ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO VAEST (WYOST®)

Composizione:

principio attivo: denosumab;

1 ml di soluzione contiene 70 mg di denosumab;

eccipienti: acido acetico glaciale, sorbitolo (E 420), polisorbato 20, idrossido di sodio, acido cloridrico concentrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente o leggermente opalescente, incolore o leggermente giallastra o leggermente brunastra, con pH compreso tra 4,9 e 5,5 e osmolarità compresa tra 245 e 345 mOsmol/kg.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci per il trattamento delle malattie ossee. Altri farmaci che influenzano la struttura e la mineralizzazione ossea.

Codice ATC M05BX04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

RANKL esiste come proteina transmembrana o solubile. RANKL è necessario per la formazione, la funzione e la sopravvivenza degli osteoclasti, l'unico tipo cellulare responsabile del riassorbimento osseo. L'attività aumentata degli osteoclasti stimolata da RANKL è il principale mediatore della distruzione ossea nelle metastasi tumorali e nella malattia da mieloma. Denosumab è un anticorpo monoclonale umano (IgG2) che si lega in modo altamente affine e specifico a RANKL, prevenendo l'interazione RANKL/RANK e portando così a una riduzione del numero e della funzionalità degli osteoclasti, con conseguente riduzione del riassorbimento e della distruzione ossea indotta dal cancro.

I tumori a cellule giganti delle ossa sono caratterizzati dall'espressione del ligando RANK da parte delle cellule stromali neoplastiche e di RANK da parte delle cellule giganti di tipo osteoclastico. Nei pazienti con tumore a cellule giganti delle ossa, denosumab si lega al ligando RANK, riducendo in modo significativo o eliminando le cellule giganti di tipo osteoclastico. Di conseguenza, si riduce l'osteolisi e la stroma tumorale proliferativa viene sostituita da nuova osso compatto differenziato e non proliferativo.

Effetti farmacodinamici

Negli studi clinici di fase II condotti su pazienti con tumori maligni in stadio avanzato che interessano l'osso, la somministrazione sottocutanea di denosumab ogni 4 settimane (Q4W) o ogni 12 settimane ha determinato una rapida riduzione dei marcatori del riassorbimento osseo (uNTx/Cr, CTx sierico), con una riduzione media di circa l'80% per uNTx/Cr, raggiunta entro 1 settimana indipendentemente dal trattamento precedente con bifosfonati o dal valore basale di uNTx/Cr. Negli studi clinici di fase III su pazienti con tumori maligni in stadio avanzato che interessano l'osso, la riduzione media di uNTx/Cr di circa l'80% è stata mantenuta fino alla 49ª settimana di trattamento con denosumab (120 mg ogni 4 settimane (Q4W)).

Immunogenicità

Negli studi clinici non sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti contro denosumab in pazienti con cancro avanzato o con tumore a cellule giganti delle ossa. Mediante saggio immunoenzimatico, meno dell'1% dei pazienti trattati con denosumab fino a 3 anni ha mostrato anticorpi leganti non neutralizzanti, senza evidenza di alterazioni della farmacocinetica, tossicità o reazioni cliniche.

Efficacia e sicurezza clinica nei pazienti con metastasi ossee da tumori solidi

L'efficacia e la sicurezza di denosumab, somministrato sottocutaneamente alla dose di 120 mg ogni 4 settimane, e dell'acido zoledronico, somministrato per via endovenosa alla dose di 4 mg (dose aggiustata in caso di compromissione renale) ogni 4 settimane, sono state confrontate in tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati attivamente, su pazienti precedentemente non trattati con bifosfonati endovenosi e affetti da tumore maligno in stadio avanzato con interessamento osseo: adulti con cancro al seno (studio 1), altri tumori solidi o mieloma multiplo (studio 2) e cancro alla prostata resistente alla castrazione (studio 3). In questi studi clinici controllati attivamente, la sicurezza è stata valutata su 5931 pazienti. I pazienti con osteonecrosi della mandibola (ONM) anamnestica o osteomielite della mandibola, pazienti con patologia attiva dei denti o della mandibola che richiedeva un intervento chirurgico odontoiatrico, pazienti con ferite non cicatrizzate dopo interventi odontoiatrici/chirurgici del cavo orale o pazienti con procedure invasive programmate non soddisfacevano i criteri di inclusione in questi studi. I punti finali primari e secondari erano l'insorgenza di uno o più eventi ossei (EO). Negli studi che hanno dimostrato una maggiore efficacia di denosumab rispetto all'acido zoledronico, ai pazienti è stato offerto un regime aperto di denosumab in una fase estesa predefinita della durata di 2 anni. Gli EO sono stati definiti come: frattura patologica (vertebrale o non vertebrale), radioterapia ossea (inclusi radioisotopi), intervento chirurgico osseo o compressione del midollo spinale.

Denosumab ha ridotto il rischio di sviluppare EO e di sviluppare multipli EO (prima e successive) nei pazienti con metastasi ossee da tumori solidi (vedere tabella 1).

Tabella 1. Risultati dello studio sull'efficacia nei pazienti con tumori maligni in stadio avanzato che interessano l'osso

Nome della patologia/ Indicatore	Studio 1, cancro al seno		Studio 2, altre neoplasie solide** o mieloma multiplo		Studio 3, cancro alla prostata		Cancro solido (dati combinati)
Sostanza	Denosumab	Acido zoledronico	Denosumab	Acido zoledronico	Denosumab	Acido zoledronico	Denosumab	Acido zoledronico
N	1026	1020	886	890	950	951	2862	2861
Primo EP
Tempo mediano (mesi)	ND	26,4	20,6	16,3	20,7	17,1	27,6	19,4
Differenza tra i tempi mediani (mesi)	IC		4,2		3,5		8,2
HR (95 % CI) / RRR (%)	0,82 (0,71; 0,95) / 18		0,84 (0,71; 0,98) / 16		0,82 (0,71; 0,95) / 18		0,83 (0,76; 0,90) / 17
Valore p per non inferiorità/maggiore efficacia	< 0,0001† / 0,0101†		0,0007† / 0,0619†		0,0002† / 0,0085†		< 0,0001 / < 0,0001
Proporzione di pazienti (%)	30,7	36,5	31,4	36,3	35,9	40,6	32,6	37,8
Primo e successivi EP*
Numero medio / paziente	0,46	0,60	0,44	0,49	0,52	0,61	0,48	0,57
Rapporto di rischio (95 % CI) / RRR (%)	0,77 (0,66; 0,89) / 23		0,90 (0,77; 1,04) / 10		0,82 (0,71; 0,94) / 18		0,82 (0,75; 0,89) / 18
Valore p per maggiore efficacia	0,0012†		0,1447†		0,0085†		< 0,0001
EPK all'anno	0,45	0,58	0,86	1,04	0,79	0,83	0,69	0,81
Primo EP o RTS
Tempo mediano (mesi)	ND	25,2	19,0	14,4	20,3	17,1	26,6	19,4
HR (95 % CI) / RRR (%)	0,82 (0,70; 0,95) / 18		0,83 (0,71; 0,97) / 17		0,83 (0,72; 0,96) / 17		0,83 (0,76; 0,90) / 17
Valore p per maggiore efficacia	0,0074		0,0215		0,0134		< 0,0001
Prima radioterapia ossea
Tempo mediano (mesi)	ND	ND	ND	ND	ND	28,6	ND	33,2
HR (95 % CI) / RRR (%)	0,74 (0,59; 0,94) / 26		0,78 (0,63; 0,97) / 22		0,78 (0,66; 0,94) / 22		0,77 (0,69; 0,87) / 23
Valore p per maggiore efficacia	0,0121		0,0256		0,0071		< 0,0001

Note

ND – non raggiunto; DV – dati non disponibili; GCE – ipercalcemia da neoplasia maligna; PKE – prevalenza degli eventi ossei; VR – rapporto di rischio; RVR – riduzione del rischio relativo.

† Valori p aggiustati riportati negli studi 1, 2 e 3 (primo SSE, nonché endpoint del primo e degli SSE successivi).

* Include tutti gli eventi ossei nel tempo; vengono conteggiati solo gli eventi che si verificano a partire da ≥ 21 giorni dopo l’evento precedente.

** Inclusi carcinoma non a piccole cellule del polmone (CNSC), carcinoma renale a cellule chiare, carcinoma colorettale, carcinoma a piccole cellule del polmone, carcinoma della vescica, carcinoma della testa e del collo, carcinoma del tratto gastrointestinale / apparato urinario e altre localizzazioni, ad eccezione del carcinoma della mammella e del carcinoma della prostata.

Fig. 1. Curve di Kaplan-Meier per il tempo al primo SSE verificatosi durante lo studio

Note

Dmab – denosumab 120 mg ogni 4 settimane (Q4W).

ZK – acido zoledronico 4 mg ogni 4 settimane (Q4W).

N – numero di pazienti randomizzati.

* – statisticamente significativo per maggiore efficacia.

** – statisticamente significativo per non inferiore efficacia.

Progressione della malattia e sopravvivenza globale nelle metastasi ossee da tumori solidi

La progressione della malattia è risultata simile nel gruppo trattato con denosumab e nel gruppo trattato con acido zoledronico in tutti e tre gli studi e nell’analisi combinata predefinita dei tre studi.

Negli studi 1, 2 e 3 la sopravvivenza globale è risultata comparabile nel gruppo trattato con denosumab e nel gruppo trattato con acido zoledronico nei pazienti con neoplasie maligne avanzate con coinvolgimento osseo: pazienti con carcinoma della mammella (rapporto di rischio [95 % IC] 0,95 [0,81; 1,11]), pazienti con carcinoma della prostata (rapporto di rischio [95 % IC] 1,03 [0,91; 1,17]) e pazienti con altri tumori solidi o mieloma multiplo (rapporto di rischio [95 % IC] 0,95 [0,83; 1,08]). Un’analisi post-hoc nello studio 2 (pazienti con altri tumori solidi o mieloma multiplo) ha valutato la sopravvivenza globale in presenza di uno dei 3 tipi di tumore utilizzando la stratificazione (carcinoma non a piccole cellule del polmone, mieloma multiplo e altri). La sopravvivenza globale è risultata più lunga nel gruppo denosumab per il carcinoma non a piccole cellule del polmone (rapporto di rischio [95 % IC] 0,79 [0,65; 0,95]; n = 702), nel gruppo acido zoledronico per il mieloma multiplo (rapporto di rischio [95 % IC] 2,26 [1,13; 4,50]; n = 180) e simile nei gruppi denosumab e acido zoledronico per gli altri tipi di tumore (rapporto di rischio [95 % IC] 1,08 [0,90; 1,30]; n = 894). Questo studio non era controllato per fattori prognostici e per il trattamento antineoplastico. Nell’analisi combinata predefinita degli studi 1, 2 e 3 la sopravvivenza globale è risultata simile nei gruppi denosumab e acido zoledronico (rapporto di rischio [95 % IC] 0,99 [0,91; 1,07]).

Effetto sul dolore

Il tempo alla riduzione del dolore (cioè una riduzione di ≥ 2 punti rispetto ai valori basali nella scala di valutazione del dolore del questionario breve modificato [BPI-SF]) è risultato simile con denosumab e con acido zoledronico in ciascuno studio e nelle analisi integrate. In un’analisi post-hoc dei dati combinati, la mediana del tempo all’aumento del dolore (> 4 punti di aumento nella scala di valutazione del dolore) nei pazienti con dolore lieve o assente al basale è risultata maggiore con denosumab rispetto all’acido zoledronico (198 contro 143 giorni) (p = 0,0002).

Efficacia clinica nei pazienti con mieloma multiplo

In uno studio internazionale randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato attivamente, il denosumab è stato confrontato con l’acido zoledronico in pazienti con mieloma multiplo diagnosticato per la prima volta (studio 4).

In questo studio, 1718 pazienti con mieloma multiplo e almeno un’area ossea interessata sono stati randomizzati per ricevere denosumab sottocutaneo alla dose di 120 mg ogni 4 settimane (Q4W) o acido zoledronico endovenoso alla dose di 4 mg ogni 4 settimane (dose aggiustata in base alla funzionalità renale). L’endpoint primario dello studio era dimostrare la non inferiorità del denosumab rispetto all’acido zoledronico per il tempo al primo SSE. Gli endpoint secondari includevano maggiore efficacia riguardo al tempo al primo SSE, al primo e ai SSE successivi e alla sopravvivenza globale. Gli SSE sono stati definiti come: frattura patologica (vertebrale o non vertebrale), radioterapia ossea (inclusi radioisotopi), intervento chirurgico osseo o compressione del midollo spinale.

In entrambi i gruppi di studio, il 54,5 % dei pazienti aveva previsto di sottoporsi a trapianto autologo di cellule staminali del sangue periferico (PBSC), il 95,8 % utilizzava o prevedeva di utilizzare un nuovo farmaco antimieloma (bortezomib, lenalidomide o talidomide) come terapia di prima linea e il 60,7 % aveva già avuto un SSE in precedenza. In entrambi i gruppi, la percentuale di pazienti con mieloma multiplo allo stadio I, II e III secondo il sistema internazionale di stadiazione al momento della diagnosi era rispettivamente del 32,4 %, 38,2 % e 29,3 %.

La mediana del numero di dosi somministrate è stata di 16 per denosumab e di 15 per acido zoledronico.

I risultati dell’efficacia nello studio 4 sono riportati nella Fig. 2 e nella Tabella 2.

Fig. 2. Curve di Kaplan-Meier per il tempo al primo SSE nei pazienti con mieloma multiplo diagnosticato per la prima volta

Note

N – numero di pazienti randomizzati.

Tabella 2. Risultati dell’efficacia di denosumab rispetto all’acido zoledronico in pazienti con mieloma multiplo diagnosticato per la prima volta

Indicatore	Denosumab (N = 859)	Acido zoledronico (N = 859)
Primo EP
Numero di pazienti con EP (%)	376 (43,8)	383 (44,6)
Mediana del tempo fino all'EP (mesi)	22,8 (14,7; NC)	23,98 (16,56; 33,31)
Rapporto dei rischi (95 % CI)	0,98 (0,85; 1,14)
Primo e successivi EP
Numero medio di eventi/paziente	0,66	0,66
Coefficiente di rapporto (95 % CI)	1,01 (0,89; 1,15)
Prevalenza degli eventi ossei all'anno	0,61	0,62
Primo EP o morte
Mediana del tempo (mesi)	22,14 (14,26; NC)	21,32 (13,86; 29,7)
Rapporto dei rischi (95 % CI)	0,98 (0,85; 1,12)
Prima radioterapia ossea
Rapporto dei rischi (95 % CI)	0,78 (0,53; 1,14)
Sopravvivenza globale
Rapporto dei rischi (95 % CI)	0,90 (0,70; 1,16)

Note

NO – non valutabile.

HCM – ipercalcemia maligna.

Efficacia e sicurezza clinica in adulti e bambini con sistema scheletrico maturo affetti da tumore a cellule giganti dell’osso

L’efficacia e la sicurezza dell’uso di denosumab sono state valutate in due studi di fase II aperti non comparativi (studio 5 e 6) che hanno coinvolto 554 pazienti con tumori a cellule giganti dell’osso non resecabili o per i quali l’intervento chirurgico era associato a morbosità significativa. È stato inoltre condotto uno studio prospettico, multicentrico e aperto di fase IV (studio 7), finalizzato al monitoraggio a lungo termine della sicurezza nei pazienti che avevano completato lo studio 6. Denosumab è stato somministrato per via sottocutanea alla dose di 120 mg ogni 4 settimane, con dosi di carico di 120 mg al giorno 8 e 15. Dopo l’interruzione del trattamento con denosumab, i pazienti sono passati a una fase successiva di monitoraggio della sicurezza della durata minima di 60 mesi. È stato permesso il ripristino del trattamento con denosumab durante il periodo di monitoraggio della sicurezza nei partecipanti che avevano mostrato una risposta iniziale al trattamento (ad esempio, in caso di recidiva della malattia).

Lo studio 5 ha coinvolto 37 adulti con tumore a cellule giganti dell’osso confermato istologicamente, non resecabile o recidivante. Il punto finale primario dello studio era la risposta oggettiva nei pazienti, definita come eliminazione delle cellule giganti in almeno il 90% rispetto al basale (oppure eliminazione completa delle cellule giganti se rappresentavano meno del 5% delle cellule tumorali) oppure assenza di progressione del lesione tumorale target, confermata da esami radiologici in assenza di dati istopatologici. Su 35 pazienti inclusi nell’analisi di efficacia, l’85,7% (IC 95%: 69,7; 95,2) ha risposto al trattamento con denosumab. Tutti i 20 pazienti (100%) con dati istopatologici disponibili hanno soddisfatto i criteri di risposta. Dei restanti 15 pazienti, 10 (67%) non hanno mostrato progressione della lesione tumorale target in base agli esami radiologici.

Lo studio 6 ha coinvolto 535 adulti e bambini con sistema scheletrico maturo affetti da tumore a cellule giganti dell’osso. L’età di 28 pazienti in questo gruppo era compresa tra 12 e 17 anni. I pazienti sono stati assegnati a una delle tre coorti: la coorte 1 includeva pazienti con malattia non operabile (ad esempio, lesioni sacrali, vertebrali o multiple, comprese metastasi polmonari); la coorte 2 includeva pazienti con malattia operabile, per i quali l’intervento chirurgico programmato comportava conseguenze gravi (ad esempio, resezione articolare, amputazione dell’arto o emipelvectomia); la coorte 3 includeva pazienti che erano passati a questo studio dopo aver partecipato allo studio 5. L’obiettivo principale era la valutazione del profilo di sicurezza dell’uso di denosumab nei pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso. Gli obiettivi secondari comprendevano: per la coorte 1 – il tempo alla progressione della malattia (valutato dall’investigatore); per la coorte 2 – la percentuale di pazienti che non avevano ricevuto alcun intervento chirurgico entro il mese 6.

All’analisi finale dei dati, nella coorte 1 la progressione della malattia è stata osservata in 28 dei 260 pazienti trattati (10,8%). Nella coorte 2, entro il mese 6, 219 su 238 pazienti valutabili e trattati (92,0% IC 95%: 87,8%, 95,1%) non avevano ricevuto alcun intervento chirurgico. Nella coorte 2, 82 (34,3%) su 239 pazienti con lesione tumorale target non localizzata nei polmoni o nei tessuti molli al basale o durante lo studio non avevano ricevuto intervento chirurgico durante lo studio. Nel complesso, i risultati di efficacia ottenuti nei bambini con sistema scheletrico maturo e negli adulti sono risultati simili.

Lo studio 7 ha coinvolto 85 pazienti adulti precedentemente arruolati e completati nello studio 6. Ai pazienti era permesso ricevere trattamento con denosumab per il tumore a cellule giganti dell’osso e tutti i pazienti sono stati monitorati per 5 anni. L’obiettivo principale era la valutazione del profilo di sicurezza a lungo termine dell’uso di denosumab nei pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso.

Effetto sul dolore

Nell’analisi finale dei dati nel gruppo combinato delle coorti 1 e 2, è stato riportato un riduzione clinicamente significativa del dolore intenso (cioè una riduzione di ≥ 2 punti rispetto al basale) nel 30,8% dei pazienti a rischio (cioè quelli con punteggio più alto di dolore intenso ≥ 2 al basale) entro 1 settimana di trattamento e nel ≥ 50% entro la settimana 5. Questo effetto analgesico è stato mantenuto in tutte le successive valutazioni.

Bambini

L’Agenzia europea dei medicinali ha temporaneamente rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con denosumab in tutte le sottopopolazioni pediatriche per la prevenzione degli eventi ossei nei pazienti con metastasi ossee e nelle sottopopolazioni di bambini di età inferiore ai 12 anni per il trattamento del tumore a cellule giganti dell’osso (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione» per informazioni sull’uso in bambini).

Nello studio 6, denosumab è stato valutato in un sottogruppo di 28 bambini (età compresa tra 13 e 17 anni) con tumore a cellule giganti dell’osso e sistema scheletrico maturo. La maturità è stata definita come completamento della maturazione di almeno un osso lungo (ad esempio, chiusura della cartilagine di accrescimento dell’omero) e un indice di massa corporea ≥ 45 kg. In un paziente con malattia non operabile (N = 14) si è verificata una recidiva durante il trattamento iniziale. Entro il mese 6, 13 su 14 pazienti con malattia operabile, per i quali l’intervento chirurgico programmato comportava conseguenze gravi, non avevano ricevuto trattamento chirurgico.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea, la biodisponibilità era del 62%.

Biotrasformazione

Denosumab è composto esclusivamente da amminoacidi e carboidrati, come l’immunoglobulina naturale. È quindi improbabile che venga eliminato attraverso il metabolismo epatico. Si ritiene che il suo metabolismo e la sua eliminazione avvengano attraverso gli stessi meccanismi del clearance delle immunoglobuline, portando alla degradazione delle proteine in singoli amminoacidi.

Eliminazione

Nei pazienti con cancro avanzato, dopo somministrazione ripetuta di dosi da 120 mg ogni 4 settimane, si è osservato un aumento di circa 2 volte della concentrazione sierica di denosumab, con raggiungimento dello stato stazionario entro 6 mesi, coerente con una farmacocinetica indipendente dal tempo. In soggetti con mieloma multiplo che ricevevano 120 mg ogni 4 settimane, la mediana delle concentrazioni minime residue differiva di meno dell’8% ai mesi 6 e 12. Nei pazienti con tumore a cellule giganti dell’osso che ricevevano 120 mg ogni 4 settimane con dosi di carico ai giorni 8 e 15, i livelli stazionari sono stati raggiunti entro il primo mese di trattamento. Alle settimane 9 e 49, la mediana delle concentrazioni minime residue differiva di meno del 9%. Nei pazienti che hanno interrotto il trattamento con 120 mg ogni 4 settimane, la semivita media di eliminazione era di 28 giorni (intervallo: 14–55 giorni).

L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato variazioni clinicamente significative nell’esposizione sistemica a stato stazionario di denosumab in base all’età (18–87 anni), razza/gruppo etnico (pazienti con pelle scura, ispanici, pazienti di origine asiatica e caucasici), sesso del paziente, tipo di tumore solido o presenza di mieloma multiplo. L’aumento della massa corporea era associato a una riduzione dell’esposizione sistemica e viceversa. Tuttavia, queste variazioni non sono state considerate clinicamente significative, poiché gli effetti farmacodinamici basati su marcatori di rimodellamento osseo sono risultati adeguati in un ampio intervallo di massa corporea.

Linearità/non linearità

Denosumab mostra una farmacocinetica non lineare in un ampio intervallo di dosi, ma un aumento quasi proporzionale all’aumentare della dose per dosi di 60 mg (o 1 mg/kg) e superiori. La non linearità è probabilmente legata a un importante meccanismo di eliminazione mediato dal target, che si satura a basse concentrazioni.

Insufficienza renale

Negli studi su denosumab in pazienti (60 mg, n = 55 e 120 mg, n = 32) senza cancro avanzato ma con diversi gradi di funzionalità renale, inclusi pazienti in dialisi, il grado di insufficienza renale non ha influenzato la farmacocinetica di denosumab; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di insufficienza renale. Il monitoraggio della funzionalità renale durante il trattamento con denosumab non è richiesto.

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti con insufficienza epatica. In generale, gli anticorpi monoclonali non vengono eliminati attraverso il metabolismo epatico. Non si prevede che l’insufficienza epatica influenzi la farmacocinetica di denosumab.

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze significative in termini di sicurezza ed efficacia tra pazienti anziani e pazienti più giovani. Studi clinici controllati con denosumab in pazienti di età pari o superiore a 65 anni con tumori avanzati con coinvolgimento osseo hanno mostrato un’efficacia e una sicurezza simili sia nei pazienti più anziani che in quelli più giovani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Bambini

Nei bambini con sistema scheletrico maturo (età compresa tra 12 e 17 anni) con tumore a cellule giganti dell’osso che ricevevano 120 mg ogni 4 settimane con dosi di carico ai giorni 8 e 15, la farmacocinetica di denosumab non differiva da quella osservata negli adulti con la stessa patologia.

Dati preclinici sulla sicurezza

Poiché l’attività biologica di denosumab è specifica nei primati, per valutare le proprietà farmacodinamiche di denosumab nei modelli di roditori sono state utilizzate topi geneticamente modificati (tecnologia knock-out) o altri inibitori biologici della via RANK/RANKL, come OPG-Fc e RANK-Fc.

Nei modelli murini di metastasi ossee di carcinoma mammario estrogeno-recettore positivo e negativo, carcinoma prostatico e carcinoma polmonare non a piccole cellule umano, OPG-Fc ha ridotto i danni osteolitici, osteoblastici e misti, ritardato la formazione de novo di metastasi ossee e inibito la crescita tumorale nell’osso. Quando OPG-Fc è stato combinato con terapia ormonale (tamoxifene) o chemioterapia (docetaxel), è stato osservato un ulteriore inibizione della crescita delle metastasi ossee di mammella, prostata e polmone rispettivamente. In un modello murino di tumore mammario indotto, RANK-Fc ha ridotto la proliferazione epiteliale mammaria mediata dagli ormoni e ritardato la formazione del tumore.

Test standard per valutare il potenziale genotossico di denosumab non sono stati eseguiti, poiché non rilevanti per questa molecola. Tuttavia, è improbabile che denosumab abbia qualsiasi potenziale genotossico.

Il potenziale cancerogeno di denosumab non è stato valutato in studi a lungo termine su animali.

Negli studi di tossicità con dosi singole e ripetute su macachi di Giava, dosi di denosumab che hanno prodotto una risposta sistemica da 2,7 a 15 volte superiore alla dose raccomandata nell’uomo non hanno influenzato la fisiologia cardiovascolare, la funzione riproduttiva nei maschi e nelle femmine né hanno causato tossicità specifica per organi bersaglio.

In uno studio su macachi di Giava che hanno ricevuto denosumab durante un periodo equivalente al primo trimestre di gravidanza, dosi che hanno prodotto una risposta sistemica 9 volte superiore alla dose raccomandata nell’uomo non hanno causato effetti tossici né nella femmina né nel feto durante il periodo equivalente al primo trimestre, sebbene i linfonodi fetali non siano stati esaminati.

In un altro studio su macachi di Giava che hanno ricevuto denosumab durante la gravidanza con un’esposizione sistemica 12 volte superiore alla dose umana, sono state osservate un’aumentata mortalità perinatale e postnatale; alterazioni patologiche dello sviluppo osseo con ridotta resistenza ossea, emopoiesi ridotta e malocclusione; assenza di linfonodi periferici; ritardo della crescita neonatale. Non è stata stabilita la dose massima senza effetti avversi osservabili. Dopo 6 mesi dalla nascita, le alterazioni ossee sono risultate reversibili, senza effetti sull’eruzione dentale. Tuttavia, gli effetti sui linfonodi e sulla malocclusione sono persistiti e in un animale è stata osservata una minima o moderata mineralizzazione di numerosi tessuti (la relazione con il trattamento non è chiara). Non ci sono state evidenze di danni alla femmina prima del parto; reazioni avverse nella femmina durante il parto erano rare. Lo sviluppo della ghiandola mammaria era normale.

Negli studi preclinici sulla qualità ossea in scimmie, un trattamento prolungato con denosumab ha determinato un rallentamento del rimodellamento osseo associato a un miglioramento della resistenza ossea e parametri istologici ossei normali.

In topi maschi geneticamente modificati per esprimere huRANKL (tecnologia knock-in) sottoposti a frattura transcorticale, denosumab ha ritardato l’organizzazione del tessuto cartilagineo e il rimodellamento del callo osseo rispetto al controllo, ma la resistenza biomeccanica non è risultata compromessa.

Negli studi preclinici, topi con geni RANK o RANKL bloccati non hanno mostrato lattazione a causa dell’inibizione della maturazione delle ghiandole mammarie (sviluppo lobulo-alveolare durante la gravidanza) e hanno mostrato alterazioni nella formazione dei linfonodi. I neonati con geni RANK/RANKL bloccati hanno mostrato riduzione del peso corporeo, ritardo della crescita ossea, alterazioni delle zone di accrescimento e assenza di eruzione dentale. Il ritardo della crescita ossea, le alterazioni delle zone di accrescimento e l’assenza di eruzione dentale sono stati osservati anche in studi su ratti neonati trattati con inibitori di RANKL, con parziale reversibilità dopo la sospensione dell’inibitore. In primati adolescenti trattati con denosumab a dosi da 2,7 a 15 volte superiori alla dose clinica (dosi di 10 e 50 mg/kg), sono state osservate alterazioni patologiche delle zone di accrescimento. Pertanto, il trattamento con denosumab può interferire con la crescita ossea nei bambini con cartilagini di accrescimento aperte e può inibire l’eruzione dentale.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Il medicinale Vaest è indicato per:

Prevenire eventi ossei (fratture patologiche, radioterapia ossea, compressione del midollo spinale o intervento chirurgico sulle ossa) in adulti con tumori maligni in fase avanzata che interessano le ossa (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).
Trattare adulti e bambini con sistema scheletrico maturo affetti da tumore a cellule giganti delle ossa non resecabile o la cui resezione chirurgica potrebbe comportare conseguenze gravi.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo «Composizione».

Ipocalcemia grave non trattata (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Lesioni orali non risolte a seguito di interventi odontoiatrici o chirurgici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi di interazione. Negli studi clinici, il denosumab è stato somministrato in combinazione con terapia antineoplastica standard e in pazienti precedentemente trattati con bifosfonati. Non sono state osservate variazioni clinicamente significative della concentrazione minima sierica e della farmacodinamica del denosumab (telopeptide N-urinario corretto per creatinina, uNTx/Cr) con l'uso contemporaneo di chemioterapia e/o terapia ormonale o dopo precedente somministrazione endovenosa di bifosfonati.

Caratteristiche di impiego

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del medicinale utilizzato.

Aggiunta di calcio e vitamina D. L’aggiunta di calcio e vitamina D è necessaria per tutti i pazienti, ad eccezione di quelli con ipercalcemia (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Icalcemia. L’ipocalcemia preesistente deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con il medicinale Vaest. L’ipocalcemia può manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con il medicinale Vaest. Il monitoraggio dei livelli di calcio deve essere effettuato prima della somministrazione della dose iniziale del medicinale Vaest, durante le prime due settimane dopo tale somministrazione e ogni qualvolta compaiano sintomi sospetti di ipocalcemia (vedere la sezione «Effetti indesiderati» per conoscere i sintomi). È opportuno considerare un monitoraggio aggiuntivo dei livelli di calcio durante il trattamento nei pazienti con fattori di rischio di ipocalcemia o in altre situazioni, a seconda delle condizioni cliniche del paziente.

I pazienti devono essere informati di segnalare tempestivamente qualsiasi sintomo indicativo di ipocalcemia. Se durante il trattamento con il medicinale Vaest si manifesta ipocalcemia, potrebbe essere necessario un ulteriore apporto di integratori di calcio e un monitoraggio più frequente dei livelli ematici di calcio.

Durante l’uso post-commercializzazione sono stati riportati casi di ipocalcemia grave sintomatica (inclusi casi fatali) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»); la maggior parte dei casi si è verificata nelle prime settimane dall’inizio del trattamento, ma possono manifestarsi anche in seguito.

Insufficienza renale. I pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) o in trattamento dialitico sono a maggior rischio di sviluppare ipocalcemia. Il rischio di ipocalcemia e l’associato aumento dei livelli dell’ormone paratiroideo aumentano con il peggioramento del grado di insufficienza renale. Il monitoraggio costante dei livelli di calcio è particolarmente importante in questi pazienti.

Necrosi osteonecrotica della mandibola (ONJ). Nei pazienti trattati con denosumab sono stati frequentemente riportati casi di ONJ (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

L’inizio del trattamento o un nuovo ciclo di trattamento devono essere posticipati nei pazienti con lesioni aperte non guarite dei tessuti molli della cavità orale. Si raccomanda un esame odontoiatrico con trattamento odontoiatrico preventivo adeguato e una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio prima dell’inizio del trattamento con denosumab.

Nella valutazione del rischio di sviluppare ONJ, si devono considerare i seguenti fattori di rischio:

l’efficacia del farmaco che inibisce il riassorbimento osseo (rischio maggiore con farmaci ad alta potenza), la via di somministrazione (rischio maggiore con somministrazione parenterale) e la dose cumulativa dei farmaci utilizzati per inibire il riassorbimento osseo;
il cancro, le malattie concomitanti (ad esempio anemia, coagulopatie, infezioni), il fumo di tabacco;
la terapia concomitante: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia della testa e del collo;
scarsa igiene orale, malattie parodontali, protesi dentarie mal adattate, presenza di patologie odontoiatriche, interventi odontoiatrici invasivi (ad esempio estrazione dentale).

Tutti i pazienti devono mantenere un’adeguata igiene orale, sottoporsi a controlli odontoiatrici periodici e segnalare immediatamente qualsiasi sintomo a carico della cavità orale, come mobilità dentale, dolore o gonfiore, ulcere orali non guarite o fistolizzate, durante il trattamento con denosumab. Durante il trattamento, gli interventi odontoiatrici invasivi devono essere effettuati solo dopo un’attenta valutazione e devono essere evitati immediatamente prima dell’inizio della somministrazione del medicinale Vaest.

Il piano di gestione per i singoli pazienti nei quali si sviluppi ONJ deve essere elaborato in stretta collaborazione tra il medico curante e un odontoiatra o un chirurgo maxillo-facciale esperto nella gestione dell’ONJ. Si deve considerare la sospensione temporanea del trattamento con il medicinale Vaest fino al risolvimento della condizione e, se possibile, ridurre i fattori scatenanti.

Necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno. Sono stati riportati casi di necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno in seguito all’uso di denosumab. Possibili fattori di rischio includono l’uso di steroidi e chemioterapia, nonché fattori locali di rischio come infezioni e traumi. La necrosi osteonecrotica del condotto uditivo esterno deve essere considerata nei pazienti in trattamento con denosumab che presentino sintomi a carico dell’udito, inclusi infezioni croniche dell’orecchio.

Fratture atipiche del femore. Sono stati riportati casi di fratture atipiche del femore in pazienti trattati con denosumab (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Tali fratture possono verificarsi con trauma minimo o in assenza di trauma, a livello sottotrocanterico o diafisario del femore. Caratteristiche radiologiche specifiche sono associate a questi eventi. Sono stati riportati casi di fratture atipiche del femore anche in pazienti con determinate condizioni concomitanti (come carenza di vitamina D, artrite reumatoide, ipofosfatasia) e con l’uso di determinati farmaci (ad esempio bifosfonati, glucocorticoidi, inibitori della pompa protonica). Questi eventi si sono verificati anche in assenza di terapia antirisortiva. Fratture simili, precedentemente riportate con l’uso di bifosfonati, sono spesso bilaterali; pertanto, è necessario esaminare il femore controlaterale nei pazienti in trattamento con denosumab che abbiano una frattura confermata del corpo femorale. Si deve considerare la sospensione del medicinale Vaest nei pazienti con sospetta frattura atipica del femore, valutando il singolo caso in base al rapporto individuale rischio/beneficio. Durante il trattamento con denosumab, ai pazienti deve essere raccomandato di segnalare tempestivamente qualsiasi dolore nuovo o insolito all’anca, al femore o all’inguine. I pazienti con tali sintomi devono essere sottoposti a valutazione per escludere una frattura incompleta del femore.

Ipercalcemia dopo interruzione del trattamento in pazienti con tumori a cellule giganti delle ossa e in pazienti con scheletro in crescita. Sono stati riportati casi di ipercalcemia clinicamente significativa, che hanno richiesto ricovero ospedaliero e sono stati complicati da danno renale acuto, in pazienti con tumori a cellule giganti delle ossa trattati con denosumab, settimane o mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Dopo l’interruzione del trattamento, è necessario monitorare i pazienti per la comparsa di segni e sintomi di ipercalcemia, con determinazioni periodiche del calcio sierico e rivalutazione della necessità di integratori di calcio e vitamina D (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Il medicinale Vaest non è raccomandato per pazienti con scheletro in crescita (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Sono stati riportati anche casi di ipercalcemia clinicamente significativa in questo gruppo di pazienti, che si è manifestata dopo un periodo compreso tra settimane e mesi dall’interruzione del medicinale.

Altre patologie. I pazienti in trattamento con il medicinale Vaest non devono assumere contemporaneamente altri medicinali contenenti denosumab (per l’osteoporosi).

I pazienti in trattamento con il medicinale Vaest non devono assumere contemporaneamente bifosfonati.

La trasformazione maligna o la progressione metastatica del tumore a cellule giganti è un evento raro ma noto nei pazienti con tumore a cellule giganti delle ossa. È necessario monitorare i pazienti per la comparsa di segni radiologici di malignità, nuove aree di rarefazione o osteolisi. I dati clinici disponibili non indicano un aumento del rischio di malignità nei pazienti con tumore a cellule giganti delle ossa trattati con denosumab.

Eccipienti. Questo medicinale contiene 78,9 mg di sorbitolo per flaconcino. È necessario considerare l’effetto additivo di altri farmaci contenenti sorbitolo (o fruttosio) somministrati contemporaneamente e l’apporto di sorbitolo (o fruttosio) proveniente dall’alimentazione.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 120 mg, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento

Gravidanza. Non sono disponibili dati sufficienti sull’uso di denosumab in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata dimostrata tossicità riproduttiva (vedere il sottosezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Il medicinale Vaest non è raccomandato per l’uso in donne in gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi. Alle donne deve essere raccomandato di evitare la gravidanza durante il trattamento con il medicinale Vaest e per almeno 5 mesi dopo la fine del trattamento. Gli effetti del medicinale Vaest sono probabilmente più marcati durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza, poiché gli anticorpi monoclonali attraversano la placenta in misura crescente con l’avanzare della gravidanza, con il massimo passaggio durante il terzo trimestre.

Allattamento. Non è noto se denosumab sia escreto nel latte materno umano. Non può essere escluso un rischio per neonati/lattanti. Studi su topi knock-out hanno dimostrato che l’assenza di RANKL durante la gravidanza può influenzare la maturazione delle ghiandole mammarie, causando disturbi della lattazione dopo il parto (vedere il sottosezione «Dati preclinici di sicurezza»). È necessario prendere una decisione riguardo all’interruzione dell’allattamento o del trattamento con il medicinale Vaest, considerando i benefici dell’allattamento per il neonato/lattante e i benefici del trattamento per la donna.

Funzione riproduttiva. Non sono disponibili dati sull’effetto di denosumab sulla funzione riproduttiva nell’uomo. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti dannosi sulla funzione riproduttiva (vedere il sottosezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Il medicinale Vaest non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il medicinale Vaest deve essere utilizzato sotto la supervisione di un medico.

Dosi.

È necessario un apporto giornaliero aggiuntivo alla dieta di almeno 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D, salvo nei casi di ipercalcemia (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Prevenzione degli eventi ossei in adulti con tumori maligni in stadio avanzato che interessano le ossa. La dose raccomandata del medicinale Vaest è di 120 mg, somministrati come iniezione sottocutanea una volta ogni 4 settimane nell'area della coscia, della parete addominale o della spalla.

Tumore a cellule giganti dell'osso. La dose raccomandata del medicinale Vaest è di 120 mg, somministrati come iniezione sottocutanea una volta ogni 4 settimane nell'area della coscia, della parete addominale o della spalla. Dosi aggiuntive di 120 mg sono somministrate agli 8° e 15° giorno di trattamento durante il primo mese di terapia.

Nei pazienti dello studio di Fase II sottoposti a resezione completa del tumore a cellule giganti dell'osso, il trattamento aggiuntivo è stato somministrato per 6 mesi dopo l'intervento chirurgico secondo il protocollo dello studio.

È necessario valutare regolarmente lo stato dei pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso per determinare se continuano a trarre beneficio dal trattamento. Negli individui con malattia controllata da denosumab, l'effetto di una sospensione o interruzione temporanea del trattamento non è stato valutato; tuttavia, i dati limitati disponibili per questi pazienti non indicano un effetto di rimbalzo dopo l'interruzione temporanea della terapia.

Insufficienza renale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» per le raccomandazioni relative al monitoraggio dei livelli di calcio, il paragrafo «Effetti indesiderati» e la sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza epatica. La sicurezza e l'efficacia dell'uso di denosumab nei pazienti con insufficienza epatica non sono state studiate (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni). Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Per somministrazione sottocutanea.

Prima della somministrazione, il medicinale Vaest deve essere ispezionato visivamente. Non somministrare la soluzione se è torbida o contiene particelle visibili.
Non agitare.
Per ridurre il disagio nel sito di iniezione, il flaconcino deve essere portato a temperatura ambiente (fino a 25 °C) e il medicinale deve essere somministrato lentamente.
Somministrare tutto il contenuto del flaconcino.
Per la somministrazione di denosumab si raccomanda un ago calibro 27.
Non riutilizzare l'ago nel flaconcino.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivanti dal suo impiego devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di denosumab nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state valutate, ad eccezione dei bambini con sistema scheletrico maturo (età compresa tra 12 e 17 anni) affetti da tumore a cellule giganti dell'osso.

Denosumab non è raccomandato per l'uso nei bambini (età inferiore a 18 anni), ad eccezione dei bambini con sistema scheletrico maturo (età compresa tra 12 e 17 anni) affetti da tumore a cellule giganti dell'osso (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Il trattamento dei bambini con sistema scheletrico maturo affetti da tumore a cellule giganti dell'osso non resecabile o la cui resezione chirurgica potrebbe comportare conseguenze gravi prevedibili: la dose è analoga a quella per gli adulti.

L'inibizione del recettore activator of nuclear factor-κB (RANK)/ligando RANK (RANKL) negli studi sugli animali è stata associata a inibizione della crescita ossea e mancata eruzione dentale; tali alterazioni sono state in parte reversibili dopo l'interruzione dell'inibizione di RANKL (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Sovradosaggio

Non vi è esperienza di sovradosaggio negli studi clinici. Denosumab è stato somministrato negli studi clinici a dosi fino a 180 mg ogni 4 settimane e a 120 mg ogni 3 settimane.

Reazioni avverse

Riepilogo del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo è analogo per tutte le indicazioni approvate per il denosumab.

È stata riportata molto frequentemente ipocalcemia dopo la somministrazione di denosumab, principalmente durante le prime due settimane. L'ipocalcemia poteva essere grave e sintomatica (vedere il paragrafo «Descrizione di specifiche reazioni avverse»). Generalmente, la riduzione dei livelli di calcio nel siero è stata efficacemente gestita con l'aggiunta di farmaci a base di calcio e vitamina D. La reazione avversa più comune durante il trattamento con denosumab è stata il dolore muscoloscheletrico. Nei pazienti trattati con denosumab sono stati spesso riportati casi di osteonecrosi della mandibola (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e il paragrafo «Descrizione di specifiche reazioni avverse»).

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La classificazione per frequenza delle reazioni avverse riportate in quattro studi clinici di fase III e due studi clinici di fase II, nonché durante l'uso post-commercializzazione (vedere Tabella 3): molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 – < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000 – < 1/100), rari (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto rari (< 1/10000) e frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria per frequenza e per classe di sistema organico, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3. Reazioni avverse riportate in pazienti con tumori maligni in stadio avanzato che interessano le ossa, con malattia da mieloma o con tumore a cellule giganti dell'osso

Classe di sistema MedDRA	Categoria di frequenza	Reazioni avverse
Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (incluse cisti e polipi)	Frequente	Nuovo tumore maligno primitivo1
Disturbi del sistema immunitario	Raro	Iper-sensibilità al medicinale1 Reazione anafilattica1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto frequente	Ipcalcemia1, 2
	Frequente	Ippofosfatemia
	Non frequente	Ipercalcemia dopo interruzione del trattamento in pazienti con tumore a cellule giganti delle ossa3
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Molto frequente	Dispnea
Disturbi del sistema gastrointestinale	Molto frequente	Diarrea
Disturbi del sistema gastrointestinale	Frequente	Estrazione dentale
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequente	Iperidrosi
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Non frequente	Eruzioni cutanee tipo eritema multiforme indotte da farmaco1
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto frequente	Dolore muscoloscheletrico1
	Frequente	Osteonecrosi della mandibola1
	Non frequente	Frattura atipica del femore1
	Frequenza non nota	Osteonecrosi del condotto uditivo esterno3, 4

1 Vedi sottosezione «Descrizione di singole reazioni avverse».

2 Vedi sottosezione «Altri gruppi di pazienti particolari».

3 Vedi sezione «Proprietà farmacocinetiche».

4 Effetto caratteristico di questa classe di medicinali.

Descrizione di singole reazioni avverse

Ipocalcemia. Una maggiore frequenza di ipocalcemia è stata osservata negli studi clinici di prevenzione delle CPE nei pazienti trattati con denosumab rispetto ai pazienti trattati con acido zoledronico.

La frequenza più elevata di ipocalcemia è stata osservata nello studio di fase III su pazienti con mieloma multiplo. I casi di ipocalcemia si sono verificati nel 16,9 % dei pazienti trattati con denosumab e nel 12,4 % dei pazienti trattati con acido zoledronico. Una riduzione del calcio sierico di grado 3 si è verificata rispettivamente nel 1,4 % e 0,6 % dei pazienti trattati con denosumab e acido zoledronico, mentre una riduzione di grado 4 si è verificata rispettivamente nell'1,4 % e 0,6 %.

In tre studi clinici controllati attivi di fase III su pazienti con tumori maligni in stadio avanzato con coinvolgimento osseo, l'ipocalcemia è stata riportata nel 9,6 % dei pazienti trattati con denosumab e nel 5,0 % di quelli trattati con acido zoledronico.

Una riduzione di grado 3 dei livelli sierici di calcio si è verificata nel 2,5 % dei pazienti trattati con denosumab e nell'1,2 % di quelli trattati con acido zoledronico. Una riduzione di grado 4 dei livelli sierici di calcio si è verificata nello 0,6 % dei pazienti trattati con denosumab e nello 0,2 % di quelli trattati con acido zoledronico (vedi sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

In due studi clinici di fase II con un solo gruppo di partecipanti, l'ipocalcemia è stata riportata nel 5,7 % dei pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso. Nessuna delle reazioni avverse è stata considerata grave.

Durante l'uso post-commercializzazione sono stati riportati casi di ipocalcemia sintomatica grave (inclusi casi fatali), con la maggior parte dei casi che si sono verificati nelle prime settimane dall'inizio del trattamento. Gli esempi di manifestazioni cliniche di ipocalcemia grave comprendono allungamento dell'intervallo QT, tetania, crampi e convulsioni e alterazioni dello stato psichico (incluso coma) (vedi sezione «Proprietà farmacocinetiche»). I sintomi di ipocalcemia negli studi clinici comprendevano parestesia o rigidità muscolare, scosse muscolari, spasmi e crampi muscolari.

Osteonecrosi della mandibola (ONM). Negli studi clinici, la frequenza di ONM è risultata maggiore con un'esposizione più prolungata al farmaco; l'ONM è stata diagnosticata anche dopo l'interruzione del trattamento con denosumab, con la maggior parte dei casi che si sono verificati entro 5 mesi dall'ultima dose. I pazienti con anamnesi di ONM o osteomielite della mandibola, malattie attive dei denti o della mandibola che richiedono interventi chirurgici, ferite orali non cicatrizzate dopo interventi odontoiatrici/chirurgici o pazienti sottoposti a qualsiasi intervento odontoiatrico invasivo sono stati esclusi dagli studi clinici.

Una frequenza più elevata di ONM è stata osservata negli studi clinici di prevenzione delle CPE nei pazienti trattati con denosumab rispetto a quelli trattati con acido zoledronico. La frequenza più elevata di ONM si è verificata nello studio di fase III su pazienti con mieloma multiplo. Nella fase in doppio cieco di questo studio, l'ONM è stata confermata nel 5,9 % dei pazienti trattati con denosumab (mediana di esposizione: 19,4 mesi; intervallo: 1–52) e nel 3,2 % di quelli trattati con acido zoledronico. Al termine della fase in doppio cieco dello studio, il tasso aggiustato per paziente-anno di insorgenza di casi confermati di ONM nel gruppo denosumab (mediana di esposizione: 19,4 mesi; intervallo: 1–52) è stato di 2,0 per 100 paziente-anni durante il primo anno di trattamento, 5,0 nel secondo anno e 4,5 negli anni successivi. La mediana del tempo di insorgenza di ONM è stata di 18,7 mesi (intervallo: 1–44).

Nelle fasi iniziali di trattamento di tre studi clinici controllati attivi di fase III su pazienti con tumori maligni in stadio avanzato con coinvolgimento osseo, l'ONM è stata confermata nell'1,8 % dei pazienti trattati con denosumab (esposizione media: 12 mesi; intervallo: 0,1–40,5) e nell'1,3 % di quelli trattati con acido zoledronico. Le caratteristiche cliniche di questi casi sono state simili nei gruppi di trattamento. Nella maggior parte dei pazienti con ONM confermata (81 % in entrambi i gruppi di trattamento) era presente anamnesi di estrazione dentale, scarsa igiene orale e/o protesi dentaria. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto o aveva già ricevuto chemioterapia.

Uno studio su pazienti con cancro al seno o alla prostata ha incluso una fase estesa di trattamento con denosumab (esposizione media totale: 14,9 mesi; intervallo: 0,1–67,2). L'ONM è stata confermata nel 6,9 % dei pazienti con cancro al seno o alla prostata durante la fase estesa di trattamento.

Il tasso aggiustato per paziente-anno di insorgenza di casi confermati di ONM è stato di 1,1 per 100 paziente-anni durante il primo anno di trattamento, 3,7 nel secondo anno e 4,6 negli anni successivi. La mediana del tempo di insorgenza di ONM è stata di 20,6 mesi (intervallo: 4–53).

I dati di uno studio osservazionale retrospettivo non randomizzato su 2877 pazienti con tumori maligni trattati con denosumab o acido zoledronico in Svezia, Danimarca e Norvegia hanno mostrato che l'incidenza a 5 anni di ONM confermata è stata del 5,7 % (IC 95 %: 4,4, 7,3; mediana del tempo di osservazione: 20 mesi [intervallo 0,2–60]) nella coorte di pazienti trattati con denosumab e dell'1,4 % (IC 95 %: 0,8, 2,3; mediana del tempo di osservazione: 13 mesi [intervallo 0,1–60]) in una coorte separata trattata con acido zoledronico. L'incidenza a 5 anni di ONM nei pazienti passati al trattamento con denosumab dopo l'acido zoledronico è stata del 6,6 % (IC 95 %: 4,2, 10,0; mediana del tempo di osservazione: 13 mesi [intervallo 0,2–60]).

In uno studio clinico di fase III su pazienti con cancro alla prostata non metastatico (pazienti per i quali denosumab non è indicato) con esposizione prolungata fino a 7 anni di trattamento, il tasso aggiustato per paziente-anno di ONM confermata è stato di 1,1 per 100 paziente-anni durante il primo anno di trattamento, 3,0 durante il secondo anno e 7,1 negli anni successivi.

In uno studio clinico aperto a lungo termine di fase II su pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso (studio 6, vedi sottosezione «Farmacodinamica»), l'ONM è stata confermata nel 6,8 % dei pazienti, incluso un bambino (mediana del numero di dosi: 34; intervallo: 4–116). Alla fine dello studio, la mediana della durata di partecipazione allo studio, inclusa la fase di osservazione successiva, è stata di 60,9 mesi (intervallo: 0–112,6). Il tasso aggiustato per paziente-anno di ONM confermata è stato di 1,5 per 100 paziente-anni (0,2 per 100 paziente-anni durante il primo anno di trattamento, 1,5 durante il secondo anno, 1,8 durante il terzo anno, 2,1 durante il quarto anno, 1,4 durante il quinto anno e 2,2 negli anni successivi). La mediana del tempo di insorgenza di ONM è stata di 41 mesi (intervallo: 11–96).

Lo studio 7 è stato condotto per continuare il follow-up dei pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso trattati nello studio 6 per ulteriori 5 anni o più. L'ONM è stata registrata in 6 (11,8 %) dei 51 pazienti trattati, con una mediana del numero totale di dosi di denosumab pari a 42. Tre di questi casi di ONM sono stati confermati clinicamente.

Reazioni di ipersensibilità legate al farmaco. Durante l'uso post-commercializzazione, nei pazienti trattati con denosumab sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi casi rari di reazioni anafilattiche.

Fratture atipiche del femore. Nell'ambito del programma di studi clinici, nei pazienti trattati con denosumab sono state riportate raramente fratture atipiche del femore, il cui rischio aumentava con la durata del trattamento. Questi eventi si sono verificati durante il trattamento e fino a 9 mesi dopo l'interruzione del trattamento (vedi sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Nel programma di studi clinici sul tumore a cellule giganti dell'osso, fratture atipiche del femore sono state osservate frequentemente nei pazienti trattati con denosumab. Nello studio 6, la frequenza di fratture atipiche del femore confermate è stata dello 0,95 % (5/526) nei pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso. In uno studio successivo (studio 7), la frequenza di fratture atipiche del femore confermate è stata del 3,9 % (2/51) nei pazienti trattati con denosumab.

Dolore muscoloscheletrico. Durante l'uso post-commercializzazione, sono stati riportati casi di dolore muscoloscheletrico, inclusi casi gravi, nei pazienti trattati con denosumab. Negli studi clinici, il dolore muscoloscheletrico è stato riportato molto frequentemente nei gruppi di denosumab e acido zoledronico, ma raramente ha portato all'interruzione del farmaco.

Nuova neoplasia primaria maligna. Nelle fasi iniziali del trattamento in doppio cieco di quattro studi clinici controllati attivi di fase III su pazienti con tumori maligni in stadio avanzato con coinvolgimento osseo, neoplasie maligne primarie sono state osservate in 54 su 3691 (1,5 %) pazienti trattati con denosumab (mediana di esposizione: 13,8 mesi; intervallo: 1,0–51,7) e in 33 su 3688 (0,9 %) pazienti trattati con acido zoledronico (mediana di esposizione: 12,9 mesi; intervallo: 1,0–50,8).

L'incidenza cumulativa a un anno è stata dell'1,1 % per denosumab e dello 0,6 % per acido zoledronico.

Non è stato osservato alcun evento correlato al trattamento per singoli tipi di cancro o per cancro raggruppato per categoria.

Nei pazienti con tumore a cellule giganti dell'osso, la frequenza di nuove neoplasie maligne, inclusi tumori maligni con e senza coinvolgimento osseo, è stata del 3,8 % (20/526) nello studio 6. In uno studio successivo (studio 7), la frequenza è stata dell'11,8 % (6/51) nei pazienti trattati con denosumab.

Eruzioni cutanee simili alla lichen planus indotte da farmaco. Sono state osservate eruzioni cutanee simili alla lichen planus (ad esempio reazioni simili al lichen planus) in pazienti nel periodo post-marketing.

Bambini

Denosumab è stato studiato in uno studio aperto su 28 bambini con sistema scheletrico maturo affetti da tumore a cellule giganti dell'osso. Sulla base di questi dati limitati, il profilo di reazioni avverse è risultato simile a quello degli adulti.

Durante il periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di ipercalcemia clinicamente significativa dopo l'interruzione del trattamento nei bambini (vedi sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Altri gruppi di pazienti particolari

Insufficienza renale

In uno studio clinico su pazienti senza stadio avanzato di cancro con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) o pazienti in dialisi, è stato osservato un rischio più elevato di sviluppare ipocalcemia in assenza di supplementi di calcio. Il rischio di sviluppare ipocalcemia durante il trattamento con denosumab aumenta con l'aumentare del grado di insufficienza renale. In uno studio clinico su pazienti senza stadio avanzato di cancro, l'ipocalcemia si è verificata nel 19 % dei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) e nel 63 % dei pazienti in emodialisi, nonostante l'assunzione di supplementi di calcio. L'incidenza totale di ipocalcemia clinicamente significativa è stata del 9 %.

Aumenti concomitanti dei livelli di ormone paratiroideo sono stati osservati anche nei pazienti trattati con denosumab con insufficienza renale grave o in dialisi. Il monitoraggio dei livelli di calcio e un adeguato apporto di calcio e vitamina D sono particolarmente necessari nei pazienti con insufficienza renale (vedi sezione «Proprietà farmacocinetiche»).

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità

3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a 2–8 °C nell'imballaggio originale per proteggere dalla luce. Non congelare. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medicinale può essere conservato a una temperatura non superiore a 25 °C per un massimo di 30 giorni, nell'imballaggio originale per proteggere dalla luce.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità con altri medicinali, questo medicinale non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicinali.

Confezione

1,7 ml (120 mg) in un flaconcino; 1 flaconcino in una scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Lek Pharmaceuticals d.d.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività

Verovškova 57, 1526 Lubiana, Slovenia.