Trombonet®-Farmak

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE TROMBONET®-FARMAK (TROMBONET-FARMAK)

Composizione:

principio attivo: clopidogrel bisolfato (clopidogrel idrosolfato);

1 compressa contiene 97,875 mg di clopidogrel bisolfato (clopidogrel idrosolfato), corrispondente a 75 mg di clopidogrel;

eccipienti: mannite (E 421), cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, olio di ricino idrogenato, glicole polietilenico, Opadry II 85F 240069 Pink (alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), talco, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), glicole polietilenico).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, con superficie biconvessa, rivestite con film di colore dal rosa al rosa scuro.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, esclusa l'eparina.

Codice ATC B01A C04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione. Il clopidogrel è un profarmaco. Uno dei metaboliti del clopidogrel è un inibitore dell'aggregazione piastrinica. Per formare il metabolita attivo che inibisce l'aggregazione piastrinica, il clopidogrel deve essere biotrasformato dagli enzimi del citocromo CYP 450. Il metabolita attivo del clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell'adenosindifosfato (ADP) ai suoi recettori P2Y12 sulla superficie delle piastrine e l'attivazione successiva del complesso della glicoproteina IIb/IIIa indotta dall'ADP e, di conseguenza, inibisce l'aggregazione piastrinica. Poiché il legame è irreversibile, le piastrine che interagiscono con il clopidogrel rimangono modificate per tutta la durata della loro vita (circa 7-10 giorni), mentre il ripristino della normale funzionalità piastrinica avviene alla velocità di rinnovamento delle piastrine. L'aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti, diversi dall'ADP, viene inoltre inibita grazie al fatto che il farmaco blocca l'attivazione delle piastrine indotta dall'ADP rilasciato.

Poiché il metabolita attivo viene formato dagli enzimi del citocromo CYP 450, alcuni dei quali sono polimorfici o inibiti da altri farmaci, non tutti i pazienti sviluppano un'inibizione sufficiente dell'aggregazione piastrinica.

Effetti farmacodinamici. Già dal primo giorno di somministrazione, con dosi giornaliere ripetute di 75 mg, si osserva un significativo rallentamento dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP. Questo effetto aumenta progressivamente e si stabilizza tra il 3° e il 7° giorno. A regime stazionario, il livello medio di inibizione dell'aggregazione con una dose giornaliera di 75 mg varia dal 40 % al 60 %. L'aggregazione piastrinica e la durata del sanguinamento tornano ai livelli iniziali mediamente entro 5 giorni dall'interruzione del trattamento.

Efficacia e sicurezza clinica. La sicurezza e l'efficacia del clopidogrel sono state valutate in sette studi in doppio cieco, ai quali hanno partecipato oltre 100.000 pazienti: lo studio CAPRIE – confronto tra clopidogrel e acido acetilsalicilico (AAS), e gli studi CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT e ACTIVE-A, che hanno confrontato il clopidogrel con placebo, entrambi in combinazione con AAS e altre terapie standard.

Infarto miocardico (IM), ictus recente o malattia periferica delle arterie. Nello studio CAPRIE sono stati inclusi pazienti con aterotrombosi, manifestatasi con IM recente (<35 giorni fa), ictus ischemico recente (da 7 giorni a 6 mesi fa) o malattia documentata delle arterie periferiche (MAP). I pazienti sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel 75 mg/die o AAS 325 mg/die e sono stati osservati per un periodo da 1 a 3 anni. Nel sottogruppo IM, la maggior parte dei pazienti aveva ricevuto AAS nei primi giorni dopo l'evento.

Rispetto all'AAS, il clopidogrel ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza di nuovi eventi ischemici (punto finale combinato costituito da IM, ictus ischemico e morte). L'analisi della mortalità totale come punto finale secondario non ha rilevato differenze significative tra la terapia con clopidogrel (5,8 %) e quella con AAS (6 %).

L'analisi dei sottogruppi in base alle patologie corrispondenti (IM, ictus ischemico e MAP) ha mostrato che l'effetto maggiore si è osservato nei pazienti con MAP, in particolare in quelli che avevano avuto un IM, mentre un effetto minore (statisticamente non diverso da quello dell'AAS) si è osservato nei pazienti con ictus. Nei pazienti inclusi negli studi che avevano recentemente avuto un IM, l'effetto del clopidogrel era numericamente inferiore, ma statisticamente non diverso da quello dell'AAS. Inoltre, l'analisi dei sottogruppi di pazienti di diverse età indica che l'effetto favorevole del clopidogrel nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni era inferiore rispetto a quello nei pazienti di età ≤ 75 anni.

Poiché lo studio CAPRIE non aveva potenza statistica sufficiente per valutare l'efficacia nei singoli sottogruppi, non è chiaro se esistano effettivamente differenze nella riduzione relativa del rischio per pazienti con diverse patologie o se la differenza sia casuale.

Sindrome coronarica acuta. Nello studio CURE sono stati inclusi pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del segmento ST (angina instabile o IM senza onda Q patologica), nei quali si era verificato un episodio di dolore toracico o sintomi di ischemia nelle ultime 24 ore. I pazienti avevano alterazioni all'ECG che indicavano ischemia nuova o un aumento dell'attività degli enzimi cardiaci o dei livelli di troponina I o T di almeno il doppio rispetto al limite superiore della norma. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel (dose di carico – 300 mg, poi 75 mg/die) o placebo, entrambi in combinazione con AAS (75-325 mg una volta al giorno) e altre terapie standard. La durata del trattamento è stata fino a 1 anno. Nello studio CURE, il 6,6 % dei pazienti ha ricevuto anche una terapia concomitante con un antagonista dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa. Oltre il 90 % dei pazienti ha ricevuto eparina. Tale terapia concomitante non ha avuto un impatto statisticamente significativo sulla frequenza relativa di sanguinamenti con clopidogrel e placebo. Il numero di pazienti che hanno raggiunto il punto finale primario [morte cardiovascolare (MCV), IM o ictus] è stato del 9,3 % nel gruppo clopidogrel e dell'11,4 % nel gruppo placebo. La riduzione relativa del rischio è stata del 20 % per il gruppo clopidogrel (17 % con trattamento conservativo, 29 % se ai pazienti è stata eseguita angioplastica coronarica trans-luminale percutanea con o senza stent e 10 % se è stato eseguito un bypass aorto-coronarico). La prevenzione di nuovi eventi cardiovascolari (punto finale primario) si è verificata con una riduzione relativa del rischio del 22 %, 32 %, 4 %, 6 % e 14 % nei periodi 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 e 9-12 mesi dello studio, rispettivamente. Pertanto, dopo più di 3 mesi di trattamento, il beneficio osservato nel gruppo clopidogrel + AAS non è più aumentato, mentre il rischio di emorragie è rimasto (vedi sezione «Particolari di impiego»).

L'uso del clopidogrel durante lo studio CURE ha ridotto la necessità di terapia trombolitica e di inibitori dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa.

Il numero di pazienti che hanno raggiunto il punto finale primario combinato (MCV, IM, ictus o ischemia refrattaria) è stato del 16,5 % nel gruppo clopidogrel e del 18,8 % nel gruppo placebo. La riduzione relativa del rischio è stata del 14 % nel gruppo clopidogrel. Questo effetto è stato principalmente dovuto a una riduzione statisticamente significativa dell'incidenza di IM (4,6 % nel gruppo clopidogrel e 5,8 % nel gruppo placebo). Non si sono osservate variazioni nella frequenza di ricoveri ripetuti per angina instabile.

I risultati ottenuti nei gruppi di pazienti con diverse caratteristiche (ad esempio, angina instabile o IM senza onda Q patologica, rischio da basso ad alto, diabete, necessità di rivascolarizzazione, età, sesso) erano coerenti con i risultati dell'analisi primaria. In particolare, un'analisi aggiuntiva dei pazienti (17 % dell'intero gruppo CURE) ai quali era stato impiantato uno stent (PCI-CURE) ha mostrato che, con il trattamento con clopidogrel rispetto al placebo, si è osservata una significativa riduzione relativa del rischio (RRR) del 26,2 % a favore del clopidogrel nella prevenzione del punto finale primario (MCV, IM, ictus), nonché una significativa RRR del 23,9 % per il secondo punto finale primario combinato (MCV, IM, ictus o ischemia refrattaria). Inoltre, il profilo di sicurezza del clopidogrel in questo sottogruppo di pazienti non ha sollevato particolari preoccupazioni. Pertanto, i risultati dell'analisi aggiuntiva del gruppo di pazienti sono coerenti con quelli dell'intero studio.

L'effetto favorevole del clopidogrel è stato dimostrato indipendentemente dall'uso di trattamenti cardiovascolari acuti e a lungo termine (come eparina/eparina a basso peso molecolare, inibitori dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa, farmaci ipolipemizzanti, beta-bloccanti e inibitori dell'ACE). L'efficacia del clopidogrel non dipendeva dalla dose di AAS (75-325 mg una volta al giorno).

Nei pazienti con IM acuto con elevazione del segmento ST, la sicurezza e l'efficacia del clopidogrel sono state valutate in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo: CLARITY e COMMIT.

Nello studio CLARITY sono stati inclusi pazienti che avevano avuto un IM con elevazione del segmento ST nelle ultime 12 ore e per i quali era prevista una terapia trombolitica. I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (dose di carico – 300 mg, poi 75 mg/die) o placebo, entrambi in combinazione con AAS (dose di carico – 150-325 mg, poi 75-162 mg/die), un agente fibrinolitico e, se necessario, eparina. Il follow-up dei pazienti è durato 30 giorni. Il punto finale primario era l'occlusione dell'arteria correlata all'infarto, rilevata all'angiografia prima dell'uscita dall'ospedale, morte o recidiva di IM prima dell'angiografia coronarica. Per i pazienti a cui non è stata eseguita l'angiografia, il punto finale primario era la morte o la recidiva di IM entro il 8° giorno o fino all'uscita dall'ospedale. Nel gruppo di pazienti, il 19,7 % erano donne, il 29,2 % avevano ≥ 65 anni. Nel complesso, il 99,7 % dei pazienti ha ricevuto agenti fibrinolitici (fibrinospecifici – 68,7 %, non fibrinospecifici – 31,1 %), l'89,5 % eparina, il 78,7 % beta-bloccanti, il 54,7 % inibitori dell'ACE e il 63 % statine.

Il punto finale primario è stato raggiunto dal 15 % dei pazienti nel gruppo che riceveva clopidogrel e dal 21,7 % nel gruppo placebo. Pertanto, la riduzione assoluta è stata del 6,7 % con un vantaggio del 36 % a favore del clopidogrel, principalmente a causa della riduzione dei casi di occlusione dell'arteria correlata all'infarto. Tale vantaggio è stato osservato in tutti i sottogruppi predefiniti di pazienti, suddivisi per età, sesso, localizzazione dell'infarto e tipo di terapia con fibrinolitici o eparina.

Il disegno bifattoriale dello studio COMMIT includeva pazienti nei quali, nelle ultime 24 ore, si erano manifestati sintomi che permettevano di sospettare un IM, confermato da alterazioni degli esami ECG (ad esempio, elevazione o depressione del segmento ST o blocco di branca sinistra del fascio di His). I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (75 mg/die) o placebo in combinazione con AAS (162 mg/die) per 28 giorni o fino all'uscita dall'ospedale. I punti finali primari combinati erano la morte per qualsiasi causa e il primo evento di recidiva di IM, ictus o morte. Nel gruppo di pazienti, il 27,8 % erano donne, il 58,4 % avevano ≥ 60 anni (26 % ≥ 70 anni) e il 54,5 % ricevevano fibrinolitici.

Il clopidogrel ha ridotto statisticamente in modo significativo il rischio relativo di morte per qualsiasi causa del 7 % e il rischio relativo della combinazione di recidiva di infarto, ictus o morte del 9 %, con una riduzione relativa e assoluta rispettivamente dello 0,5 % e dello 0,9 %. Tale effetto è stato osservato in pazienti di diverse età e sessi, indipendentemente dall'uso di fibrinolitici, ed è stato osservato entro le prime 24 ore.

Fibrillazione atriale. Negli studi ACTIVE-W e ACTIVE-A, che facevano parte del programma ACTIVE, sono stati inclusi pazienti con fibrillazione atriale (FA) che avevano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari. Sulla base dei criteri di inclusione, i medici hanno arruolato i pazienti nello studio ACTIVE-W se erano candidati alla terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) (ad esempio, warfarin). Nello studio ACTIVE-A sono stati inclusi pazienti che non potevano ricevere la terapia con AVK a causa di controindicazioni o rifiuto di tale trattamento.

Lo studio ACTIVE-W ha dimostrato che la terapia anticoagulante con antagonisti della vitamina K era più efficace rispetto al trattamento con clopidogrel e AAS.

Lo studio ACTIVE-A era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, che ha confrontato clopidogrel 75 mg al giorno + AAS con placebo + AAS. La dose raccomandata di AAS era compresa tra 75 e 100 mg al giorno. I pazienti hanno ricevuto il trattamento per un periodo fino a 5 anni.

I pazienti randomizzati nel programma ACTIVE avevano una FA documentata, ovvero una forma permanente di FA o almeno 2 episodi di FA parossistica negli ultimi 6 mesi, e almeno uno dei seguenti fattori di rischio: età ≥ 75 anni o età compresa tra 55 e 74 anni e/o diabete mellito che richiede trattamento farmacologico, o IM documentato in anamnesi, o cardiopatia ischemica documentata; trattamento precedente per ipertensione arteriosa sistemica; ictus precedente, attacco ischemico transitorio (AIT), embolia sistemica senza coinvolgimento del sistema nervoso centrale; disfunzione del ventricolo sinistro con frazione di eiezione del ventricolo sinistro <45 % o malattia documentata delle arterie periferiche. Il punteggio medio sulla scala CHADS2 era 2 (intervallo 0-6).

I principali criteri di esclusione dei pazienti dallo studio comprendevano ulcera documentata negli ultimi 6 mesi; emorragia intracerebrale in anamnesi; trombocitopenia grave (numero di piastrine <50×109/l); necessità di utilizzo di clopidogrel o anticoagulanti orali (AO) o intolleranza a una di queste due sostanze.

Il 73 % dei pazienti inclusi nello studio ACTIVE-A non poteva ricevere AVK a causa di giudizio medico, impossibilità di monitorare il rapporto internazionale normalizzato (INR), tendenza a cadute o trauma cranico o presenza di un fattore di rischio specifico per emorragia; per il 26 % dei pazienti, la decisione del medico era basata sul rifiuto del paziente di ricevere AVK.

Il 41,8 % dei pazienti erano donne. L'età media era di 71 anni, il 41,6 % dei pazienti aveva un'età ≥ 75 anni. Nel complesso, il 23 % dei pazienti ha ricevuto antiaritmici, il 52,1 % beta-bloccanti, il 54,6 % inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina e il 25,4 % statine.

Il numero di pazienti che hanno raggiunto il punto finale primario (tempo al primo evento di ictus, IM, embolia sistemica senza coinvolgimento del sistema nervoso centrale o morte) è stato del 22,1 % nel gruppo che riceveva clopidogrel + AAS e del 24,4 % nel gruppo placebo + AAS (riduzione relativa del rischio dell'11,1 %), principalmente grazie alla significativa riduzione dell'incidenza di ictus. Gli ictus si sono verificati nel 7,8 % dei pazienti che ricevevano clopidogrel + AAS e nel 10,8 % di quelli che ricevevano placebo + AAS (riduzione relativa del rischio del 28,4 %).

Pediatria. In uno studio con aumento progressivo della dose condotto su neonati o lattanti di età fino a 24 mesi a rischio di trombosi (PICOLO), il clopidogrel è stato somministrato in dosi successive di 0,01, 0,1 e 0,2 mg/kg ai neonati e ai lattanti e in dose di 0,15 mg/kg solo ai neonati. Alla dose di 0,2 mg/kg, il valore medio di inibizione dell'aggregazione piastrinica è stato del 49,3 % (aggregazione piastrinica indotta da ADP 5 μM), paragonabile a quello osservato negli adulti che ricevono clopidogrel alla dose di 75 mg/die.

In uno studio randomizzato in doppio cieco con gruppi paralleli (CLARINET), bambini (neonati e lattanti) con cardiopatia congenita di tipo cianotico, ai quali era stata eseguita un'operazione palliativa per la creazione di uno shunt arterioso sistemico-polmonare, sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel 0,2 mg/kg o placebo, con terapia basale concomitante, fino al momento del secondo intervento chirurgico. Il tempo medio tra l'operazione palliativa di creazione dello shunt e la prima somministrazione del farmaco in studio è stato di 20 giorni. Circa l'88 % dei pazienti ha ricevuto contemporaneamente AAS (da 1 a 23 mg/kg/die). Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i gruppi riguardo al raggiungimento del punto finale primario combinato, costituito da morte, trombosi dello shunt o intervento chirurgico cardiaco entro il 120° giorno di vita dopo un evento causato da trombosi, ed è stato del 19,1 % nel gruppo clopidogrel e del 20,5 % nel gruppo placebo (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). L'effetto collaterale più comune sia nel gruppo clopidogrel che nel gruppo placebo è stato lo sviluppo di emorragie, ma non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i gruppi riguardo alla frequenza di comparsa. Durante il successivo periodo di osservazione a lungo termine degli effetti collaterali, 26 pazienti, nei quali lo shunt era ancora presente al raggiungimento dell'età di 1 anno, hanno ricevuto clopidogrel fino al raggiungimento dell'età di 18 mesi. Durante questo periodo di osservazione, il profilo di sicurezza del farmaco non è cambiato.

Negli studi CLARINET e PICOLO è stato utilizzato un soluzione ricostituita di clopidogrel. In uno studio sulla biodisponibilità relativa negli adulti, la soluzione ricostituita di clopidogrel ha dimostrato un grado simile e una velocità leggermente superiore di assorbimento del principale metabolita circolante (inattivo) rispetto alla forma tablet registrata del farmaco.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale singola e ripetuta di dosi di 75 mg/die, il clopidogrel viene rapidamente assorbito. La concentrazione media di clopidogrel inalterato nel plasma (circa 2,2-2,5 ng/ml dopo una dose singola di 75 mg per via orale) viene raggiunta circa 45 minuti dopo l'assunzione. L'assorbimento è di almeno il 50 %, considerando l'escrezione dei metaboliti del clopidogrel nelle urine.

Distribuzione. Il clopidogrel e il principale metabolita (inattivo) circolante nel sangue si legano in vitro in modo reversibile alle proteine plasmatiche umane (98 % e 94 % rispettivamente). Questo legame rimane insaturo in vitro in un ampio intervallo di concentrazioni.

Metabolismo. Il clopidogrel viene ampiamente metabolizzato nel fegato. In vitro e in vivo esistono due principali vie di metabolismo: una con l'enzima esterasi, che porta all'idrolisi con formazione di un derivato acido carbossilico inattivo (che costituisce l'85 % di tutti i metaboliti circolanti nel plasma sanguigno), e un'altra con il coinvolgimento degli enzimi del sistema del citocromo P450. Inizialmente, il clopidogrel viene trasformato in un metabolita intermedio, il 2-oxo-clopidogrel. Successivamente, il 2-oxo-clopidogrel viene ulteriormente metabolizzato a un derivato tiolico – il metabolita attivo. Questo metabolita attivo viene formato principalmente dall'enzima CYP2C19, con il coinvolgimento di diversi altri enzimi del sistema CYP, come CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Il metabolita attivo del clopidogrel (derivato tiolico), isolato in vitro, si lega rapidamente e irreversibilmente ai recettori sulle piastrine, impedendo così l'aggregazione piastrinica.

Il valore Cmax del metabolita attivo è circa il doppio dopo l'assunzione di una dose di carico singola di 300 mg di clopidogrel rispetto a quello osservato dopo quattro giorni di somministrazione della dose di mantenimento di 75 mg. Il Cmax viene raggiunto circa 30-60 minuti dopo l'assunzione del farmaco.

Eliminazione. Entro 120 ore dall'assunzione di clopidogrel marcato con 14C per via orale nell'uomo, circa il 50 % della dose viene eliminato nelle urine e circa il 46 % nelle feci. Dopo somministrazione orale singola di 75 mg, il periodo di emivita del clopidogrel è di circa 6 ore. Il periodo di emivita del principale metabolita (inattivo) circolante nel sangue è di 8 ore dopo somministrazione singola e ripetuta del farmaco.

Farmacogenetica. CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel e gli effetti antiaggreganti, misurati dall'aggregazione piastrinica ex vivo, variano in base al genotipo CYP2C19.

L'allele CYP2C19*1 corrisponde a un metabolismo completamente funzionante, mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 corrispondono a un metabolismo non funzionante. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 costituiscono la maggior parte degli alleli nei pazienti di razza caucasica (85 %) e mongoloide (99 %) con metabolismo ridotto. Altri alleli associati a metabolismo assente o ridotto sono più rari e includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Un paziente con metabolismo ridotto ha due alleli non funzionali, come indicato sopra. Secondo dati pubblicati, i genotipi CYP2C19 corrispondenti a metabolismo ridotto si riscontrano nel 2 % della popolazione caucasica, nel 4 % dei pazienti di razza negra e nel 14 % dei pazienti di nazionalità cinese. Attualmente esistono test che permettono di determinare il genotipo CYP2C19.

In uno studio incrociato con 40 volontari sani, 10 per ciascuno dei quattro gruppi corrispondenti a un particolare tipo di metabolismo CYP2C19 (ultrarapido, intenso, intermedio e ridotto), è stata valutata la farmacocinetica e gli effetti antiaggreganti con una dose di 300 mg seguita da 75 mg/die e con una dose di 600 mg seguita da 150 mg/die. Ciascuno di questi regimi di trattamento è stato applicato per un totale di 5 giorni (fino al raggiungimento dello stato stazionario). Non sono state osservate differenze significative nei livelli di concentrazione del metabolita attivo nel sangue e nei valori medi di inibizione dell'aggregazione piastrinica (IPA) tra soggetti con metabolismo ultrarapido, intenso e intermedio. Nei soggetti con metabolismo ridotto, la concentrazione del metabolita attivo nel sangue è diminuita del 63-71 % rispetto ai soggetti con metabolismo intenso. Dopo l'applicazione del regime di dosaggio 300 mg/75 mg, gli effetti antiaggreganti nei soggetti con metabolismo ridotto erano meno marcati, con un valore medio di IPA (ADP 5 μM) del 24 % (24 ore) e del 37 % (giorno 5) rispetto a un IPA del 39 % (24 ore) e del 58 % (giorno 5) nei soggetti con metabolismo intenso e del 37 % (24 ore) e del 60 % (giorno 5) nei soggetti con metabolismo intermedio. Quando ai soggetti con metabolismo ridotto è stato applicato il regime di dosaggio 600 mg/150 mg, la concentrazione del metabolita attivo nel sangue è risultata più alta rispetto all'applicazione del regime 300 mg/75 mg. Inoltre, i valori di IPA sono stati del 32 % (24 ore) e del 61 % (giorno 5), superiori a quelli nei soggetti con metabolismo ridotto che ricevevano dosi di 300 mg/75 mg e simili a quelli ottenuti negli altri gruppi, distinti in base al tipo di metabolismo CYP2C19, con il regime di dosaggio 300 mg/75 mg. Sulla base dei risultati degli studi sugli effetti clinici, il regime di dosaggio appropriato per questo gruppo di pazienti non è stato determinato.

Analogamente ai risultati sopra riportati, in una meta-analisi di 6 studi che consideravano i livelli di stato stazionario nei pazienti che ricevevano clopidogrel, è stato dimostrato che la concentrazione del metabolita attivo nel sangue è diminuita del 28 % nei soggetti con metabolismo intermedio e del 72 % nei soggetti con metabolismo ridotto; l'inibizione dell'aggregazione piastrinica (ADP 5 μM) è anche diminuita, con una differenza nei valori di IPA rispettivamente del 5,9 % e del 21,4 % rispetto ai soggetti con metabolismo intenso.

L'impatto del genotipo CYP2C19 sui risultati clinici nei pazienti che ricevono clopidogrel non è stato studiato in studi prospettici randomizzati controllati. Tuttavia, sono stati condotti diversi analisi retrospettive per valutare questo effetto in pazienti che ricevevano clopidogrel e per i quali erano disponibili i risultati del genotipaggio: CURE, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 e ACTIVE-A. Inoltre, esistono risultati di diversi studi di coorte pubblicati.

Nell'analisi di TRITON TIMI 38 e di tre studi di coorte (Collet, Sibbing, Giusti), il gruppo combinato di soggetti con metabolismo intermedio e ridotto ha avuto una frequenza significativamente più alta di eventi cardiovascolari (morte, IM e ictus) o trombosi dello stent rispetto ai soggetti con metabolismo intenso.

Nell'analisi di CHARISMA e di uno studio di coorte (Simon), nei soggetti con metabolismo ridotto si è osservata una frequenza più alta di eventi rispetto ai soggetti con metabolismo intenso.

Nelle analisi di CURE, CLARITY, ACTIVE-A e in uno studio di coorte (Trenk), la frequenza di eventi cardiovascolari non differiva in modo statisticamente significativo in base alle caratteristiche del metabolismo.

Nessuna di queste analisi ha incluso un numero sufficiente di pazienti per poter rilevare una differenza nei risultati clinici nei pazienti con metabolismo ridotto.

Categorie speciali di pazienti. La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel non è stata studiata nelle seguenti categorie speciali di pazienti.

Insufficienza renale. Dopo somministrazione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 5-15 ml/min), l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP era meno pronunciata (25 %) rispetto allo stesso effetto in volontari sani, mentre il tempo di sanguinamento era prolungato quasi allo stesso modo che nei volontari sani che ricevevano 75 mg di clopidogrel al giorno. La tollerabilità clinica è stata buona in tutti i pazienti.

Insufficienza epatica. Dopo assunzione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno per 10 giorni in pazienti con grave insufficienza epatica, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP era la stessa di quella nei volontari sani. Il prolungamento medio del tempo di sanguinamento era anche lo stesso in entrambi i gruppi.

Appartenenza razziale. La prevalenza degli alleli CYP2C19 che causano attività metabolica intermedia e debole di CYP2C19 varia in base all'appartenenza razziale/etnica (vedi sezione «Farmacogenetica»). Esistono dati limitati sui pazienti di razza mongoloide che permettano di valutare il significato clinico del genotipaggio di questo CYP.

Dati preclinici di sicurezza. Gli effetti collaterali più comuni osservati negli studi preclinici sugli animali erano alterazioni epatiche. Queste si manifestavano con dosi quasi 25 volte superiori alla dose terapeutica di 75 mg di clopidogrel al giorno nell'uomo ed erano dovute all'effetto del farmaco sugli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico. Con l'uso di dosi terapeutiche di clopidogrel nell'uomo, non è stato osservato alcun effetto sugli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico.

Con l'uso di dosi elevate di clopidogrel negli animali, si è osservata una scarsa tollerabilità gastrica del farmaco (gastrite, lesioni erosive dello stomaco e/o vomito).

Con l'uso di clopidogrel nei topi per 78 settimane e nei ratti per 104 settimane a dosi fino a 77 mg/kg/die (quasi 25 volte superiori alla dose terapeutica di 75 mg di clopidogrel al giorno nell'uomo), non è stata ottenuta alcuna evidenza di azione cancerogena del farmaco.

Sono stati condotti diversi studi sulla genotossicità del clopidogrel in vitro e in vivo, ma non hanno rilevato alcuna azione genotossica del farmaco.

Il clopidogrel non ha influenzato la funzione riproduttiva di maschi e femmine di ratto, né ha avuto azione teratogena né nei ratti né nei conigli. L'amministrazione a femmine di ratto durante il periodo di allattamento ha causato un lieve ritardo dello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici speciali con clopidogrel marcato radioattivamente hanno dimostrato che la sostanza attiva e i suoi metaboliti penetrano nel latte materno. Pertanto, non si può escludere né un effetto diretto del farmaco sulla prole (lieve tossicità), né un effetto indiretto (a causa del deterioramento delle qualità gustative del latte).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione secondaria delle manifestazioni di aterotrombosi negli adulti:

• pazienti che hanno avuto un infarto miocardico (inizio del trattamento – entro alcuni giorni, ma non oltre 35 giorni dall’evento), ictus ischemico (inizio del trattamento – entro 7 giorni, ma non oltre 6 mesi dall’evento) o che presentano malattia delle arterie periferiche;
• pazienti con sindrome coronarica acuta:
  • con sindrome coronarica acuta senza sopraslivamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q), compresi i pazienti sottoposti a impianto di stent durante angioplastica coronarica percutanea, in combinazione con acido acetilsalicilico (AAS);
  • con infarto miocardico acuto con sopraslivamento del tratto ST, in combinazione con acido acetilsalicilico (in pazienti sottoposti a terapia farmacologica standard e nei quali è indicata la terapia trombolitica).

Attacco ischemico transitorio (AIT) di grado di rischio medio o alto o piccolo ictus ischemico (II)

Clopidogrel in combinazione con AAS è indicato negli adulti con AIT di grado di rischio medio o alto (punteggio sulla scala ABCD21 ≥ 4) o piccolo ictus ischemico (punteggio sulla scala NIHSS2 ≤ 3) entro 24 ore dall’evento AIT o II.

[1] Età, pressione arteriosa, sintomi clinici, durata e diagnosi di diabete mellito.

2 Scala dell’ictus del National Institute of Health.

Prevenzione degli eventi aterotrombotici e tromboembolici nella fibrillazione atriale. Clopidogrel in combinazione con AAS è indicato negli adulti con fibrillazione atriale che presentano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari, nei quali siano controindicati gli antagonisti della vitamina K (AVK) e che abbiano un basso rischio di emorragia, per la prevenzione degli eventi aterotrombotici e tromboembolici, inclusi ictus.

Per ulteriori informazioni, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi componente del medicinale. Insufficienza epatica grave. Emorragia acuta (ad esempio, ulcera peptica o emorragia intracerebrale).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Medicinali il cui utilizzo è associato a un aumento del rischio di emorragia. A causa dell’effetto potenzialmente additivo, esiste un rischio aumentato di complicanze emorragiche; pertanto, l’uso concomitante di tali medicinali con clopidogrel richiede cautela (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Anticoagulanti orali. L’uso concomitante di clopidogrel con anticoagulanti orali non è raccomandato poiché tale combinazione può aumentare l’intensità delle emorragie (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Sebbene l’assunzione di clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno non alteri il profilo farmacocinetico di S-varfarina né il rapporto internazionale normalizzato (INR) in pazienti in trattamento prolungato con varfarina, l’uso concomitante di clopidogrel e varfarina aumenta il rischio di emorragia a causa dell’effetto indipendente sui processi emostatici.

Inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa. Clopidogrel deve essere somministrato con cautela nei pazienti che ricevono inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Acido acetilsalicilico (AAS). L’acido acetilsalicilico non altera l’effetto inibitorio di clopidogrel sull’aggregazione piastrinica indotta da ADP, ma clopidogrel potenzia l’effetto di AAS sull’aggregazione piastrinica indotta da collagene. Tuttavia, l’uso concomitante di 500 mg di AAS due volte al giorno per un giorno non ha causato un aumento clinicamente significativo del tempo di sanguinamento prolungato a causa di clopidogrel. Poiché è possibile un’interazione farmacodinamica tra clopidogrel e acido acetilsalicilico con aumento del rischio di emorragia, l’uso concomitante di questi farmaci richiede cautela (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Nonostante ciò, clopidogrel e AAS sono stati utilizzati concomitantemente fino a un anno (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Eparina. Secondo uno studio clinico condotto su volontari sani, clopidogrel non ha richiesto alcuna modifica della dose di eparina e non ha alterato l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. L’uso concomitante di eparina non ha modificato l’effetto inibitorio di clopidogrel sull’aggregazione piastrinica. Tuttavia, poiché è possibile un’interazione farmacodinamica tra clopidogrel ed eparina con aumento del rischio di emorragia, l’uso concomitante di questi farmaci richiede cautela (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Agenti trombolitici. La sicurezza dell’uso concomitante di clopidogrel, agenti trombolitici fibrino-specifici o non fibrino-specifici ed eparine è stata valutata in pazienti con infarto miocardico acuto. La frequenza di emorragie clinicamente significative è stata simile a quella osservata con l’uso concomitante di agenti trombolitici ed eparine con AAS (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). In uno studio clinico su volontari sani, l’uso concomitante di clopidogrel e naprossene ha aumentato il numero di emorragie gastrointestinali occulte. Tuttavia, a causa della mancanza di studi sull’interazione con altri FANS, non è ancora chiaro se il rischio di emorragie gastrointestinali aumenti con tutti i FANS. Pertanto, è necessaria cautela nell’uso concomitante di FANS, in particolare inibitori della COX-2, con clopidogrel (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). L’uso concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuato con cautela poiché gli SSRI influenzano l’attivazione piastrinica e aumentano il rischio di emorragia.

Uso concomitante con altri medicinali.

Induttori CYP2C19

Poiché clopidogrel viene metabolizzato nel suo metabolita attivo in parte tramite CYP2C19, si prevede che l’uso di medicinali che inducono l’attività di questo enzima porti a un aumento del livello del metabolita attivo di clopidogrel.

La rifampicina è un forte induttore di CYP2C19, che porta sia a un aumento del livello del metabolita attivo di clopidogrel sia a un’inibizione piastrinica, con conseguente possibile aumento del rischio di emorragia. Come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di forti induttori di CYP2C19 (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Inibitori CYP2C19

Poiché clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite CYP2C19, l’uso di medicinali che riducono l’attività di questo enzima probabilmente porterà a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma. Il significato clinico di questa interazione non è chiaro. Pertanto, come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di forti e moderati inibitori di CYP2C19 (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

I medicinali che inibiscono l’attività di CYP2C19 includono omeprazolo, esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina ed efavirenz.

Inibitori della pompa protonica (IPP). L’omeprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, somministrato contemporaneamente a clopidogrel o entro 12 ore tra i due farmaci, riduce la concentrazione del metabolita attivo nel sangue del 45% (dose di carico) e del 40% (dose di mantenimento). Questa riduzione è associata a una diminuzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 39% (dose di carico) e del 21% (dose di mantenimento). Si prevede che anche l’esomeprazolo abbia un’interazione analoga con clopidogrel.

Dagli studi osservazionali e clinici sono emersi dati contrastanti riguardo alle conseguenze cliniche di queste interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche in termini di sviluppo di eventi cardiovascolari maggiori. Come misura precauzionale, non si devono usare contemporaneamente omeprazolo o esomeprazolo con clopidogrel (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Una riduzione meno marcata della concentrazione del metabolita nel sangue è stata osservata con pantoprazolo o lansoprazolo.

Con l’uso concomitante di pantoprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, le concentrazioni del metabolita attivo nel plasma sono diminuite del 20% (dose di carico) e del 14% (dose di mantenimento). Questa riduzione è associata a una diminuzione media dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica rispettivamente del 15% e dell’11%. I risultati ottenuti indicano la possibilità di usare clopidogrel e pantoprazolo concomitantemente.

Non ci sono prove che altri medicinali che riducono la produzione di acido gastrico, come ad esempio gli antagonisti H2 o gli antiacidi, influenzino l’attività antipiastrinica di clopidogrel.

Terapia antiretrovirale potenziata. Nei pazienti con infezione da HIV che ricevono terapia antiretrovirale (TAR) potenziata, il rischio di eventi vascolari è elevato.

Un’inibizione piastrinica significativamente ridotta è stata osservata in pazienti con HIV che ricevevano TAR potenziata con ritonavir o cobicitastat. Sebbene il significato clinico di questi dati non sia definito, sono stati segnalati casi spontanei di pazienti con HIV che ricevevano TAR potenziata con ritonavir e che hanno avuto eventi occlusivi ricorrenti dopo deostruzione o eventi trombotici nonostante un trattamento con dosi elevate di clopidogrel. L’uso concomitante di clopidogrel e ritonavir potrebbe ridurre l’inibizione media dell’aggregazione piastrinica. Pertanto, si deve evitare l’uso concomitante di clopidogrel con TAR potenziata.

Combinazione con altri medicinali. Sono stati condotti diversi studi clinici con clopidogrel e altri farmaci per valutare potenziali interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche. Non è stata osservata alcuna interazione farmacodinamica clinicamente significativa con l’uso concomitante di clopidogrel con atenololo, nifedipina o con entrambi i farmaci. Inoltre, l’attività farmacodinamica di clopidogrel è rimasta praticamente invariata con l’uso concomitante di fenobarbital e estrogeni.

Le proprietà farmacocinetiche di digossina o teofillina non sono state alterate dall’uso concomitante con clopidogrel.

Gli antiacidi non hanno influenzato il livello di assorbimento di clopidogrel.

I dati ottenuti da studi su microsomi epatici umani indicano che i metaboliti carbossilici di clopidogrel possono inibire l’attività del citocromo P450 2C9. Ciò potrebbe potenzialmente aumentare i livelli plasmatici di medicinali come fenitoina, tolbutamide e FANS metabolizzati dal citocromo P450 2C9. Tuttavia, i risultati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide possono essere utilizzati in sicurezza in concomitanza con clopidogrel.

Medicinali substrato dell’enzima CYP2C8. È stato dimostrato che clopidogrel aumenta l’esposizione a repaglinide in volontari sani. Studi in vitro hanno dimostrato che questo aumento dell’esposizione a repaglinide è dovuto all’inibizione dell’enzima CYP2C8 da parte del metabolita glucuronidico di clopidogrel. A causa del rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche, l’uso concomitante di clopidogrel con medicinali eliminati principalmente tramite metabolismo mediato dall’enzima CYP2C8 (come repaglinide, paclitaxel) richiede cautela (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Fatte salve le informazioni specifiche sull’interazione con determinati medicinali riportate sopra, non sono stati condotti studi sull’interazione di clopidogrel con medicinali comunemente prescritti ai pazienti con aterotrombosi. Tuttavia, nei pazienti inclusi negli studi clinici su clopidogrel, è stato utilizzato concomitantemente anche altro trattamento farmacologico, compresi diuretici, beta-bloccanti, inibitori dell’ACE, antagonisti del calcio, farmaci ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, agenti antidiabetici (inclusa l’insulina), farmaci antiepilettici e antagonisti GPIIb/IIIa, senza segni di effetti indesiderati clinicamente significativi.

Come per l’uso di altri inibitori orali del recettore P2Y12, l’uso concomitante di agonisti oppioidi potrebbe potenzialmente ritardare e ridurre l’assorbimento di clopidogrel, probabilmente a causa di un rallentamento dello svuotamento gastrico. L’importanza clinica di questo fenomeno è sconosciuta. Si dovrebbe considerare l’uso di un agente antipiastrinico parenterale nei pazienti con sindrome coronarica acuta che richiedono l’uso concomitante di morfina o di altri agonisti oppioidi.

Rosuvastatina. È stato osservato che dopo l’assunzione di clopidogrel alla dose di 300 mg, l’esposizione a rosuvastatina aumenta di 2 volte (AUC) e di 1,3 volte (Cmax), e dopo dosi ripetute di clopidogrel alla dose di 75 mg, l’esposizione a rosuvastatina aumenta di 1,4 volte (AUC) senza effetto su Cmax.

Caratteristiche di impiego.

Emorragia e disturbi ematologici. A causa del rischio di emorragia e di reazioni avverse ematologiche, qualora durante il trattamento con il medicinale si manifestino sintomi indicativi di possibili emorragie, si deve procedere immediatamente a un completo esame emocromocitometrico e/o ad altri test appropriati (vedere sezione «Reazioni avverse»). Come per tutti gli altri agenti antiaggreganti, il clopidogrel deve essere somministrato con cautela ai pazienti con aumentato rischio di emorragia dovuto a trauma, intervento chirurgico o altre condizioni patologiche, nonché ai pazienti che assumono ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o FANS, inclusi inibitori della COX-2 o SSRI, o altri medicinali come il pentossifillina, la cui assunzione è associata a un aumentato rischio di manifestazioni emorragiche (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). A causa dell’aumentato rischio di emorragia, non è raccomandata la terapia antiaggregante tripla (clopidogrel + ASA + dipiridamolo) per la prevenzione secondaria dell’ictus in pazienti con ictus ischemico acuto non cardioembolico o AIT (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Reazioni avverse»).

È necessario monitorare attentamente i pazienti per la comparsa di sintomi di emorragia, compresa l’emorragia occultata, specialmente nelle prime settimane di trattamento e/o dopo procedure invasive cardiache o interventi chirurgici. L’uso concomitante di clopidogrel con anticoagulanti orali non è raccomandato poiché può aumentare l’intensità delle emorragie (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di intervento chirurgico programmato in cui l’effetto antiaggregante è temporaneamente indesiderato, il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto 7 giorni prima dell’intervento. I pazienti devono informare il medico (incluso il dentista) che stanno assumendo clopidogrel prima di qualsiasi intervento chirurgico o prima di assumere un nuovo medicinale. Il clopidogrel prolunga il tempo di sanguinamento, pertanto deve essere usato con cautela in pazienti con aumentato rischio di emorragia (in particolare gastrointestinale e intraoculare).

I pazienti devono essere avvertiti che durante il trattamento con clopidogrel (da solo o in associazione con ASA) l’emorragia può arrestarsi più tardi del normale e che devono informare il medico di qualsiasi episodio di emorragia insolita (per sede o durata).

L’uso di una dose di carico di 600 mg di clopidogrel non è raccomandato nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST e di età ≥ 75 anni a causa del rischio aumentato di emorragia in questo gruppo.

Trombocitopenia trombotica trombotica (TTP). Casi molto rari di TTP sono stati osservati dopo l’assunzione di clopidogrel, talvolta anche dopo un breve periodo di trattamento. La TTP si manifesta con trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata a sintomi neurologici, disfunzione renale o febbre. La TTP è una condizione potenzialmente grave, potenzialmente letale, che richiede un trattamento immediato, compresa la plasmaferesi.

Emofilia acquisita. Sono stati riportati casi di sviluppo di emofilia acquisita dopo l’uso di clopidogrel. In caso di allungamento isolato e confermato del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), con o senza emorragia, si deve considerare la diagnosi di emofilia acquisita. I pazienti con diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere monitorati da un medico e devono ricevere un trattamento adeguato; l’uso di clopidogrel in questi pazienti deve essere interrotto.

Ictus ischemico recente.

Inizio del trattamento

• Nei pazienti con ictus ischemico lieve o con AIT di rischio medio-alto, la terapia antiaggregante doppia (clopidogrel e ASA) deve essere iniziata entro 24 ore dall’insorgenza dell’evento.
• Non sono disponibili dati sul rapporto beneficio/rischio della terapia antiaggregante doppia a breve termine nei pazienti con ictus ischemico lieve o AIT di rischio medio-alto con anamnesi di emorragia intracerebrale (non traumatica).
• Nei pazienti con ictus ischemico non lieve, la monoterapia con clopidogrel deve essere iniziata solo 7 giorni dopo l’evento.

Pazienti con ictus ischemico non lieve (punteggio NIHSS > 4).

A causa della mancanza di dati, l’uso della terapia antiaggregante doppia non è raccomandato (vedere sezione «Indicazioni»).

Pazienti con recente ictus ischemico lieve o AIT di rischio medio-alto, a cui è stato prescritto o è previsto un intervento invasivo.

Non sono disponibili dati che confermino l’utilità della terapia antiaggregante doppia nei pazienti a cui è indicata un’endoarteriectomia carotidea o una trombectomia endovascolare, o nei pazienti a cui è prevista una trombolisi o una terapia anticoagulante. La terapia antiaggregante doppia in queste situazioni non è raccomandata.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Farmacogenetica: nei pazienti con funzione genetica ridotta del CYP2C19 si osserva una minore concentrazione del metabolita attivo del clopidogrel nel plasma e un effetto antiaggregante meno pronunciato con le dosi raccomandate di clopidogrel. Attualmente esistono test in grado di identificare il genotipo CYP2C19 del paziente.

Poiché il clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite l’azione del CYP2C19, è molto probabile che l’uso di medicinali che riducono l’attività di questo enzima porti a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo del clopidogrel nel plasma. Tuttavia, il significato clinico di questa interazione non è stato chiarito. Per precauzione, si deve evitare l’uso concomitante di inibitori forti e moderati del CYP2C19 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»; l’elenco degli inibitori del CYP2C19 è riportato nella sezione «Farmacocinetica»).

Si prevede che l’uso di medicinali che inducono l’attività del CYP2C19 porti a un aumento del livello del metabolita attivo del clopidogrel e possa aumentare il rischio di emorragia. Per precauzione, si deve evitare l’uso concomitante di induttori forti del CYP2C19 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Substrati dell’enzima CYP2C8. È necessario usare cautela nei pazienti che ricevono contemporaneamente clopidogrel e medicinali che sono substrati dell’enzima CYP2C8 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipersensibilità crociata delle tiopiridine. I pazienti devono essere valutati per la presenza di ipersensibilità anamnestica ad altre tiopiridine (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), poiché sono stati segnalati casi di ipersensibilità crociata tra tiopiridine (vedere sezione «Reazioni avverse»). L’uso di tiopiridine può causare reazioni allergiche da lievi a gravi, come eruzioni cutanee, angioedema di Quincke, o reazioni ematologiche come trombocitopenia e neutropenia. I pazienti con anamnesi di reazioni allergiche e/o reazioni ematologiche a una tiopiridina possono avere un rischio aumentato di sviluppare la stessa o un’altra reazione a un’altra tiopiridina. Si raccomanda il monitoraggio per segni di ipersensibilità nei pazienti con nota allergia alle tiopiridine.

Alterazioni della funzione renale. L’esperienza terapeutica con clopidogrel nei pazienti con insufficienza renale è limitata; pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere sezione «Modalità e posologia»).

Alterazioni della funzione epatica. L’esperienza con il medicinale nei pazienti con malattia epatica di grado medio e con possibile sviluppo di diatesi emorragica è limitata; pertanto, clopidogrel deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere sezione «Modalità e posologia»).

Una compressa di Trombonet®-Farmak contiene 3,3 mg di olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi gastrici e diarrea.

Avvertenze particolari per lo smaltimento dei residui e dei rifiuti. Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuto deve essere smaltito in conformità ai requisiti locali.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. A causa della mancanza di dati clinici sull’uso di clopidogrel durante la gravidanza, è sconsigliato somministrare il medicinale alle donne in gravidanza (precauzione).

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale (vedere sottosezione «Dati di sicurezza preclinici»).

Allattamento. Non è noto se clopidogrel sia escreto nel latte materno umano. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che viene escreto nel latte, pertanto durante il trattamento con Trombonet®-Farmak l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità. Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto negativo del clopidogrel sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Clopidogrel non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti, compresi i pazienti anziani. Assumere Trombonet®-Farmak alla dose di 75 mg una volta al giorno, indipendentemente dai pasti.

Per i pazienti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q all'ECG), la terapia con clopidogrel deve essere iniziata con una dose di carico singola di 300 mg o 600 mg. La dose di carico di 600 mg può essere utilizzata nei pazienti di età inferiore ai 75 anni quando è prevista un'intervento coronarico percutaneo (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). La terapia con clopidogrel deve proseguire alla dose di 75 mg una volta al giorno (in associazione con acido acetilsalicilico (AAS) in dose di 75-325 mg al giorno). Poiché l'uso di dosi più elevate di AAS aumenta il rischio di emorragie, si raccomanda di non superare la dose di 100 mg di acido acetilsalicilico. La durata ottimale del trattamento non è stata formalmente stabilita. I risultati degli studi clinici indicano un'utilizzazione del farmaco fino a 12 mesi, con massimo effetto osservato dopo 3 mesi di terapia (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Nei pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivamento del tratto ST, il clopidogrel deve essere assunto alla dose di 75 mg una volta al giorno, iniziando con una dose di carico singola di 300 mg, in combinazione con AAS, con o senza l'uso di farmaci trombolitici. Nei pazienti di età superiore ai 75 anni, il trattamento deve essere iniziato senza dose di carico di clopidogrel. La terapia combinata deve essere iniziata il più presto possibile dopo l'insorgenza dei sintomi e deve proseguire per almeno 4 settimane. I benefici derivanti dall'uso combinato di clopidogrel e AAS oltre le 4 settimane non sono stati studiati per questa patologia (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti adulti con AIT di grado di rischio medio o alto o con ictus ischemico minore

Ai pazienti adulti con AIT di grado di rischio medio o alto (punteggio sulla scala ABCD2 ≥ 4) o con ictus ischemico minore (punteggio sulla scala NIHSS ≤ 3) deve essere somministrata una dose di carico di clopidogrel di 300 mg, seguita da un proseguimento della terapia con 75 mg di clopidogrel una volta al giorno e AAS in dose di 75-100 mg una volta al giorno. La terapia con clopidogrel e AAS deve essere iniziata entro 24 ore dall'evento e proseguita per 21 giorni, seguita da una monoterapia antiaggregante.

Nei pazienti con fibrillazione atriale, clopidogrel deve essere somministrato alla dose singola giornaliera di 75 mg. Insieme a clopidogrel, si deve iniziare e continuare l'assunzione di AAS (in dose di 75-100 mg al giorno) (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

In caso di dimenticanza della dose:

• se sono trascorse meno di 12 ore dal momento in cui la dose avrebbe dovuto essere assunta: il paziente deve assumere immediatamente la dose dimenticata e la dose successiva deve essere assunta all'ora solita;
• se sono trascorse più di 12 ore, il paziente deve assumere la prossima dose all'ora solita senza raddoppiare la dose per compensare quella dimenticata.

Insufficienza renale. L'esperienza terapeutica con il farmaco nei pazienti con insufficienza renale è limitata (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Insufficienza epatica. L'esperienza terapeutica con il farmaco nei pazienti con malattie epatiche di grado moderato e con possibile insorgenza di diatesi emorragica è limitata (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Bambini.

Clopidogrel non deve essere utilizzato nei bambini, poiché non sono disponibili dati sull'efficacia del farmaco in questa fascia di età (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio di clopidogrel, è possibile un prolungamento del tempo di sanguinamento con conseguenti complicanze. In caso di emorragia, si raccomanda un trattamento sintomatico.

Non è noto un antidoto per l'attività farmacologica di clopidogrel. Se necessario, per correggere immediatamente il prolungamento del tempo di sanguinamento, l'effetto di clopidogrel può essere annullato mediante trasfusione di concentrato piastrinico.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza breve.

La sicurezza dell'uso di clopidogrel è stata studiata in oltre 44000 pazienti che hanno partecipato a studi clinici (di cui oltre 12000 hanno ricevuto il trattamento per almeno 1 anno). Gli effetti indesiderati clinicamente significativi osservati negli studi CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT e ACTIVE-A sono descritti di seguito. Nello studio CAPRIE, l'effetto del clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno è stato in generale comparabile a quello dell'ASA alla dose di 325 mg al giorno, indipendentemente dall'età, sesso o razza dei pazienti.

Oltre ai dati degli studi clinici, sono stati considerati anche i dati sugli effetti indesiderati osservati durante l'uso del medicinale nella pratica clinica.

Il sanguinamento è stato l'effetto indesiderato più comune, osservato sia negli studi clinici che nel periodo post-marketing, con la maggior parte dei casi verificatisi nel primo mese di trattamento.

Nello studio CAPRIE, nei pazienti che assumevano clopidogrel o ASA, la frequenza complessiva di sanguinamenti è stata del 9,3%. La frequenza di sanguinamenti gravi è stata simile per clopidogrel e ASA.

Nello studio CURE, non è stato osservato un aumento della frequenza di sanguinamenti maggiori con la combinazione clopidogrel + ASA nei 7 giorni successivi all'intervento di bypass aortocoronarico nei pazienti che avevano interrotto il trattamento più di 5 giorni prima dell'intervento chirurgico. Nei pazienti che hanno continuato il trattamento fino a 5 giorni prima dell'intervento, la frequenza di tale evento è stata del 9,6% nel gruppo clopidogrel + ASA e del 6,3% nel gruppo placebo + ASA.

Nello studio CLARITY, è stato osservato un aumento generale della frequenza di sanguinamenti nel gruppo che assumeva clopidogrel + ASA rispetto al gruppo che riceveva placebo + ASA. La frequenza di sanguinamenti maggiori è stata simile in entrambi i gruppi. Questo dato è risultato costante nei sottogruppi di pazienti con diverse caratteristiche basali e con diversi tipi di terapia fibrinolitica o eparinica.

Nello studio COMMIT, la frequenza complessiva di sanguinamenti maggiori non cerebrali o cerebrali è stata bassa e simile in entrambi i gruppi.

Nello studio ACTIVE-A, la frequenza di sanguinamenti maggiori è risultata più elevata nel gruppo che riceveva clopidogrel + ASA rispetto al gruppo placebo + ASA (6,7% contro 4,3%). In entrambi i gruppi, i sanguinamenti maggiori erano prevalentemente di origine extracranica (5,3% nel gruppo clopidogrel + ASA, 3,5% nel gruppo placebo + ASA), principalmente emorragie gastrointestinali (3,5% contro 1,8%). È stato osservato un aumento di emorragie intracraniche nel gruppo clopidogrel + ASA rispetto al gruppo placebo + ASA (1,4% contro 0,8%). Non è stata rilevata una differenza statisticamente significativa tra i gruppi riguardo alla frequenza di sanguinamenti fatali (1,1% nel gruppo clopidogrel + ASA e 0,7% nel gruppo placebo + ASA) né per quanto riguarda l'ictus emorragico (0,8% e 0,6% rispettivamente).

Nello studio TARDIS, i pazienti con recente ictus ischemico che ricevevano una terapia antiaggregante intensiva con tre farmaci (ASA + clopidogrel + dipiridamolo) hanno presentato un eccesso di sanguinamenti e sanguinamenti di grado grave rispetto alla monoterapia con clopidogrel o alla combinazione ASA e dipiridamolo (rischio relativo aggiustato 2,54, IC 95% 2,05-3,16, p<0,0001).

Elenco degli effetti indesiderati in forma di tabella.

Gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici o nell'uso del medicinale nella pratica clinica sono riportati nella tabella seguente. Gli effetti indesiderati sono classificati per sistema organo-classe e la frequenza è definita come: comune (da > 1/100 a <1/10), non comune (da > 1/1000 a <1/100), raro (da > 1/10000 a <1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota. Per ogni classe di organi, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Sistema «Organo-Classe»	Spesso	Non spesso	Raramente	Molto raramente, frequenza sconosciuta*
Apparato emolinfopoietico		Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia	Neutropenia, inclusa la neutropenia grave	PTT (sindrome di Thrombotic Thrombocytopenic Purpura) (vedi sezione «Avvertenze speciali»), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, emofilia acquisita di tipo A, granulocitopenia, anemia
Apparato cardiaco				Sindrome di Kounis (angina vasospastica allergica/infarto miocardico allergico) come conseguenza di una reazione di ipersensibilità al clopidogrel*
Apparato immunitario				Malattia da siero, reazioni anafilattoidi, ipersensibilità crociata ai farmaci della classe delle tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel) (vedi sezione «Avvertenze speciali»)*, sindrome da insulina autoimmune, che può portare a grave ipoglicemia, soprattutto nei pazienti con sottotipo HLA DRA4
Disturbi psichici				Allucinazioni, confusione mentale
Apparato nervoso	Emorragie intracraniche (in alcuni casi con esito fatale), cefalea, parestesia, capogiri			Alterazione del gusto, ageusia
Organi della vista		Emorragia oculare (congiuntivale, oculare, retinica)
Apparato uditivo e labirinto			Vertigine
Apparato vascolare	Ematoma			Emorragia grave, emorragia dalla ferita chirurgica, vasculite, ipotensione arteriosa
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Epistassi			Emorragie delle vie respiratorie (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, pneumonite interstiziale, pneumonite eosinofila
Apparato gastrointestinale	Emorragia gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia	Ulcera gastrica e duodenale, gastrite, vomito, nausea, stitichezza, meteorismo	Emorragia retroperitoneale	Emorragie gastrointestinale e retroperitoneale con esito fatale, pancreatite, colite (in particolare ulcerosa o linfocitaria), stomatite
Apparato epatobiliare				Incapacità epatica acuta, epatite, alterazioni degli indici di funzionalità epatica
Pelle e tessuto sottocutaneo	Emorragia sottocutanea	Eruzione cutanea, prurito, emorragie cutanee (porpora)		Dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, eruzione pustolosa esantematica generalizzata acuta (AGEP), angioedema, sindrome da ipersensibilità da farmaco, eruzione medicamentosa con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS), eruzioni eritematose o esfoliative, orticaria, eczema, lupus eritematoso discoide
Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie			Ginecomastia
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo				Emorragie muscoloscheletriche (emartro), artrite, artralgia, mialgia
Apparato renale e delle vie urinarie		Ematuria		Glomerulonefrite, aumento dei livelli ematici di creatinina
Patologie sistemiche e condizioni in relazione alla sede di somministrazione	Emorragia nel sito di iniezione			Febbre
Alterazioni nei risultati degli esami di laboratorio		Allungamento del tempo di sanguinamento, riduzione del numero di neutrofili e piastrine

Signalementi di reazioni avverse sospette.

La notifica di reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la scadenza della data indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister. 1, 3, 6 oppure 8 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. AТ «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, viale Kyrylivska, 74.