Trombonet®-Farmak

INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ ce stosowania leku leczniczego TROMBONET®-FARMAK (TROMBONET-FARMAK)

SkÅ ad:

substancja czynna: klopidogrelu bisulforan (klopidogrelu hydrosulforan);

1 tabletka zawiera klopidogrelu bisulforanu (klopidogrelu hydrosulforan) 97,875 mg, co odpowiada klopidogrelowi â 75 mg;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), celuloza mikrokrysztaÅ‚yczna, hydroksypropyloceluloza nisko zastÄ piona, olej rycynowy zastÄ piony wodorem, polietylenoglikol, Opadry II 85F 240069 Pink (alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), talk, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172), polietylenoglikol).

PostaÄ c leku. Tabletki powlekane.

GÅ ïwne wÅ asnoÅ ci fizykochemiczne: tabletki o ksztaÅ cie okrÄ gÅ‚ym, z powierzchniÄ dwuwypukÅ‚Ä , powÅ‚okÄ powlekane od barwy różowej do ciemnoróżowej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory agregacji płytek krwi, oprócz heparyny.

Kod ATC B01A C04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Klopidegrel to lek prolek. Jeden z metabolitów klopidegrelu jest inhibitorem agregacji płytek krwi. Aby utworzyć metabolit aktywny, który hamuje agregację płytek krwi, klopidegrel musi ulec biotransformacji pod wpływem enzymów cytochromu CYP 450. Aktywny metabolit klopidegrelu selektywnie hamuje wiązanie adenozynodifosforanu (ADP) z jego receptorami P2Y12 na powierzchni płytek krwi oraz dalszą aktywację kompleksu glikoproteinowego IIb/IIIa indukowaną przez ADP i w ten sposób hamuje agregację płytek krwi. Ponieważ wiązanie to jest nieodwracalne, płytki krwi, które weszły w interakcję z klopidegrelą, pozostają zmienione przez cały okres ich życia (który trwa około 7–10 dni), a przywracanie normalnej funkcji płytek krwi odbywa się z szybkością odpowiadającą szybkości odnowy płytek krwi. Agregacja płytek krwi wywołana przez inne agonisty, oprócz ADP, jest również hamowana, ponieważ lek blokuje aktywację płytek krwi wydzielonym ADP.

Ponieważ aktywny metabolit powstaje pod wpływem enzymów cytochromu CYP 450, niektóre z których są polimorficzne lub są hamowane przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów występuje wystarczające hamowanie agregacji płytek krwi.

Właściwości farmakodynamiczne. Już od pierwszego dnia stosowania w dawkach dziennych 75 mg lek wykazuje istotne spowolnienie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi. Działanie to postępuje i ustala się między 3. a 7. dniem. W stanie równowagi średnie hamowanie agregacji przy dawce dziennej 75 mg wynosi od 40 % do 60 %. Agregacja płytek krwi i czas trwania krwawienia powracają do poziomu wyjściowego średnio po 5 dniach od zakończenia leczenia.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne. Bezpieczeństwo i skuteczność klopidegrelu oceniano w siedmiu podwójnych ślepych badaniach, w których wzięło udział ponad 100000 pacjentów: badanie CAPRIE – porównanie klopidegrelu z kwasem acetylosalicylowym (KAS), oraz badania CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT i ACTIVE-A, które porównywały klopidegrel i placebo, oba w kombinacji z KAS i inną standardową terapią.

Ostatnio przebyty zawał mięśnia sercowego (ZMS), niedokrwienie mózgu lub potwierdzone choroby tętnic obwodowych. W badaniu CAPRIE włączono pacjentów z chorobą miażdżycową, której przejawem był ostatnio przebyty ZMS (<35 dni temu), ostatnio przebyty niedokrwienie mózgu (od 7 dni do 6 miesięcy temu) lub potwierdzone choroby tętnic obwodowych (CTO). Pacjenci zostali losowo przydzielani do otrzymywania klopidegrelu w dawce 75 mg/dobę lub KAS w dawce 325 mg/dobę, po czym byli obserwowani od 1 do 3 lat. W podgrupie ZMS większość pacjentów otrzymywała KAS w pierwszych kilku dniach po jego wystąpieniu.

Klopidegrel w porównaniu z KAS istotnie zmniejszał częstość występowania nowych zdarzeń niedokrwiennych (kombinowany punkt końcowy, składający się z ZMS, niedokrwienia mózgu i śmiertelności). Analiza ogólnej śmiertelności jako wtórnego punktu końcowego nie wykazała istotnych różnic między terapią klopidegrelu (5,8 %) a KAS (6 %).

Analiza podgrup według odpowiednich chorób (ZMS, niedokrwienie mózgu i CTO) wykazała, że największy efekt obserwowano u pacjentów z CTO, szczególnie u tych, którzy przebyli ZMS, mniejszy efekt (który nie różnił się istotnie od efektu KAS) odnotowano u pacjentów z udarem. U pacjentów włączonych do badania, którzy niedawno przebyli ZMS, wpływ klopidegrelu pod względem liczbowym był mniejszy, ale statystycznie nie różnił się istotnie od wpływu KAS. Ponadto analiza podgrup pacjentów różnego wieku wskazuje, że korzystny efekt klopidegrelu u pacjentów w wieku 75 lat był niższy niż u pacjentów ≤ 75 lat.

Ponieważ moc badania CAPRIE nie była wystarczająca, aby ocenić skuteczność dla poszczególnych podgrup, pozostaje niejasne, czy istnieją rzeczywiste różnice w względnej redukcji ryzyka u pacjentów z różnymi chorobami, czy różnica była przypadkowa.

Zespół wieńcowy ostrej postaci. W badaniu CURE włączono pacjentów ze zespołem wieńcowym ostrym bez podwyższenia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub ZMS bez patologicznego zęba Q), u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpił ból w klatce piersiowej lub objawy niedokrwienia. U pacjentów stwierdzono zmiany na EKG świadczące o nowym niedokrwieniu lub podwyższenie aktywności enzymów sercowych lub troponiny I lub T co najmniej dwukrotnie w porównaniu z górną granicą normy. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do otrzymywania klopidegrelu (dawka nasycająca – 300 mg, następnie – 75 mg/dobę) lub placebo, oba w kombinacji z KAS (75–325 mg raz na dobę) i inną standardową terapią. Czas trwania leczenia wynosił do 1 roku. W badaniu CURE 6,6 % pacjentów otrzymywało również terapię wspomagającą antagonistą receptorów glikoproteinowych GPIIb/IIIa. Ponad 90 % pacjentów otrzymywało heparyny. Takie wspomagające terapie nie miały istotnego wpływu statystycznego na względną częstość występowania krwawień przy leczeniu klopidegrelu i placebo. Liczba pacjentów, którzy osiągnęli pierwotny punkt końcowy [śmiertelność sercowo-naczyniowa (SSN), ZMS lub udar], wyniosła 9,3 % w grupie klopidegrelu i 11,4 % – w grupie placebo. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 20 % dla grupy klopidegrelu (17 % – przy zachowawczym leczeniu, 29 % – jeśli pacjentom przeprowadzono przezskórne interwencyjne leczenie wieńcowe z lub bez implantacji stentu i 10 % – jeśli przeprowadzono aortokoronarne sztuczne pomostowanie). Zapobieganie rozwojowi nowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (pierwotny punkt końcowy) następowało z względnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym 22 %, 32 %, 4 %, 6 % i 14 % w okresach 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 i 9–12 miesięcy badania odpowiednio. Oznacza to, że po ponad 3 miesiącach leczenia korzystny efekt obserwowany w grupie klopidegrel + KAS nie wzrastał dalej, a ryzyko krwawień pozostawało (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Stosowanie klopidegrelu podczas badania CURE zmniejszało potrzebę stosowania terapii trombolitycznej i inhibitorów receptorów glikoproteinowych GPIIb/IIIa.

Liczba pacjentów, którzy osiągnęli kombinowany pierwotny punkt końcowy (SSN, ZMS, udar lub refraktoryczne niedokrwienie), wyniosła 16,5 % w grupie klopidegrelu i 18,8 % w grupie placebo. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 14 % w grupie klopidegrelu. Efekt ten był głównie spowodowany istotnym statystycznie zmniejszeniem częstości występowania ZMS (4,6 % w grupie klopidegrelu i 5,8 % w grupie placebo). Nie zaobserwowano zmian częstości ponownych hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej.

Wyniki uzyskane w grupach pacjentów o różnych cechach (np. niestabilna dławica piersiowa lub ZMS bez patologicznego zęba Q, poziom ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba rewaskularyzacji, wiek, płeć) zgadzały się z wynikami analizy pierwotnej. W szczególności dodatkowa analiza pacjentów (17 % całej grupy pacjentów CURE), którym wszczepiono stent (PCI-CURE), wykazała, że przy leczeniu klopidegrelu w porównaniu z placebo obserwowano istotne względne zmniejszenie ryzyka (WZR) (26,2 %), co świadczy na korzyść klopidegrelu w zapobieganiu rozwojowi pierwotnego punktu końcowego (SSN, ZMS, udar), a także istotne WZR (23,9 %) dla drugiego kombinowanego pierwotnego punktu końcowego (SSN, ZMS, udar lub refraktoryczne niedokrwienie). Co więcej, profil bezpieczeństwa klopidegrelu w tej podgrupie pacjentów nie budzi żadnych szczególnych zastrzeżeń. W ten sposób wyniki dodatkowej analizy grupy pacjentów są zgodne z wynikami całego badania.

Korzystny efekt klopidegrelu został wykazany niezależnie od otrzymywania nagłej i długotrwałej terapii innymi lekami sercowo-naczyniowymi (takimi jak heparyna/niskocząsteczkowa heparyna, inhibitory receptorów glikoproteinowych GPIIb/IIIa, leki obniżające poziom lipidów, beta-blokery i inhibitory ACE). Skuteczność klopidegrelu nie zależała od dawki KAS (75–325 mg raz na dobę).

U pacjentów z ostrym ZMS z podwyższeniem odcinka ST oceniano bezpieczeństwo i skuteczność klopidegrelu w dwóch randomizowanych, placebo-kontrolowanych, podwójnych ślepych badaniach CLARITY i COMMIT.

W badaniu CLARITY włączono pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił ZMS z podwyższeniem odcinka ST i zaplanowano terapię lekami trombolicznymi. Pacjenci otrzymywali klopidegrel (dawka nasycająca – 300 mg, następnie – 75 mg/dobę) lub placebo, oba w kombinacji z KAS (dawka nasycająca – 150–325 mg, następnie – 75–162 mg/dobę), lekiem fibrynolitycznym i w razie potrzeby – z heparyną. Dalsza obserwacja pacjentów trwała 30 dni. Pierwotnym punktem końcowym była okluzyjna arteria związanej z zawałem, wykryta na angiogramie przed wypisaniem z kliniki, śmiertelność lub nawrót ZMS przed wykonaniem koronarografii. Dla pacjentów, którym nie wykonano angiografii, pierwotnym punktem końcowym była śmiertelność lub nawrót ZMS do 8. dnia lub do wypisania z kliniki. W grupie pacjentów było 19,7 % kobiet, 29,2 % pacjentów ≥ 65 lat. Ogółem 99,7 % pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (fibrynospoślednie – 68,7 %, fibrynoniespoślednie – 31,1 %), 89,5 % – heparynę, 78,7 % – beta-blokery, 54,7 % – inhibitory ACE i 63 % – statyny.

Pierwotnego punktu końcowego osiągnęło 15 % pacjentów z grupy otrzymującej klopidegrel i 21,7 % z grupy otrzymującej placebo. W ten sposób absolutne zmniejszenie wyniosło 6,7 % i przewaga 36 % na korzyść klopidegrelu, głównie ze względu na zmniejszenie przypadków rozwoju okluzyjnej arterii związanej z zawałem. Przewaga ta była obserwowana we wszystkich wcześniej określonych podgrupach pacjentów, podzielonych według wieku, płci, lokalizacji zawału i rodzaju otrzymywanej terapii fibrynolitycznej lub heparyną.

Dwuczynnikowy projekt badania COMMIT obejmował pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy pozwalające podejrzewać ZMS, potwierdzone odchyleniami od normy parametrów EKG (np. podwyższenie lub depresja odcinka ST lub blokada lewej nogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidegrel (75 mg/dobę) lub placebo w kombinacji z KAS (162 mg/dobę) przez 28 dni lub do wypisania z szpitala. Kombinowanymi pierwotnymi punktami końcowymi była śmiertelność z dowolnej przyczyny i pierwszy nawrót ZMS, udar lub śmiertelność. W grupie pacjentów było 27,8 % kobiet, 58,4 % pacjentów ≥ 60 lat (26 % ≥ 70 lat) i 54,5 % pacjentów, którzy otrzymywali leki fibrynolityczne.

Klopidegrel istotnie statystycznie zmniejszał względne ryzyko rozwoju śmiertelności z dowolnej przyczyny o 7 % i względne ryzyko kombinacji nawrotu zawału, udaru lub śmiertelności o 9 %, przy czym względne i absolutne zmniejszenie wyniosło odpowiednio 0,5 % i 0,9 %. Efekt ten był obserwowany u pacjentów różnego wieku i płci niezależnie od przyjmowania leków fibrynolitycznych i był obserwowany w ciągu pierwszych 24 godzin.

Fibrulacja przedsionków. W badaniach ACTIVE-W i ACTIVE-A, które były oddzielnymi badaniami w ramach programu ACTIVE, włączono pacjentów z fibrulacją przedsionków (FP), którzy mieli co najmniej jeden czynnik ryzyka wystąpienia zaburzeń naczyniowych. Na podstawie kryteriów włączenia do badania lekarze włączali pacjentów do badania ACTIVE-W, jeśli byli kandydatami do otrzymywania terapii antagonistami witaminy K (AWK) (np. warfaryną). Do badania ACTIVE-A włączono pacjentów, którzy nie mogli otrzymywać terapii AWK z powodu przeciwwskazań lub niechęci do otrzymywania tego leczenia.

Badanie ACTIVE-W wykazało, że terapia przeciwkrzepliwa antagonistami witaminy K była bardziej skuteczna niż leczenie klopidegrel + KAS.

Badanie ACTIVE-A było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnym ślepym, placebo-kontrolowanym badaniem, w którym porównywano klopidegrel 75 mg na dobę + KAS z placebo + KAS. Zalecana dawka KAS wynosiła od 75 do 100 mg na dobę. Pacjenci otrzymywali leczenie przez okres do 5 lat.

Pacjenci, którzy zostali losowo przydzieleni do programu ACTIVE, mieli dokumentalnie potwierdzoną FP, tj. postać stałą FP lub co najmniej 2 epizody paroksystycznej FP w ciągu ostatnich 6 miesięcy, oraz co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: wiek ≥ 75 lat lub wiek od 55 do 74 lat i/lub cukrzyca wymagająca leczenia farmakologicznego, lub dokumentalnie potwierdzony przebyty ZMS, lub dokumentalnie potwierdzona choroba niedokrwienna serca; wcześniejsze leczenie z powodu nadciśnienia tętniczego systemowego; wcześniej przebyty udar, przejściowy atak niedokrwienny (TIA), embolia systemowa bez uszkodzenia struktur OUN; dysfunkcja lewej komory z frakcją wyrzutową lewej komory <45 % lub dokumentalnie potwierdzona choroba naczyń obwodowych. Średni wynik według skali CHADS2 wynosił 2 (w zakresie 0–6).

Do głównych kryteriów wykluczenia pacjentów z badania należały dokumentalnie potwierdzona choroba wrzodowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; krwawienie śródczaszkowe w wywiadzie, ciężka trombocytopenia (liczba płytek krwi <50×109/l); potrzeba stosowania klopidegrelu lub doustnych leków przeciwkrzepliwych (DLK) lub nietolerancja którejś z tych dwóch substancji.

73 % pacjentów włączonych do badania ACTIVE-A nie mogło otrzymywać AWK z powodu opinii lekarza, niemożności monitorowania międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR), z powodu skłonności do upadków lub urazu głowy lub obecności specyficznego czynnika ryzyka krwawienia; u 26 % pacjentów decyzja lekarza opierała się na niechęci pacjenta do otrzymywania AWK.

41,8 % pacjentów stanowiły kobiety. Średni wiek wynosił 71 lat, 41,6 % pacjentów miało wiek ≥ 75 lat. Ogółem 23 % chorych otrzymywało leki przeciwarytmiczne, 52,1 % − beta-blokery, 54,6 % − inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę i 25,4 % − statyny.

Liczba pacjentów, którzy osiągnęli pierwotny punkt końcowy (czas do pierwszego wystąpienia udaru, ZMS, embolii systemowej bez uszkodzenia struktur OUN lub śmiertelności), wyniosła 22,1 % w grupie pacjentów, którzy otrzymywali klopidegrel + KAS, i 24,4 % w grupie placebo + KAS (względne zmniejszenie ryzyka o 11,1 %), głównie ze względu na istotne zmniejszenie częstości rozwoju udarów. Udar wystąpił u 7,8 % pacjentów, którzy otrzymywali klopidegrel + KAS, i u 10,8 % pacjentów, którzy otrzymywali placebo + KAS (względne zmniejszenie ryzyka o 28,4 %).

Dzieci. W badaniu dawkującym z udziałem noworodków lub niemowląt do 24 miesięcy z ryzykiem wystąpienia zakrzepicy (PICOLO), klopidegrel stosowano w dawkach kolejno 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg noworodkom i niemowlętom oraz w dawce 0,15 mg/kg tylko noworodkom. Przy dawce 0,2 mg/kg średni wskaźnik hamowania agregacji płytek krwi wyniósł 49,3 % (5 μM ADP-indukowanej agregacji płytek krwi), co było porównywalne z takim u dorosłych, którzy otrzymywali klopidegrel w dawce 75 mg/na dobę.

W randomizowanym, podwójnym ślepym badaniu z udziałem równoległych grup (CLARINET) dzieci (noworodków i niemowląt) z wrodzoną wadą serca typu cyjanotycznego, którym wykonano operację paliatywną z utworzeniem przetoki systemowo-płucnej, losowo przydzielono do otrzymywania klopidegrelu 0,2 mg/kg lub placebo z jednoczesnym przeprowadzeniem wspomagającego leczenia podstawowego do momentu wykonania drugiego etapu operacji. Średni czas między wykonaniem operacji paliatywnej z utworzeniem przetoki a pierwszym podaniem badanego leku wyniósł 20 dni. Ocenie 88 % pacjentów jednocześnie otrzymywało KAS (od 1 do 23 mg/kg/na dobę). Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami co do osiągnięcia pierwotnego kombinowanego punktu końcowego, który składał się ze zgonów, zakrzepicy przetoki lub operacji serca do 120. dnia życia po zdarzeniu spowodowanym zakrzepicą, i wyniósł 19,1 % w grupie klopidegrelu i 20,5 % w grupie placebo (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Najczęstszą reakcją niepożądaną zarówno w grupie klopidegrelu, jak i w grupie placebo był rozwój krwawienia, jednak nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami co do częstości jego występowania. Podczas dalszego długoterminowego okresu obserwacji zdarzeń niepożądanych 26 pacjentów, u których przetoka pozostawała w momencie osiągnięcia jednorocznej wieku, otrzymywało klopidegrel do osiągnięcia 18-miesięcznego wieku. W tym okresie obserwacji profil bezpieczeństwa leku nie zmienił się.

W badaniach CLARINET i PICOLO stosowano odtworzony roztwór klopidegrelu. W badaniu bioavailability u dorosłych odtworzony roztwór klopidegrelu wykazał podobny stopień i nieco wyższą szybkość absorpcji głównego krążącego (nieaktywnego) metabolitu w porównaniu z zarejestrowaną formą tabletkową leku.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu pojedynczej i wielokrotnych dawek 75 mg klopidegrel szybko wchłania się. Średnie stężenie niezmienionego klopidegrelu w osoczu (około 2,2–2,5 ng/ml po pojedynczej dawce 75 mg doustnie) osiągane jest około 45 minut po przyjęciu. Wchłanianie wynosi nie mniej niż 50 % ze względu na wydalanie metabolitów klopidegrelu z moczem.

Rozkład. Klopidegrel i główny (nieaktywny) metabolit krążący we krwi, in vitro, odwracalnie wiążą się z białkami osocza krwi człowieka (98 % i 94 % odpowiednio). To wiązanie pozostaje nienasycone in vitro w szerokim zakresie stężeń.

Metabolizm. Klopidegrel jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. In vitro i in vivo istnieją dwa główne szlaki jego metabolizmu: jeden – z udziałem esteraz, prowadzący do hydrolizy z utworzeniem nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego (stanowiącej 85 % wszystkich metabolitów krążących w osoczu krwi), a drugi – z udziałem enzymów układu cytochromu P450. Najpierw klopidegrel przekształca się w pośredni metabolit 2-okso-klopidegrel. W wyniku dalszego metabolizmu 2-okso-klopidegrelu powstaje pochodna tiolowa – aktywny metabolit. Ten aktywny metabolit powstaje głównie za pomocą enzymu CYP2C19, z udziałem kilku innych enzymów układu CYP, takich jak CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Aktywny metabolit klopidegrelu (pochodna tiolowa), który został wyizolowany in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami na płytkach krwi, tym samym przeszkadzając agregacji płytek krwi.

Wskaźnik Cmax dla aktywnego metabolitu jest dwukrotnie wyższy po przyjęciu pojedynczej dawki nasycającej 300 mg klopidegrelu w porównaniu z tym, który obserwuje się po czterodniowym stosowaniu dawki utrzymującej 75 mg. Cmax osiągane jest około 30–60 minut po przyjęciu leku.

Wydalanie. Po 120 godzinach po przyjęciu znaczonego 14C-klopidegrelu u człowieka około 50 % dawki wydalało się z moczem i około 46 % z kałem. Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 75 mg okres półtrwania klopidegrelu wynosi około 6 godzin. Okres półtrwania głównego (nieaktywnego) metabolitu krążącego we krwi wynosi 8 godzin po pojedynczym i wielokrotnym stosowaniu leku.

Farmakogenetyka. CYP2C19 bierze udział w tworzeniu zarówno aktywnego metabolitu, jak i pośredniego metabolitu 2-okso-klopidegrelu. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidegrelu i efekty przeciwagregacyjne, na podstawie pomiaru agregacji płytek krwi ex vivo, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.

Allel CYP2C19*1 odpowiada całkowicie funkcjonującemu metabolizmowi, podczas gdy allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają nie funkcjonującemu metabolizmowi. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 stanowią większość alleli u pacjentów rasy europejskiej (85 %) i mongolskiej (99 %) z obniżonym metabolizmem. Inne allele, skojarzone z brakiem lub osłabionym metabolizmem, występują znacznie rzadziej. Do nich należą CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8. Pacjent z obniżonym metabolizmem ma dwie nie funkcjonalne allele, jak wspomniano powyżej. Zgodnie z opublikowanymi danymi, genotypy CYP2C19 odpowiadające obniżonemu metabolizmowi występują u 2 % przedstawicieli ludności kaukaskiej, 4 % pacjentów rasy negroidalnej i 14 % pacjentów chińskiej narodowości. Obecnie istnieją testy, które pozwalają określić genotyp CYP2C19.

W badaniu krzyżowym z udziałem 40 zdrowych ochotników, po 10 w każdej z czterech grup odpowiadających określonej formie metabolizmu CYP2C19 (nadprzyspieszony, intensywny, pośredni i obniżony), oceniano farmakokinetykę i efekty przeciwagregacyjne przy stosowaniu dawki 300 mg z późniejszym przyjmowaniem dawki 75 mg na dobę, a także dawki 600 mg z późniejszym przyjmowaniem dawki 150 mg na dobę. Każdy z tych rodzajów leczenia stosowano w sumie przez 5 dni (do osiągnięcia stanu stacjonarnego). Nie stwierdzono istotnych różnic w stężeniach aktywnego metabolitu we krwi i średnich wskaźnikach hamowania agregacji płytek krwi (HAP) między osobami z nadprzyspieszonym, intensywnym i pośrednim metabolizmem. U osób z obniżonym metabolizmem stężenie aktywnego metabolitu we krwi zmniejszyło się o 63–71 % w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem. Po zastosowaniu schematu dawkowania 300 mg/75 mg efekty przeciwagregacyjne u osób z obniżonym metabolizmem były mniej wyrażone, przy czym średni wskaźnik HAP (5 μM ADP) wyniósł 24 % (24 godziny) i 37 % (dzień 5) w porównaniu z HAP 39 % (24 godziny) i 58 % (dzień 5) u osób z intensywnym metabolizmem oraz 37 % (24 godziny) i 60 % (dzień 5) u osób z pośrednim metabolizmem. Gdy osobom z obniżonym metabolizmem zastosowano schemat dawkowania 600 mg/150 mg, stężenie aktywnego metabolitu we krwi było wyższe niż przy zastosowaniu schematu dawkowania 300 mg/75 mg. Ponadto wskaźniki HAP wyniosły 32 % (24 godziny) i 61 % (dzień 5), które były wyższe niż u osób z obniżonym metabolizmem, które otrzymywały dawki 300 mg/75 mg, i podobne do wskaźników uzyskanych w innych grupach, wyodrębnionych według typu metabolizmu CYP2C19, przy zastosowaniu schematu dawkowania 300 mg/75 mg. Na podstawie wyników badań klinicznych odpowiedni schemat dawkowania dla tej grupy pacjentów nie został określony.

Podobnie jak wyniki powyżej, w metaanalizie 6 badań z uwzględnieniem parametrów stanu równowagi pacjentów, którzy otrzymywali klopidegrel, wykazano, że stężenie aktywnego metabolitu we krwi zmniejszyło się o 28 % u osób z pośrednim metabolizmem i o 72 % u osób z obniżonym metabolizmem; hamowanie agregacji płytek krwi (5 μM ADP) również zmniejszyło się, przy czym różnica w wskaźnikach HAP wyniosła odpowiednio 5,9 % i 21,4 % w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem.

Wpływ genotypu CYP2C19 na wyniki kliniczne u pacjentów, którzy otrzymywali klopidegrel, w trakcie prospektywnych, randomizowanych, kontrolowanych badań nie był badany. Przeprowadzono jednak szereg analiz retrospektywnych w celu oceny tego efektu u pacjentów, którzy otrzymywali klopidegrel, dla których istnieją wyniki genotypowania: CURE, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 i ACTIVE-A. Ponadto istnieją wyniki kilku opublikowanych badań kohortowych.

W trakcie analizy TRITON TIMI 38 i 3 badań kohortowych (Collet, Sibbing, Giusti) kombinowana grupa, składająca się z osób z pośrednim i obniżonym metabolizmem, miała istotnie wyższą częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych (śmiertelność, ZMS i udar) lub zakrzepicy stentu niż osoby z intensywnym metabolizmem.

W trakcie analizy CHARISMA i jednego badania kohortowego (Simon) u osób z obniżonym metabolizmem obserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem.

W analizach CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednym z badań kohortowych (Trenk) częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych nie różniła się istotnie w zależności od cech metabolizmu.

Żadna z tych analiz nie obejmowała wystarczającej liczby pacjentów, aby można było wykazać różnicę w wynikach klinicznych u pacjentów z obniżonym metabolizmem.

Osobliwe kategorie pacjentów. Farmakokinetykę aktywnego metabolitu klopidegrelu nie badano w poniżej wymienionych szczególnych kategoriach pacjentów.

Niewydolność nerek. Po regularnym stosowaniu 75 mg klopidegrelu na dobę u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 5–15 ml/min) hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było mniej wyrażone (25 %) w porównaniu z takim samym efektem u zdrowych ochotników, a czas krwawienia był wydłużony niemal tak samo jak u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali 75 mg klopidegrelu na dobę. Kliniczna tolerancja była dobra u wszystkich pacjentów.

Niewydolność wątroby. Po regularnym przyjmowaniu 75 mg klopidegrelu na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było takie samo jak u zdrowych ochotników. Średnie wydłużenie czasu krwawienia było również takie samo w obu grupach.

Przynależność rasowa. Częstość występowania alleli CYP2C19, które powodują pośredni i słaby metabolizm CYP2C19, różni się w zależności od przynależności rasowej/etnicznej (patrz sekcja „Farmakogenetyka”). Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów rasy mongolskiej, które pozwalają ocenić kliniczne znaczenie genotypowania tego CYP.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa. Efekty niepożądane, które najczęściej obserwowano w badaniach przedklinicznych na zwierzętach, to zmiany ze strony wątroby. Pojawiały się one przy podawaniu dawek, które były niemal 25 razy wyższe niż dawka terapeutyczna 75 mg klopidegrelu na dobę u człowieka, i były skutkiem działania leku na enzymy biorące udział w metabolizmie wątrobowym. Przy stosowaniu terapeutycznych dawek klopidegrelu u człowieka nie obserwowano żadnego wpływu na enzymy biorące udział w metabolizmie wątrobowym.

Przy podawaniu wysokich dawek klopidegrelu zwierzętom obserwowano złą tolerancję żołądkową (pojawiał się zapalenie żołądka, erozyjne uszkodzenie żołądka i/lub wymioty).

Przy podawaniu klopidegrelu myszom przez 78 tygodni i szczurom przez 104 tygodnie w dawkach do 77 mg/kg na dobę (niemal 25 razy wyższe niż dawka terapeutyczna 75 mg klopidegrelu na dobę u człowieka) nie uzyskano żadnych dowodów działania rakotwórczego leku.

Przeprowadzono szereg badań genotoksyczności klopidegrelu w warunkach in vitro i in vivo, jednak nie wykazały one żadnego działania genotoksycznego leku.

Klopidegrel nie wpływał na funkcję rozrodczą samców i samic szczurów, ani nie wywierał działania teratogennego u szczurów i królików. Przy podawaniu samicom szczurów w okresie laktacji klopidegrel powodował nieznaczne opóźnienie rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne z radioaktywnie znaczonym klopidegrelu wykazały, że substancja wyjściowa i jej metabolity przenikają do mleka matki. Dlatego nie można wykluczyć bezpośredniego wpływu leku na potomstwo (nieznaczne działanie toksyczne), jak i pośredniego wpływu (w wyniku pogorszenia smaku mleka).

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Profilaktyka wtórna przejawów choroby miażdżycowej u dorosłych:

• pacjentów, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego (rozpoczęcie leczenia – po kilku dniach, ale nie później niż 35 dni od wystąpienia), niedokrwienny udar mózgu (rozpoczęcie leczenia – po 7 dniach, ale nie później niż 6 miesięcy od wystąpienia) lub u których zdiagnozowano chorobę tętnic obwodowych;
• pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym:
  • z ostrym zespołem wieńcowym bez podniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez fali Q), w tym pacjentów, u których podczas przezskórnej angioplastyki wieńcowej wszczepiono stent, w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (KAS);
  • z ostrym zawałem mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST, w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (u pacjentów otrzymujących standardowe leczenie farmakologiczne, u których wskazane jest leczenie trombolytyczne).

Przejściowy niedokrwisty atak mózgowy (TIA) średniego i wysokiego ryzyka lub mały niedokrwisty udar mózgu (NM)

Klopidogrel w połączeniu z KAS jest wskazany u dorosłych pacjentów z TIA średniego i wysokiego ryzyka (wynik skali ABCD21 ≥ 4) lub małym niedokrwistym udarem mózgu (wynik skali NIHSS2 ≤ 3) w ciągu 24 godzin od wystąpienia TIA lub NM.

[1] Wiek, ciśnienie tętnicze, objawy kliniczne, czas trwania i rozpoznanie cukrzycy.

2 Skala udaru mózgu Narodowego Instytutu Zdrowia.

Profilaktyka zdarzeń miażdżycowo-zakrzawowych i zakrzowo-zatorowych przy migotaniu przedsionków. Klopidogrel w połączeniu z KAS jest wskazany u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy mają co najmniej jeden czynnik ryzyka wystąpienia zdarzeń naczyniowych, u których istnieją przeciwwskazania do leczenia antagonistami witaminy K (AWK) i którzy mają niskie ryzyko krwawienia, w celu zapobiegania zdarzeniom miażdżycowo-zakrzawowym i zakrzowo-zatorowym, w tym udarom mózgu.

Aby uzyskać dodatkowe informacje, zobacz sekcję „Właściwości farmakologiczne”.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik preparatu. Ciężka niewydolność wątroby. Ostra krwawica (np. wrzód trawienny lub krwotok śródczaszkowy).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Ze względu na potencjalny efekt addytywny istnieje zwiększony ryzyko powikłań krwotocznych, dlatego jednoczesne stosowanie takich leków z klopidogrelem wymaga ostrożności (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki przeciwpłotnicze doustne. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z lekami przeciwpłotniczymi doustnymi nie jest zalecane, ponieważ taka kombinacja może nasilić nasilenie krwawienia (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Chociaż stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę nie zmienia profilu farmakokinetycznego S-warfaryny ani międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) u pacjentów otrzymujących długoterminowo warfarynę, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z powodu niezależnego wpływu na hemostazę.

Inhibitory receptorów glikoprotein IIb/IIIa. Klopidogrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów otrzymujących inhibitory receptorów glikoprotein IIb/IIIa (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kwas acetylosalicylowy (KAS). Kwas acetylosalicylowy nie zmienia działania hamującego klopidogrelu na ADP-indukowaną agregację płytek krwi, natomiast klopidogrel nasila działanie KAS na indukowaną kolagenem agregację płytek krwi. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg KAS dwa razy na dobę przez jeden dzień nie powodowało istotnego zwiększenia czasu krwawienia wydłużonego w wyniku przyjmowania klopidogrelu. Ponieważ możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem a kwasem acetylosalicylowym z zwiększeniem ryzyka krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Mimo to, klopidogrel i KAS były stosowane łącznie do jednego roku (zob. sekcję „Właściwości farmakologiczne”).

Heparyna. Według danych z badania klinicznego przeprowadzonego na zdrowych ochotnikach, klopidogrel nie wymagał korekty dawki heparyny i nie zmieniał działania heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne stosowanie heparyny nie zmieniało działania hamującego klopidogrelu na agregację płytek krwi. Ponieważ możliwe jest wystąpienie interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem a heparyną z zwiększeniem ryzyka krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Środki tromboliczne. Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania klopidogrelu, trombolicznych środków fibrynolitycznych lub niefibrynolitycznych oraz heparyn zostało zbadane w badaniu z udziałem pacjentów z ostrym ZM. Częstość występowania klinicznie istotnych krwawień była podobna do tej obserwowanej przy jednoczesnym stosowaniu leków trombolicznych i heparyny z KAS (zob. sekcję „Działania niepożądane”).

Leki przeciwbólowe niesteroidowe (NSAID). W trakcie badania klinicznego przeprowadzonego na zdrowych ochotnikach jednoczesne stosowanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało liczbę utajonych krwawień przewodu pokarmowego. Jednakże ze względu na brak badań dotyczących interakcji preparatu z innymi NSAID, nie ustalono, czy ryzyko krwawień przewodu pokarmowego wzrasta przy stosowaniu z wszystkimi NSAID. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NSAID, w szczególności inhibitorów COX-2, z klopidogrelem (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu SSRI z klopidogrelem, ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie innych leków.

Induktory CYP2C19

Ponieważ klopidogrel jest metabolizowany do swojego metabolitu aktywnego częściowo za pomocą CYP2C19, oczekuje się, że stosowanie leków indukujących aktywność tego enzymu, prowadzi do zwiększenia poziomu aktywnego metabolitu klopidogrelu.

Ryfampicyna silnie indukuje CYP2C19, co prowadzi zarówno do zwiększenia poziomu aktywnego metabolitu klopidogrelu, jak i do hamowania płytek krwi, co może w szczególności nasilić ryzyko krwawienia. Z uwagi na środki ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory CYP2C19

Ponieważ klopidogrel jest przekształcany do swojego metabolitu aktywnego częściowo za pomocą CYP2C19, stosowanie leków, które obniżają aktywność tego enzymu, najprawdopodobniej prowadzi do zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu krwi. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego z uwagi na środki ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (zob. sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Do leków hamujących aktywność CYP2C19 należą omeprazol, esomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tiklopidyna, karbamazepina i efawirenz.

Inhibitory pompy protonowej (IPP). Omeprazol w dawce 80 mg raz dziennie przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem lub w ciągu 12 godzin między przyjmowaniem tych dwóch leków zmniejszał stężenie metabolitu aktywnego we krwi o 45 % (dawka załadunkowa) i o 40 % (dawka utrzymująca). To zmniejszenie towarzyszyło zmniejszeniu hamowania agregacji płytek krwi o 39 % (dawka załadunkowa) i o 21 % (dawka utrzymująca). Oczekuje się, że esomeprazol będzie wchodził w analogiczną interakcję z klopidogrelem.

Wyniki badań obserwacyjnych i klinicznych dostarczają sprzecznych danych dotyczących klinicznych następstw tych interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pod kątem rozwoju głównych zdarzeń kardiowaskularnych. Z uwagi na środki ostrożności nie należy jednoczesnego stosowania omeprazolu lub esomeprazolu z klopidogrelem (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Mniej wyraźne zmniejszenie stężenia metabolitu we krwi obserwowano przy stosowaniu pantoprazolu lub lansoprazolu.

Przy jednoczesnym stosowaniu pantoprazolu w dawce 80 mg raz dziennie stężenia metabolitu aktywnego w osoczu krwi zmniejszyły się o 20 % (dawka załadunkowa) i o 14 % (dawka utrzymująca). To zmniejszenie towarzyszyło zmniejszeniu średniego wskaźnika hamowania agregacji płytek krwi o 15 % i 11 % odpowiednio. Uzyskane wyniki wskazują na możliwość jednoczesnego stosowania klopidogrelu i pantoprazolu.

Nie ma dowodów na to, że inne leki zmniejszające produkcję kwasu w żołądku, takie jak np. blokery H2 lub leki przeciwwskrzepowe, wpływają na działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu.

Wzmocniona terapia antyretrowirusowa (ART). U pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymują wzmocnioną terapię antyretrowirusową (ART), istnieje wysokie ryzyko wystąpienia zdarzeń naczyniowych.

Obserwowano istotne zmniejszenie hamowania płytek krwi u pacjentów z HIV, którzy otrzymywali ART wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem. Chociaż kliniczne znaczenie tych danych nie jest ustalone, otrzymano spontaniczne doniesienia o pacjentach zakażonych HIV, którzy otrzymywali ART wzmocnione rytonawirem i u których wystąpiły powtarzające się zjawiska obturacyjne po deobstrukcji lub zdarzenia zakrzowe mimo stosowania klopidogrelu w dawkach uderzeniowych. Przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu i rytonawiru możliwe jest zmniejszenie średniego hamowania płytek krwi. Dlatego należy zrezygnować z jednoczesnego stosowania klopidogrelu z wzmocnioną ART.

Połączenie z innymi lekami. Przeprowadzono szereg badań klinicznych z klopidogrelem i innymi lekami w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie zaobserwowano klinicznie istotnej interakcji farmakodynamicznej przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub z oboma lekami. Ponadto, działanie farmakodynamiczne klopidogrelu pozostało praktycznie niezmienione przy jednoczesnym stosowaniu z fenobarbitalonem i estrogenem.

Właściwości farmakokinetyczne digoxyny lub teofiliny nie zmieniały się przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem.

Środki przeciwwskrzepowe nie wpływały na poziom absorpcji klopidogrelu.

Dane uzyskane w trakcie badań mikrosomów wątroby człowieka wskazują, że karboksylowe metabolity klopidogrelu mogą hamować aktywność cytochromu P450 2C9. Może to potencjalnie zwiększać poziomy we krwi takich leków jak fenytoina i tolbutamid oraz NSAID, które są metabolizowane za pomocą cytochromu P450 2C9. Mimo to, wyniki badania CAPRIE wskazują, że fenytoinę i tolbutamid można bezpiecznie stosować jednoczesnie z klopidogrelem.

Leki będące substratami enzymu CYP2C8. Wykazano, że klopidogrel zwiększa ekspozycję repaglinidu u zdrowych ochotników. Badania in vitro wykazały, że to zwiększenie ekspozycji repaglinidu wynika z hamowania enzymu CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Z uwagi na ryzyko zwiększenia stężenia we krwi, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i leków, które są wydalane z organizmu głównie poprzez metabolizm pośredniczony przez enzym CYP2C8 (takich jak repaglinid, paklitaksel), wymaga ostrożności (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Z wyjątkiem informacji dotyczących interakcji ze specyficznymi lekami, podanymi powyżej, nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji klopidogrelu z lekami, które są zwykle przepisywane chorym na chorobę miażdżycową. Jednak pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych klopidogrelu stosowali jednocześnie inne leki, w tym diuretyki, beta-blokery, inhibitory ACE, antagonisty wapnia, środki obniżające poziom cholesterolu, rozkurczacze wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (w tym insulinę), leki przeciwpadaczkowe i antagonisty GPIIb/IIIa, bez objawów klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Tak jak w przypadku stosowania innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne stosowanie agonistów opioidowych może potencjalnie opóźnić i zmniejszyć absorpcję klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Należy rozważyć stosowanie parenteralnego środka przeciwpłytkowego pacjentom z ostrym zespołem wieńcowym, którzy wymagają jednoczesnego podania morfiny lub innych agonistów opioidowych.

Rozuwastatyna. Wykazano, że po przyjęciu klopidogrelu w dawce 300 mg ekspozycja rozuwastatyny zwiększa się dwukrotnie (AUC) i 1,3-krotnie (Cmax), a po powtarzalnym przyjmowaniu klopidogrelu w dawce 75 mg ekspozycja rozuwastatyny zwiększa się 1,4-krotnie (AUC) bez wpływu na Cmax.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Krwiaki i zaburzenia hematologiczne. Ze względu na ryzyko wystąpienia krwawień i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie przeprowadzić rozwinięty rozwój krwi i/lub inne odpowiednie badania, jeśli podczas stosowania leku wystąpią objawy wskazujące na możliwość krwawienia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia spowodowanym urazem, zabiegiem chirurgicznym lub innymi stanami patologicznymi, a także w przypadku jednoczesnego stosowania kwasu acetylosalicylowego (ASA), heparyny, inhibitorów glikoproteiny IIb/IIIa lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym inhibitorów COX-2 lub SSZI, lub innych leków, takich jak pentoksyfilina, których stosowanie wiąże się z podwyższonym ryzykiem zjawisk hemoragicznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia nie zaleca się trójlecznej terapii przeciwpłytkowej (klopidogrel + ASA + dipyrydamol) w profilaktyce wtórnej udaru u pacjentów z ostrym niekardiogennym udarem niedokrwiennym lub TIA (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Działania niepożądane”).

Należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem objawów krwawienia, w tym krwawienia utajonego, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia i/lub po inwazyjnych zabiegach sercowych i operacjach chirurgicznych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi, ponieważ może to nasilić intensywność krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, gdy efekt przeciwpłytkowy jest tymczasowo niepożądany, leczenie klopidogrelem należy przerwać 7 dni przed operacją. Pacjenci powinni informować lekarza (w tym stomatologa) o przyjmowaniu klopidogrelu przed przepisaniem im jakiejkolwiek operacji lub przed zastosowaniem nowego leku. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia, dlatego należy go stosować ostrożnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia (szczególnie przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowego).

Pacjentów należy uprzedzić, że podczas leczenia klopidogrelem (samodzielnie lub w połączeniu z ASA) krwawienie może ustąpić później niż zwykle i że powinni oni informować lekarza o każdym przypadku nietypowego krwawienia (pod względem miejsca lub czasu trwania).

Nie zaleca się stosowania dawki załadunkowej 600 mg klopidogrelu u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST i w wieku ≥ 75 lat ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia w tej grupie.

Zespół hemolityczno-urodowy (TTP). Bardzo rzadko obserwowano przypadki TTP po stosowaniu klopidogrelu, czasem nawet po krótkotrwałym leczeniu. TTP objawia się trombocytopenią i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną z objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub gorączką. TTP jest stanem potencjalnie grożącym życiu, który może prowadzić do śmiertelnego skutku i dlatego wymaga natychmiastowego leczenia, w tym plazmaferezy.

Hemofilia nabyta. Zgłaszano przypadki rozwoju hemofilii nabytej po stosowaniu klopidogrelu. W przypadku potwierdzonego izolowanego wydłużenia APTT (aktywowany częściowy czas tromboplastynowy), towarzyszącego lub nie krwawieniu, należy rozważyć rozpoznanie hemofilii nabytej. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być pod opieką lekarza i otrzymywać odpowiednie leczenie; stosowanie klopidogrelu u tych pacjentów należy przerwać.

Niedawno przebyty udar niedokrwienny.

Rozpoczęcie leczenia

• U pacjentów z ostrym małym UUN lub z TIA o średnim i wysokim stopniu ryzyka leczenie podwójną terapią przeciwagregacyjną (klopidogrel i ASA) należy rozpocząć nie później niż w ciągu 24 godzin od początku zdarzenia.
• Brak danych dotyczących stosunku korzyści do ryzyka krótkotrwałej podwójnej terapii przeciwagregacyjnej u pacjentów z ostrym małym UUN lub TIA o średnim i wysokim stopniu ryzyka z wywiadem krwotoku śródczaszkowego (nietraumatycznego).
• U pacjentów z dużym UUN monoterapię klopidogrelem należy rozpocząć dopiero po 7 dniach od wystąpienia zdarzenia.

Pacjenci z dużym UUN (wynik skali NIHSS > 4).

Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej (patrz sekcja „Wskazania”).

Pacjenci z niedawno przebytym małym UUN lub TIA o średnim i wysokim stopniu ryzyka, u których wskazane lub planowane jest leczenie interwencyjne.

Brak danych potwierdzających celowość stosowania podwójnej terapii przeciwagregacyjnej u pacjentów, u których wskazane jest wykonanie endarterektomii szyjnej lub trombektomii endowaskularnej, lub u pacjentów, u których planowane jest tromboliza lub terapia przeciwkrzepliwa. Podwójna terapia przeciwagregacyjna w tych sytuacjach nie jest zalecana.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19). Farmakogenetyka: u pacjentów z genetycznie obniżoną funkcją CYP2C19 obserwuje się niższe stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu we krwi i słabszy efekt przeciwpłytkowy przy stosowaniu zalecanych dawek klopidogrelu. Obecnie istnieją testy umożliwiające wykrycie genotypu CYP2C19 u pacjenta.

Ponieważ klopidogrel jest częściowo przekształcany do swojego aktywnego metabolitu pod wpływem CYP2C19, stosowanie leków obniżających aktywność tego enzymu najprawdopodobniej prowadzi do zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu we krwi. Jednakże znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”; lista inhibitorów CYP2C19 znajduje się w sekcji „Farmakokinetyka”).

Oczekuje się, że stosowanie leków indukujących aktywność CYP2C19 prowadzi do zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu i może nasilić ryzyko krwawienia. Jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Substraty enzymu CYP2C8. Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują klopidogrel i leki będące substratami enzymu CYP2C8 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przejściowa nadwrażliwość na tiopirydyny. Pacjentów należy przebadać pod kątem występowania w wywiadzie nadwrażliwości na inne tiopirydyny (takie jak klopidogrel, tiklopidyna, prasugrel), ponieważ istnieją doniesienia o przejściowej nadwrażliwości na tiopirydyny (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie tiopirydyn może prowadzić do wystąpienia reakcji alergiczych od łagodnych do ciężkich, takich jak wysypka, obrzęk Quinckego, lub reakcji hematologicznych, takich jak trombocytopenia i neutropenia. Pacjenci, którzy mieli w wywiadzie reakcje alergiczne i/lub hematologiczne na jedną tiopirydynę, mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju tej samej lub innej reakcji na inną tiopirydynę. Zaleca się monitorowanie pod kątem objawów nadwrażliwości u pacjentów z znaną alergią na tiopirydyny.

Zaburzenia funkcji nerek. Doświadczenie terapeutyczne stosowania klopidogrelu u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone, dlatego lek należy stosować u tych pacjentów z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby. Doświadczenie stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego stopnia ciężkości i możliwością wystąpienia diatezy krwotocznej jest ograniczone, dlatego klopidogrel należy stosować u tych chorych z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jedna tabletka leku Trombonet®-Farmak zawiera 3,3 mg wodorowanych oleju rycynowego, który może powodować zaburzenia żołądka i biegunkę.

Osobliwe środki ostrożności dotyczące usuwania resztek i odpadów. Każdy nieużywany lek lub odpady należy zniszczyć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Ze względu na brak danych klinicznych dotyczących stosowania klopidogrelu w czasie ciąży niezalecane jest przepisywanie leku kobietom w ciąży (środek ostrożności).

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego negatywnego wpływu na ciążę, rozwój embrionu/płodu, poród i rozwój poporodowy (patrz podsekcja „Dane bezpieczeństwa przedkliniczne”).

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy klopidogrel wydostaje się do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że wydostaje się do mleka, dlatego podczas leczenia lekiem Trombonet®-Farmak należy przerwać karmienie piersią.

Plodność. Podczas badań na zwierzętach laboratoryjnych nie stwierdzono negatywnego wpływu klopidogrelu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Klopidogrel nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli, w tym pacjenci w podeszłym wieku. Trombonet®-Farmak należy przyjmować w dawce 75 mg 1 raz na dobę niezależnie od posiłku.

Dla pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez podniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał serca bez załamca Q w EKG) leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od jednorazowej dawki załadunkowej 300 mg lub 600 mg. Dawka załadunkowa 600 mg może być stosowana u pacjentów do 75. roku życia, gdy konieczne jest inwazyjne leczenie wieńcowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Leczenie klopidogrelem należy kontynuować w dawce 75 mg 1 raz na dobę (w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) w dawce 75–325 mg na dobę). Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia przy stosowaniu wyższych dawek ASA, zaleca się nie przekraczania dawki kwasu acetylosalicylowego 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został formalnie ustalony. Wyniki badań klinicznych wskazują na korzyść stosowania leku przez okres do 12 miesięcy, a maksymalny efekt obserwowano po 3 miesiącach leczenia (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dla pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowym z podniesieniem odcinka ST klopidogrel należy przyjmować w dawce 75 mg 1 raz na dobę, rozpoczynając od jednorazowej dawki załadunkowej 300 mg, w połączeniu z ASA, z lub bez zastosowania leków trombolitycznych. U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczenie należy rozpocząć bez dawki załadunkowej klopidogrelu. Leczenie skojarzone należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Korzyść z dłuższego niż 4 tygodnie stosowania skojarzonego leczenia klopidogrelem i ASA w tej chorobie nie była badana (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dorośli pacjenci z TIA średniego i wysokiego ryzyka lub z małym udarem niedokrwiennym

Dorośli pacjenci z TIA średniego i wysokiego ryzyka (wynik wg skali ABCD2 ≥ 4) lub z małym udarem niedokrwiennym (wynik wg skali NIHSS ≤ 3) powinni otrzymać dawkę załadunkową klopidogrelu 300 mg, a następnie kontynuować leczenie dawką 75 mg klopidogrelu 1 raz na dobę oraz ASA w dawce 75–100 mg 1 raz na dobę. Leczenie klopidogrelem i ASA należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zdarzenia i kontynuować przez 21 dni, po czym przejść na monoterapię lekiem przeciwpłytkowym.

Pacjentom z migotaniem przedsionków klopidogrel należy stosować w dawce jednorazowej 75 mg na dobę. Razem z klopidogrelem należy rozpocząć i kontynuować stosowanie ASA (w dawce 75–100 mg na dobę) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

W przypadku pominięcia dawki:

• jeśli od czasu, w którym należało przyjąć kolejną dawkę, minęło mniej niż 12 godzin: pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a następną dawkę przyjąć w ustalonym czasie;
• jeśli minęło więcej niż 12 godzin, pacjent powinien przyjąć następną dawkę w ustalonym czasie i nie podwajać dawki w celu nadrobienia pominiętej dawki.

Niewydolność nerek. Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Niewydolność wątroby. Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego nasilenia oraz z możliwością wystąpienia tendencji do krwawień jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Dzieci.

Klopidogrelu nie należy stosować dzieciom ze względu na brak danych dotyczących skuteczności leku u tej grupy wiekowej pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przedawkowanie.

Przy przedawkowaniu klopidogrelu możliwe jest wydłużenie czasu krwawienia z późniejszymi powikłaniami. W przypadku wystąpienia krwawienia zaleca się leczenie objawowe.

Nie zna się antydota na farmakologiczną aktywność klopidogrelu. W razie potrzeby natychmiastowej korekty wydłużonego czasu krwawienia działanie klopidogrelu może być zahamowane przez przetoczenie masy płytek krwi.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa.

Bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu zostało zbadane u ponad 44 000 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych (w tym u ponad 12 000 osób leczonych przez okres co najmniej jednego roku). Klinicznie istotne działania niepożądane obserwowane w badaniach CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT oraz ACTIVE-A opisano poniżej. W badaniu CAPRIE działanie klopidogrelu w dawce 75 mg dziennie było ogólnie porównywalne z działaniem ASA w dawce 325 mg dziennie niezależnie od wieku, płci czy rasy pacjentów.

Oprócz danych z badań klinicznych wzięto pod uwagę informacje o działaniach niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania leku w praktyce klinicznej.

Krwawienie było najczęstszym działaniem niepożądanym zarówno w badaniach klinicznych, jak i w okresie postmarketingowym, przy czym najczęściej występowało w pierwszym miesiącu leczenia.

W badaniu CAPRIE u pacjentów przyjmujących klopidogrel lub ASA ogólna częstość krwawień wyniosła 9,3%. Częstość występowania ciężkich przypadków krwawień była podobna dla klopidogrelu i ASA.

W badaniu CURE nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania dużych krwawień przy stosowaniu kombinacji klopidogrel + ASA w ciągu 7 dni po przeprowadzeniu operacji pomostowania aorto-koronarnego u pacjentów, którzy przerwali leczenie więcej niż 5 dni przed zabiegiem chirurgicznym. U pacjentów, którzy kontynuowali leczenie w ciągu 5 dni przed operacją pomostowania aorto-koronarnego, częstość występowania tego zjawiska wyniosła 9,6% w grupie klopidogrel + ASA oraz 6,3% w grupie placebo + ASA.

W badaniu CLARITY zaobserwowano ogólny wzrost częstości występowania krwawień w grupie przyjmującej klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + ASA. Częstość występowania dużych krwawień była podobna w obu grupach. Wskaźnik ten był stabilny w podgrupach pacjentów różniących się parametrami wyjściowymi oraz typem terapii fibrynolitycznej lub heparynowej.

W badaniu COMMIT ogólna częstość występowania dużych niecerebralnych lub cerebralnych krwawień była niska i podobna w obu grupach.

W badaniu ACTIVE-A częstość występowania dużych krwawień była wyższa w grupie otrzymującej klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą otrzymującą placebo + ASA (6,7% vs 4,3%). W obu grupach duże krwawienia były głównie pochodzenia ekstrakranialnego (5,3% w grupie klopidogrel + ASA, 3,5% w grupie placebo + ASA), głównie krwawienia przewodu pokarmowego (3,5% vs 1,8%). Zaobserwowano wzrost liczby krwawień wewnątrzczaszkowych w grupie klopidogrel + ASA w porównaniu z grupą placebo + ASA (1,4% vs 0,8%). Między grupami nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w częstości występowania krwawień śmiertelnych (1,1% w grupie klopidogrel + ASA i 0,7% w grupie placebo + ASA), ani udarów krwotocznych (0,8% i 0,6% odpowiednio).

W badaniu TARDIS pacjenci z niedawno przebytym udarem niedokrwiennym, którzy otrzymywali intensywne leczenie przeciwpłytkowe złożone z trzech leków (ASA + klopidogrel + dipyridamol), mieli wyższe częstości krwawień nadmiernych i krwawień ciężkich w porównaniu z monoterapią klopidogrelem lub kombinacją ASA i dipyridamolu (skorygowane HR 2,54, 95% CI 2,05–3,16, p<0,0001).

Lista działań niepożądanych w postaci tabeli.

Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych lub w trakcie stosowania leku w praktyce klinicznej przedstawiono w poniższej tabeli. Działania niepożądane zostały pogrupowane według systemu „organ-klasa”, a ich częstość występowania określono następująco: często (od > 1/100 do <1/10), rzadko (od > 1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (od > 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana. W ramach każdej klasy układu narządów działania niepożądane wymieniono w kolejności malejącej ich powagi.

Informacja o podejrzewanych działaniach niepożądanych.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blistrze. Po 1 lub 3, lub 6, lub 8 blisterów w puszce.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. A.T. „Farmak”.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia jego działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylowska 74.