Trombopag®-Farmak

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TROMBONET®-FARMAK (TROMBONET-FARMAK)

Composición:

Principio activo: clopidogrel bisulfato (hidrosulfato de clopidogrel);

Cada comprimido contiene 97,875 mg de clopidogrel bisulfato (hidrosulfato de clopidogrel), equivalente a 75 mg de clopidogrel;

Sustancias auxiliares: manitol (E 421), celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, aceite de ricino hidrogenado, polietilenglicol, Opadry II 85F 240069 Pink (alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), talco, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), polietilenglicol).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características fisicoquímicas principales: comprimidos de forma redonda, superficie biconvexa, recubiertos con película de color rosa a rosa oscuro.

Grupo farmacoterapéutico. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto heparina.

Código ATC B01A C04.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción. El clopidogrel es un profármaco. Uno de los metabolitos del clopidogrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Para la formación del metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria, el clopidogrel debe biotransformarse por acción de las enzimas del citocromo CYP 450. El metabolito activo del clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) a sus receptores P2Y12 en la superficie de las plaquetas y la subsiguiente activación del complejo de glucoproteína IIb/IIIa inducida por ADP, y así, inhibe la agregación plaquetaria. Dado que la unión es irreversible, las plaquetas que han interactuado con el clopidogrel permanecen alteradas durante toda su vida útil (aproximadamente 7-10 días), y la recuperación de la función normal de las plaquetas ocurre a una velocidad equivalente a la tasa de renovación de las plaquetas. También se inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas distintos del ADP, debido a que el fármaco bloquea la activación de las plaquetas por el ADP liberado.

Dado que el metabolito activo se forma por acción de las enzimas del citocromo CYP 450, algunas de las cuales son polimórficas o inhibidas por otros medicamentos, no todos los pacientes experimentan una inhibición adecuada de la agregación plaquetaria.

Efectos farmacodinámicos. Desde el primer día de administración en dosis diarias repetidas de 75 mg, se observa una inhibición significativa de la agregación plaquetaria inducida por ADP. Este efecto aumenta progresivamente y se estabiliza entre los días 3 y 7. En estado de equilibrio, el grado medio de inhibición de la agregación con una dosis diaria de 75 mg oscila entre el 40 % y el 60 %. La agregación plaquetaria y la duración del sangrado regresan al nivel basal en promedio a los 5 días después de la interrupción del tratamiento.

Eficacia y seguridad clínicas. La seguridad y eficacia del clopidogrel se evaluaron en siete estudios dobles ciegos que incluyeron más de 100.000 pacientes: el estudio CAPRIE, que comparó el clopidogrel con el ácido acetilsalicílico (AAS), y los estudios CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT y ACTIVE-A, que compararon el clopidogrel con placebo, ambos en combinación con AAS y otra terapia estándar.

Infarto de miocardio (IM), accidente cerebrovascular (ACV) reciente o enfermedad arterial periférica (EAP) establecida. En el estudio CAPRIE se incluyeron pacientes con aterotrombosis, cuya manifestación fue un IM reciente (<35 días antes), un ACV isquémico reciente (de 7 días a 6 meses antes) o una EAP establecida. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir clopidogrel 75 mg/día o AAS 325 mg/día, y se les siguió durante 1 a 3 años. En el subgrupo de IM, la mayoría de los pacientes recibieron AAS durante los primeros días tras el evento.

El clopidogrel redujo significativamente la frecuencia de nuevos eventos isquémicos en comparación con el AAS (punto final combinado que incluyó IM, ACV isquémico y muerte). El análisis de la mortalidad total como punto final secundario no mostró diferencias significativas entre el tratamiento con clopidogrel (5,8 %) y el AAS (6 %).

El análisis de subgrupos según enfermedad subyacente (IM, ACV isquémico y EAP) mostró que el mayor efecto se observó en pacientes con EAP, especialmente en aquellos que habían sufrido un IM, mientras que el efecto fue menor (y no significativamente diferente al del AAS) en pacientes con ACV. En los pacientes incluidos en los estudios que habían sufrido recientemente un IM, el efecto del clopidogrel fue numéricamente menor, aunque estadísticamente no fue significativamente diferente al del AAS. Además, el análisis de subgrupos por edad mostró que el efecto beneficioso del clopidogrel fue menor en pacientes de 75 años o más que en aquellos ≤ 75 años.

Dado que el poder estadístico del estudio CAPRIE no fue suficiente para evaluar la eficacia en subgrupos específicos, no está claro si existen diferencias reales en la reducción relativa del riesgo entre pacientes con distintas enfermedades o si la diferencia fue fortuita.

Síndrome coronario agudo. En el estudio CURE se incluyeron pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o IM sin onda Q patológica), que habían presentado un episodio de dolor torácico o síntomas de isquemia en las últimas 24 horas. Los pacientes presentaban cambios en el ECG que indicaban isquemia nueva o aumento de la actividad de enzimas cardíacos o troponina I o T al menos al doble del límite superior normal. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg/día) o placebo, ambos en combinación con AAS (75-325 mg una vez al día) y otra terapia estándar. La duración del tratamiento fue hasta 1 año. En el estudio CURE, el 6,6 % de los pacientes también recibió tratamiento concomitante con antagonistas del receptor de glucoproteína GPIIb/IIIa. Más del 90 % de los pacientes recibieron heparina. Esta terapia concomitante no influyó significativamente en la frecuencia relativa de sangrado entre el grupo de clopidogrel y placebo. La proporción de pacientes que alcanzaron el punto final primario [muerte cardiovascular (MCV), IM o ACV] fue del 9,3 % en el grupo de clopidogrel y del 11,4 % en el grupo placebo. La reducción relativa del riesgo fue del 20 % para el grupo de clopidogrel (17 % en tratamiento conservador, 29 % si se realizó angioplastia coronaria transluminal percutánea con o sin stent, y 10 % si se realizó derivación aortocoronaria). La prevención de nuevos eventos cardiovasculares (punto final primario) mostró una reducción relativa del riesgo del 22 %, 32 %, 4 %, 6 % y 14 % en los periodos de 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 y 9-12 meses del estudio, respectivamente. Es decir, tras más de 3 meses de tratamiento, el efecto beneficioso observado en el grupo de clopidogrel + AAS dejó de aumentar, mientras que el riesgo de hemorragia persistió (ver sección «Precauciones de uso»).

El uso de clopidogrel durante el estudio CURE redujo la necesidad de terapia trombolítica y de inhibidores de los receptores de glucoproteína GPIIb/IIIa.

La proporción de pacientes que alcanzaron el punto final primario combinado (MCV, IM, ACV o isquemia refractaria) fue del 16,5 % en el grupo de clopidogrel y del 18,8 % en el grupo placebo. La reducción relativa del riesgo fue del 14 % en el grupo de clopidogrel. Este efecto se debió principalmente a una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de IM (4,6 % en el grupo de clopidogrel y 5,8 % en el grupo placebo). No se observaron cambios en la frecuencia de hospitalizaciones por angina inestable.

Los resultados obtenidos en subgrupos de pacientes con distintas características (por ejemplo, angina inestable o IM sin onda Q patológica, riesgo de bajo a alto, diabetes, necesidad de revascularización, edad, sexo) fueron consistentes con los del análisis primario. En particular, un análisis adicional de pacientes (17 % del grupo total de CURE) que recibieron stent (PCI-CURE) mostró que el tratamiento con clopidogrel, en comparación con placebo, produjo una reducción relativa significativa del riesgo (RRR) del 26,2 %, favorable al clopidogrel para prevenir el punto final primario (MCV, IM, ACV), así como una RRR significativa del 23,9 % para el segundo punto final primario combinado (MCV, IM, ACV o isquemia refractaria). Además, el perfil de seguridad del clopidogrel en este subgrupo no planteó preocupaciones especiales. Por tanto, los resultados del análisis adicional son coherentes con los del estudio global.

El efecto beneficioso del clopidogrel se demostró independientemente del tratamiento inmediato y prolongado con otros fármacos cardiovasculares (como heparina/heparina de bajo peso molecular, inhibidores de los receptores de glucoproteína GPIIb/IIIa, fármacos hipolipemiantes, betabloqueadores e inhibidores de la ECA). La eficacia del clopidogrel no dependió de la dosis de AAS (75-325 mg una vez al día).

En pacientes con IM agudo con elevación del segmento ST, la seguridad y eficacia del clopidogrel se evaluaron en dos estudios aleatorizados, dobles ciegos, controlados con placebo: CLARITY y COMMIT.

En el estudio CLARITY se incluyeron pacientes con IM con elevación del segmento ST en las últimas 12 horas y con terapia trombolítica planeada. Los pacientes recibieron clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de 75 mg/día) o placebo, ambos en combinación con AAS (dosis de carga de 150-325 mg, seguido de 75-162 mg/día), un agente fibrinolítico y, si era necesario, heparina. El seguimiento fue de 30 días. El punto final primario fue la oclusión de la arteria relacionada con el infarto, detectada en la angiografía antes del alta, muerte o recurrencia de IM antes de la angiografía coronaria. Para pacientes sin angiografía, el punto final primario fue muerte o recurrencia de IM hasta el día 8 o el alta. En el grupo, el 19,7 % eran mujeres y el 29,2 % tenían ≥ 65 años. En general, el 99,7 % de los pacientes recibieron fibrinolíticos (específicos del fibrinógeno: 68,7 %, no específicos: 31,1 %), el 89,5 % heparina, el 78,7 % betabloqueadores, el 54,7 % inhibidores de la ECA y el 63 % estatinas.

El punto final primario se alcanzó en el 15 % de los pacientes en el grupo de clopidogrel y en el 21,7 % en el grupo placebo. La reducción absoluta fue del 6,7 %, con una ventaja del 36 % a favor del clopidogrel, principalmente por la reducción de casos de oclusión de la arteria relacionada con el infarto. Esta ventaja se observó en todos los subgrupos predefinidos por edad, sexo, localización del infarto y tipo de terapia con fibrinolíticos o heparina.

El diseño bifactorial del estudio COMMIT incluyó pacientes con síntomas sugestivos de IM en las últimas 24 horas, confirmados por alteraciones en el ECG (por ejemplo, elevación o depresión del segmento ST, o bloqueo de rama izquierda del haz de His). Los pacientes recibieron clopidogrel (75 mg/día) o placebo en combinación con AAS (162 mg/día) durante 28 días o hasta el alta. Los puntos finales primarios combinados fueron muerte por cualquier causa y el primer evento de recurrencia de IM, ACV o muerte. En el grupo, el 27,8 % eran mujeres, el 58,4 % tenían ≥ 60 años (26 % ≥ 70 años) y el 54,5 % recibieron fibrinolíticos.

El clopidogrel redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cualquier causa en un 7 % y el riesgo relativo combinado de recurrencia de IM, ACV o muerte en un 9 %, con reducciones absolutas del 0,5 % y 0,9 %, respectivamente. Este efecto se observó en pacientes de todas las edades y sexos, independientemente del uso de fibrinolíticos, y se manifestó durante las primeras 24 horas.

Fibrilación auricular. En los estudios ACTIVE-W y ACTIVE-A, parte del programa ACTIVE, se incluyeron pacientes con fibrilación auricular (FA) y al menos un factor de riesgo de eventos vasculares. Según los criterios de inclusión, los médicos incluyeron a pacientes en ACTIVE-W si eran candidatos a tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) (por ejemplo, warfarina). En ACTIVE-A se incluyeron pacientes que no podían recibir AVK por contraindicaciones o negativa a recibirlo.

ACTIVE-W demostró que la terapia anticoagulante con AVK fue más eficaz que el tratamiento con clopidogrel y AAS.

ACTIVE-A fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, que comparó clopidogrel 75 mg/día + AAS frente a placebo + AAS. La dosis recomendada de AAS fue de 75 a 100 mg/día. El tratamiento duró hasta 5 años.

Los pacientes aleatorizados en ACTIVE tenían FA documentada (forma permanente o al menos 2 episodios de FA paroxística en los últimos 6 meses) y al menos uno de los siguientes factores de riesgo: edad ≥ 75 años o entre 55 y 74 años con diabetes que requiera tratamiento medicamentoso, IM previo documentado, enfermedad isquémica documentada, tratamiento previo por hipertensión arterial sistémica, ACV previo, ataque isquémico transitorio (AIT), embolia sistémica sin afectación del SNC, disfunción ventricular izquierda con fracción de eyección <45 % o enfermedad vascular periférica documentada. La puntuación media en la escala CHADS2 fue de 2 (rango 0-6).

Los criterios principales de exclusión incluyeron úlcera documentada en los últimos 6 meses; hemorragia intracraneal previa, trombocitopenia grave (plaquetas <50×10⁹/l); necesidad de clopidogrel o anticoagulantes orales (ACO), o intolerancia a cualquiera de estas sustancias.

El 73 % de los pacientes incluidos en ACTIVE-A no podían recibir AVK por decisión médica, imposibilidad de monitorear la razón normalizada internacional (INR), riesgo de caídas o traumatismo craneal, o presencia de un factor específico de riesgo de hemorragia; el 26 % por negativa del paciente a recibir AVK.

El 41,8 % eran mujeres. La edad media fue de 71 años, el 41,6 % tenían ≥ 75 años. En total, el 23 % recibieron antiarrítmicos, el 52,1 % betabloqueadores, el 54,6 % inhibidores de la ECA y el 25,4 % estatinas.

La proporción de pacientes que alcanzaron el punto final primario (tiempo hasta el primer evento de ACV, IM, embolia sistémica sin afectación del SNC o muerte) fue del 22,1 % en el grupo clopidogrel + AAS y del 24,4 % en el grupo placebo + AAS (reducción relativa del riesgo del 11,1 %), principalmente por la reducción significativa de ACV. Los ACV ocurrieron en el 7,8 % de los pacientes con clopidogrel + AAS y en el 10,8 % con placebo + AAS (reducción relativa del riesgo del 28,4 %).

Pacientes pediátricos. En un estudio de escalonamiento de dosis con recién nacidos o lactantes menores de 24 meses con riesgo de trombosis (PICOLO), se administró clopidogrel en dosis sucesivas de 0,01, 0,1 y 0,2 mg/kg a recién nacidos y lactantes, y 0,15 mg/kg solo a recién nacidos. Con la dosis de 0,2 mg/kg, el índice medio de inhibición de la agregación plaquetaria fue del 49,3 % (agregación inducida por ADP 5 μM), comparable al observado en adultos que recibieron 75 mg/día.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, con grupos paralelos (CLARINET), recién nacidos y lactantes con cardiopatía congénita cianótica que se sometieron a cirugía paliativa con derivación sistémico-pulmonar fueron aleatorizados para recibir clopidogrel 0,2 mg/kg o placebo, junto con terapia básica concomitante, hasta la segunda cirugía. El tiempo medio entre la cirugía paliativa y la primera dosis fue de 20 días. Aproximadamente el 88 % recibieron AAS concomitante (1-23 mg/kg/día). No se observaron diferencias significativas entre grupos en el punto final primario combinado (muerte, trombosis de derivación o cirugía cardíaca antes del día 120 por evento trombótico), que fue del 19,1 % en el grupo clopidogrel y del 20,5 % en el grupo placebo (ver sección «Posología y forma de administración»). La reacción adversa más frecuente en ambos grupos fue el sangrado, aunque no hubo diferencias significativas en su frecuencia. Durante el seguimiento a largo plazo, 26 pacientes con derivación funcional a los 12 meses recibieron clopidogrel hasta los 18 meses. Durante este periodo, el perfil de seguridad no cambió.

En CLARINET y PICOLO se usó una solución reconstituida de clopidogrel. En un estudio de biodisponibilidad relativa en adultos, la solución reconstituida mostró un grado similar y una velocidad ligeramente mayor de absorción del metabolito circulante principal (inactivo) en comparación con la formulación tabletada registrada.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral de dosis únicas y múltiples de 75 mg/día, el clopidogrel se absorbe rápidamente. La concentración máxima media del clopidogrel inalterado en plasma (aproximadamente 2,2-2,5 ng/ml tras una dosis única de 75 mg por vía oral) se alcanza aproximadamente a los 45 minutos tras la ingestión. La absorción es de al menos el 50 %, según la excreción de metabolitos del clopidogrel en orina.

Distribución. El clopidogrel y su metabolito principal circulante (inactivo) se unen reversiblemente in vitro a las proteínas plasmáticas humanas (98 % y 94 %, respectivamente). Esta unión permanece no saturable in vitro en un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo. El clopidogrel se metaboliza ampliamente en el hígado. In vitro e in vivo, existen dos vías principales de metabolismo: una mediante esterasas, que conduce a la hidrólisis y formación de un derivado inactivo de ácido carboxílico (que constituye el 85 % de los metabolitos circulantes en plasma), y otra mediante enzimas del citocromo P450. Inicialmente, el clopidogrel se convierte en un metabolito intermedio, el 2-oxo-clopidogrel. A partir del metabolismo posterior del 2-oxo-clopidogrel, se forma un derivado tiol, el metabolito activo. Este metabolito activo se forma principalmente mediante la enzima CYP2C19, con participación de otras enzimas del sistema CYP, como CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. El metabolito activo del clopidogrel (derivado tiol), aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a los receptores plaquetarios, impidiendo así la agregación plaquetaria.

El valor de Cmax del metabolito activo es aproximadamente el doble tras una dosis de carga única de 300 mg de clopidogrel en comparación con la observada tras cuatro días de dosis de mantenimiento de 75 mg. El Cmax se alcanza aproximadamente entre 30 y 60 minutos tras la administración.

Eliminación. A las 120 horas tras la administración oral de clopidogrel marcado con ¹⁴C en humanos, aproximadamente el 50 % de la dosis se excreta en orina y cerca del 46 % en heces. Tras una dosis única oral de 75 mg, el periodo de semieliminación del clopidogrel es de aproximadamente 6 horas. El periodo de semieliminación del metabolito principal circulante (inactivo) es de 8 horas tras dosis única y múltiple.

Farmacogenética. CYP2C19 participa en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel y los efectos antiagregantes, medidos mediante agregación plaquetaria ex vivo, varían según el genotipo CYP2C19.

El alelo CYP2C19*1 corresponde a un metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden a un metabolismo no funcional. Estos alelos constituyen la mayoría en pacientes de raza caucásica (85 %) y mongoloide (99 %) con metabolismo reducido. Otros alelos asociados con ausencia o disminución del metabolismo son menos frecuentes: CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8. Un paciente con metabolismo reducido tiene dos alelos no funcionales, como se indicó. Según datos publicados, los genotipos CYP2C19 asociados con metabolismo reducido se presentan en el 2 % de caucásicos, 4 % de pacientes de raza negra y 14 % de pacientes chinos. Actualmente existen pruebas para determinar el genotipo CYP2C19.

En un estudio cruzado con 40 voluntarios sanos (10 por grupo según fenotipo metabólico CYP2C19: ultrarrápido, extensivo, intermedio y reducido), se evaluó la farmacocinética y los efectos antiagregantes con dosis de 300 mg seguida de 75 mg/día, y 600 mg seguida de 150 mg/día. Cada tratamiento se aplicó durante 5 días (hasta estado de equilibrio). No hubo diferencias significativas en la concentración del metabolito activo ni en la inhibición media de la agregación plaquetaria (IAP) entre individuos con metabolismo ultrarrápido, extensivo e intermedio. En individuos con metabolismo reducido, la concentración del metabolito activo se redujo en un 63-71 % frente a los de metabolismo extensivo. Tras el régimen 300 mg/75 mg, los efectos antiagregantes en metabolizadores reducidos fueron menores: IAP media (ADP 5 μM) del 24 % (24 h) y 37 % (día 5), frente al 39 % (24 h) y 58 % (día 5) en extensivos y 37 % (24 h) y 60 % (día 5) en intermedios. Con el régimen 600 mg/150 mg en metabolizadores reducidos, la concentración del metabolito activo fue mayor que con 300 mg/75 mg, y la IAP fue del 32 % (24 h) y 61 % (día 5), superior a la de metabolizadores reducidos con 300 mg/75 mg y similar a la de otros grupos con 300 mg/75 mg. Sin embargo, no se ha determinado el régimen óptimo para este grupo.

De forma similar, en un metaanálisis de 6 estudios en equilibrio con pacientes que recibieron clopidogrel, la concentración del metabolito activo se redujo en un 28 % en metabolizadores intermedios y en un 72 % en reducidos; la inhibición de la agregación plaquetaria (ADP 5 μM) también disminuyó, con diferencias en IAP de 5,9 % y 21,4 %, respectivamente, frente a metabolizadores extensivos.

El impacto del genotipo CYP2C19 en resultados clínicos con clopidogrel no se ha estudiado en ensayos prospectivos aleatorizados controlados. Sin embargo, se han realizado varios análisis retrospectivos en pacientes tratados con clopidogrel con genotipificación: CURE, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 y ACTIVE-A, así como varios estudios de cohortes publicados.

En el análisis de TRITON-TIMI 38 y tres estudios de cohortes (Collet, Sibbing, Giusti), el grupo combinado (intermedio + reducido) tuvo una frecuencia significativamente mayor de eventos cardiovasculares (muerte, IM, ACV) o trombosis de stent que los extensivos.

En el análisis de CHARISMA y un estudio de cohortes (Simon), los metabolizadores reducidos tuvieron mayor frecuencia de eventos que los extensivos.

En los análisis de CURE, CLARITY, ACTIVE-A y un estudio de cohortes (Trenk), la frecuencia de eventos cardiovasculares no dependió significativamente del metabolismo.

Ninguno de estos análisis incluyó suficientes pacientes para detectar diferencias en resultados clínicos en metabolizadores reducidos.

Pacientes con características especiales. La farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel no se ha estudiado en las siguientes categorías especiales.

Insuficiencia renal. Tras la administración regular de 75 mg/día de clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina 5-15 ml/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25 %) que en voluntarios sanos, y el tiempo de sangrado se prolongó de forma similar a los voluntarios sanos que recibieron 75 mg/día. La tolerancia clínica fue buena en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática. Tras la administración regular de 75 mg/día durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la de voluntarios sanos. El alargamiento medio del tiempo de sangrado también fue comparable en ambos grupos.

Pertenencia racial. La prevalencia de alelos CYP2C19 que causan actividad metabólica intermedia o débil varía según la raza/etnia (ver sección «Farmacogenética»). Existen datos limitados en pacientes de raza mongoloide que permitan evaluar el significado clínico de la genotipificación de este CYP.

Datos preclínicos de seguridad. Los efectos adversos más frecuentes observados en estudios preclínicos en animales fueron alteraciones hepáticas. Aparecieron con dosis casi 25 veces superiores a la dosis terapéutica de 75 mg/día en humanos, y fueron consecuencia de la acción del fármaco sobre enzimas del metabolismo hepático. Con dosis terapéuticas en humanos, no se observó efecto sobre estas enzimas.

Con dosis altas de clopidogrel en animales, se observó mala tolerancia gastrointestinal (gastritis, lesión erosiva gástrica y/o vómitos).

Tras la administración de clopidogrel a ratones durante 78 semanas y a ratas durante 104 semanas en dosis hasta 77 mg/kg/día (casi 25 veces la dosis terapéutica de 75 mg/día en humanos), no se observaron evidencias de acción carcinogénica.

Se realizaron varios estudios de genotoxicidad in vitro e in vivo con clopidogrel, sin evidenciar genotoxicidad.

El clopidogrel no afectó la función reproductiva de ratas macho ni hembra, ni tuvo efecto teratogénico en ratas ni conejos. En hembras lactantes, el clopidogrel causó un leve retraso en el desarrollo de la descendencia. Estudios farmacocinéticos especiales con clopidogrel marcado radiactivamente demostraron que la sustancia activa y sus metabolitos pasan a la leche materna. Por tanto, no puede descartarse ni el efecto directo del fármaco sobre la descendencia (toxicidad leve), ni el indirecto (por deterioro del sabor de la leche).

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención secundaria de las manifestaciones de aterotrombosis en adultos:

• pacientes que han sufrido infarto de miocardio (inicio del tratamiento: varios días, pero no más tarde de 35 días después del evento), accidente cerebrovascular isquémico (inicio del tratamiento: a los 7 días, pero no más tarde de 6 meses después del evento) o que tienen diagnóstico de enfermedad arterial periférica;
• pacientes con síndrome coronario agudo:
  • con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), incluidos aquellos a quienes se les ha implantado un stent durante la angioplastia coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS);
  • con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, en combinación con ácido acetilsalicílico (en pacientes que reciben tratamiento farmacológico estándar y en quienes está indicada la terapia trombolítica).

Ataque isquémico transitorio (AIT) de riesgo medio o alto o pequeño accidente cerebrovascular isquémico (ACV)

Clopidogrel en combinación con AAS está indicado en adultos con AIT de riesgo medio o alto (puntuación en la escala ABCD21 ≥ 4) o pequeño ACV isquémico (puntuación en la escala NIHSS2 ≤ 3) dentro de las 24 horas posteriores al evento de AIT o ACV.

[1] Edad, presión arterial, síntomas clínicos, duración y diagnóstico de diabetes mellitus.

2 Escala de accidente cerebrovascular del Instituto Nacional de Salud.

Prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos en la fibrilación auricular. Clopidogrel en combinación con AAS está indicado en adultos con fibrilación auricular que presenten al menos un factor de riesgo de eventos vasculares, en quienes existan contraindicaciones para el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) y que tengan bajo riesgo de sangrado, para la prevención de eventos aterotrombóticos y tromboembólicos, incluido el accidente cerebrovascular.

Para obtener información adicional, véase la sección «Propiedades farmacológicas».

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes del medicamento. Insuficiencia hepática grave. Hemorragia aguda (por ejemplo, úlcera péptica o hemorragia intracraneal).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos cuyo uso se asocia con aumento del riesgo de hemorragia. Debido al posible efecto aditivo, existe un riesgo aumentado de complicaciones hemorrágicas; por tanto, la administración concomitante de estos medicamentos con clopidogrel requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes orales. No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales, ya que esta combinación puede aumentar la intensidad de la hemorragia (véase la sección «Precauciones de uso»). Aunque la administración de clopidogrel en dosis de 75 mg al día no modifica el perfil farmacocinético de la S-varfarina ni la razón normalizada internacional (INR) en pacientes que reciben tratamiento prolongado con warfarina, la administración concomitante de clopidogrel y warfarina aumenta el riesgo de hemorragia debido al efecto independiente sobre la hemostasia.

Inhibidores de los receptores glucoproteínicos IIb/IIIa. Clopidogrel debe administrarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de los receptores glucoproteínicos IIb/IIIa (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ácido acetilsalicílico (AAS). El ácido acetilsalicílico no modifica el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potencia el efecto del AAS sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante un día no provocó un aumento significativo del tiempo de sangrado prolongado por el uso de clopidogrel. Dado que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico que aumenta el riesgo de hemorragia, la administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»). No obstante, clopidogrel y AAS se han administrado conjuntamente hasta por un año (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Heparina. Según datos de un estudio clínico realizado con voluntarios sanos, clopidogrel no requirió ajuste de la dosis de heparina ni modificó su efecto sobre la coagulación. La administración concomitante de heparina no alteró el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria. Dado que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina que aumenta el riesgo de hemorragia, la administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Agentes trombolíticos. La seguridad de la administración concomitante de clopidogrel, agentes trombolíticos fibrinoespecíficos o no fibrinoespecíficos y heparinas fue evaluada en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM). La frecuencia de hemorragias clínicamente significativas fue similar a la observada con la administración concomitante de agentes trombolíticos y heparina con AAS (véase la sección «Reacciones adversas»).

Antiinflamatorios no esteroides (AINE). En un estudio clínico realizado con voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó el número de hemorragias gastrointestinales ocultas. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre la interacción con otros AINE, aún no se ha determinado si el riesgo de hemorragia gastrointestinal aumenta con todos los AINE. Por tanto, se requiere precaución al administrar concomitantemente AINE, especialmente inhibidores de la COX-2, con clopidogrel (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Debe tenerse precaución al administrar ISRS concomitantemente con clopidogrel, ya que los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de hemorragia.

Administración concomitante con otros medicamentos.

Inductores del CYP2C19

Dado que clopidogrel se metaboliza parcialmente a su metabolito activo mediante CYP2C19, se espera que la administración de medicamentos que induzcan la actividad de esta enzima aumente los niveles del metabolito activo de clopidogrel.

La rifampicina induce fuertemente el CYP2C19, lo que provoca tanto un aumento en los niveles del metabolito activo de clopidogrel como una mayor inhibición plaquetaria, lo cual podría aumentar el riesgo de hemorragia. Como medida preventiva, se debe evitar la administración concomitante de inductores potentes del CYP2C19 (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores del CYP2C19

Dado que clopidogrel se convierte en su metabolito activo parcialmente mediante CYP2C19, la administración de medicamentos que reduzcan la actividad de esta enzima probablemente reducirá la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma. La relevancia clínica de esta interacción no está clara. Por tanto, como medida preventiva, se debe evitar la administración concomitante de inhibidores potentes y moderados del CYP2C19 (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Entre los medicamentos que inhiben la actividad del CYP2C19 se incluyen omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP). Omeprazol en dosis de 80 mg una vez al día, cuando se administra simultáneamente con clopidogrel o dentro de un intervalo de 12 horas entre ambos medicamentos, reduce la concentración del metabolito activo en sangre en un 45 % (dosis de carga) y en un 40 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asocia con una disminución del 39 % (dosis de carga) y del 21 % (dosis de mantenimiento) en la inhibición de la agregación plaquetaria. Se espera que esomeprazol tenga una interacción similar con clopidogrel.

Los estudios observacionales y clínicos han proporcionado datos contradictorios sobre las consecuencias clínicas de estas interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas respecto al desarrollo de eventos cardiovasculares principales. Como medida preventiva, no se deben administrar omeprazol ni esomeprazol simultáneamente con clopidogrel (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se observó una reducción menos pronunciada en las concentraciones del metabolito en sangre con pantoprazol o lansoprazol.

Con la administración concomitante de pantoprazol en dosis de 80 mg una vez al día, las concentraciones del metabolito activo en plasma disminuyeron en un 20 % (dosis de carga) y en un 14 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asoció con una disminución media del 15 % y 11 %, respectivamente, en la inhibición de la agregación plaquetaria. Estos resultados indican que es posible la administración concomitante de clopidogrel y pantoprazol.

No hay evidencia de que otros medicamentos que reducen la producción de ácido gástrico, como los bloqueadores H2 o los antiácidos, afecten la actividad antiplaquetaria de clopidogrel.

Terapia antirretroviral potenciada. En pacientes infectados por el VIH que reciben terapia antirretroviral (TAR) potenciada, existe un alto riesgo de eventos vasculares.

Se observó una inhibición plaquetaria significativamente reducida en pacientes con VIH que recibían TAR potenciada con ritonavir o cobicistat. Aunque la relevancia clínica de estos datos no está definida, se han recibido informes espontáneos de pacientes con VIH que recibían TAR potenciada con ritonavir y que sufrieron eventos oclusivos recurrentes tras la desobstrucción o eventos trombóticos a pesar de recibir dosis de ataque de clopidogrel. La administración concomitante de clopidogrel y ritonavir podría reducir la inhibición media de la agregación plaquetaria. Por tanto, debe evitarse la administración concomitante de clopidogrel con TAR potenciada.

Combinación con otros medicamentos. Se han realizado varios estudios clínicos con clopidogrel y otros medicamentos para evaluar posibles interacciones farmacodinámicas y farmacocinéticas. No se observó interacción farmacodinámica clínicamente significativa al administrar clopidogrel concomitantemente con atenolol, nifedipino o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel permaneció prácticamente sin cambios al administrarse concomitantemente con fenobarbital y estrógenos.

Las propiedades farmacocinéticas de la digoxina o la teofilina no se modificaron al administrarse concomitantemente con clopidogrel.

Los antiácidos no afectaron la absorción de clopidogrel.

Los datos obtenidos en estudios con microsomas hepáticos humanos indican que los metabolitos carboxílicos de clopidogrel pueden inhibir la actividad del citocromo P450 2C9. Esto podría potencialmente aumentar los niveles plasmáticos de medicamentos como fenitoína, tolbutamida y AINE que se metabolizan mediante el citocromo P450 2C9. A pesar de ello, los resultados del estudio CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida pueden administrarse de forma segura concomitantemente con clopidogrel.

Medicamentos que son sustratos de la enzima CYP2C8. Se ha demostrado que clopidogrel aumenta la exposición a la repaglinida en voluntarios sanos. Estudios in vitro demostraron que este aumento en la exposición a repaglinida se debe a la inhibición de la enzima CYP2C8 por el metabolito glucurónido de clopidogrel. Debido al riesgo de aumento de las concentraciones plasmáticas, la administración concomitante de clopidogrel con medicamentos que se eliminan principalmente mediante metabolismo mediado por la enzima CYP2C8 (como repaglinida, paclitaxel) requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»).

Excepto por la información sobre la interacción con medicamentos específicos mencionada anteriormente, no se han realizado estudios sobre la interacción de clopidogrel con medicamentos habitualmente prescritos a pacientes con aterotrombosis. Sin embargo, en los estudios clínicos con clopidogrel, los pacientes recibieron simultáneamente otros medicamentos, incluidos diuréticos, betabloqueadores, inhibidores de la ECA, antagonistas del calcio, vasodilatadores coronarios, agentes antidiabéticos (incluida la insulina), antiepilépticos y antagonistas de GPIIb/IIIa, sin signos de efectos adversos clínicamente significativos.

Como ocurre con otros inhibidores orales de P2Y12, la administración concomitante de agonistas opioides podría potencialmente retrasar y reducir la absorción de clopidogrel, probablemente debido al vaciamiento gástrico retardado. La relevancia clínica de esto es desconocida. Se debe considerar el uso de un agente antiplaquetario parenteral en pacientes con síndrome coronario agudo que requieran administración concomitante de morfina u otros agonistas opioides.

Rosuvastatina. Se ha observado que tras la administración de clopidogrel en dosis de 300 mg, la exposición a rosuvastatina aumenta 2 veces (AUC) y 1,3 veces (Cmáx), y tras la administración repetida de clopidogrel en dosis de 75 mg, la exposición a rosuvastatina aumenta 1,4 veces (AUC) sin afectar la Cmáx.

Características de uso.

Sangrado y trastornos hematológicos. Debido al riesgo de sangrado y reacciones adversas hematológicas, se debe realizar inmediatamente un análisis sanguíneo completo y/u otras pruebas adecuadas si durante el tratamiento con el medicamento aparecen síntomas que indiquen una posible hemorragia (véase la sección «Reacciones adversas»). Como otros agentes antiagregantes plaquetarios, clopidogrel debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de sangrado debido a traumatismos, intervenciones quirúrgicas u otras condiciones patológicas, así como en pacientes que toman AAS, heparina, inhibidores del glucoproteína IIb/IIIa o AINEs, incluyendo inhibidores de la COX-2 o ISRS, u otros medicamentos como pentoxifilina, cuyo uso se asocia con un mayor riesgo de fenómenos hemorrágicos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debido al riesgo aumentado de sangrado, no se recomienda la terapia antiagregante plaquetaria triple (clopidogrel + AAS + dipiridamol) para la prevención secundaria del accidente cerebrovascular en pacientes con accidente isquémico no cardioembólico agudo o AIT (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Debe vigilarse cuidadosamente la aparición de signos de sangrado en los pacientes, incluyendo sangrado oculto, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras procedimientos invasivos cardíacos o intervenciones quirúrgicas. No se recomienda el uso concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales, ya que podría aumentar la intensidad del sangrado (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En caso de cirugía programada, cuando el efecto antiagregante plaquetario sea temporalmente indeseable, el tratamiento con clopidogrel debe suspenderse 7 días antes de la operación. Los pacientes deben informar a su médico (incluyendo al dentista) que están tomando clopidogrel antes de que se les prescriba cualquier intervención quirúrgica o antes de usar un nuevo medicamento. Clopidogrel prolonga la duración del sangrado, por lo tanto debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de sangrado (especialmente gastrointestinal e intraocular).

Los pacientes deben ser advertidos de que durante el tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), la hemorragia puede tardar más en detenerse de lo normal, y de que deben informar a su médico sobre cualquier episodio de sangrado inusual (en localización o duración).

No se recomienda el uso de la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST y edad ≥ 75 años debido al riesgo aumentado de sangrado en este grupo.

Trombocitopenia trombótica trombótica (TTT). Muy raramente se han descrito casos de TTT tras el uso de clopidogrel, incluso tras un uso breve. La TTT se manifiesta con trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática con manifestaciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. La TTT es un trastorno potencialmente grave que puede ser fatal y requiere tratamiento inmediato, incluyendo plasmaféresis.

Hemofilia adquirida. Se han notificado casos de desarrollo de hemofilia adquirida tras el uso de clopidogrel. En caso de prolongación aislada confirmada del TTPA (tiempo parcial de tromboplastina activada), con o sin sangrado, debe considerarse el diagnóstico de hemofilia adquirida. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben estar bajo supervisión médica y recibir el tratamiento adecuado; el uso de clopidogrel en estos pacientes debe suspenderse.

Accidente isquémico reciente.

Inicio del tratamiento

• En pacientes con AIT leve agudo o AIT de riesgo medio o alto, la terapia antiagregante dual (clopidogrel y AAS) debe iniciarse no más tarde de 24 horas tras el evento.
• No existen datos sobre la relación beneficio-riesgo de la terapia antiagregante dual a corto plazo en pacientes con AIT leve agudo o AIT de riesgo medio o alto con antecedentes de hemorragia intracraneal (no traumática).
• En pacientes con accidente isquémico no leve, la monoterapia con clopidogrel debe iniciarse únicamente 7 días tras el evento.

Pacientes con accidente isquémico no leve (puntuación en la escala NIHSS > 4).

Debido a la falta de datos, no se recomienda el uso de terapia antiagregante plaquetaria dual (véase la sección «Indicaciones»).

Pacientes con accidente isquémico leve reciente o AIT de riesgo medio o alto, a quienes se ha indicado o se planea una intervención.

No existen datos que respalden la conveniencia del uso de terapia antiagregante dual en pacientes a quienes se indica una endarterectomía carotídea o trombectomía endovascular, o en pacientes a quienes se planea trombólisis o terapia anticoagulante. La terapia antiagregante dual en estas situaciones no está recomendada.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Farmacogenética: en pacientes con función genética reducida de CYP2C19 se observa una menor concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma y un efecto antiagregante plaquetario menos pronunciado al usar las dosis recomendadas de clopidogrel. Actualmente existen pruebas que permiten identificar el genotipo CYP2C19 del paciente.

Dado que clopidogrel se transforma en su metabolito activo parcialmente mediante la acción de CYP2C19, el uso concomitante de medicamentos que reduzcan la actividad de esta enzima probablemente reduzca la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma. Sin embargo, la relevancia clínica de esta interacción no está clara. Por tanto, como medida precautoria, debe evitarse el uso concomitante de inhibidores fuertes y moderados de CYP2C19 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»; la lista de inhibidores de CYP2C19 se encuentra en la sección «Farmacocinética»).

Se espera que el uso de medicamentos que induzcan la actividad de CYP2C19 aumente los niveles del metabolito activo de clopidogrel y pueda incrementar el riesgo de sangrado. Como medida precautoria, debe evitarse el uso concomitante de inductores fuertes de CYP2C19 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sustratos de la enzima CYP2C8. Debe tenerse precaución en pacientes que reciben simultáneamente clopidogrel y medicamentos que son sustratos de la enzima CYP2C8 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Hipersensibilidad cruzada a las tienopiridinas. Los pacientes deben evaluarse en cuanto a antecedentes de hipersensibilidad a otras tienopiridinas (como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), ya que se han notificado casos de hipersensibilidad cruzada entre tienopiridinas (véase la sección «Reacciones adversas»). El uso de tienopiridinas puede provocar reacciones alérgicas que van desde leves a graves, como erupciones cutáneas, angioedema de Quincke, o reacciones hematológicas como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas y/o hematológicas a una tienopiridina pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar la misma o una reacción diferente con otra tienopiridina. Se recomienda el monitoreo de signos de hipersensibilidad en pacientes con alergia conocida a tienopiridinas.

Alteraciones de la función renal. La experiencia terapéutica con clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal es limitada, por lo tanto debe administrarse con precaución a estos pacientes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función hepática. La experiencia con el medicamento en pacientes con enfermedad hepática de moderada gravedad y riesgo de desarrollar diatesis hemorrágica es limitada, por lo tanto clopidogrel debe administrarse con precaución a estos pacientes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Un comprimido de Trombonet®-Farmak contiene 3,3 mg de aceite de ricino hidrogenado, que puede provocar trastornos gastrointestinales y diarrea.

Precauciones especiales sobre eliminación de residuos y desechos. Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Debido a la falta de datos clínicos sobre el uso de clopidogrel durante el embarazo, no se recomienda su uso en mujeres embarazadas (medida precautoria).

Los estudios en animales no mostraron efectos negativos directos ni indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo posnatal (véase el apartado «Datos preclínicos de seguridad»).

Lactancia. No se sabe si clopidogrel se excreta en la leche materna humana. En estudios en animales se ha demostrado que se excreta en la leche materna, por lo tanto durante el tratamiento con Trombonet®-Farmak debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad. En estudios en animales de laboratorio no se observó efecto negativo de clopidogrel sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Clopidogrel no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Adultos, incluidos pacientes de edad avanzada. Trombonet®-Farmak se debe tomar a una dosis de 75 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

Para pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o IM sin onda Q en el ECG), el tratamiento con clopidogrel debe iniciarse con una dosis de carga única de 300 mg o 600 mg. La dosis de carga de 600 mg puede administrarse a pacientes menores de 75 años cuando se prevea una intervención coronaria percutánea (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»). El tratamiento con clopidogrel debe continuarse con una dosis de 75 mg una vez al día (junto con ácido acetilsalicílico [AAS] en dosis de 75-325 mg al día). Dado que el uso de dosis más altas de AAS aumenta el riesgo de hemorragia, se recomienda no exceder la dosis de ácido acetilsalicílico de 100 mg. La duración óptima del tratamiento no ha sido establecida formalmente. Los resultados de los estudios clínicos respaldan el uso del medicamento hasta por 12 meses, con el efecto máximo observado tras 3 meses de tratamiento (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

En pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, el clopidogrel debe administrarse a una dosis de 75 mg una vez al día, comenzando con una dosis de carga única de 300 mg, en combinación con AAS, con o sin fármacos trombolíticos. En pacientes de 75 años o más, el tratamiento debe iniciarse sin dosis de carga de clopidogrel. La terapia combinada debe comenzarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuarse al menos durante 4 semanas. No se ha estudiado el beneficio del uso combinado de clopidogrel y AAS más allá de las 4 semanas en esta enfermedad (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes adultos con AIT de riesgo moderado o alto o con ictus isquémico menor

A los pacientes adultos con AIT de riesgo moderado o alto (puntuación en la escala ABCD2 ≥ 4) o con ictus isquémico menor (puntuación en la escala NIHSS ≤ 3) se les debe administrar una dosis de carga de clopidogrel de 300 mg, seguida de tratamiento continuo con 75 mg de clopidogrel una vez al día y AAS en dosis de 75-100 mg una vez al día. El tratamiento con clopidogrel y AAS debe iniciarse dentro de las 24 horas posteriores al evento y continuarse durante 21 días, seguido de monoterapia antiagregante.

En pacientes con fibrilación auricular, el clopidogrel debe administrarse en una dosis única diaria de 75 mg. Junto con clopidogrel, debe iniciarse y mantenerse el tratamiento con AAS (en dosis de 75-100 mg al día) (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

En caso de olvido de la dosis:

• si han pasado menos de 12 horas desde el momento en que debió tomarse la dosis: el paciente debe tomar inmediatamente la dosis olvidada y la siguiente dosis debe tomarse a la hora habitual;
• si han pasado más de 12 horas, el paciente debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual y no debe duplicar la dosis para compensar la dosis olvidada.

Insuficiencia renal. La experiencia terapéutica con el uso del medicamento en pacientes con insuficiencia renal es limitada (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Insuficiencia hepática. La experiencia terapéutica con el uso del medicamento en pacientes con enfermedad hepática de moderada gravedad y con riesgo de presentar diatesis hemorrágica es limitada (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Pacientes pediátricos.

No se debe administrar clopidogrel a niños, ya que no existen datos sobre la eficacia del medicamento en esta población de edad (véase la sección «Farmacodinámica»).

Sobredosis.

En caso de sobredosis de clopidogrel, puede producirse un alargamiento del tiempo de sangrado con complicaciones subsiguientes. En caso de presentarse hemorragia, se recomienda tratamiento sintomático.

No se conoce antídoto para la actividad farmacológica del clopidogrel. Si fuera necesario corregir inmediatamente el tiempo de sangrado prolongado, la acción del clopidogrel puede interrumpirse mediante la transfusión de concentrado de plaquetas.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad.

La seguridad del uso de clopidogrel ha sido estudiada en más de 44 000 pacientes que participaron en ensayos clínicos (de los cuales más de 12 000 personas recibieron tratamiento durante al menos 1 año). Las reacciones adversas clínicamente relevantes observadas en los estudios CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT y ACTIVE-A se describen a continuación. En el estudio CAPRIE, el efecto del clopidogrel en una dosis de 75 mg al día fue generalmente comparable al del AAS (ácido acetilsalicílico) en una dosis de 325 mg al día, independientemente de la edad, sexo o raza de los pacientes.

Además de los datos de los estudios clínicos, se tuvieron en cuenta los datos sobre reacciones adversas durante el uso del medicamento en la práctica clínica.

La hemorragia fue la reacción adversa más frecuente observada tanto en los estudios clínicos como en el período poscomercialización, durante los cuales ocurrió principalmente en el primer mes de tratamiento.

En el estudio CAPRIE, en pacientes que recibieron clopidogrel o AAS, la frecuencia general de hemorragia fue del 9,3 %. La frecuencia de casos graves de hemorragia fue similar para clopidogrel y AAS.

En el estudio CURE, no se observó un aumento en la frecuencia de hemorragias mayores con la combinación de clopidogrel + AAS durante los 7 días posteriores a la realización de una cirugía de derivación aortocoronaria en pacientes que suspendieron el tratamiento más de 5 días antes de la intervención quirúrgica. En pacientes que continuaron el tratamiento hasta 5 días antes de la cirugía de derivación aortocoronaria, la frecuencia de este evento fue del 9,6 % en el grupo de clopidogrel + AAS y del 6,3 % en el grupo de placebo + AAS.

En el estudio CLARITY, se observó un aumento general en la frecuencia de hemorragias en el grupo que recibió clopidogrel + AAS en comparación con el grupo que recibió placebo + AAS. La frecuencia de hemorragias mayores fue similar en ambos grupos. Este valor fue consistente en los subgrupos de pacientes con diferentes parámetros basales y tipo de fibrinolítico o terapia con heparina.

En el estudio COMMIT, la frecuencia general de aparición de hemorragias mayores no cerebrales o cerebrales fue baja y similar en ambos grupos.

En el estudio ACTIVE-A, la frecuencia de hemorragias mayores fue mayor en el grupo que recibió clopidogrel + AAS en comparación con el grupo que recibió placebo + AAS (6,7 % frente a 4,3 %). En ambos grupos, las hemorragias mayores fueron principalmente de origen extracraneal (5,3 % en el grupo clopidogrel + AAS, 3,5 % en el grupo placebo + AAS), principalmente hemorragias gastrointestinales (3,5 % frente a 1,8 %). Se observó un aumento en la cantidad de hemorragias intracraneales en el grupo clopidogrel + AAS en comparación con el grupo placebo + AAS (1,4 % frente a 0,8 %, respectivamente). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre estos grupos en la frecuencia de hemorragias fatales (1,1 % en el grupo clopidogrel + AAS y 0,7 % en el grupo placebo + AAS), ni en el accidente cerebrovascular hemorrágico (0,8 % y 0,6 %, respectivamente).

En el estudio TARDIS, los pacientes con un ictus isquémico reciente que recibieron terapia antiagregante plaquetario intensiva con tres medicamentos (AAS + clopidogrel + dipiridamol) tuvieron un exceso de hemorragias y hemorragias de grado grave en comparación con la monoterapia con clopidogrel o la combinación de AAS y dipiridamol (RR ajustado general 2,54, IC del 95 % 2,05-3,16, p<0,0001).

Lista de reacciones adversas en forma de tabla.

Las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos o durante el uso del medicamento en la práctica clínica se muestran en la tabla a continuación. Las reacciones adversas se clasifican según el sistema de «Órgano-Clase», y su frecuencia se define como: frecuente (de > 1/100 a <1/10), poco frecuente (de > 1/1000 a <1/100), rara (de > 1/10000 a <1/1000), muy rara (< 1/10000), frecuencia desconocida. Para cada clase de órganos, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Sistema «Órgano-Clase»	Frecuentes	No frecuentes	Raros	Muy raros, frecuencia desconocida*
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia	Neutropenia, incluyendo neutropenia grave	PTT (véase sección «Propiedades farmacológicas»), anemia aplásica, pancitopenia, agranulocitosis, trombocitopenia grave, hemofilia adquirida A, granulocitopenia, anemia
Trastornos del corazón				Síndrome de Kounis (angina espasmódica alérgica/infarto de miocardio alérgico) como consecuencia de una reacción de hipersensibilidad al clopidogrel*
Trastornos del sistema inmunitario				Enfermedad del suero, reacciones anafilactoides, hipersensibilidad cruzada a medicamentos del grupo de las tiopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) (véase sección «Propiedades farmacológicas»)*, síndrome autoinmune de insulina, que puede provocar hipoglucemia grave, especialmente en pacientes con subtipo HLA DRA4
Trastornos psiquiátricos				Alucinaciones, confusión mental
Trastornos del sistema nervioso		Hemorragias intracraneales (en algunos casos con resultado letal), cefalea, parestesias, vértigo		Cambios en la percepción del gusto, ageusia
Trastornos oculares		Hemorragia ocular (conjuntival, ocular, retiniana)
Trastornos del oído y del laberinto			Vértigo
Trastornos vasculares	Hematoma			Hemorragia grave, sangrado en la herida quirúrgica, vasculitis, hipotensión arterial
Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino	Hemorragia nasal			Hemorragias en las vías respiratorias (hemoptisis, hemorragia pulmonar), broncoespasmo, neumonitis intersticial, neumonía eosinofílica
Trastornos gastrointestinales	Hemorragia gastrointestinal, diarrea, dolor abdominal, dispepsia	Úlcera gástrica y duodenal, gastritis, vómitos, náuseas, estreñimiento, meteorismo	Hemorragia retroperitoneal	Hemorragias gastrointestinales y retroperitoneales con resultado letal, pancreatitis, colitis (especialmente ulcerosa o linfocítica), estomatitis
Trastornos hepatobiliares				Insuficiencia hepática aguda, hepatitis, resultados anómalos en pruebas de función hepática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Hemorragia subcutánea	Erupción cutánea, prurito, hemorragias intradérmicas (púrpura)		Dermatitis bullosa (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, exantema pustuloso agudo generalizado (EPAG), angioedema, síndrome de hipersensibilidad medicamentosa, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), erupciones eritematosas o exfoliativas, urticaria, eccema, liquen plano
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias			Ginecomastia
Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo				Hemorragias musculoesqueléticas (hemartrosis), artritis, artralgia, mialgia
Trastornos renales y de las vías urinarias		Hematuria		Glomerulonefritis, aumento de los niveles de creatinina en sangre
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Hemorragia en el lugar de inyección			Fiebre
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio		Alargamiento del tiempo de sangrado, disminución del número de neutrófilos y plaquetas

Comunicación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia, ya que permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster. 1, 3, 6 u 8 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmak».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar donde ejerce su actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.