Trizipine

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TRIZIPIN (TRIZIPIN)

Composición:

Principio activo: meldonium;

1 ampolla de 5 ml contiene 0,5 g de propionato de 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio) dihidrato;

Excipientes: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente e incoloro.

Grupo farmacoterapéutico.

Otros medicamentos cardíacos. Meldonio. Código ATC C01EB22.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

El mildronato es un precursor de la carnitina y un análogo estructural de la γ-butirobetaina (GBB), en el cual un átomo de carbono está sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción en el organismo puede explicarse de dos formas.

1. Efecto sobre la biosíntesis de carnitina

El mildronato, al inhibir reversiblemente la γ-butirobetainahidroxilasa, reduce la biosíntesis de carnitina y, por lo tanto, interfiere con el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de un potente detergente: formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño a las membranas celulares.

Al disminuir la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retrasa la β-oxidación de ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de ATP desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hacia los lugares de consumo (citosol). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, y también se optimiza el consumo de estas sustancias.

Cuando aumenta la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa (NO-sintetasa), mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y reduciendo la resistencia periférica vascular.

Al disminuir la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina se intensifica nuevamente y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la base de la eficacia del mildronato es el aumento de la tolerancia al estrés celular (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).

1. Función como mediador en un sistema hipotético GBB-érgico

Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales: el sistema GBB-érgico, que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Como resultado de la acción de la GBB-esterasa, el mediador transfiere un electrón a la célula, transportando así el impulso eléctrico, y se transforma en GBB. Posteriormente, la forma hidrolizada de GBB es transportada activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.

Al disminuir la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, lo que conduce a un aumento en la concentración de su éter.

El mildronato, como se indicó anteriormente, es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar funciones de mediador. A diferencia de la GBB, la GBB-hidroxilasa no reconoce al mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. De esta manera, el mildronato, al sustituir al mediador y favorecer el aumento de la concentración de GBB, provoca la respuesta correspondiente del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Efecto sobre el sistema cardiovascular

En estudios realizados en animales se ha demostrado que el mildronato tiene un efecto positivo sobre la contractilidad miocárdica, posee acción miocardioprotectora (incluyendo frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir las arritmias y reducir el área del infarto de miocardio.

Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo)

El análisis de datos clínicos sobre el uso cíclico de mildronato en el tratamiento de la angina estable de esfuerzo mostró que el fármaco reduce la frecuencia e intensidad de los episodios de angina, así como la cantidad de nitroglicerina utilizada. El fármaco ejerce un efecto antiarrítmico marcado en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.

Particularmente importante es la capacidad del fármaco para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de la terapia antianginosa en la EC.

El mildronato influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en el suero sanguíneo y el índice de aterogenicidad.

Insuficiencia cardíaca crónica

En varios estudios clínicos se analizó el papel del mildronato en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica secundaria a EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia al esfuerzo físico y el volumen de trabajo realizado por los pacientes con insuficiencia cardíaca.

En un estudio independiente realizado en institutos cardiológicos de Letonia y en la ciudad de Tomsk, se evaluó la eficacia del mildronato en casos de insuficiencia cardíaca de clase funcional NYHA I-III de gravedad moderada. Bajo el efecto del tratamiento con mildronato, el 59–78 % de los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca de clase funcional II pasaron a la clase funcional I. Se ha demostrado que el uso de mildronato mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico, mejora la calidad de vida de los pacientes y no provoca efectos adversos graves.

En casos de insuficiencia cardíaca grave, el mildronato debe utilizarse en combinación con otros tratamientos convencionales para la insuficiencia cardíaca.

Efecto sobre el SNC

En experimentos con animales se ha demostrado el efecto antihipóxico del mildronato y su acción sobre la circulación cerebral. El fármaco optimiza la redistribución del flujo sanguíneo cerebral en beneficio de las zonas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.

El fármaco posee un efecto estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como efecto antiestrés: estimulación del sistema simpato-adrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de los órganos internos frente a los cambios provocados por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas

Se ha demostrado que el mildronato es un agente eficaz en el tratamiento combinado de trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (infarto isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). El mildronato normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales y restaura su reactividad.

Se ha estudiado el efecto del mildronato sobre el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas).

Los resultados de la evaluación de la actividad terapéutica del mildronato indican su efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante la convalecencia.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y totales tras la administración del fármaco, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.

Se ha demostrado que el mildronato mejora la calidad de vida durante la convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física del organismo) y además elimina los trastornos psicológicos.

El mildronato posee un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso, reduciendo los trastornos en pacientes con déficit neurológico durante la convalecencia.

Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño nervioso cerebral y de la patología de reflejos, regresión de parálisis, mejoría de la coordinación motora y de funciones vegetativas).

Farmacocinética.

La farmacocinética fue estudiada en voluntarios sanos tras la administración intravenosa y oral de mildronato.

Absorción

La biodisponibilidad es del 100 %. La concentración máxima en plasma (Cmáx) se alcanza inmediatamente tras la administración. Tras la administración intravenosa de dosis múltiples, la Cmáx alcanza 25,5±3,63 μg/ml.

Tras la administración intravenosa, el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) tras dosis única y repetida de mildronato difiere, lo que indica una posible acumulación del mildronato en el plasma sanguíneo.

Distribución

El mildronato se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea hacia tejidos con alta afinidad cardíaca. El mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria. En estudios en animales se ha demostrado que el mildronato penetra en la leche materna.

Biotransformación

En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales se ha demostrado que el mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación

La excreción renal tiene una importancia significativa en la eliminación del mildronato y sus metabolitos del organismo. Tras la administración intravenosa única de dosis de mildronato de 250 mg, 500 mg y 1000 mg, el semiperíodo inicial de eliminación es de 5,56–6,55 horas, mientras que el período final de eliminación es de 15,34 horas.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

En pacientes ancianos con alteraciones de la función hepática y renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones de la función renal, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. Existe una interacción entre la reabsorción renal del mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroximildronato) y la carnitina, lo que conduce a un aumento del aclaramiento renal de carnitina. No existe un efecto directo del mildronato, la GBB ni la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática, en los que aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. En estudios de toxicidad en ratas con dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de lípidos. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los parámetros de función hepática en humanos tras la administración de dosis altas de 400–800 mg. No puede descartarse la posible infiltración de lípidos en las células hepáticas.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños menores de 18 años, por lo tanto, su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.

Características clínicas.

Indicaciones.

En terapia compleja de las siguientes enfermedades:

• enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional NYHA I–III), cardiomiopatía, trastornos funcionales de la actividad del corazón y del sistema vascular;
• trastornos isquémicos agudos y crónicos de la circulación cerebral;
• disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo físico y psicoemocional;
• durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los componentes del medicamento, aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales), insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

La mildronato puede administrarse conjuntamente con nitratos de acción prolongada y otros fármacos antianginosos (angina de pecho estable), glicósidos cardíacos y diuréticos (insuficiencia cardíaca). Asimismo, puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros medicamentos que mejoran la microcirculación.

La mildronato puede potenciar el efecto de los medicamentos que contienen trinitrato de glicerilo, nifedipino, betabloqueantes y otros fármacos hipotensores y vasodilatadores periféricos.

Como resultado de la administración simultánea de preparaciones de hierro y mildronato en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, se mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.

Al administrar mildronato en combinación con ácido orótico para contrarrestar los daños provocados por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

La mildronato ayuda a eliminar los cambios patológicos en el corazón provocados por la zidovudina (AZT) y afecta indirectamente las reacciones de estrés oxidativo inducidas por la AZT, que conducen a la disfunción mitocondrial. La administración de mildronato en combinación con zidovudina u otros medicamentos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del SIDA.

En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio provocada por etanol, la mildronato redujo la duración del sueño. Durante convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se ha demostrado un efecto anticonvulsivante marcado de la mildronato. Por otro lado, al administrar previamente el alfa2-bloqueante yohimbina en dosis de 2 mg/kg y el inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 0,1 mg/kg antes del tratamiento con mildronato, se bloquea completamente el efecto anticonvulsivante de este último.

La sobredosis de mildronato puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina, que se produce con el uso de mildronato, puede intensificar la cardiotoxicidad provocada por ifosfamida.

La mildronato ejerce un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por indinavir y frente a la neurotoxicidad provocada por efavirenz.

No debe administrarse conjuntamente con otros medicamentos que contengan mildronato, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.

Características de uso.

Se debe tener precaución en pacientes con alteraciones leves o alteraciones de moderada gravedad en la función hepática y/o renal en la historia clínica durante la administración del medicamento (se debe realizar control de la función hepática y/o renal). La experiencia acumulada durante muchos años en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en unidades de cardiología demuestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No existen estudios suficientes en animales para evaluar el impacto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo del embrión/feto, el parto y el desarrollo posnatal. El riesgo potencial en humanos es desconocido; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia.

Los datos disponibles en animales indican que el mildronato pasa a la leche materna. No se sabe si el mildronato pasa a la leche humana. No puede excluirse el riesgo para los recién nacidos/lactantes; por lo tanto, el mildronato está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios para evaluar el impacto sobre la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Por vía intravenosa. No se requiere una preparación especial del medicamento antes de su administración. Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento en la primera mitad del día.

Adultos.

La dosis es de 500–1000 mg (5–10 ml) por día. La dosis se administra de una sola vez o se divide en 2 tomas. La duración del tratamiento suele ser de 10–14 días, tras lo cual se continúa el tratamiento con formas farmacéuticas orales.

La duración del curso de tratamiento es de 4–6 semanas. El curso de tratamiento puede repetirse 2–3 veces al año.

Pacientes de edad avanzada.

A los pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal puede ser necesaria una reducción de la dosis de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función renal.

Dado que el medicamento se elimina por los riñones, los pacientes con alteraciones de la función renal de grado leve a moderado deben recibir una dosis reducida de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función hepática.

A los pacientes con alteraciones de la función hepática de grado leve a moderado se debe administrar una dosis reducida de mildronato.

Niños.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del mildronato en niños menores de 18 años. Por lo tanto, su uso está contraindicado en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis con mildronato. El medicamento es poco tóxico y no provoca efectos adversos graves.

En caso de presión arterial baja, pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad generalizada. El tratamiento es sintomático.

En caso de sobredosis grave, es necesario controlar la función hepática y renal.

La hemodiálisis no tiene una importancia significativa en la sobredosis de mildronato debido al marcado enlazamiento del fármaco con las proteínas plasmáticas.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos se clasificaron según los sistemas orgánicos y la frecuencia de aparición MedDRA: frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), raros (≥ 1/10000, < 1/1000).

Efectos adversos observados en estudios clínicos y durante el período poscomercialización:

Del sistema inmunitario: frecuentes – reacciones alérgicas; raras – hipersensibilidad, incluyendo dermatitis alérgica, urticaria, angioedema, reacciones anafilácticas hasta el shock.

Del sistema psíquico: raras – excitación, sensación de miedo, ideas obsesivas, trastornos del sueño.

Del sistema nervioso: frecuentes – cefalea; raras – parestesia, temblor, hipoestesia, acúfeno, vértigo, mareo, alteración de la marcha, estado pre-síncope, síncope.

Del corazón: raras – alteración del ritmo cardíaco, palpitaciones, taquicardia/sinus taquicardia, fibrilación auricular, arritmia, sensación de malestar en el pecho/dolor en el pecho.

De los vasos sanguíneos: raras – aumento/disminución de la presión arterial, crisis hipertensiva, hiperemia, palidez.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: frecuentes – infecciones de las vías respiratorias; raras – inflamación de la garganta, tos, disnea, apnea.

Del tracto gastrointestinal: frecuentes – dispepsia; raras – disgeusia (sabor metálico en la boca), pérdida de apetito, náuseas, vómitos, meteorismo, diarrea, dolor abdominal, sequedad bucal o hipersialorrea.

De la piel y tejido subcutáneo: raras – erupciones cutáneas, erupciones generalizadas/maculosas/papulosas, prurito.

Del sistema músculo-esquelético y tejido conjuntivo: raras – dolor de espalda, debilidad muscular, espasmos musculares.

De los riñones y sistema urinario: raras – polaquiuria.

Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración: debilidad generalizada, escalofríos, astenia, edema, edema facial, edema en las piernas, sensación de calor, sensación de frío, sudor frío, reacciones en el sitio de administración, incluyendo dolor en el sitio de administración.

Estudios: frecuentes – dislipidemia, aumento del nivel de proteína C-reactiva; raros – alteraciones en el electrocardiograma (ECG), aceleración del ritmo cardíaco, eosinofilia.

Período de validez.

5 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

5 ml en ampollas, 10 ampollas (5×2) en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

NVF S.L. «MİKROHİM» (responsable de la liberación del lote, sin incluir el control/análisis del lote).

Dirección del fabricante y lugar de actividad empresarial.

Ucrania, 01013, Kiev, calle Budindustrii, edificio 5

Titular del registro.

NVF S.L. «MİKROHİM».

Dirección del titular del registro.

Ucrania, 01013, Kiev, calle Budindustrii, 5.

Puede informar sobre cualquier reacción adversa al medicamento al teléfono +38 (050) 309-83-54 (disponible las 24 horas).

INSTRUCCIONES

para uso médico del medicamento

TRIZIPIN

(TRIZIPIN)

Composición:

Principio activo: meldonium;

1 ampolla de 5 ml contiene 0,5 g de dihidrato de propionato de 3-(2,2,2-trimetilhidrazinio);

Excipientes: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Características físicas y químicas principales: líquido transparente incoloro.

Grupo farmacoterapéutico.

Otros medicamentos cardiológicos. Meldonio. Código ATC C01EB22.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El mildronato es un precursor de la carnitina, un análogo estructural de la γ-butirobetaina (GBB), en el cual un átomo de carbono está sustituido por un átomo de nitrógeno. Su acción sobre el organismo puede explicarse de dos formas.

1. Efecto sobre la biosíntesis de la carnitina

El mildronato, al inhibir reversiblemente la γ-butirobetainahidroxilasa, disminuye la biosíntesis de carnitina y, por lo tanto, impide el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de las membranas celulares, evitando así la acumulación en las células de un potente detergente: las formas activadas de ácidos grasos no oxidados. De esta manera, se previene el daño a las membranas celulares.

Al reducirse la concentración de carnitina en condiciones de isquemia, se retrasa la β-oxidación de los ácidos grasos y se optimiza el consumo de oxígeno en las células, se estimula la oxidación de la glucosa y se restablece el transporte de ATP desde los lugares de su biosíntesis (mitocondrias) hasta los lugares de consumo (citoplasma). En esencia, las células reciben nutrientes y oxígeno, y se optimiza el consumo de estas sustancias.

Al aumentar la biosíntesis del precursor de la carnitina, es decir, la GBB, se activa la óxido nítrico sintetasa, mejorando así las propiedades reológicas de la sangre y reduciéndose la resistencia periférica vascular.

Cuando disminuye la concentración de mildronato, la biosíntesis de carnitina vuelve a intensificarse y gradualmente aumenta la cantidad de ácidos grasos en las células.

Se considera que la base de la eficacia del mildronato es el aumento de la tolerancia a la carga celular (debido al cambio en la cantidad de ácidos grasos).

1. Función de mediador en el sistema hipotético GBB-érgico

Se ha propuesto la hipótesis de que en el organismo existe un sistema de transmisión de señales neuronales: el sistema GBB-érgico, que garantiza la transmisión del impulso nervioso entre células. El mediador de este sistema es el último precursor de la carnitina: el éter de GBB. Como resultado de la acción de la GBB-esterasa, el mediador transfiere un electrón a la célula, transportando así el impulso eléctrico, y se transforma en GBB. La forma hidrolizada de GBB se transporta activamente al hígado, riñones y ovarios, donde se convierte en carnitina. En las células somáticas, en respuesta a un estímulo, se sintetizan nuevas moléculas de GBB, asegurando así la propagación de la señal.

Cuando disminuye la concentración de carnitina, se estimula la síntesis de GBB, lo que aumenta la concentración del éter de GBB.

El mildronato, como se indicó anteriormente, es un análogo estructural de la GBB y puede desempeñar funciones de mediador. A diferencia de esto, la GBB-hidroxilasa «no reconoce» al mildronato, por lo que la concentración de carnitina no aumenta, sino que disminuye. Así, el mildronato, al reemplazar al mediador y promover el aumento de la concentración de GBB, provoca el desarrollo de la correspondiente reacción del organismo. Como resultado, aumenta la actividad metabólica general también en otros sistemas, por ejemplo, en el sistema nervioso central (SNC).

Efecto sobre el sistema cardiovascular

En estudios en animales se ha demostrado que el mildronato tiene un efecto positivo sobre la actividad contráctil del miocardio, posee acción miocardioprotectora (incluyendo frente a catecolaminas y alcohol), puede prevenir alteraciones del ritmo cardíaco y reducir el área de infarto de miocardio.

Enfermedad coronaria (angina estable de esfuerzo)

El análisis de datos clínicos sobre el uso cíclico del mildronato en el tratamiento de la angina estable de esfuerzo mostró que el fármaco reduce la frecuencia e intensidad de los ataques de angina, así como la cantidad de trinitrato de glicerilo utilizado. El fármaco ejerce un marcado efecto antiarrítmico en pacientes con enfermedad coronaria (EC) y extrasístoles ventriculares, mientras que el efecto es menor en pacientes con extrasístoles supraventriculares.

Particularmente importante es la capacidad del fármaco para reducir el consumo de oxígeno en reposo, lo que se considera un criterio eficaz de la terapia antianginosa en la EC.

El mildronato influye favorablemente sobre los procesos ateroscleróticos en las arterias coronarias y periféricas, reduciendo el nivel total de colesterol en el suero sanguíneo y el índice de aterogenicidad.

Insuficiencia cardíaca crónica

En un número relativamente grande de estudios clínicos se ha analizado el papel del mildronato en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica debida a la EC, observándose su capacidad para aumentar la tolerancia al esfuerzo físico, así como el volumen de trabajo realizado por los pacientes con insuficiencia cardíaca.

En un estudio específico realizado en institutos cardiológicos de Letonia y en la ciudad de Tomsk, se evaluó la eficacia del mildronato en casos de insuficiencia cardíaca de clase funcional NYHA I-III de gravedad moderada. Bajo la terapia con mildronato, entre el 59 y el 78 % de los pacientes que inicialmente tenían insuficiencia cardíaca de clase funcional II pasaron a la clase funcional I. Se ha demostrado que el uso de mildronato mejora la función inotrópica del miocardio, aumenta la tolerancia al esfuerzo físico, mejora la calidad de vida de los pacientes y no provoca efectos adversos graves.

En caso de insuficiencia cardíaca grave, el mildronato debe administrarse en combinación con otros tratamientos tradicionales para la insuficiencia cardíaca.

Efecto sobre el SNC

En experimentos con animales se ha demostrado la acción antihípoxica del mildronato y su efecto sobre la circulación cerebral. El fármaco optimiza la redistribución del volumen del flujo sanguíneo cerebral a favor de las zonas isquémicas y aumenta la resistencia de las neuronas en condiciones de hipoxia.

El fármaco posee una acción estimulante sobre el SNC: aumento de la actividad motora y resistencia física, estimulación de las respuestas conductuales, así como acción antiestrés: estimulación del sistema simpato-adrenal, acumulación de catecolaminas en el cerebro y glándulas suprarrenales, y protección de los órganos internos frente a cambios provocados por el estrés.

Eficacia en enfermedades neurológicas

Se ha demostrado que el mildronato es un agente eficaz en el tratamiento combinado de trastornos agudos y crónicos de la circulación cerebral (infarto isquémico, insuficiencia crónica de la circulación cerebral). El mildronato normaliza el tono y la resistencia de los capilares y arteriolas cerebrales y restablece su reactividad.

Se ha estudiado el efecto del mildronato sobre el proceso de rehabilitación de pacientes con trastornos neurológicos (tras enfermedades vasculares cerebrales, cirugías cerebrales, traumatismos, encefalitis por garrapatas).

Los resultados de la evaluación de la actividad terapéutica del mildronato indican su efecto positivo dependiente de la dosis sobre la resistencia física y la recuperación de la independencia funcional durante el período de recuperación.

Al analizar los cambios en funciones intelectuales individuales y sumatorias tras la administración del fármaco, se observó un efecto positivo sobre el proceso de recuperación de las funciones intelectuales durante la convalecencia.

Se ha demostrado que el mildronato mejora la calidad de vida durante la convalecencia (principalmente gracias a la recuperación de la función física del organismo) y además elimina los trastornos psicológicos.

El mildronato tiene un efecto positivo sobre la función del sistema nervioso, reduciendo los trastornos en pacientes con déficit neurológico durante el período de recuperación.

Mejora el estado neurológico general de los pacientes (reducción del daño nervioso cerebral y de la patología de reflejos, regresión de las parésis, mejora de la coordinación motora y de las funciones vegetativas).

Farmacocinética.

La farmacocinética se estudió en voluntarios sanos tras la administración intravenosa y oral de mildronato.

Absorción

La biodisponibilidad es del 100 %. La concentración máxima en plasma sanguíneo (Cmáx) se alcanza inmediatamente después de la administración. Tras la administración intravenosa de dosis múltiples, la Cmáx alcanza 25,5±3,63 μg/ml.

Tras la administración intravenosa, el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) tras la administración única y repetida de dosis de mildronato difiere, lo que indica una posible acumulación del mildronato en el plasma sanguíneo.

Distribución

El mildronato se distribuye rápidamente desde la circulación sanguínea hacia tejidos con alta afinidad cardíaca. El mildronato y sus metabolitos atraviesan parcialmente la barrera placentaria. En estudios en animales se ha demostrado que el mildronato penetra en la leche materna.

Biotransformación

En estudios sobre el metabolismo en animales experimentales se ha demostrado que el mildronato se metaboliza principalmente en el hígado.

Eliminación

La excreción renal tiene una importancia significativa en la eliminación del mildronato y sus metabolitos del organismo. Tras la administración intravenosa única de dosis de mildronato de 250 mg, 500 mg y 1000 mg, el período de semieliminación temprana del mildronato es de 5,56–6,55 horas, y el período de semieliminación final es de 15,34 horas.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y renal, en quienes aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato.

Alteraciones de la función renal

En pacientes con alteraciones de la función renal, en quienes aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. Existe una interacción entre la reabsorción renal del mildronato o sus metabolitos (por ejemplo, 3-hidroximildronato) y la carnitina, lo que aumenta el aclaramiento renal de la carnitina. No se ha observado efecto directo del mildronato, la GBB ni la combinación mildronato/GBB sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).

Alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática, en quienes aumenta la biodisponibilidad, es necesario reducir la dosis de mildronato. En estudios de toxicidad en ratas con dosis superiores a 100 mg/kg se observó coloración amarilla del hígado y desnaturalización de grasas. En estudios histopatológicos en animales tras la administración de altas dosis de mildronato (400 mg/kg y 1600 mg/kg) se observó acumulación de lípidos en las células hepáticas. No se han observado cambios en los parámetros de función hepática en humanos tras la administración de dosis altas de 400–800 mg. No se puede excluir la posible infiltración de grasas en las células hepáticas.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del mildronato en niños menores de 18 años; por lo tanto, su uso en esta categoría de pacientes está contraindicado.

Características clínicas.

Indicaciones.

En terapia compleja de las siguientes enfermedades:

• enfermedades del corazón y del sistema vascular: angina de pecho estable, insuficiencia cardíaca crónica (clase funcional NYHA I–III), cardiomiopatía, trastornos funcionales del funcionamiento del corazón y del sistema vascular;
• trastornos isquémicos agudos y crónicos de la circulación cerebral;
• disminución de la capacidad de trabajo, sobreesfuerzo físico y psicoemocional;
• durante el período de recuperación tras trastornos cerebrovasculares, traumatismos craneales y encefalitis.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los componentes del medicamento, aumento de la presión intracraneal (en caso de alteración del drenaje venoso, tumores intracraneales), insuficiencia hepática y/o renal grave (no existen datos suficientes sobre la seguridad de su uso).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

La mildronata puede administrarse conjuntamente con nitratos de acción prolongada y otros fármacos antianginosos (angina de pecho estable), glucósidos cardíacos y diuréticos (insuficiencia cardíaca). Asimismo, puede combinarse con anticoagulantes, antiagregantes, antiarrítmicos y otros medicamentos que mejoran la microcirculación.

La mildronata puede potenciar el efecto de los medicamentos que contienen trinitrato de glicerilo, nifedipino, betabloqueantes y otros fármacos hipotensores y vasodilatadores periféricos.

Como resultado del uso simultáneo de preparaciones de hierro y mildronato en pacientes con anemia debida a deficiencia de hierro, se mejoró la composición de ácidos grasos en los eritrocitos.

Cuando se utiliza mildronato en combinación con ácido orótico para contrarrestar lesiones provocadas por isquemia/reperfusión, se observa un efecto farmacológico adicional.

La mildronata ayuda a eliminar los cambios patológicos en el corazón provocados por la zidovudina (AZT) y afecta indirectamente las respuestas al estrés oxidativo inducidas por AZT, que conducen a la disfunción mitocondrial. El uso de mildronato en combinación con zidovudina u otros medicamentos para el tratamiento del SIDA tiene un efecto positivo en el tratamiento del SIDA.

En la prueba de pérdida del reflejo de equilibrio provocada por etanol, la mildronata redujo la duración del sueño. En convulsiones provocadas por pentilentetrazol, se ha demostrado un marcado efecto anticonvulsivante de la mildronata. Por otro lado, cuando se administra previamente a la terapia con mildronato el bloqueante α2-adrenérgico yohimbina en dosis de 2 mg/kg y el inhibidor de la óxido nítrico sintasa (NOS) N-(G)-nitro-L-arginina en dosis de 10 mg/kg, se bloquea completamente el efecto anticonvulsivante de la mildronata.

La sobredosis de mildronato puede agravar la cardiotoxicidad provocada por ciclofosfamida.

La deficiencia de carnitina que se produce con el uso de mildronato puede agravar la cardiotoxicidad provocada por ifosfamida.

La mildronata ejerce un efecto protector frente a la cardiotoxicidad provocada por indinavir y frente al efecto neurotóxico provocado por efavirenz.

No debe administrarse junto con otros medicamentos que contengan mildronato, ya que podría aumentar el riesgo de reacciones adversas.

Características de uso.

Debe tenerse precaución en pacientes con alteraciones leves o alteraciones de función hepática de moderada gravedad y/o antecedentes de alteraciones renales durante la administración del medicamento (se debe realizar control de la función hepática y/o renal). La experiencia prolongada en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y de la angina inestable en unidades cardiológicas demuestra que el mildronato no es un medicamento de primera línea en el síndrome coronario agudo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

No hay estudios suficientes en animales para evaluar el efecto del mildronato sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto y el desarrollo posnatal. El riesgo potencial en humanos es desconocido; por tanto, el mildronato está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia.

Los datos disponibles en animales indican que el mildronato penetra en la leche materna. No se sabe si el mildronato pasa a la leche humana. Dado que no puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante, el mildronato está contraindicado durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos.

No se han realizado estudios para evaluar el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Por vía intravenosa. No se requiere una preparación especial del medicamento antes de su administración. Debido al posible efecto estimulante, se recomienda administrar el medicamento en la primera mitad del día.

Adultos.

La dosis es de 500–1000 mg (5–10 ml) por día. La dosis se administra de una sola vez o se divide en 2 dosis. La duración del tratamiento suele ser de 10–14 días, tras lo cual se continúa el tratamiento con la forma farmacéutica oral.

La duración del curso de tratamiento es de 4–6 semanas. El curso de tratamiento puede repetirse 2–3 veces al año.

Pacientes de edad avanzada.

En pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función hepática y/o renal puede ser necesaria una reducción de la dosis de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función renal.

Dado que el medicamento se elimina por vía renal, en pacientes con alteraciones de la función renal de leve a moderada se debe administrar una dosis menor de mildronato.

Pacientes con alteraciones de la función hepática.

En pacientes con alteraciones de la función hepática de leve a moderada se debe administrar una dosis menor de mildronato.

Niños.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del uso de mildronato en niños menores de 18 años; por lo tanto, su uso está contraindicado en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis con mildronato. El medicamento es poco tóxico y no provoca efectos adversos graves.

En caso de presión arterial baja, pueden presentarse cefalea, mareo, taquicardia y debilidad general. El tratamiento es sintomático.

En caso de sobredosis grave, es necesario controlar la función hepática y renal.

La hemodiálisis no tiene una importancia significativa en la sobredosis de mildronato debido al marcado enlazamiento del fármaco con las proteínas sanguíneas.

Efectos adversos.

Los efectos adversos se han clasificado según los sistemas orgánicos y la frecuencia de aparición según MedDRA: frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), raros (≥ 1/10000, < 1/1000).

Efectos adversos observados en estudios clínicos y durante el período poscomercialización:

Del sistema inmunitario: frecuentes – reacciones alérgicas; raras – hipersensibilidad, incluyendo dermatitis alérgica, urticaria, angioedema, reacciones anafilácticas hasta el shock.

Del sistema psíquico: raras – excitación, sensación de miedo, ideas obsesivas, trastornos del sueño.

Del sistema nervioso: frecuentes – cefalea; raras – parestesia, temblor, hipestesia, acúfeno, vértigo, mareo, alteración de la marcha, estado pre-síncope, síncope.

Del corazón: raras – alteración del ritmo cardíaco, palpitaciones, taquicardia/taquicardia sinusal, fibrilación auricular, arritmia, sensación de malestar en el pecho/dolor en el pecho.

Del sistema vascular: raras – aumento/disminución de la presión arterial, crisis hipertensiva, hiperemia, palidez.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: frecuentes – infecciones de las vías respiratorias; raras – inflamación de garganta, tos, disnea, apnea.

Del tubo digestivo: frecuentes – dispepsia; raras – disgeusia (sabor metálico en la boca), pérdida de apetito, náuseas, vómitos, flatulencia, diarrea, dolor abdominal, sequedad bucal o hipersialia.

De la piel y tejido subcutáneo: raras – erupciones cutáneas, erupciones generalizadas/maculopapulares/papulares, prurito.

Del sistema musculoesquelético y tejido conectivo: raras – dolor de espalda, debilidad muscular, espasmos musculares.

De los riñones y sistema urinario: raras – polaquiuria.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración: debilidad general, escalofríos, astenia, edema, edema facial, edema de piernas, sensación de calor, sensación de frío, sudor frío, reacciones en el lugar de administración, incluyendo dolor en el lugar de administración.

Estudios: frecuentes – dislipidemia, aumento del nivel de proteína C-reactiva; raros – alteraciones en el electrocardiograma (ECG), aceleración del ritmo cardíaco, eosinofilia.

Período de validez.

5 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a temperatura no superior a 30 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

5 ml en ampollas, 10 ampollas (5×2) por estuche de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

NVF «MIKROKHIM» S.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 93000, óblast de Lugansk, ciudad de Rubizhnoe, calle Lenin, 33.

Solicitante.

NVF «MIKROKHIM» S.L.

Dirección del solicitante.

Ucrania, 01013, Kiev, calle Budindustrii, 5.

Puede notificar cualquier reacción adversa al medicamento llamando al +38 (050) 309-83-54 (disponible las 24 horas).