Trizipin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO TRIZIPIN (TRIZIPIN)

Composizione:

Principio attivo: meldonium;

1 fiala da 5 ml contiene 0,5 g di 3-(2,2,2-trimetilidrazinio) propionato diidrato;

Sostanza ausiliaria: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido incolore e limpido.

Gruppo farmacoterapeutico.

Altri farmaci cardiologici. Meldonio. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il meldonio è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della γ-butirolattammina (GBL), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

1. Influenza sulla biosintesi della carnitina

Il meldonio, inibendo reversibilmente la γ-butirolattammidrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un potente detergente – le forme attivate degli acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Quando la concentrazione di carnitina si riduce in condizioni di ischemia, viene rallentata la β-ossidazione degli acidi grassi e si ottimizza il consumo di ossigeno cellulare; viene stimolata l'ossidazione del glucosio e ripristinato il trasporto dell'ATP dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citosol). In pratica, le cellule ricevono nutrienti e ossigeno e l'utilizzo di queste sostanze viene ottimizzato.

Quando aumenta la biosintesi del precursore della carnitina, cioè della GBL, viene attivata la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza periferica dei vasi.

Quando la concentrazione di meldonio diminuisce, la biosintesi della carnitina riprende ad aumentare e all'interno delle cellule cresce gradualmente la quantità di acidi grassi.

Si ritiene che la base dell'efficacia del meldonio sia l'aumento della tolleranza allo stress cellulare (in relazione al cambiamento della quantità di acidi grassi).

1. Funzione di mediatore in un'ipotetica sistema GBL-ergico

È stata formulata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali – il sistema GBL-ergico – che assicura il passaggio dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere GBL. A seguito dell'azione della GBL-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico, e si trasforma in GBL. La forma idrolizzata di GBL viene attivamente trasportata nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove viene convertita in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta allo stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBL, assicurando la propagazione del segnale.

Quando la concentrazione di carnitina diminuisce, viene stimolata la sintesi di GBL, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBL.

Come precedentemente indicato, il meldonio è un analogo strutturale della GBL e può svolgere la funzione di mediatore. Al contrario, la GBL-idrossilasi "non riconosce" il meldonio, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. Di conseguenza, il meldonio, sostituendo il mediatore e favorendo l'aumento della concentrazione di GBL, induce una corrispondente reazione dell'organismo. Ciò determina un aumento dell'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Influenza sul sistema cardiovascolare

Negli studi sugli animali è stato dimostrato che il meldonio ha un effetto positivo sulla contrattilità del miocardio, possiede un'azione miocardioprotettiva (inclusa la protezione contro catecolammine e alcol), è in grado di prevenire le aritmie e ridurre l'estensione dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo)

L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico del meldonio nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che il farmaco riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi anginosi e la quantità di nitroglicerina utilizzata. Il farmaco esercita un'azione antiaritmica marcata nei pazienti con cardiopatia ischemica (CAD) e extrasistoli ventricolari, mentre un effetto minore si osserva nei pazienti con extrasistoli sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del farmaco di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella CAD.

Il meldonio ha un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nei vasi coronarici e periferici, riducendo il livello totale di colesterolo nel siero del sangue e l'indice di aterogenicità.

Scompenso cardiaco cronico

In numerosi studi clinici è stata analizzata la funzione del meldonio nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico causato da CAD, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro svolto dai pazienti con scompenso cardiaco.

In uno studio specifico condotto presso istituti cardiologici della Lettonia e nella città di Tomsk è stata verificata l'efficacia del meldonio nello scompenso cardiaco di classe funzionale NYHA I-III di gravità media. Sotto l'effetto della terapia con meldonio, il 59–78% dei pazienti, inizialmente diagnosticati con scompenso cardiaco di classe funzionale II, sono stati riclassificati nella classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso del meldonio migliora la funzione inotropa del miocardio e aumenta la tolleranza allo sforzo fisico, migliorando la qualità della vita dei pazienti senza causare effetti collaterali gravi.

Nello scompenso cardiaco grave, il meldonio deve essere utilizzato in combinazione con altri trattamenti tradizionali.

Influenza sul SNC

Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata l'azione antipossica del meldonio e il suo effetto sulla circolazione cerebrale. Il farmaco ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche e aumenta la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Al farmaco è propria un'azione stimolante sul SNC – aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali – nonché un'azione anti-stress: stimolazione del sistema simpato-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche

È stato dimostrato che il meldonio è un agente efficace nella terapia complessa dei disturbi acuti e cronici della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). Il meldonio normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinando la loro reattività.

È stato studiato l'effetto del meldonio sul processo di riabilitazione dei pazienti con disturbi neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della verifica dell'attività terapeutica del meldonio indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale durante il periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti di singole e complessive funzioni intellettive dopo l'applicazione del farmaco ha evidenziato un effetto positivo sul processo di recupero delle funzioni intellettive durante la convalescenza.

È stato stabilito che il meldonio migliora la qualità della vita nel periodo di convalescenza (principalmente grazie al recupero della funzione fisica dell'organismo) e inoltre elimina i disturbi psicologici.

Il meldonio esercita un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso, riducendo i disturbi nei pazienti con deficit neurologico durante il recupero.

Migliora lo stato neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e alla patologia dei riflessi, regressione delle paresi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa e orale di meldonio.

Assorbimento

La biodisponibilità è del 100%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta immediatamente dopo l'infusione. Dopo somministrazione endovenosa ripetuta, la Cmax raggiunge 25,5±3,63 mcg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione singola e ripetuta di meldonio differisce, indicando un possibile accumulo del farmaco nel plasma.

Distribuzione

Il meldonio si distribuisce rapidamente nei tessuti con elevata affinità cardiaca dal circolo ematico. Il meldonio e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che il meldonio penetra nel latte materno.

Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo condotti su animali sperimentali è stato stabilito che il meldonio viene metabolizzato principalmente nel fegato.

Eliminazione

L'escrezione renale ha un ruolo significativo nell'eliminazione del meldonio e dei suoi metaboliti dall'organismo. Dopo somministrazione endovenosa singola di dosi di meldonio di 250 mg, 500 mg e 1000 mg, il tempo di dimezzamento iniziale di eliminazione del meldonio è di 5,56–6,55 ore, mentre il tempo di dimezzamento finale di eliminazione è di 15,34 ore.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di meldonio.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di meldonio. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale del meldonio o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimeldonio) e la carnitina, con conseguente aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è alcun effetto diretto del meldonio, della GBL e della combinazione meldonio/GBL sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di meldonio. Negli studi di tossicità su ratti con somministrazione di meldonio a dosi superiori a 100 mg/kg è stata osservata colorazione gialla del fegato e denaturazione dei grassi. Negli studi istopatologici sugli animali dopo somministrazione di alte dosi di meldonio (400 mg/kg e 1600 mg/kg) è stato osservato accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica nelle persone dopo somministrazione di alte dosi (400–800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Bambini

Non vi sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini di età inferiore ai 18 anni; pertanto, l'uso del farmaco in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa delle seguenti patologie:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I–III), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell’attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psicoemotivo;
• nel periodo di recupero dopo eventi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai componenti del medicinale, aumento della pressione intracranica (in caso di alterato deflusso venoso, tumori intracranici), grave insufficienza epatica e/o renale (mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza d’uso).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a effetto prolungato e altri agenti antianginosi (angina stabile da sforzo), glicosidi cardiaci e diuretici (insufficienza cardiaca). Può inoltre essere combinato con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l’effetto di farmaci contenenti trinitrato di glicerile, nifedipina, β-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L’assunzione contemporanea di preparati di ferro e meldonio nei pazienti con anemia da carenza di ferro migliora il profilo degli acidi grassi negli eritrociti.

L’uso combinato di meldonio e acido orotico per la correzione dei danni da ischemia/riperfusione determina un effetto farmacologico additivo.

Il meldonio contribuisce a eliminare le alterazioni cardiache indotte dall’azidotimidina (AZT) e agisce indirettamente sui fenomeni da stress ossidativo indotti dall’AZT, responsabili della disfunzione mitocondriale. L’uso del meldonio in combinazione con azidotimidina o altri farmaci per il trattamento dell’AIDS ha un effetto positivo nella terapia dell’AIDS.

Nel test di perdita del riflesso di equilibrio indotto dall’etanolo, il meldonio riduce la durata del sonno. Nel caso di convulsioni indotte da pentilentetrazolo, è stata osservata una marcata attività anticonvulsivante del meldonio. Tale effetto anticonvulsivante del meldonio viene completamente bloccato dall’uso, prima del trattamento con meldonio, di un α2-adrenobloccante (ioimbina) alla dose di 2 mg/kg e di un inibitore della sintasi dell’ossido di azoto (NO sintasi) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg.

Il sovradosaggio di meldonio può accentuare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall’uso di meldonio può accentuare la cardiotoxicità indotta dall’ifosfamide.

Il meldonio esercita un effetto protettivo nei confronti della cardiotoxicità indotta dall’indinavir e della neurotossicità indotta dall’efavirenz.

Non utilizzare contemporaneamente ad altri medicinali contenenti meldonio, poiché potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'uso.

Nei pazienti con alterazioni lievi o di media entità della funzione epatica e/o renale anamnestica, è necessario adottare cautela durante l'uso del medicinale (è necessario monitorare la funzionalità epatica e/o renale). L'esperienza pluriennale nel trattamento dell'infarto miocardico acuto e della sindrome coronarica instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il meldonio non è un farmaco di prima linea nel trattamento della sindrome coronarica acuta.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Gli studi sugli animali non sono sufficienti per valutare l'effetto del meldonio sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale per l'uomo è sconosciuto; pertanto, il meldonio è controindicato durante la gravidanza.

Periodo di allattamento.

I dati disponibili sugli animali indicano che il meldonio passa nel latte materno. Non è noto se il meldonio passi nel latte umano. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti; pertanto, il meldonio è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Per via endovenosa. L'uso del medicinale non richiede una preparazione speciale prima della somministrazione. A causa del possibile effetto eccitante, si raccomanda di utilizzare il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti.

La dose è di 500–1000 mg (5–10 ml) al giorno, somministrata in una singola somministrazione o suddivisa in 2 dosi. La durata del trattamento è generalmente di 10–14 giorni, dopo di che il trattamento viene proseguito con la forma orale del medicinale.

La durata del ciclo di trattamento è di 4–6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2–3 volte all'anno.

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Poiché il medicinale viene eliminato dai reni, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale da lieve a moderata si deve somministrare una dose inferiore di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da lieve a moderata si deve somministrare una dose inferiore di meldonio.

Fanciulli.

Non vi sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini di età inferiore a 18 anni; pertanto, l'uso di meldonio in questa categoria di pazienti è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di meldonio. Il medicinale è poco tossico e non provoca effetti indesiderati pericolosi.

In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di sovradosaggio grave, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L'emodialisi non ha un'importanza significativa in caso di sovradosaggio di meldonio a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi d'organo e frequenza di comparsa secondo MedDRA: frequenti (≥ 1/100, < 1/10), rari (≥ 1/10000, < 1/1000).

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing:

Sistema immunitario: frequenti – reazioni allergiche; rari – ipersensibilità, inclusi dermatite allergica, orticaria, angioedema, reazioni anafilattiche fino allo shock.

Sistema nervoso: frequenti – cefalea; rari – pararestesia, tremore, ipoestesia, acufene, vertigine, capogiro, disturbi della deambulazione, stato pre-sincopale, sincope.

Cuore: rari – alterazione del ritmo cardiaco, palpitazioni, tachicardia/tachicardia sinusale, fibrillazione atriale, aritmia, sensazione di disagio al torace/dolore toracico.

Vasi sanguigni: rari – aumento/diminuzione della pressione arteriosa, crisi ipertensiva, emorragia, pallore.

Sistema respiratorio, organi del torace e mediastino: frequenti – infezioni delle vie respiratorie; rari – faringite, tosse, dispnea, apnea.

Apparato gastrointestinale: frequenti – dispepsia; rari – disgeusia (gusto metallico in bocca), perdita di appetito, nausea, vomito, meteorismo, diarrea, dolore addominale, secchezza della bocca o ipersalivazione.

Pelle e tessuto sottocutaneo: rari – eruzioni cutanee, eruzioni generali/maculose/papulose, prurito.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: rari – dolore alla schiena, debolezza muscolare, crampi muscolari.

Renali e sistema urinario: rari – poliuria.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: debolezza generale, brividi, astenia, edema, edema facciale, edema alle gambe, sensazione di calore, sensazione di freddo, sudorazione fredda, reazioni nel sito di somministrazione, compreso dolore nel sito di somministrazione.

Esami di laboratorio: frequenti – dislipidemia, aumento dei livelli di proteina C-reattiva; rari – alterazioni nell’elettrocardiogramma (ECG), accelerazione del battito cardiaco, eosinofilia.

Durata della conservazione.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

5 ml in fiale, 10 fiale (5×2) in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

NVF «MICROCHIM» SRL (responsabile del rilascio del lotto, esclusi controllo/test del lotto).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 01013, Kiev, via Budindustrii, 5

Richiedente.

NVF «MICROCHIM» SRL.

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 01013, Kiev, via Budindustrii, 5.

Per segnalare un evento avverso durante l'uso del medicinale, chiamare il numero +38 (050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24).

ISTRUZIONI

per l'uso medico del medicinale

TRIZIPIN

(TRIZIPIN)

Composizione:

Principio attivo: meldonium;

1 fiala da 5 ml contiene 0,5 g di 3-(2,2,2-trimetilidrazinio) propionato diidrato;

Eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Altri farmaci cardiologici. Mildronato. Codice ATC C01EB22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La meldonia è un precursore della carnitina, un analogo strutturale della γ-betaina butirrica (GBB), in cui un atomo di carbonio è sostituito da un atomo di azoto. Il suo effetto sull'organismo può essere spiegato in due modi.

1. Effetto sulla biosintesi della carnitina

La meldonia, inibendo reversibilmente la γ-betaina butirrica idrossilasi, riduce la biosintesi della carnitina e pertanto ostacola il trasporto degli acidi grassi a catena lunga attraverso le membrane cellulari, impedendo così l'accumulo all'interno delle cellule di un detergente forte – le forme attivate di acidi grassi non ossidati. Di conseguenza, si previene il danno alle membrane cellulari.

Con la riduzione della concentrazione di carnitina in condizioni di ischemia, si rallenta la β-ossidazione degli acidi grassi e si ottimizza il consumo di ossigeno cellulare, si stimola l'ossidazione del glucosio e si ripristina il trasporto dell'ATP dai luoghi della sua biosintesi (mitocondri) ai luoghi di utilizzo (citosol). In pratica, le cellule ricevono nutrienti e ossigeno in modo ottimale e si ottimizza il consumo di tali sostanze.

Con l'aumento della biosintesi del precursore della carnitina, cioè della GBB, si attiva la NO-sintetasi, con conseguente miglioramento delle proprietà reologiche del sangue e riduzione della resistenza vascolare periferica.

Con la diminuzione della concentrazione di meldonia, la biosintesi della carnitina riprende ad aumentare e progressivamente aumenta la quantità di acidi grassi nelle cellule.

Si ritiene che la base dell'efficacia della meldonia sia l'aumento della tolleranza allo stress cellulare (in seguito alla variazione della quantità di acidi grassi).

1. Funzione di mediatore nel sistema ipotetico GBB-ergico

È stata formulata l'ipotesi che nell'organismo esista un sistema di trasmissione dei segnali neuronali – il sistema GBB-ergico – che assicura la trasmissione dell'impulso nervoso tra le cellule. Il mediatore di questo sistema è l'ultimo precursore della carnitina – l'etere GBB. A seguito dell'azione della GBB-esterasi, il mediatore cede un elettrone alla cellula, trasferendo così l'impulso elettrico e trasformandosi in GBB. La forma idrolizzata di GBB viene quindi trasportata attivamente nel fegato, nei reni e nelle ovaie, dove si trasforma in carnitina. Nelle cellule somatiche, in risposta allo stimolo, vengono sintetizzate nuove molecole di GBB, assicurando la propagazione del segnale.

Con la riduzione della concentrazione di carnitina si stimola la sintesi di GBB, con conseguente aumento della concentrazione dell'etere GBB.

La meldonia, come precedentemente indicato, è un analogo strutturale della GBB e può svolgere la funzione di mediatore. Al contrario, la GBB-idrossilasi non riconosce la meldonia, pertanto la concentrazione di carnitina non aumenta ma diminuisce. Così, la meldonia, sostituendo il mediatore e favorendo l'aumento della concentrazione di GBB, induce lo sviluppo della corrispondente reazione dell'organismo. Di conseguenza, aumenta l'attività metabolica generale anche in altri sistemi, ad esempio nel sistema nervoso centrale (SNC).

Effetto sul sistema cardiovascolare

Negli studi sugli animali è stato stabilito che la meldonia ha un effetto positivo sulla contrattilità del miocardio, possiede un'azione miocardio-protettiva (inclusa quella contro catecolammine ed alcol), è in grado di prevenire le aritmie e ridurre l'estensione dell'infarto miocardico.

Malattia coronarica (angina stabile da sforzo)

L'analisi dei dati clinici sull'uso ciclico della meldonia nel trattamento dell'angina stabile da sforzo ha mostrato che il farmaco riduce la frequenza e l'intensità degli attacchi anginosi e la quantità di trinitrato di glicerile utilizzata. Il farmaco esercita un marcato effetto antiaritmico nei pazienti con cardiopatia ischemica (CAD) ed aritmie ventricolari, mentre l'effetto è minore nei pazienti con aritmie sopraventricolari.

Particolarmente importante è la capacità del farmaco di ridurre il consumo di ossigeno a riposo, considerato un criterio efficace della terapia antianginosa nella CAD.

La meldonia ha un effetto favorevole sui processi aterosclerotici nelle arterie coronariche e periferiche, riducendo il livello totale di colesterolo nel siero del sangue e l'indice di aterogenicità.

Scompenso cardiaco cronico

In numerosi studi clinici è stata analizzata il ruolo della meldonia nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico causato dalla CAD, evidenziandone la capacità di aumentare la tolleranza allo sforzo fisico e il volume di lavoro svolto dai pazienti con insufficienza cardiaca.

In uno studio specifico condotto presso istituti cardiologici della Lettonia e a Tomsk è stata verificata l'efficacia della meldonia nello scompenso cardiaco di classe funzionale NYHA I-III di gravità media. Sotto l'effetto della terapia con meldonia, il 59–78% dei pazienti, inizialmente diagnosticati con scompenso di classe funzionale II, è stato spostato nella classe funzionale I. È stato stabilito che l'uso della meldonia migliora la funzione inotropa del miocardio e aumenta la tolleranza allo sforzo fisico, migliorando la qualità della vita dei pazienti senza causare effetti collaterali gravi.

Nello scompenso cardiaco grave, la meldonia deve essere utilizzata in combinazione con altri farmaci tradizionali per il trattamento dello scompenso cardiaco.

Effetto sul SNC

Negli esperimenti sugli animali è stata dimostrata l'azione antipossica della meldonia e il suo effetto sulla circolazione cerebrale. Il farmaco ottimizza la ridistribuzione del flusso ematico cerebrale a favore delle aree ischemiche, aumentando la resistenza dei neuroni in condizioni di ipossia.

Al farmaco è propria un'azione stimolante sul SNC – aumento dell'attività motoria e della resistenza fisica, stimolazione delle reazioni comportamentali, nonché un'azione anti-stress – stimolazione del sistema simpatico-surrenale, accumulo di catecolammine nel cervello e nelle ghiandole surrenali, protezione degli organi interni dai cambiamenti indotti dallo stress.

Efficacia nelle malattie neurologiche

È stato dimostrato che la meldonia è efficace nella terapia combinata delle alterazioni acute e croniche della circolazione cerebrale (ictus ischemico, insufficienza cronica della circolazione cerebrale). La meldonia normalizza il tono e la resistenza dei capillari e delle arteriole cerebrali, ripristinando la loro reattività.

È stato studiato l'effetto della meldonia sul processo di riabilitazione dei pazienti con deficit neurologici (dopo malattie vascolari cerebrali, interventi neurochirurgici, traumi, encefalite da zecche).

I risultati della valutazione dell'attività terapeutica della meldonia indicano un effetto positivo dose-dipendente sulla resistenza fisica e sul recupero dell'indipendenza funzionale nel periodo di convalescenza.

L'analisi dei cambiamenti di funzioni intellettive singole e complessive dopo l'uso del farmaco ha evidenziato un effetto positivo sul recupero delle funzioni intellettive nel periodo di recupero.

È stato stabilito che la meldonia migliora la qualità della vita nel periodo di convalescenza (principalmente grazie al recupero della funzione fisica dell'organismo), eliminando anche i disturbi psicologici.

La meldonia ha un effetto positivo sulla funzione del sistema nervoso, riducendo i deficit nei pazienti con deficit neurologico nel periodo di recupero.

Migliora il quadro neurologico generale dei pazienti (riduzione del danno ai nervi cerebrali e delle alterazioni dei riflessi, regressione delle paralisi, miglioramento della coordinazione motoria e delle funzioni vegetative).

Farmacocinetica.

La farmacocinetica è stata studiata in volontari sani dopo somministrazione endovenosa e orale di meldonia.

Assorbimento

La biodisponibilità è del 100%. La concentrazione massima nel plasma (Cmax) si raggiunge immediatamente dopo l'infusione. Dopo somministrazione endovenosa di dosi ripetute, la Cmax raggiunge 25,5±3,63 µg/ml.

Dopo somministrazione endovenosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione singola e ripetuta di meldonia differisce, indicando un possibile accumulo del farmaco nel plasma.

Distribuzione

La meldonia si distribuisce rapidamente nei tessuti dal flusso ematico con alta affinità cardiaca. La meldonia e i suoi metaboliti attraversano parzialmente la barriera placentare. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che la meldonia penetra nel latte materno.

Biotrasformazione

Negli studi sul metabolismo sugli animali sperimentali è stato stabilito che la meldonia viene metabolizzata principalmente nel fegato.

Eliminazione

L'escrezione renale ha un ruolo significativo nell'eliminazione della meldonia e dei suoi metaboliti. Dopo somministrazione endovenosa singola di meldonia a dosi di 250 mg, 500 mg e 1000 mg, la semivita iniziale di eliminazione della meldonia è di 5,56–6,55 ore, mentre la semivita finale di eliminazione è di 15,34 ore.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di meldonia.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di meldonia. Esiste un'interazione tra il riassorbimento renale della meldonia o dei suoi metaboliti (ad esempio, 3-idrossimeldonia) e la carnitina, con conseguente aumento della clearance renale della carnitina. Non vi è un effetto diretto della meldonia, della GBB o della combinazione meldonia/GBB sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, in cui aumenta la biodisponibilità, è necessario ridurre la dose di meldonia. Negli studi sulla tossicità nei ratti, dopo somministrazione di meldonia a dosi superiori a 100 mg/kg, è stato osservato un colorito giallo del fegato e denaturazione dei grassi. Negli studi istopatologici sugli animali, dopo somministrazione di alte dosi di meldonia (400 mg/kg e 1600 mg/kg), è stato osservato un accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Non sono stati osservati cambiamenti nei parametri di funzionalità epatica negli esseri umani dopo somministrazione di alte dosi (400–800 mg). Non si può escludere la possibile infiltrazione lipidica nelle cellule epatiche.

Bambini

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonia nei bambini di età inferiore a 18 anni; pertanto, l'uso del farmaco in questa categoria di pazienti è controindicato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nella terapia complessa delle seguenti patologie:

• malattie del cuore e del sistema vascolare: angina stabile da sforzo, insufficienza cardiaca cronica (classe funzionale NYHA I–III), cardiomiopatia, disturbi funzionali dell’attività cardiaca e del sistema vascolare;
• disturbi ischemici acuti e cronici della circolazione cerebrale;
• ridotta capacità lavorativa, affaticamento fisico e psico-emotivo;
• nel periodo di convalescenza dopo eventi cerebrovascolari, traumi cranici ed encefalite.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai componenti del medicinale, aumento della pressione intracranica (in caso di alterato deflusso venoso, tumori intracranici), grave insufficienza epatica e/o renale (mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza d’uso).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il meldonio può essere utilizzato in associazione con nitrati a lunga durata d’azione e altri farmaci antianginosi (angina stabile da sforzo), glicosidi cardiaci e diuretici (insufficienza cardiaca). Può inoltre essere combinato con anticoagulanti, antiaggreganti, antiaritmici e altri farmaci che migliorano la microcircolazione.

Il meldonio può potenziare l’effetto di farmaci contenenti nitroglicerina, nifedipina, β-bloccanti e altri agenti ipotensivi e vasodilatatori periferici.

L’assunzione contemporanea di preparati di ferro e meldonio nei pazienti con anemia da carenza di ferro ha migliorato la composizione degli acidi grassi negli eritrociti.

L’uso del meldonio in combinazione con acido orotico per contrastare i danni da ischemia/riperfusione determina un effetto farmacologico additivo.

Il meldonio aiuta a eliminare le alterazioni cardiache indotte dall’azidotimidina (AZT) e agisce indirettamente sulle reazioni da stress ossidativo indotte dall’AZT, che portano a disfunzione mitocondriale. L’uso del meldonio in combinazione con azidotimidina o altri farmaci per il trattamento dell’AIDS ha un effetto positivo nel trattamento dell’AIDS.

Nel test sulla perdita del riflesso di equilibrio indotta dall’etanolo, il meldonio ha ridotto la durata del sonno. In caso di convulsioni indotte da pentilentetrazolo, si è osservata una marcata attività anticonvulsivante del meldonio. D’altro canto, l’uso preventivo del bloccante α2-adrenergico yohimbina alla dose di 2 mg/kg e dell’inibitore della sintasi dell’ossido nitrico (NO sintasi) N-(G)-nitro-L-arginina alla dose di 10 mg/kg, blocca completamente l’effetto anticonvulsivante del meldonio.

Un sovradosaggio di meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dal ciclofosfamide.

La carenza di carnitina indotta dall’uso del meldonio può potenziare la cardiotoxicità indotta dall’ifosfamide.

Il meldonio esercita un effetto protettivo in caso di cardiotoxicità indotta da indinavir e di neurotossicità indotta da efavirenz.

Non utilizzare in associazione con altri farmaci contenenti meldonio, poiché potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Caratteristiche d'uso.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata e/o compromissione renale anamnestica, è necessario adottare precauzioni durante l'uso del medicinale (è necessario monitorare la funzionalità epatica e/o renale). L'esperienza pluriennale nell'ambito del trattamento dell'infarto miocardico acuto e dell'angina instabile nei reparti di cardiologia dimostra che il meldonio non è un farmaco di prima linea nel caso di sindrome coronarica acuta.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Gli studi sugli animali non sono sufficienti per valutare l'effetto del meldonio sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto e lo sviluppo postnatale. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto; pertanto, il meldonio è controindicato durante la gravidanza.

Periodo di allattamento.

I dati disponibili sugli animali indicano che il meldonio passa nel latte materno. Non è noto se il meldonio passi nel latte umano. Non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti; pertanto, il meldonio è controindicato durante l'allattamento.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi per valutare l'effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio.

Per via endovenosa. L'uso del medicinale non richiede una preparazione speciale prima della somministrazione. A causa del possibile effetto eccitante, si raccomanda di somministrare il medicinale nella prima metà della giornata.

Adulti.

La dose è di 500–1000 mg (5–10 ml) al giorno; la dose può essere somministrata in un'unica somministrazione oppure suddivisa in due dosi. La durata del trattamento è generalmente di 10–14 giorni, dopo di che il trattamento viene proseguito con la forma orale del medicinale.

La durata del ciclo di trattamento è di 4–6 settimane. Il ciclo di trattamento può essere ripetuto 2–3 volte all'anno.

Pazienti anziani.

Ai pazienti anziani con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Poiché il medicinale viene eliminato dai reni, nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale da lieve a moderata è consigliabile utilizzare una dose ridotta di meldonio.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da lieve a moderata è consigliabile utilizzare una dose ridotta di meldonio.

Bambini.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di meldonio nei bambini di età inferiore a 18 anni; pertanto, l'uso di meldonio in questa categoria di pazienti è controindicato.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di meldonio. Il medicinale è poco tossico e non provoca effetti indesiderati pericolosi.

In caso di pressione arteriosa ridotta, possono manifestarsi cefalea, vertigini, tachicardia e debolezza generale. Il trattamento è sintomatico.

In caso di grave sovradosaggio, è necessario monitorare la funzionalità epatica e renale.

L'emodialisi non ha un'importanza significativa nel caso di sovradosaggio di meldonio a causa del marcato legame con le proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi organi e frequenza di insorgenza secondo MedDRA: frequenti (≥ 1/100, < 1/10), rari (≥ 1/10000, < 1/1000).

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-marketing:

Dal punto di vista del sistema immunitario: frequenti – reazioni allergiche; rari – ipersensibilità, inclusi dermatite allergica, orticaria, angioedema, reazioni anafilattiche fino allo shock.

Dal punto di vista del sistema psichico: rari – eccitazione, sensazione di paura, pensieri ossessivi, disturbi del sonno.

Dal punto di vista del sistema nervoso: frequenti – cefalea; rari – parestesia, tremore, ipoestesia, acufene, vertigine, capogiri, alterazione della deambulazione, stato pre-sincopale, sincope.

Dal punto di vista cardiaco: rari – alterazione del ritmo cardiaco, palpitazioni, tachicardia/tachicardia sinusale, fibrillazione atriale, aritmia, sensazione di disagio al petto/dolore toracico.

Dal punto di vista del sistema vascolare: rari – aumento/diminuzione della pressione arteriosa, crisi ipertensiva, emorragia, pallore.

Dal punto di vista del sistema respiratorio, organi del torace e mediastino: frequenti – infezioni delle vie respiratorie; rari – infiammazione della gola, tosse, dispnea, apnea.

Dal punto di vista del sistema gastrointestinale: frequenti – dispepsia; rari – disgeusia (gusto metallico in bocca), perdita di appetito, nausea, vomito, meteorismo, diarrea, dolore addominale, secchezza della bocca o ipersalivazione.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo: rari – eruzioni cutanee, eruzioni generali/maculose/papulari, prurito.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: rari – dolore alla schiena, debolezza muscolare, crampi muscolari.

Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario: rari – polakiuria.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: debolezza generale, brividi, astenia, edema, edema facciale, edema alle gambe, sensazione di calore, sensazione di freddo, sudore freddo, reazioni nel sito di somministrazione, compreso dolore nel sito di somministrazione.

Esami diagnostici: frequenti – dislipidemia, aumento dei livelli di proteina C-reattiva; rari – alterazioni nell’elettrocardiogramma (ECG), accelerazione del battito cardiaco, eosinofilia.

Durata della conservazione.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

5 ml in fiale, 10 fiale (5×2) in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

NVF «MICROCHIM» SRL.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 93000, Regione di Luhansk, città di Rubizhne, via Lenin, 33

Richiedente.

NVF «MICROCHIM» SRL.

Indirizzo del richiedente.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5.

Segnalare eventuali reazioni avverse durante l’uso del medicinale al numero +38 (050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24).