; solo se cuentan los eventos que ocurrieron ≥ 21 días después del evento anterior.

** Incluyendo CCRP (cáncer de pulmón no microcítico), carcinoma de células renales, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón microcít游戏副本, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de cabeza y cuello, cáncer del TGI/sistema urinario y otros sitios primarios, excepto cáncer de mama y cáncer de próstata.

Fig. 1. Curvas de Kaplan-Meier para el tiempo hasta la primera CP ocurrida durante el estudio.

Notas

Dmab – denosumab 120 mg cada 4 semanas (Q4W).

ZK – ácido zoledrónico 4 mg cada 4 semanas (Q4W).

N – número de pacientes aleatorizados.

* – estadísticamente significativo para mayor eficacia.

** – estadísticamente significativo para eficacia no inferior.

Progresión de la enfermedad y supervivencia global en metástasis de tumores sólidos en hueso

La progresión de la enfermedad fue similar en el grupo tratado con denosumab y en el grupo tratado con ácido zoledrónico en los tres estudios y en el análisis combinado previamente definido de los tres estudios.

En los estudios 1, 2 y 3, la supervivencia global fue comparable entre el grupo de denosumab y el grupo de ácido zoledrónico en pacientes con estadios avanzados de neoplasias malignas con afectación ósea: pacientes con cáncer de mama (razón de riesgos [IC del 95 %] 0,95 [0,81; 1,11]), pacientes con cáncer de próstata (razón de riesgos [IC del 95 %] 1,03 [0,91; 1,17]) y pacientes con otros tumores sólidos o mieloma múltiple (razón de riesgos [IC del 95 %] 0,95 [0,83; 1,08]). Un análisis post-hoc en el estudio 2 (pacientes con otros tumores sólidos o mieloma múltiple) evaluó la supervivencia global en presencia de uno de los 3 tipos de tumores mediante estratificación (cáncer de pulmón no microcítico, mieloma múltiple y otros). La supervivencia global fue mayor en el grupo de denosumab en el cáncer de pulmón no microcítico (razón de riesgos [IC del 95 %] 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), en el grupo de ácido zoledrónico en el mieloma múltiple (razón de riesgos [IC del 95 %] 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) y comparable entre el grupo de denosumab y el grupo de ácido zoledrónico en otros tipos de tumores (razón de riesgos [IC del 95 %] 1,08 [0,90; 1,30]; n = 894). Este estudio no fue controlado respecto a factores pronósticos ni al tratamiento antineoplásico. En el análisis combinado previamente definido de los estudios 1, 2 y 3, la supervivencia global fue comparable entre el grupo de denosumab y el grupo de ácido zoledrónico (razón de riesgos [IC del 95 %] 0,99 [0,91; 1,07]).

Efecto sobre el dolor

El tiempo hasta la reducción del dolor (es decir, una disminución de ≥ 2 puntos desde los valores basales en la escala de evaluación del dolor del Cuestionario Breve Modificado para la Evaluación del Dolor [BPI-SF]) fue similar con denosumab y con ácido zoledrónico en cada estudio y en los análisis integrados. En un análisis post-hoc de los datos combinados, la mediana del tiempo hasta el empeoramiento del dolor (> 4 puntos de aumento en la escala de evaluación del dolor) en pacientes con dolor leve o sin dolor al inicio fue mayor con denosumab en comparación con ácido zoledrónico (198 frente a 143 días) (p = 0,0002).

Eficacia clínica en pacientes con mieloma múltiple

En un estudio aleatorizado internacional (1:1), doble ciego, controlado activamente, se comparó denosumab frente a ácido zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado (estudio 4).

En este estudio, 1718 pacientes con mieloma múltiple con al menos una lesión ósea fueron aleatorizados para recibir administración subcutánea de denosumab 120 mg cada 4 semanas (Q4W) o administración intravenosa de ácido zoledrónico 4 mg cada 4 semanas (la dosis se ajustó según la función renal). El punto final primario del estudio fue demostrar la no inferioridad de denosumab respecto al tiempo hasta la primera CP en comparación con ácido zoledrónico. Los puntos finales secundarios incluyeron mayor eficacia respecto al tiempo hasta la primera CP, hasta la primera y posteriores CP, y la supervivencia global. Las CP se definieron como: fractura patológica (vertebral o no vertebral), radioterapia ósea (incluyendo el uso de radioisótopos), intervención quirúrgica ósea o compresión de la médula espinal.

En ambos grupos del estudio, el 54,5 % de los pacientes tenían previsto realizar un trasplante autólogo de células progenitoras de sangre periférica (PBSC), el 95,8 % usó o planeaba usar un nuevo agente farmacológico antimieloma (bortezomib, lenalidomida o talidomida) como terapia de primera línea, y el 60,7 % ya había tenido una CP previamente. En ambos grupos, la proporción de pacientes con mieloma múltiple en estadios I, II y III según el Sistema Internacional de Estadificación al momento del diagnóstico fue del 32,4 %, 38,2 % y 29,3 %, respectivamente.

La mediana del número de dosis administradas fue de 16 para denosumab y de 15 para ácido zoledrónico.

Los resultados de eficacia en el estudio 4 se muestran en la Fig. 2 y en la Tabla 2.

Fig. 2. Curvas de Kaplan-Meier para el tiempo hasta la primera CP ocurrida en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado.

Notas

N – número de pacientes aleatorizados.

Tabla 2. Resultados de eficacia de denosumab en comparación con ácido zoledrónico en pacientes con mieloma múltiple recién diagnosticado.

Indicador	Denosumab (N = 859)	Ácido zoledrónico (N = 859)
Primer EP
Número de pacientes con EP (%)	376 (43,8)	383 (44,6)
Mediana del tiempo hasta EP (meses)	22,8 (14,7; NA)	23,98 (16,56; 33,31)
Relación de riesgos (IC del 95 %)	0,98 (0,85; 1,14)
Primera y subsiguientes EP
Número medio de eventos/paciente	0,66	0,66
Coeficiente de relación (IC del 95 %)	1,01 (0,89; 1,15)
Prevalencia de eventos óseos al año	0,61	0,62
Primera EP o muerte
Mediana del tiempo (meses)	22,14 (14,26; NA)	21,32 (13,86; 29,7)
Relación de riesgos (IC del 95 %)	0,98 (0,85; 1,12)
Primera radioterapia ósea
Relación de riesgos (IC del 95 %)	0,78 (0,53; 1,14)
Supervivencia global
Relación de riesgos (IC del 95 %)	0,90 (0,70; 1,16)

Notas

NO – no aplicable para la evaluación.

HCM – hipercalcemia asociada a neoplasia maligna.

Eficacia y seguridad clínicas en adultos y niños con sistema óseo maduro que presentan tumor de células gigantes óseo

La seguridad y eficacia del denosumab se evaluaron en dos estudios abiertos no comparativos de fase II (estudios 5 y 6) con participación de 554 pacientes con tumores óseos de células gigantes irresecables o en quienes la cirugía conllevaba una morbilidad significativa. También se realizó un estudio prospectivo, multicéntrico y abierto de fase IV (estudio 7), que proporcionó un seguimiento a largo plazo de la seguridad en pacientes que finalizaron el estudio 6. El denosumab se administró por vía subcutánea en dosis de 120 mg cada 4 semanas, con dosis de carga de 120 mg en los días 8 y 15. Tras la interrupción del tratamiento con denosumab, los pacientes pasaron a una fase de seguimiento posterior de al menos 60 meses para evaluar la seguridad del medicamento. Se permitió la reanudación del tratamiento con denosumab durante el periodo de seguimiento de seguridad en participantes que habían mostrado una respuesta inicial al denosumab (por ejemplo, en caso de recidiva de la enfermedad).

El estudio 5 incluyó a 37 pacientes adultos con tumores de células gigantes óseos confirmados histológicamente, irresecables o recurrentes. El punto final principal del estudio fue la respuesta objetiva en los pacientes, definida como la eliminación de células gigantes en al menos un 90 % respecto al nivel basal (o eliminación completa de células gigantes si representaban menos del 5 % de las células tumorales), o la ausencia de progresión del foco tumoral objetivo confirmada mediante imágenes radiológicas en ausencia de datos histopatológicos. De los 35 pacientes incluidos en el análisis de eficacia, el 85,7 % (IC del 95 %: 69,7; 95,2) respondieron al tratamiento con denosumab. Todos los 20 pacientes (100 %) con datos histopatológicos disponibles cumplieron los criterios de respuesta al tratamiento. De los 15 pacientes restantes, 10 (67 %) no mostraron progresión del foco tumoral objetivo según evaluaciones radiológicas.

El estudio 6 incluyó a 535 adultos y niños con sistema óseo maduro que presentaban tumor de células gigantes óseo. La edad de 28 pacientes de este grupo oscilaba entre 12 y 17 años. Los pacientes se distribuyeron en una de tres cohortes: la cohorte 1 incluyó pacientes con enfermedad inoperable (por ejemplo, lesiones sacras, vertebrales o múltiples focos tumorales, incluyendo metástasis pulmonares); la cohorte 2 incluyó pacientes con enfermedad operable en quienes la cirugía planeada conllevaba consecuencias graves (por ejemplo, resección articular, amputación de extremidad o hemipelvectomía); la cohorte 3 incluyó pacientes que pasaron a este estudio tras participar en el estudio 5. El objetivo principal fue evaluar el perfil de seguridad del denosumab en pacientes con tumor de células gigantes óseo. Los puntos finales secundarios del estudio fueron: para la cohorte 1, el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (evaluado por el investigador); para la cohorte 2, la proporción de pacientes que no requirieron cirugía hasta el mes 6.

Según el análisis final de datos en la cohorte 1, la progresión de la enfermedad se observó en 28 de 260 pacientes tratados (10,8 %). En la cohorte 2, 219 de 238 pacientes (92,0 % IC del 95 %: 87,8 %, 95,1 %) que eran evaluables y que recibieron tratamiento con denosumab no requirieron cirugía hasta el mes 6. En la cohorte 2, 82 (34,3 %) de 239 pacientes en quienes el foco tumoral objetivo no se localizó en pulmón ni tejidos blandos en el momento basal o durante la participación en el estudio no requirieron cirugía durante el estudio. En general, los resultados de eficacia obtenidos en niños con sistema óseo maduro y adultos fueron similares.

El estudio 7 incluyó a 85 pacientes adultos que previamente habían participado y finalizado el estudio 6. Se permitió a los pacientes recibir tratamiento con denosumab por tumor de células gigantes óseo, y todos los pacientes fueron seguidos durante 5 años. El objetivo principal fue evaluar el perfil de seguridad a largo plazo del denosumab en pacientes con tumor de células gigantes óseo.

Efecto sobre el dolor

En el análisis final de datos del grupo combinado de las cohortes 1 y 2, se informó una reducción clínicamente significativa del dolor intenso (es decir, una disminución de ≥ 2 puntos respecto al valor basal) en el 30,8 % de los pacientes en riesgo (es decir, aquellos con puntuación más baja en la escala de dolor intenso ≥ 2 desde el valor basal) durante la primera semana de tratamiento y en ≥ 50 % en la semana 5. Esta reducción del dolor se mantuvo en todas las evaluaciones posteriores.

Pacientes pediátricos

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido temporalmente la obligación de presentar los resultados de los estudios con denosumab en todos los subgrupos pediátricos para la prevención de eventos óseos en pacientes con metástasis óseas y en subgrupos de niños menores de 12 años para el tratamiento de tumores de células gigantes óseos (véase la sección «Modo de administración y dosis» para obtener información sobre el uso en niños).

En el estudio 6, el denosumab se evaluó en un subgrupo de 28 niños (de 13 a 17 años) con tumores de células gigantes óseos y sistema óseo maduro. La madurez se definió por la finalización del crecimiento de al menos un hueso largo (por ejemplo, cierre de la placa de crecimiento epifisaria del húmero) y un índice de masa corporal ≥ 45 kg. En un niño con enfermedad inoperable (N = 14) se produjo recidiva durante el tratamiento inicial. Hasta el mes 6, 13 de 14 pacientes con enfermedad operable, en quienes la cirugía planeada conllevaba consecuencias graves, no requirieron tratamiento quirúrgico.

Farmacocinética

Absorción

Tras la administración subcutánea, la biodisponibilidad fue del 62 %.

Biotransformación

El denosumab está compuesto exclusivamente por aminoácidos y carbohidratos, al igual que la inmunoglobulina natural. Por tanto, es poco probable que se elimine mediante metabolismo hepático. Se considera que su metabolismo y eliminación ocurren por los mismos mecanismos que el aclaramiento de inmunoglobulina, conduciendo a la degradación de proteínas pequeñas en aminoácidos individuales.

Eliminación

En pacientes con cáncer avanzado que recibieron dosis múltiples de 120 mg cada 4 semanas, se observó un aumento casi dos veces mayor en la concentración sérica de denosumab, alcanzándose el estado de equilibrio a los 6 meses, lo que corresponde a una farmacocinética independiente del tiempo. En pacientes con mieloma múltiple que recibieron 120 mg cada 4 semanas, la mediana de concentraciones residuales mínimas difirió en menos del 8 % entre los meses 6 y 12. En pacientes con tumores de células gigantes óseos que recibieron 120 mg cada 4 semanas con dosis de carga en los días 8 y 15, se alcanzaron niveles de equilibrio durante el primer mes de tratamiento. En las semanas 9 y 49, la mediana de concentraciones residuales mínimas difirió en menos del 9 %. En pacientes que interrumpieron el tratamiento con 120 mg cada 4 semanas, la media del periodo de semieliminación fue de 28 días (rango: 14–55 días).

El análisis farmacocinético poblacional no mostró cambios clínicamente relevantes en la exposición sistémica al denosumab en estado de equilibrio según la edad (18–87 años), raza/grupo étnico (pacientes con piel oscura, de origen latinoamericano, asiáticos y caucásicos), sexo del paciente, tipo de tumor sólido o presencia de mieloma múltiple. El aumento del peso corporal se asoció con una disminución de la exposición sistémica y viceversa. Estos cambios no se consideraron clínicamente relevantes, ya que los efectos farmacodinámicos basados en marcadores de remodelación ósea fueron adecuados en un amplio rango de índice de masa corporal.

Linealidad/no linealidad

El denosumab mostró farmacocinética no lineal en un amplio rango de dosis, pero un aumento casi proporcional a la dosis para dosis de 60 mg (o 1 mg/kg) o superiores. La no linealidad probablemente se deba a una vía de eliminación mediada por diana que se satura a concentraciones bajas.

Insuficiencia renal

En estudios con denosumab en pacientes (60 mg, n = 55 y 120 mg, n = 32) sin cáncer en estadio avanzado, pero con diversos grados de función renal, incluyendo pacientes en diálisis, el grado de insuficiencia renal no influyó en la farmacocinética del denosumab; por tanto, no se requiere ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal. No es necesario monitorizar la función renal durante el tratamiento con denosumab.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios específicos con pacientes con insuficiencia hepática. En general, los anticuerpos monoclonales no se eliminan mediante metabolismo hepático. No se espera que la insuficiencia hepática influya en la farmacocinética del denosumab.

Pacientes de edad avanzada

No se observaron diferencias generales en cuanto a seguridad o eficacia entre pacientes mayores y más jóvenes. Los estudios clínicos controlados con denosumab en pacientes de 65 años o más con estadios avanzados de cáncer con afectación ósea mostraron eficacia y seguridad similares tanto en pacientes mayores como más jóvenes. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes pediátricos

En niños con sistema óseo maduro (de 12 a 17 años) con tumor de células gigantes óseo que recibieron 120 mg cada 4 semanas con dosis de carga en los días 8 y 15, la farmacocinética del denosumab no difirió de la observada en adultos con tumor de células gigantes óseo.

Datos preclínicos de seguridad

Dado que la actividad biológica del denosumab en primates es específica, para evaluar las propiedades farmacodinámicas del denosumab en modelos de roedores se utilizaron ratones modificados genéticamente (tecnología knockout) u otros inhibidores biológicos de la vía RANK/RANKL, como OPG-Fc y RANK-Fc.

En modelos de ratones con metástasis óseas de cáncer de mama receptor de estrógeno positivo y negativo, cáncer de próstata y cáncer de pulmón no microcítico humano, OPG-Fc redujo la destrucción osteolítica, osteoblástica y mixta, retrasó la formación de novo de metástasis óseas y suprimió el crecimiento tumoral en hueso. Cuando OPG-Fc se combinó con terapia hormonal (tamoxifeno) o quimioterapia (docetaxel), se observó una supresión adicional del crecimiento de focos óseos de cáncer de mama, próstata y pulmón, respectivamente. En un modelo de ratón con tumor inducido de mama, RANK-Fc redujo la proliferación epitelial mamaria mediada por hormonas y retrasó la formación tumoral.

No se realizaron pruebas estándar para determinar el potencial genotóxico del denosumab, ya que dichas pruebas no son relevantes para esta molécula. Sin embargo, es poco probable que el denosumab tenga algún potencial genotóxico.

El potencial carcinogénico del denosumab no se evaluó en estudios a largo plazo en animales.

En estudios de toxicidad de dosis única y múltiple en macacos de Java, dosis de denosumab que produjeron respuesta sistémica y fueron de 2,7 a 15 veces superiores a la dosis recomendada en humanos no afectaron la fisiología cardiovascular, la función reproductiva de machos o hembras ni provocaron toxicidad específica para órganos diana.

En un estudio en macacos de Java que recibieron denosumab durante un periodo equivalente al primer trimestre de gestación, dosis de denosumab que produjeron respuesta sistémica y fueron 9 veces superiores a la dosis recomendada en humanos no causaron efectos tóxicos en la hembra ni en el feto durante el periodo equivalente al primer trimestre de gestación, aunque no se evaluaron los ganglios linfáticos fetales.

En otro estudio en macacos de Java que recibieron denosumab durante el embarazo con exposición sistémica 12 veces superior a la dosis humana, se observó un aumento de muertes fetales y mortalidad postnatal; crecimiento patológico óseo que provocó disminución de la resistencia ósea, hematopoyesis reducida y maloclusión; ausencia de ganglios linfáticos periféricos; retraso del crecimiento neonatal. No se estableció la dosis máxima sin efectos adversos observados. Seis meses tras el nacimiento, los cambios óseos mostraron reversión a la normalidad, sin efecto sobre la erupción dental. Sin embargo, los efectos sobre ganglios linfáticos y maloclusión persistieron, y en un animal se observó mineralización mínima o moderada en numerosos tejidos (relación con el tratamiento no clara). No hubo evidencia de daño en la hembra antes del parto; las reacciones adversas en la hembra fueron infrecuentes durante el parto. El desarrollo de la glándula mamaria fue normal.

En estudios preclínicos sobre la calidad ósea en monos, el tratamiento prolongado con denosumab se asoció con una remodelación más lenta, pero con mejora de la resistencia ósea y parámetros histológicos óseos normales.

En machos de ratón modificados genéticamente para expresar huRANKL (tecnología knock-in) y sometidos a fractura transcortical, el denosumab retrasó la organización del cartílago y la remodelación del callo óseo en comparación con el control, aunque la resistencia biomecánica no se vio afectada negativamente.

En estudios preclínicos, ratones con genes RANK o RANKL bloqueados no lactaron debido a la supresión del desarrollo de glándulas mamarias (desarrollo lóbulo-alveolar durante el embarazo) y mostraron alteraciones en la formación de ganglios linfáticos. Ratones recién nacidos con genes RANK/RANKL bloqueados mostraron disminución de peso corporal, retraso del crecimiento óseo, alteraciones en las zonas de crecimiento y ausencia de erupción dental. El retraso del crecimiento óseo, alteraciones en las zonas de crecimiento y ausencia de erupción dental también se observaron en estudios con ratas recién nacidas tratadas con inhibidores de RANKL, y estos cambios fueron parcialmente reversibles tras la suspensión del inhibidor de RANKL. En primates adolescentes que recibieron denosumab en dosis 2,7 y 15 veces superiores (dosis de 10 y 50 mg/kg) a la dosis clínica, se observaron alteraciones patológicas en las zonas de crecimiento. Por tanto, el tratamiento con denosumab puede alterar el crecimiento óseo en niños con zonas de crecimiento abiertas y puede suprimir la erupción dental.

Características clínicas

Indicaciones

El medicamento Vaest está indicado para:

• La prevención de eventos óseos (fractura patológica, radioterapia ósea, compresión medular o intervención quirúrgica en huesos) en adultos con enfermedad maligna avanzada que afecta al hueso (ver sección «Farmacodinámica»).
• El tratamiento de adultos y niños con sistema óseo maduro que presentan tumor de células gigantes óseo que no puede ser extirpado o cuya resección quirúrgica probablemente provocaría consecuencias graves.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes mencionados en la sección «Composición».

Hipocalcemia grave no tratada (ver sección «Precauciones de uso»).

Lesiones orales que no cicatrizan tras procedimientos odontológicos o quirúrgicos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción. En estudios clínicos, el denosumab se administró en combinación con terapia antineoplásica estándar y en pacientes previamente tratados con bifosfonatos. No se observaron cambios clínicamente relevantes en la concentración mínima sérica ni en la farmacodinámica del denosumab (péptido telopéptido N en orina corregido por creatinina, uNTx/Cr) tras la administración concomitante de quimioterapia y/o terapia hormonal, ni tras la administración previa intravenosa de bifosfonatos.

Características de uso

Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe registrarse claramente el nombre y el número de lote del medicamento utilizado.

Suplementación con calcio y vitamina D. La suplementación con calcio y vitamina D es necesaria en todos los pacientes, excepto en aquellos con hipercalcemia (ver sección «Posología y forma de administración»).

Hipocalcemia. Cualquier hipocalcemia existente debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Vaiest. La hipocalcemia puede presentarse en cualquier momento durante el tratamiento con Vaiest. Se debe realizar un control de los niveles de calcio antes de la primera dosis de Vaiest, durante las dos primeras semanas tras la administración de la dosis inicial y siempre que aparezcan síntomas sospechosos de hipocalcemia (ver sección «Reacciones adversas» para conocer los síntomas). Se debe considerar un control adicional de calcio durante el tratamiento en pacientes con factores de riesgo de hipocalcemia o en otros casos según el estado clínico del paciente.

Los pacientes deben informar sobre cualquier síntoma que sugiera hipocalcemia. Si se desarrolla hipocalcemia durante el tratamiento con Vaiest, puede ser necesario administrar suplementos de calcio adicionales y realizar un control más frecuente de los niveles de calcio.

Durante el uso posterior a la comercialización se han notificado casos graves de hipocalcemia sintomática (incluyendo casos fatales) (ver sección «Reacciones adversas»), la mayoría de los cuales ocurrieron durante las primeras semanas de tratamiento, aunque también pueden presentarse más tarde.

Insuficiencia renal. Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o pacientes en diálisis pertenecen al grupo de riesgo de desarrollar hipocalcemia. El riesgo de hipocalcemia y el consiguiente aumento del nivel de hormona paratiroidea aumentan con la gravedad de la insuficiencia renal. El control continuo de los niveles de calcio es especialmente importante en estos pacientes.

Osteonecrosis de la mandíbula (ONM). Se han notificado frecuentemente casos de ONM en pacientes tratados con denosumab (ver sección «Reacciones adversas»).

El inicio del tratamiento o un nuevo ciclo de tratamiento debe retrasarse en pacientes con lesiones abiertas no curadas en los tejidos blandos de la cavidad bucal. Se recomienda realizar un examen odontológico previo al inicio del tratamiento con denosumab, incluyendo tratamiento odontológico preventivo adecuado y una evaluación individual del balance beneficio-riesgo.

Al evaluar el riesgo de ONM en un paciente, deben considerarse los siguientes factores de riesgo:

• eficacia del medicamento que causa inhibición de la resorción ósea (mayor riesgo con medicamentos de alta potencia), vía de administración (mayor riesgo con administración parenteral) y dosis acumulada de medicamentos utilizados para inhibir la resorción ósea;
• cáncer, enfermedades concomitantes (por ejemplo anemia, coagulopatía, infección), tabaquismo;
• terapia concomitante: corticosteroides, quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis, radioterapia en cabeza y cuello;
• mala higiene bucal, enfermedad periodontal, prótesis dentales mal ajustadas, presencia de enfermedad odontológica, procedimientos odontológicos invasivos (por ejemplo extracción dental).

Todos los pacientes deben mantener una adecuada higiene bucal, realizarse exámenes odontológicos periódicos y notificar inmediatamente cualquier síntoma en la cavidad bucal, como movilidad dental, dolor o hinchazón, úlceras que no cicatrizan o fístulas, durante el tratamiento con denosumab. Durante el tratamiento, los procedimientos odontológicos invasivos deben realizarse únicamente tras una evaluación cuidadosa y deben evitarse justo antes del inicio del tratamiento con Vaiest.

El plan de manejo de pacientes que desarrollen ONM debe elaborarse en estrecha colaboración entre el médico tratante y un odontólogo o cirujano maxilofacial con experiencia en el tratamiento de ONM. Debe considerarse la suspensión temporal del tratamiento con Vaiest hasta la resolución de la enfermedad y, si es posible, reducir los factores desencadenantes.

Osteonecrosis del conducto auditivo externo. Se han notificado casos de osteonecrosis del conducto auditivo externo con el uso de denosumab. Los posibles factores de riesgo de esta afección incluyen el uso de esteroides y quimioterapia, así como factores locales de riesgo como infecciones y traumatismos. Debe considerarse la posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo en pacientes que reciben denosumab y presentan síntomas auditivos, incluyendo infecciones crónicas del oído.

Fracturas atípicas del fémur. Se han notificado fracturas atípicas del fémur en pacientes tratados con denosumab (ver sección «Reacciones adversas»). Estas fracturas pueden ocurrir con trauma mínimo o sin trauma, en la región subtrocanteriana o diafisaria del fémur. Características radiológicas específicas definen estos eventos. También se han notificado fracturas atípicas del fémur en pacientes con ciertas condiciones concomitantes (como deficiencia de vitamina D, artritis reumatoide, hipofosfatasia) y con el uso de ciertos fármacos (por ejemplo bifosfonatos, glucocorticoides, inhibidores de la bomba de protones). Estos eventos también pueden ocurrir sin terapia antirresortiva. Fracturas similares notificadas con el uso de bifosfonatos suelen ser bilaterales; por lo tanto, se debe examinar el fémur contralateral en pacientes que reciben denosumab y que tienen un fractura diafisaria confirmada. Debe considerarse la suspensión del medicamento Vaiest en pacientes con sospecha de fractura atípica del fémur, tras evaluar el balance beneficio-riesgo individual. Durante el tratamiento con denosumab, los pacientes deben ser informados de que notifiquen cualquier dolor nuevo o inusual en el muslo, cadera o ingle. Los pacientes con estos síntomas deben evaluarse para detectar fracturas incompletas del fémur.

Hipercalcemia tras la interrupción del tratamiento en pacientes con tumores de células gigantes óseas y en pacientes con sistema esquelético en crecimiento. Se ha notificado hipercalcemia clínicamente significativa, que requirió hospitalización y se complicó con daño renal agudo, tras semanas o meses de la interrupción del tratamiento con denosumab en pacientes con tumores de células gigantes óseas.

Tras la interrupción del tratamiento, es necesario controlar a los pacientes en busca de signos y síntomas de hipercalcemia, con determinaciones periódicas del calcio sérico y reevaluación de la necesidad de continuar con suplementos de calcio y vitamina D (ver sección «Reacciones adversas»).

El medicamento Vaiest no se recomienda en pacientes con sistema esquelético en crecimiento (ver sección «Posología y forma de administración»). También se han notificado casos de hipercalcemia clínicamente significativa en este grupo de pacientes, que aparece semanas o meses tras la interrupción del tratamiento.

Otras patologías. Los pacientes que reciben el medicamento Vaiest no deben usar simultáneamente otros medicamentos que contengan denosumab (para el tratamiento de la osteoporosis).

Los pacientes que reciben el medicamento Vaiest no deben usar simultáneamente bifosfonatos.

La transformación maligna del tumor de células gigantes o la progresión metastásica es infrecuente y es un riesgo conocido en pacientes con tumor de células gigantes óseas. Debe controlarse la presencia de hallazgos radiológicos de malignización, nuevas áreas de rarefacción u osteólisis. Los datos clínicos disponibles no indican un mayor riesgo de malignización en pacientes con tumor de células gigantes óseas tratados con denosumab.

Sustancias auxiliares. Este medicamento contiene 78,9 mg de sorbitol por vial. Debe tenerse en cuenta el efecto aditivo de otros medicamentos que contengan sorbitol (o fructosa) y la ingesta de sorbitol (o fructosa) a través de la dieta.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis de 120 mg, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo. No existen datos suficientes sobre el uso de denosumab en mujeres embarazadas. En estudios en animales se ha demostrado toxicidad reproductiva (ver subsección «Datos de estudios preclínicos de seguridad»).

El medicamento Vaiest no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos. Se debe recomendar a las mujeres evitar el embarazo durante el tratamiento con Vaiest y al menos durante 5 meses después de finalizarlo. Cualquier efecto del medicamento Vaiest probablemente será más intenso durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, ya que los anticuerpos monoclonales atraviesan la placenta con mayor facilidad a medida que avanza el embarazo, siendo máxima la transferencia durante el tercer trimestre.

Lactancia. No se sabe si denosumab se excreta en la leche materna humana. No puede descartarse el riesgo para el neonato/lactante. Estudios en ratones con genes knockout han demostrado que la ausencia de RANKL durante el embarazo puede afectar la maduración de las glándulas mamarias, provocando alteraciones en la lactancia tras el parto (ver subsección «Datos de estudios preclínicos de seguridad»). Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción del tratamiento con Vaiest, considerando los beneficios de la lactancia para el neonato/lactante y los beneficios del tratamiento para la mujer.

Función reproductiva. No existen datos sobre el efecto de denosumab sobre la función reproductiva en humanos. Los estudios en animales no han mostrado efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la función reproductiva (ver subsección «Datos de estudios preclínicos de seguridad»).

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

El medicamento Vaiest no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Vía de administración y dosis

El medicamento Vaect debe administrarse bajo supervisión médica.

Dosis.

Se recomienda una ingesta diaria adicional de al menos 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D, excepto en casos de hipercalcemia (ver sección «Precauciones de uso»).

Prevención de eventos óseos en adultos con enfermedad maligna avanzada que afecta al hueso. La dosis recomendada del medicamento Vaect es de 120 mg, administrados como inyección subcutánea una vez cada 4 semanas en el muslo, la pared abdominal o el hombro.

Tumor de células gigantes del hueso. La dosis recomendada del medicamento Vaect es de 120 mg, administrados como inyección subcutánea una vez cada 4 semanas en el muslo, la pared abdominal o el hombro. Se administran dosis adicionales de 120 mg en los días 8 y 15 del tratamiento durante el primer mes de tratamiento.

En un estudio de fase II, los pacientes con resección completa del tumor de células gigantes del hueso recibieron tratamiento adicional durante 6 meses tras la cirugía según el protocolo del estudio.

Se debe evaluar periódicamente el estado de los pacientes con tumor de células gigantes del hueso para determinar si continúan obteniendo beneficios del tratamiento. En pacientes con enfermedad controlada por denosumab, no se ha evaluado el efecto de la interrupción o suspensión temporal del tratamiento, aunque datos limitados en estos pacientes no indican un efecto rebote tras la suspensión temporal.

Insuficiencia renal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección «Precauciones de uso» para recomendaciones sobre la monitorización del calcio, sección «Reacciones adversas» y subsección «Farmacocinética»).

Insuficiencia hepática. No se han estudiado la seguridad y eficacia del uso de denosumab en pacientes con insuficiencia hepática (ver subsección «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada (edad ≥ 65 años). No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver subsección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Para administración subcutánea.

• Antes de la inyección, el medicamento Vaect debe inspeccionarse visualmente. No administrar si la solución está turbia o contiene partículas visibles.
• No agitar.
• Para minimizar la molestia en el sitio de inyección, se recomienda calentar el frasco hasta temperatura ambiente (hasta 25 °C) y administrar el medicamento lentamente.
• Administrar todo el contenido del frasco.
• Para la inyección de denosumab se recomienda una aguja de calibre 27.
• No volver a insertar la aguja en el frasco.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse según las normativas locales.

Niños

No se ha evaluado la seguridad y eficacia del uso de denosumab en niños (menores de 18 años), excepto en niños con sistema esquelético maduro (de 12 a 17 años de edad) que padecen tumor de células gigantes del hueso.

Denosumab no se recomienda para su uso en niños (menores de 18 años), excepto en aquellos con sistema esquelético maduro (de 12 a 17 años) con tumor de células gigantes del hueso (ver sección «Precauciones de uso»).

Tratamiento de niños con sistema esquelético maduro que padecen tumor de células gigantes del hueso no resecable o cuya resección quirúrgica probablemente provocaría consecuencias graves: la dosis es análoga a la de adultos.

La inhibición del receptor activador del factor nuclear-κB (RANK) / ligando de RANK (RANKL) en estudios en animales se asoció con supresión del crecimiento óseo y ausencia de erupción dental; estos cambios fueron parcialmente reversibles tras la interrupción de la inhibición de RANKL (ver subsección «Datos de estudios preclínicos de seguridad»).

Sobredosis

No existe experiencia clínica de sobredosis. En estudios clínicos, denosumab se ha administrado en dosis de hasta 180 mg cada 4 semanas y 120 mg cada 3 semanas.

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad general es similar en todas las indicaciones aprobadas para denosumab.

Se han notificado muy frecuentemente casos de hipocalcemia tras la administración de denosumab, principalmente durante las primeras dos semanas. La hipocalcemia podía ser grave y sintomática (ver sección «Descripción de reacciones adversas individuales»). Por lo general, la disminución de los niveles séricos de calcio se resolvió eficazmente mediante suplementos de calcio y vitamina D. La reacción adversa más frecuente con denosumab fue el dolor musculoesquelético. En pacientes que recibieron denosumab, se notificaron frecuentemente casos de osteonecrosis de la mandíbula (ver sección «Precauciones de uso» y subsección «Descripción de reacciones adversas individuales»).

Tabla resumida de reacciones adversas

Clasificación por frecuencia de las reacciones adversas notificadas en cuatro estudios clínicos de fase III y dos estudios clínicos de fase II, así como durante el uso poscomercialización (ver tabla 3): muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100), raras (≥ 1/10000 – < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia y por clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 3. Reacciones adversas notificadas en pacientes con estadios avanzados de tumores malignos que afectan al hueso, mieloma múltiple o tumor de células gigantes óseo

Clase de sistema de órganos según MedDRA	Categoría de frecuencia de aparición	Reacciones adversas
Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluidas quistes y pólipos)	Frecuente	Nuevo tumor maligno primario1
Alteraciones del sistema inmunitario	Raro	Hipersensibilidad al medicamento1 Reacción anafiláctica1
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuente	Hipocalcemia1, 2
	Frecuente	Hipofosfatemia
	Infrecuente	Hipercalemia tras la interrupción del tratamiento en pacientes con tumor de células gigantes de hueso3
Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino	Muy frecuente	Disnea
Alteraciones del tubo digestivo	Muy frecuente	Diárea
	Frecuente	Extracción dental
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuente	Hiperhidrosis
	Infrecuente	Erupciones cutáneas tipo liquenoides inducidas por medicamentos1
Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo	Muy frecuente	Dolor músculo-esquelético1
	Frecuente	Necrosis ósea de la mandíbula1
	Infrecuente	Fractura atípica del fémur1
	Frecuencia desconocida	Necrosis ósea del conducto auditivo externo3, 4

1 Véase el subapartado «Descripción de reacciones adversas individuales».

2 Véase el subapartado «Otros grupos de pacientes especiales».

3 Véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas».

4 Efecto característico de esta clase de medicamentos.

Descripción de reacciones adversas individuales

Hipocalcemia. En estudios clínicos de prevención de CE, se observó una mayor frecuencia de hipocalcemia en pacientes que recibieron denosumab en comparación con aquellos que recibieron ácido zoledrónico.

La mayor frecuencia de hipocalcemia se observó en un estudio de fase III en pacientes con mieloma múltiple. Los casos de hipocalcemia se presentaron en el 16,9 % de los pacientes que recibieron denosumab y en el 12,4 % de los que recibieron ácido zoledrónico. La disminución del calcio sérico de grado 3 ocurrió en el 1,4 % y el 0,6 % de los pacientes que recibieron denosumab y ácido zoledrónico, respectivamente, y de grado 4 en el 0,4 % y el 0,1 %, respectivamente.

En tres estudios clínicos controlados activamente de fase III con pacientes con cáncer avanzado con afectación ósea, se notificó hipocalcemia en el 9,6 % de los pacientes que recibieron denosumab y en el 5,0 % de los que recibieron ácido zoledrónico.

La disminución de grado 3 en los niveles séricos de calcio ocurrió en el 2,5 % de los pacientes que recibieron denosumab y en el 1,2 % de los que recibieron ácido zoledrónico. La disminución de grado 4 en los niveles séricos de calcio ocurrió en el 0,6 % de los pacientes que recibieron denosumab y en el 0,2 % de los que recibieron ácido zoledrónico (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).

En dos estudios clínicos de fase II con un solo grupo de participantes, se notificó hipocalcemia en el 5,7 % de los pacientes con tumor de células gigantes óseo. Ninguna de las reacciones adversas se consideró grave.

Durante el periodo poscomercialización, se han notificado casos de hipocalcemia sintomática grave (incluyendo casos fatales), la mayoría de los cuales ocurrieron en las primeras semanas tras el inicio del tratamiento. Los ejemplos de manifestaciones clínicas de hipocalcemia grave incluyen prolongación del intervalo QT, tetania, convulsiones y trastornos del estado mental (incluyendo coma) (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»). Los síntomas de hipocalcemia en los estudios clínicos incluyeron parestesia o rigidez muscular, contracciones musculares, espasmos y calambres musculares.

Osteonecrosis de la mandíbula (ONM). En estudios clínicos, la frecuencia de ONM fue mayor con exposición prolongada al medicamento; además, la ONM también se diagnosticó tras la interrupción del tratamiento con denosumab, con la mayoría de los casos ocurriendo dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis. Los pacientes con antecedentes de ONM u osteomielitis de la mandíbula, enfermedades activas dentales o maxilares que requirieran intervención quirúrgica, heridas orales no cicatrizadas tras procedimientos odontológicos o quirúrgicos, o aquellos con procedimientos odontológicos invasivos planificados, fueron excluidos de los estudios clínicos.

Se observó una frecuencia más alta de ONM en estudios clínicos de prevención de CE en pacientes que recibieron denosumab en comparación con aquellos que recibieron ácido zoledrónico. La frecuencia más alta de ONM se observó en un estudio de fase III en pacientes con mieloma múltiple. En la fase doble ciego de tratamiento de este estudio, la ONM fue confirmada en el 5,9 % de los pacientes que recibieron denosumab (mediana de exposición: 19,4 meses; rango: 1–52) y en el 3,2 % de los pacientes que recibieron ácido zoledrónico. Al finalizar la fase doble ciego del estudio, la tasa ajustada por paciente-año de casos confirmados de ONM en el grupo de denosumab (mediana de exposición: 19,4 meses; rango: 1–52) fue de 2,0 por 100 paciente-años durante el primer año de tratamiento, 5,0 en el segundo año y 4,5 en años posteriores. La mediana del tiempo hasta la aparición de ONM fue de 18,7 meses (rango: 1–44).

En las fases iniciales de tratamiento de tres estudios clínicos controlados activamente de fase III con pacientes con cáncer avanzado con afectación ósea, la ONM fue confirmada en el 1,8 % de los pacientes que recibieron denosumab (exposición media: 12 meses; rango: 0,1–40,5) y en el 1,3 % de los que recibieron ácido zoledrónico. Las características clínicas de estos casos fueron similares entre los grupos de tratamiento. En la mayoría de los pacientes con ONM confirmada (81 % en ambos grupos de tratamiento), se registraron antecedentes de extracción dental, mala higiene bucal y/o prótesis dentales. La mayoría de los pacientes recibieron o habían recibido quimioterapia.

Un estudio con pacientes con cáncer de mama o de próstata incluyó una fase extendida de tratamiento con denosumab (exposición media total: 14,9 meses; rango: 0,1–67,2). La ONM fue confirmada en el 6,9 % de los pacientes con cáncer de mama o de próstata durante la fase extendida de tratamiento.

La tasa ajustada por paciente-año de casos confirmados de ONM fue de 1,1 por 100 paciente-años durante el primer año de tratamiento, 3,7 durante el segundo año y 4,6 en años posteriores. La mediana del tiempo hasta la aparición de ONM fue de 20,6 meses (rango: 4–53).

Los datos de un estudio observacional retrospectivo no aleatorizado con 2877 pacientes con tumores malignos que recibieron tratamiento con denosumab o ácido zoledrónico en Suecia, Dinamarca y Noruega mostraron que la frecuencia acumulada a 5 años de ONM confirmada fue del 5,7 % (IC del 95 %: 4,4; 7,3; mediana de seguimiento: 20 meses [rango 0,2–60]) en la cohorte de pacientes que recibieron denosumab, y del 1,4 % (IC del 95 %: 0,8; 2,3; mediana de seguimiento: 13 meses [rango 0,1–60]) en la cohorte separada que recibió ácido zoledrónico. La frecuencia acumulada a 5 años de ONM en pacientes que cambiaron a denosumab tras recibir ácido zoledrónico fue del 6,6 % (IC del 95 %: 4,2; 10,0; mediana de seguimiento: 13 meses [rango 0,2–60]).

En un estudio clínico de fase III con pacientes con cáncer de próstata no metastásico (para los que denosumab no está indicado) y exposición prolongada durante hasta 7 años de tratamiento, la tasa ajustada por paciente-año de ONM confirmada fue de 1,1 por 100 paciente-años durante el primer año de tratamiento, 3,0 durante el segundo año y 7,1 en años posteriores.

En un estudio clínico abierto de larga duración de fase II con pacientes con tumor de células gigantes óseo (estudio 6, véase el subapartado «Farmacodinamia»), la ONM fue confirmada en el 6,8 % de los pacientes, incluyendo un niño (mediana de número de dosis: 34; rango: 4–116). Al final del estudio, la mediana de duración de participación, incluyendo la fase de seguimiento adicional, fue de 60,9 meses (rango: 0–112,6). La tasa total ajustada por paciente-año de ONM confirmada fue de 1,5 por 100 paciente-años (0,2 por 100 paciente-años durante el primer año de tratamiento, 1,5 en el segundo año, 1,8 en el tercero, 2,1 en el cuarto, 1,4 en el quinto y 2,2 en años posteriores). La mediana del tiempo hasta la aparición de ONM fue de 41 meses (rango: 11–96).

El estudio 7 se realizó para continuar el seguimiento de pacientes con tumor de células gigantes óseo que habían recibido tratamiento en el estudio 6 durante 5 años o más adicionales. La ONM se registró en 6 (11,8 %) de los 51 pacientes tratados, con una mediana total de dosis de denosumab de 42. Tres de estos casos de ONM fueron confirmados médicamente.

Reacciones de hipersensibilidad relacionadas con el medicamento. Durante el periodo poscomercialización, se han notificado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que recibieron denosumab, incluyendo casos raros de reacciones anafilácticas.

Fracturas atípicas del fémur. En general, en el programa de estudios clínicos con pacientes que recibieron denosumab, se notificaron raramente fracturas atípicas del fémur, cuyo riesgo aumentó con la duración prolongada del tratamiento. Estos eventos ocurrieron durante el tratamiento y hasta 9 meses después de la interrupción del mismo (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).

En el programa de estudios clínicos con tumor de células gigantes óseo, las fracturas atípicas del fémur se observaron frecuentemente en pacientes que recibieron tratamiento con denosumab. En el estudio 6, la frecuencia de casos confirmados de fracturas atípicas del fémur fue del 0,95 % (5/526) en pacientes con tumor de células gigantes óseo. En el estudio posterior 7, la frecuencia de casos confirmados de fracturas atípicas del fémur fue del 3,9 % (2/51) en pacientes que recibieron denosumab.

Dolor músculo-esquelético. Durante el periodo poscomercialización, se notificó dolor músculo-esquelético, incluyendo casos graves, en pacientes que recibieron denosumab. En estudios clínicos, el dolor músculo-esquelético se notificó muy frecuentemente en los grupos de denosumab y ácido zoledrónico, aunque rara vez condujo a la interrupción del medicamento.

Nuevo tumor maligno primario. En las fases iniciales de tratamiento doble ciego de cuatro estudios clínicos controlados activamente de fase III con pacientes con cáncer avanzado con afectación ósea, se observaron tumores malignos primarios en 54 de 3691 (1,5 %) pacientes que recibieron denosumab (mediana de exposición: 13,8 meses; rango: 1,0–51,7) y en 33 de 3688 (0,9 %) pacientes que recibieron ácido zoledrónico (mediana de exposición: 12,9 meses; rango: 1,0–50,8).

La frecuencia acumulada a un año fue del 1,1 % para denosumab y del 0,6 % para ácido zoledrónico.

No se observó ningún patrón relacionado con el tratamiento para tipos específicos de cáncer ni para cáncer agrupado por categorías.

En pacientes con tumor de células gigantes óseo, la frecuencia de nuevos tumores malignos, incluyendo tumores malignos óseos y extraóseos, fue del 3,8 % (20/526) en el estudio 6. En el estudio posterior 7, la frecuencia fue del 11,8 % (6/51) en pacientes que recibieron denosumab.

Erupciones cutáneas tipo liquenoides inducidas por medicamentos. Se han observado erupciones cutáneas tipo liquenoides inducidas por medicamentos (por ejemplo, reacciones similares al liquen plano) en pacientes durante el periodo poscomercialización.

Pediatría

Denosumab fue estudiado en un estudio abierto con 28 niños con sistema óseo maduro que tenían tumor de células gigantes óseo. Con base en estos datos limitados, el perfil de reacciones adversas fue similar al de los adultos.

Durante el periodo poscomercialización, se han notificado casos clínicamente significativos de hipercalcemia tras la interrupción del tratamiento en niños (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).

Otros grupos de pacientes especiales

Insuficiencia renal

En un estudio clínico con pacientes sin cáncer avanzado y con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o en diálisis, se observó un mayor riesgo de hipocalcemia en ausencia de suplementos de calcio. El riesgo de hipocalcemia durante el tratamiento con denosumab aumenta con el grado de insuficiencia renal. En un estudio clínico con pacientes sin cáncer avanzado, la hipocalcemia ocurrió en el 19 % de los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) y en el 63 % de los pacientes en hemodiálisis, a pesar del uso de suplementos de calcio. La frecuencia total de hipocalcemia clínicamente significativa fue del 9 %.

También se observaron aumentos concomitantes en los niveles de hormona paratiroidea en pacientes que recibieron denosumab y tenían insuficiencia renal grave o estaban en diálisis. La monitorización de los niveles de calcio y una adecuada ingesta de calcio y vitamina D son especialmente necesarias en pacientes con insuficiencia renal (véase la sección «Propiedades farmacoterapéuticas»).

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas sospechadas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

3 años.

Condiciones de conservación

Conservar a una temperatura de 2–8 °C en el envase original para proteger de la luz. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.

El medicamento puede conservarse a una temperatura no superior a 25 °C durante un máximo de 30 días, en el envase original para proteger de la luz.

Incompatibilidad

Dado que no se han realizado estudios de compatibilidad con otros medicamentos, este medicamento no debe mezclarse con otros productos medicinales.

Envase

1,7 ml (120 mg) en un vial; 1 vial por caja de cartón.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante

Lek Farmacevtska družba d.d.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Verovškova 57, Ljubljana 1526, Eslovenia.