INSTRUKCJA dot. stosowania leku TRIZYPIN (TRIZYPIN)

Skład:

substancja czynna: meldonium;

1 ampułka 5 ml zawiera 3-(2,2,2-trimetylohydrazoni) propionianu dwuwodny 0,5 g;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przejrzysta, bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inne leki kardiologiczne. Meldonium. Kod ATC C01EB22.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem γ-butyrobetyny (GBB), w którym jeden atom węgla został zastąpiony przez atom azotu. Działanie na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

Wpływ na biosyntezę karnityny

Meldonium, odwracalnie hamując γ-butyrobetynohydroksylazę, obniża biosyntezę karnityny i tym samym przeszkadza w transporcie długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, uniemożliwiając tym samym gromadzenie się w komórkach silnych detergentów – aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniu błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, hamowana jest β-utlenianie kwasów tłuszczowych oraz optymalizowane jest zużycie tlenu w komórkach, stymuluje się utlenianie glukozy i przywraca transport ATP z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). Komórki są zasadniczo zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizowane jest zużycie tych substancji.

Przy zwiększeniu biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się NO-syntetaza, co poprawia właściwości reologiczne krwi i zmniejsza opór obwodowy naczyń.

Przy zmniejszeniu stężenia meldonium biosynteza karnityny ponownie się nasila i w komórkach stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych.

Uważa się, że podstawą skuteczności działania meldonium jest zwiększenie tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje układ przekazywania sygnałów neuronalnych – układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekazywanie impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny i przekształca się w GBB. Następnie zhydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jajników, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec ponownie syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenianie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się synteza GBB, w wyniku czego zwiększa się stężenie eteru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcję mediatora. W przeciwieństwie do tego, GBB-hydroksylaza „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, a maleje. W ten sposób meldonium, zastępując mediatora i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w układzie nerwowym środkowym (CNS).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie miokardioochronne (m.in. przeciwko katecholaminom i alkoholowi), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca oraz zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba wieńcowa serca (stabilna dławica wysiłkowa)

Analiza danych klinicznych dotyczących stosowania meldonium w leczeniu stabilnej dławicy wysiłkowej wykazała, że lek zmniejsza częstotliwość i nasilenie napadów dławicy oraz ilość stosowanego nitrogliceryny. Lek wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u chorych z chorobą wieńcową serca (CHS) i ekstrasystolami komorowymi, mniejsze działanie obserwuje się u pacjentów z ekstrasystolami nadkomorowymi.

Szczególnie ważną cechą leku jest zdolność do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii przeciwko dławicy CHS.

Meldonium korzystnie wpływa na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w surowicy krwi oraz indeks aterogenny.

Przewlekła niewydolność serca

W stosunkowo licznych badaniach klinicznych analizowano rolę meldonium w leczeniu przewlekłej niewydolności serca spowodowanej CHS i zauważono jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości pracy wykonywanej przez pacjentów z niewydolnością serca.

W oddzielnym badaniu przeprowadzonym w instytutach kardiologicznych w Łotwie i w Tomsku oceniono skuteczność meldonium w przypadku niewydolności serca klasy funkcjonalnej NYHA I-III o średnim stopniu nasilenia. Pod wpływem terapii meldonium 59–78% pacjentów, u których na początku stwierdzono niewydolność serca klasy II, zakwalifikowano do grupy klasy I. Stwierdzono, że stosowanie meldonium poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego i zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując przy tym ciężkich działań niepożądanych.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na CNS

W eksperymentach na zwierzętach stwierdzono działanie antyhipoksyjne meldonium oraz wpływ na przepływ krwi mózgowej. Lek optymalizuje ponowne rozmieszczenie objętości przepływu krwi mózgowej na rzecz ognisk niedokrwienia, zwiększa odporność neuronów w warunkach hipoksji.

Lek wykazuje działanie stymulujące na CNS – zwiększenie aktywności ruchowej i wytrzymałości fizycznej, stymulację reakcji behawioralnych, a także działanie antystresowe – stymulację układu sympatoadrenalowego, gromadzenie katecholamin w mózgu i nadnerczach, ochronę narządów wewnętrznych przed zmianami wywołanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych

Udowodniono, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowym leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi mózgowej (udar niedokrwienny, przewlekła niedostateczność przepływu krwi mózgowej). Meldonium normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i arteriołów mózgu, przywraca ich reaktywność.

Zbadano wpływ meldonium na proces rehabilitacji pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi (po przebytych chorobach naczyń mózgowych, operacjach mózgu, urazach, przebytym zapaleniu mózgu kleszczowym).

Wyniki oceny aktywności terapeutycznej meldonium świadczą o jego zależnym od dawki pozytywnym wpływie na wytrzymałość fizyczną i przywracanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Przy analizie zmian pojedynczych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku stwierdzono pozytywny wpływ na proces przywracania funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia jakość życia w okresie rekonwalescencji (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznej organizmu), a także usuwa zaburzenia psychiczne.

Meldonium wykazuje pozytywny wpływ na funkcję układu nerwowego, zmniejszając zaburzenia u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzenia nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja paraliżów, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę badano u zdrowych ochotników po dożylnej i doustnej aplikacji meldonium.

Wchłanianie

Biologiczna dostępność wynosi 100%. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest natychmiast po podaniu. Po dożylnej aplikacji wielokrotnych dawek Cmax osiąga 25,5±3,63 μg/ml.

Po podaniu dożylnym pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) po jednorazowym i powtarzanym podaniu dawek meldonium różni się, co wskazuje na możliwą akumulację meldonium w osoczu krwi.

Rozkład

Meldonium szybko rozkłada się z krwiobiegu w tkankach o wysokiej powinowactwie do serca. Meldonium i jego metabolity częściowo przechodzą przez barierę łożyskową. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że meldonium przenika do mleka matki.

Biotransformacja

W badaniach metabolizmu na zwierzętach eksperymentalnych stwierdzono, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie

Istotne znaczenie w wydalaniu meldonium i jego metabolitów z organizmu ma wydalanie nerkowe. Po jednorazowym dożylnej podaniu dawek meldonium 250 mg, 500 mg i 1000 mg, okres półwyprowadzenia wczesnego wynosi 5,56–6,55 godziny, a końcowy okres wydalania wynosi 15,34 godziny.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek, u których wzrasta biologiczna dostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, u których wzrasta biologiczna dostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Istnieje interakcja między nerkową resorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku której zwiększa się klirens nerkowy karnityny. Brak bezpośredniego wpływu meldonium, GBB oraz kombinacji meldonium/GBB na RAAS.

Zaburzenia funkcji wątroby

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby, u których wzrasta biologiczna dostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. W badaniach toksyczności na szczurach po podaniu meldonium w dawce powyżej 100 mg/kg stwierdzono zabarwienie wątroby na żółto i denaturację tłuszczów. W badaniach histopatologicznych na zwierzętach po podaniu dużych dawek meldonium (400 mg/kg i 1600 mg/kg) stwierdzono gromadzenie lipidów w komórkach wątroby. U ludzi nie zaobserwowano zmian wskazujących na zaburzenia funkcji wątroby po zastosowaniu dużych dawek 400–800 mg. Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci w wieku do 18 lat, dlatego stosowanie leku u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Dane kliniczne.

Wskazania.

W leczeniu skojarzonym następujących chorób:

choroby serca i układu naczyniowego: stabilna dławica piersiowa wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (klasa funkcjonalna NYHA I–IIІ), kardiomiopatia, zaburzenia czynności serca i układu naczyniowego;
ostre i przewlekłe niedokrwienne zaburzenia krążenia mózgowego;
zmniejszona wydolność, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
okres rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-naczyniowych, urazach głowy i zapaleniu mózgu.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na składniki leku, podwyższone ciśnienie śródczaszkowe (przy zaburzeniach odpływu żylnego, guzach śródczaszkowych), ciężka niewydolność wątroby i/lub nerek (brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Meldonium można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu i innymi lekami przeciwdławiczymi (stabilna dławica piersiowa wysiłkowa), glikozydami nasercowymi i lekami moczopędnymi (niewydolność serca). Można je również łączyć z lekami przeciwzakrzepowymi, lekami przeciwagregacyjnymi, lekami przeciwnadżernymi i innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldonium może wzmagać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, β-blokery i inne leki obniżające ciśnienie tętnicze oraz naczyniowe leki rozkurczowe.

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaza i meldonium u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza, poprawił się skład kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Podczas stosowania meldonium w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/przepływem odwrotnym obserwuje się dodatkowy efekt farmakologiczny.

Meldonium pomaga wyeliminować patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) oraz pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonium w połączeniu z azidotymidyną lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu AIDS ma pozytywny wpływ na leczenie AIDS.

W teście utraty odruchu równowagi spowodowanej etanolem, meldonium skracał czas snu. W drgawkach wywołanych pentylentetrazolem stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonium. Z kolei podczas stosowania przed terapią meldonium α2-blokerem yohimbinem w dawce 2 mg/kg oraz inhibitorem syntazy tlenku azotu (NO-syntazy) N-(G)-nitro-L-argininą w dawce 10 mg/kg, działanie przeciwdrgawkowe meldonium było całkowicie blokowane.

Przedawkowanie meldonium może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny, który powstaje przy stosowaniu meldonium, może nasilić kardiotoxyczność spowodowaną ifosfamidem.

Meldonium wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności spowodowanej indynawirem oraz neurotoksyczności spowodowanej efawirenzem.

Nie należy stosować razem z innymi lekami zawierającymi meldonium, ponieważ może wzrosnąć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Особливости stosowania.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami lub zaburzeniami funkcji wątroby średniego nasilenia oraz/lub nerek w wywiadzie należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku (należy prowadzić kontrolę funkcji wątroby i/lub nerek). Długotrwałe doświadczenie leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym syndromie wieńcowym.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Nie przeprowadzono wystarczających badań na zwierzętach w celu oceny wpływu meldonium na ciążę, rozwój embrionalny/płodowy, poród oraz rozwój poporodowy. Ryzyko potencjalne dla ludzi jest nieznane, dlatego meldonium jest przeciwwskazane w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią.

Dostępne dane z badań na zwierzętach wskazują na przenikanie meldonium do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do ludzkiego mleka matki. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt, dlatego w okresie karmienia piersią meldonium jest przeciwwskazane.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie urządzeń.

Sposób stosowania i dawki

Wewnątrznie dożylnie. Stosowanie leku nie wymaga specjalnego przygotowania przed podaniem. Ze względu na możliwy efekt pobudzający, zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Dorośli *

Dawka wynosi 500–1000 mg (5–10 ml) na dobę; dawkę podaje się jednorazowo lub dzieli na 2 dawki. Czas leczenia zwykle wynosi 10–14 dni, po czym leczenie kontynuuje się w postaci doustnej.

Czas trwania cyklu leczenia wynosi 4–6 tygodni. Cykl leczenia można powtórzyć 2–3 razy w ciągu roku.

Pacjenci w podeszłym wieku *

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek może być wymagana redukcja dawki meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek *

Ponieważ lek jest wydalany z moczem, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek o lekkim i średnim nasileniu należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby *

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby o lekkim i średnim nasileniu należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Dzieci *

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldoniu u dzieci w wieku do 18 lat, dlatego stosowanie meldoniu u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

*** Przedawkowanie ***

Nie odnotowano przypadków przedawkowania meldoniu. Lek charakteryzuje się niską toksycznością i nie powoduje zagrożonych życiem działań niepożądanych.

Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym możliwe są ból głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólne. Leczenie objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek.

Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w przypadku przedawkowania meldoniu ze względu na silne wiązanie się z białkami krwi.

Efekty uboczne.

Efekty uboczne sklasyfikowano zgodnie z układami narządów i częstością występowania według MedDRA: często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000).

Efekty uboczne obserwowane w badaniach klinicznych i okresie postmarketingowym:

Ze strony układu immunologicznego: często – reakcje alergiczne; rzadko – nadwrażliwość, w tym zapalenie alergiczne skóry, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne aż do szoku.

Ze strony psychiki: rzadko – pobudzenie, uczucie strachu, myśli natrętne, zaburzenia snu.

Ze strony układu nerwowego: często – ból głowy; rzadko – parestezje, drżenie, hipestezja, szum w uszach, zawroty głowy, zawroty, zaburzenia chodu, stan przedomdleniowy, omdlenie.

Ze strony serca: rzadko – zaburzenia rytmu serca, uczucie przyspieszonego serca, tachykardia/sinusowa tachykardia, migotanie przedsionków, arytmia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej/ból w klatce piersiowej.

Ze strony układu naczyniowego: rzadko – podwyższenie/spadek ciśnienia tętniczego, kryz hipertensyjny, hiperemia, bladość.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersza: często – infekcje dróg oddechowych; rzadko – zapalenie gardła, kaszel, duszność, apnea.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – dyspepsja; rzadko – dysgezja (metaliczny smak w ustach), utrata apetytu, nudności, wymioty, wzdęcia, biegunka, ból brzucha, suchość w ustach lub nadmierna ślinotliwość.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko – wysypka, ogólna/wysypka makularna/papularna, świąd.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – ból pleców, osłabienie mięśni, skurcze mięśni.

Ze strony nerek i układu moczowego: rzadko – pollakiuria.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu wstrzyknięcia: osłabienie ogólne, dreszcze, astenia, obrzęk, obrzęk twarzy, obrzęk nóg, uczucie gorąca, uczucie zimna, zimny pot, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból w miejscu wstrzyknięcia.

Badania: często – dyslipidemia, podwyższenie stężenia białka C-reaktywnego; rzadko – odchylenia w elektrokardiogramie (EKG), przyśpieszenie pracy serca, eozynofilia.

Termin ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

5 ml w ampułkach, po 10 ampułek (5×2) w kartoniku.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

TOV NVF „MIKROCHIM” (odpowiedzialny za wydanie serii, bez kontroli/testowania serii).

Miejsce produkcji i adres siedziby prowadzonej działalności.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii, budynek 5

Wnioskodawca.

TOV NVF „MIKROCHIM”.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii, 5.

O niepożądanych zjawiskach podczas stosowania leku można zgłaszać pod numerem telefonu +38 (050) 309-83-54 (całodobowo).

INSTRUKCJA

do użytku medycznego leku

Trizypin

(TRIZIPIN)

Skład:

substancja czynna: meldonium;

1 ampułka 5 ml zawiera 3-(2,2,2-trimetylohydrazyni) propionianu dwuwodny 0,5 g;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta bezbarwna ciecz.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Inne leki kardiologiczne. Meldonium. Kod ATC C01EB22.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Meldonium jest prekursorem karnityny, strukturalnym analogiem γ-butyrobetainy (GBB), w którym jeden atom węgla został zastąpiony przez atom azotu. Działanie na organizm można wyjaśnić na dwa sposoby.

Wpływ na biosyntezę karnityny

Meldonium, odwracalnie hamując γ-butyrobetainę hydroksylazę, obniża biosyntezę karnityny i tym samym przeszkadza w transporcie długich łańcuchów kwasów tłuszczowych przez błony komórkowe, zapobiegając tym samym gromadzeniu się silnych detergentów – aktywowanych form nieutlenionych kwasów tłuszczowych w komórkach. W ten sposób zapobiega się uszkodzeniu błon komórkowych.

W warunkach niedokrwienia, przy zmniejszeniu stężenia karnityny, opóźnia się β-utlenianie kwasów tłuszczowych oraz optymalizuje się zużycie tlenu w komórkach, stymuluje się utlenianie glukozy oraz przywraca transport ATP z miejsc jego biosyntezy (mitochondria) do miejsc zużycia (cytozol). Komórki są w istocie zaopatrzone w substancje odżywcze i tlen, a także optymalizuje się zużycie tych substancji.

Przy zwiększeniu biosyntezy prekursora karnityny, czyli GBB, aktywuje się NO-syntazę, co prowadzi do poprawy właściwości reologicznych krwi i zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego.

Przy zmniejszeniu stężenia meldonium biosynteza karnityny ponownie się nasila i stopniowo zwiększa się ilość kwasów tłuszczowych w komórkach.

Uważa się, że podstawą skuteczności działania meldonium jest zwiększenie tolerancji komórek na obciążenie (przy zmianie ilości kwasów tłuszczowych).

Funkcja mediatora w hipotetycznym układzie GBB-ergicznym

Wysunięto hipotezę, że w organizmie istnieje układ przekazywania sygnałów neuronalnych – układ GBB-ergiczny, który zapewnia przekazywanie impulsu nerwowego między komórkami. Mediatorem tego układu jest ostatni prekursor karnityny – eter GBB. W wyniku działania GBB-estrasy mediator oddaje komórce elektron, przenosząc w ten sposób impuls elektryczny i przekształca się w GBB. Następnie zhydrolizowana forma GBB jest aktywnie transportowana do wątroby, nerek i jąder, gdzie przekształca się w karnitynę. W komórkach somatycznych w odpowiedzi na bodziec ponownie syntetyzowane są nowe cząsteczki GBB, zapewniając rozprzestrzenienie się sygnału.

Przy zmniejszeniu stężenia karnityny stymuluje się syntezę GBB, w wyniku czego zwiększa się stężenie eteru GBB.

Jak wspomniano wcześniej, meldonium jest strukturalnym analogiem GBB i może pełnić funkcję mediatora. W przeciwieństwie do tego, GBB-hydroksylaza „nie rozpoznaje” meldonium, dlatego stężenie karnityny nie wzrasta, lecz maleje. W ten sposób meldonium, zastępując mediator i sprzyjając wzrostowi stężenia GBB, prowadzi do rozwoju odpowiedniej reakcji organizmu. W rezultacie wzrasta ogólna aktywność metaboliczna również w innych układach, np. w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium pozytywnie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, wykazuje działanie kardioprotekcyjne (m.in. przeciwko katecholaminom i alkoholowi), może zapobiegać zaburzeniom rytmu serca oraz zmniejszać obszar zawału mięśnia sercowego.

Choroba wieńcowa (stabilna dławica bolesna wysiłkowa)

Analiza danych klinicznych dotyczących stosowania meldonium w leczeniu stabilnej dławicy wysiłkowej wykazała, że lek zmniejsza częstotliwość i nasilenie napadów dławicy oraz ilość stosowanego nitrogliceryny. Preparat wykazuje wyraźne działanie przeciwarytmiczne u chorych z chorobą niedokrwienną serca (CNS) i ekstrasystolami komorowymi, mniejsze działanie obserwuje się u pacjentów z ekstrasystolami nadkomorowymi.

Szczególnie istotną cechą leku jest jego zdolność do zmniejszania zużycia tlenu w stanie spoczynku, co uznaje się za skuteczny kryterium terapii przeciwdławicowej CNS.

Meldonium korzystnie wpływa na procesy miażdżycowe w naczyniach wieńcowych i obwodowych, zmniejszając ogólny poziom cholesterolu w surowicy krwi oraz indeks aterogenny.

Niewydolność serca przewlekła

W stosunkowo licznych badaniach klinicznych analizowano rolę meldonium w leczeniu przewlekłej niewydolności serca w wyniku CNS i zauważono jego zdolność do zwiększania tolerancji na obciążenie fizyczne oraz objętości pracy wykonywanej przez pacjentów z niewydolnością serca.

W oddzielnym badaniu przeprowadzonym w instytutach kardiologicznych w Łotwie i w Tomsku oceniono skuteczność meldonium w przypadku niewydolności serca klasy funkcjonalnej NYHA I-III o średnim stopniu ciężkości. Pod wpływem terapii meldonium 59–78 % pacjentów, u których na początku zdiagnozowano niewydolność serca klasy II, zakwalifikowano do grupy klasy I. Stwierdzono, że stosowanie meldonium poprawia funkcję inotropową mięśnia sercowego i zwiększa tolerancję na obciążenie fizyczne, poprawia jakość życia pacjentów, nie powodując przy tym ciężkich działań niepożądanych.

W przypadku ciężkiej niewydolności serca meldonium należy stosować w połączeniu z innymi tradycyjnymi środkami terapii niewydolności serca.

Wpływ na OUN

Lek wykazuje działanie pobudzające na OUN – zwiększenie aktywności ruchowej i wytrzymałości fizycznej, stymulację reakcji behawioralnych, a także działanie antystresowe – stymulację układu sympatoadrenalowego, gromadzenie katecholamin w mózgu i nadnerczach, ochronę narządów wewnętrznych przed zmianami wywołanymi stresem.

Skuteczność w chorobach neurologicznych

Wykazano, że meldonium jest skutecznym środkiem w kompleksowym leczeniu ostrych i przewlekłych zaburzeń przepływu krwi mózgowej (udar niedokrwienny, przewlekłe niedostateczności przepływu krwi mózgowej). Meldonium normalizuje napięcie i oporność naczyń włosowatych i arteriołów mózgu, przywraca ich reaktywność.

Wyniki oceny aktywności terapeutycznej meldonium wskazują na jego zależne od dawki pozytywne działanie na wytrzymałość fizyczną i przywracanie niezależności funkcjonalnej w okresie rekonwalescencji.

Analiza zmian poszczególnych i sumarycznych funkcji intelektualnych po zastosowaniu leku wykazała pozytywny wpływ na proces regeneracji funkcji intelektualnych w okresie rekonwalescencji.

Stwierdzono, że meldonium poprawia jakość życia w okresie rekonwalescencji (głównie dzięki odnowie funkcji fizycznej organizmu), a także usuwa zaburzenia psychiczne.

Meldonium wykazuje pozytywny wpływ na funkcję układu nerwowego, zmniejszając zaburzenia u pacjentów z deficytem neurologicznym w okresie rekonwalescencji.

Poprawia się ogólny stan neurologiczny pacjentów (zmniejszenie uszkodzeń nerwów mózgowych i patologii odruchów, regresja paraplegii, poprawa koordynacji ruchów i funkcji wegetatywnych).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę badano u zdrowych ochotników po podaniu meldonium dożylnie i doustnie.

Wchłanianie

Biodostępność wynosi 100 %. Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest natychmiast po podaniu. Po wielokrotnym podaniu dożylnym Cmax osiąga 25,5±3,63 μg/ml.

Po dożylnej aplikacji powierzchnia pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) po pojedynczym i powtarzanym podaniu dawek meldonium różni się, co wskazuje na możliwą akumulację meldonium w osoczu krwi.

Rozkład

Meldonium szybko rozkłada się z krwiobiegu w tkankach o wysokiej powinności sercowej. Meldonium i jego metabolity częściowo przechodzą przez barierę łożyskową. Badania na zwierzętach wykazały, że meldonium przenika do mleka matki.

Biotransformacja

Badania metabolizmu przeprowadzone na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że meldonium metabolizuje się głównie w wątrobie.

Wydalanie

Istotne znaczenie dla wydalania meldonium i jego metabolitów z organizmu ma wydalanie nerkowe. Po jednorazowym dożylnym podaniu dawek meldonium 250 mg, 500 mg i 1000 mg okres półtrwania wczesnego wydalania meldonium wynosi 5,56–6,55 godziny, a końcowy okres wydalania wynosi 15,34 godziny.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci starsi

U pacjentów starszych z zaburzeniami funkcji wątroby i nerek, u których wzrasta biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium.

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, u których wzrasta biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. Istnieje interakcja między nerkową resorpcją meldonium lub jego metabolitów (np. 3-hydroksymeldonium) a karnityną, w wyniku której zwiększa się klirens nerkowy karnityny. Brak bezpośredniego wpływu meldonium, GBB oraz kombinacji meldonium/GBB na RAAS.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, u których wzrasta biodostępność, należy zmniejszyć dawkę meldonium. W badaniach toksyczności na szczurach po podaniu meldonium w dawce powyżej 100 mg/kg stwierdzono zabarwienie wątroby na żółto i denaturację tłuszczów. W badaniach histopatologicznych na zwierzętach po podaniu wysokich dawek meldonium (400 mg/kg i 1600 mg/kg) zaobserwowano gromadzenie lipidów w komórkach wątroby. Nie zaobserwowano zmian wskaźników funkcji wątroby u ludzi po podaniu wysokich dawek 400–800 mg. Nie można wykluczyć możliwej infiltracji tłuszczowej komórek wątroby.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldonium u dzieci w wieku do 18 lat, dlatego stosowanie leku u tej grupy pacjentów jest przeciwwskazane.

Dane kliniczne.

Wskazania.

W terapii skojarzonej następujących chorób:

choroby serca i układu krążenia: stabilna dławica wysiłkowa, przewlekła niewydolność serca (klasa funkcjonalna NYHA I–IIІ), kardiomiopatia, zaburzenia czynnościowe serca i układu krążenia;
ostre i przewlekłe niedokrwienne zaburzenia krążenia mózgowego;
zmniejszona wydolność organizmu, przeciążenie fizyczne i psychoemocjonalne;
okres rekonwalescencji po zaburzeniach mózgowo-naczyniowych, urazach głowy i zapaleniu mózgu.

Przeciwwskazania.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Meldonium można stosować razem z nitratami o przedłużonym działaniu i innymi lekami przeciwko dławicy (stabilna dławica wysiłkowa), glikozydami nasercowymi i lekami moczopętnymi (niewydolność serca). Można go również łączyć z lekami przeciwkrzepliwymi, lekami przeciwzlepne, lekami przeciwaregulacyjnymi, lekami przeciwarhythmicznymi oraz innymi lekami poprawiającymi mikrokrążenie.

Meldonium może nasilać działanie leków zawierających nitroglicerynę, nifedypinę, β-blokery oraz inne leki obniżające ciśnienie tętnicze i leki rozszerzające naczynia obwodowe.

W wyniku jednoczesnego stosowania leków żelaza i meldonium u pacjentów z anemią spowodowaną niedoborem żelaza, poprawiał się skład kwasów tłuszczowych w erytrocytach.

Podczas stosowania meldonium w połączeniu z kwasem orotowym w celu wyeliminowania uszkodzeń spowodowanych niedokrwieniem/rewaskularyzacją, obserwowano dodatkowy efekt farmakologiczny.

Meldonium pomaga wyeliminować patologiczne zmiany serca spowodowane azidotymidyną (AZT) oraz pośrednio wpływa na reakcje stresu oksydacyjnego wywołane przez AZT, prowadzące do dysfunkcji mitochondriów. Stosowanie meldonium w połączeniu z azidotymidyną lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu AIDS ma pozytywny wpływ na leczenie AIDS.

W teście utraty refleksu równowagi spowodowanej etanolem, meldonium skracał czas snu. W przypadku drgawek wywołanych pentylentetrazolem, stwierdzono wyraźne działanie przeciwdrgawkowe meldonium. Z kolei podczas stosowania przed terapią meldonium α2-blokerem yohimbinem w dawce 2 mg/kg oraz inhibitory syntazy tlenku azotu (NO synthase) N-(G)-nitro-L-argininą w dawce 10 mg/kg, działanie przeciwdrgawkowe meldonium było całkowicie blokowane.

Przedawkowanie meldonium może nasilić kardiotoxyczność wywołaną cyklofosfamidem.

Niedobór karnityny, który powstaje przy stosowaniu meldonium, może nasilić kardiotoxyczność wywołaną ifosfamidem.

Meldonium wykazuje działanie ochronne w przypadku kardiotoxyczności wywołanej indynawirem oraz neurotoksyczności wywołanej efawirenzem.

Nie należy stosować razem z innymi lekami zawierającymi meldonium, ponieważ może wzrosnąć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych.

Особливости stosowania.

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami lub zaburzeniami funkcji wątroby średniego nasilenia i/lub nerek w wywiadzie należy zachować ostrożność (należy prowadzić kontrolę funkcji wątroby i/lub nerek). Wieloletnie doświadczenie w leczeniu ostrych zawałów mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej w oddziałach kardiologicznych wskazuje, że meldonium nie jest lekiem pierwszego rzutu w ostrym syndromie wieńcowym.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Nie przeprowadzono wystarczających badań u zwierząt w celu oceny wpływu meldonium na ciążę, rozwój embrionalny/rozwój płodu, poród oraz rozwój poporodowy. Ryzyko potencjalne dla ludzi jest nieznane, dlatego meldonium jest przeciwwskazane w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią.

Dostępne dane u zwierząt wskazują na przenikanie meldonium do mleka matki. Nie wiadomo, czy meldonium przenika do mleka kobiet. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/maluchów, dlatego w okresie karmienia piersią meldonium jest przeciwwskazane.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę wpływu na zdolność kierowania pojazdami i obsługi mechanizmów.

Sposób stosowania i dawki.

Dożylnie. Stosowanie leku nie wymaga specjalnego przygotowania przed podaniem. Ze względu na możliwy efekt pobudzający, zaleca się stosowanie leku w pierwszej połowie dnia.

Osiemnastolatkowie.

Dawka wynosi 500–1000 mg (5–10 ml) na dobę; dawkę podaje się jednorazowo lub dzieli na 2 dawki. Czas trwania leczenia zwykle wynosi 10–14 dni, po czym leczenie kontynuuje się w postaci doustnej.

Czas trwania cyklu leczenia wynosi 4–6 tygodni. Cykl leczenia można powtórzyć 2–3 razy w ciągu roku.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Pacjentom w podeszłym wieku z zaburzeniami funkcji wątroby i/lub nerek może być wymagane zmniejszenie dawki meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek.

Ze względu na to, że lek wydalany jest przez nerki, pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby w stopniu od łagodnego do umiarkowanego należy stosować mniejszą dawkę meldoniu.

Dzieci.

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania meldoniu u dzieci w wieku do 18 lat, dlatego stosowanie meldoniu u tej kategorii pacjentów jest przeciwwskazane.

Przedawkowanie.

Nie odnotowano przypadków przedawkowania meldoniu. Lek jest małotoksyczny i nie powoduje groźnych działań niepożądanych.

Przy obniżonym ciśnieniu tętniczym możliwe są bóle głowy, zawroty głowy, tachykardia, osłabienie ogólnie. Leczenie objawowe.

W przypadku ciężkiego przedawkowania należy kontrolować funkcje wątroby i nerek.

Hemodializa nie ma istotnego znaczenia w przypadku przedawkowania meldoniu ze względu na silne wiązanie się z białkami krwi.

Działania niepożądane.

Działania niepożądane sklasyfikowano zgodnie z układami narządów i częstością występowania według MedDRA: często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000).

Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i okresie pogwarancyjnym:

Z układu odpornościowego: często – reakcje alergiczne; rzadko – podwyższona wrażliwość, w tym zapalenie alergiczne skóry, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne aż do szoku.

Z zakresu zaburzeń psychicznych: rzadko – pobudzenie, uczucie strachu, myśli natrętne, zaburzenia snu.

Z układu nerwowego: często – ból głowy; rzadko – parestezje, drżenie, hipestezja, szum w uszach, zawroty głowy, zawroty, zaburzenia chodu, stan przedobrzuczeniowy, omdlenie.

Z układu serca: rzadko – zaburzenia rytmu serca, uczucie przyspieszonego serca, tachykardia/sinusowa tachykardia, migotanie przedsionków, arytmia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej/ból w klatce piersiowej.

Z układu naczyniowego: rzadko – podwyższenie/spadek ciśnienia tętniczego, kryzys nadciśnieniowy, zaczerwienienie, bladość.

Z układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: często – infekcje dróg oddechowych; rzadko – zapalenie gardła, kaszel, duszność, apnea.

Z układu pokarmowego: często – dyspepsja; rzadko – dysgezja (metaliczny smak w ustach), utrata apetytu, nudności, wymioty, wzdęcia, biegunka, ból brzucha, suchość w ustach lub nadmierna ślinotliwość.

Z układu skóry i tkanki podskórnej: rzadko – wysypka, ogólna/wysypka makularna/papularna, swędzenie.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – ból pleców, osłabienie mięśni, skurcze mięśni.

Z układu nerek i dróg moczowych: rzadko – polakiuria.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu wstrzyknięcia: osłabienie ogólne, dreszcze, astenia, obrzęk, obrzęk twarzy, obrzęk nóg, uczucie gorąca, uczucie zimna, zimny pot, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból w miejscu wstrzyknięcia.

Badania: często – dyslipidemia, podwyższenie stężenia białka C-reaktywnego; rzadko – odchylenia w elektrokardiogramie (EKG), przyspieszenie pracy serca, eozynofilia.

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

5 ml w fiolkach, po 10 fiol (5×2) w kartonie.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

TOV NVF „MIKROCHIM”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 93000, obwód ługański, miasto Rubieżne, ul. Lenina 33

Wnioskodawca.

TOV NVF „MIKROCHIM”.

Adres wnioskodawcy.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustriji 5.

O niepożądanych zjawiskach związanych z zastosowaniem leku można zgłosić pod numerem telefonu +38 (050) 309-83-54 (całodobowo).