Trileptal

ULUBA DLA ZASTOSOWANIA LEKU TRILEPTAL (TRILEPTAL®)

Skład:

substancja czynna: okskarbazepina;

1 tabletka zawiera 300 mg lub 600 mg okskarbazepiny;

substancje pomocnicze: dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloceluloza, crospovidon, stearynian magnezu, talk, dwutlenek tytanu (E 171); dla tabletek 300 mg: makrogol 8000, żelazokwas żelaza (E 172); dla tabletek 600 mg: makrogol 4000, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

300 mg: owalne, nieco dwuwypukłe tabletki żółte z rowkami z obu stron i oznaczeniem: z jednej strony „TE”, rowek, odwrócone „TE”, z drugiej – „CG”, rowek, odwrócone „CG”.

600 mg: owalne, nieco dwuwypukłe tabletki jasnoróżowe z rowkami z obu stron i oznaczeniem: z jednej strony „TF”, rowek, odwrócone „TF”, z drugiej – „CG”, rowek, odwrócone „CG”.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki działające na układ nerwowy. Leki przeciwpadaczkowe. Pochodne karboksamidu. Kod ATC N03A F02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Działanie farmakologiczne okskarbazepiny wynika przede wszystkim z aktywności jej metabolitu (monohydroksypochodna, MHP). Mechanizm działania okskarbazepiny oraz MHP wiązany jest głównie z blokadą potencjałozależnych kanałów sodowych, co prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudzonych błon neuronów, hamowania powtarzalnych wyładowań neuronalnych oraz ograniczenia rozprzestrzeniania się impulsów synaptycznych. Ponadto zwiększa się przewodnictwo jonów potasu oraz modulacja wzbudzonych kanałów wapniowych o wysokim potencjale, co może również przyczyniać się do efektu przeciwdrgawkowego. Nie zaobserwowano istotnych oddziaływań na neuroprzekaźniki mózgu ani receptory modulujące.

Badania na zwierzętach wykazały, że okskarbazepina oraz jej aktywny metabolit (MHP) są silnymi i skutecznymi lekami przeciwdrgawkowymi. Chroniły zwierzęta przed napadami ogólnymi toniczno-klonicznymi, a w mniejszym stopniu – przed napadami klonicznymi oraz zapobiegały lub zmniejszały częstość przewlekłych nawracających napadów częściowych u zwierząt z implantami aluminiowymi. Po codziennym leczeniu zwierząt przez 5 dni lub 4 tygodnie okskarbazepiną lub MHP odpowiednio, nie zaobserwowano oporności (czyli osłabienia działania przeciwdrgawkowego) w stosunku do napadów toniczno-klonicznych.

Skuteczność kliniczna

Trileptal stosowany jest jako lek przeciwdrgawkowy zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej i może zastąpić inne leki przeciwdrgawkowe, które nie zapewniają wystarczającego kontroli napadów.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Okskarbazepina jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego. Co najmniej 95% wchłania się po podaniu w postaci tabletek powlekanych. Po doustnym podaniu Trileptalu okskarbazepina jest całkowicie wchłaniana i w znacznym stopniu ulega metabolizmowi do jej aktywnego metabolitu farmakologicznie (MHP).

Po jednorazowym podaniu dawki 600 mg Trileptalu zdrowym ochotnikom płci męskiej na czczo średnia wartość Cmax MHP wynosiła 31,5 µmol/l przy odpowiedniej medianie tmax wynoszącej 5 godzin.

Podczas badania bilansu masy u ludzi tylko 2% całkowitej aktywności promieniotwórczej w osoczu było związane z niezmienioną okskarbazepiną, około 70% – z MHP, a reszta – z nieistotnymi metabolitami wtórnymi, które są szybko wydalane.

Żywność nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania okskarbazepiny. Dlatego Trileptal można przyjmować niezależnie od posiłku.

Rozkład

Oczekiwany objętość rozkładu MHP wynosi 49 litrów.

Około 40% MHP wiąże się z białkami surowicy krwi, głównie z albuminą. W zakresie terapeutycznym stopień wiązania nie zależy od stężenia leku w surowicy krwi. Okskarbazepina i MHP nie wiążą się z alfa-1-kwasowym glikoproteiną.

Okskarbazepina i MHP przenikają przez łożysko. W jednym przypadku stężenia MHP były takie same we krwi noworodka i matki.

Biotransformacja

Okskarbazepina szybko przekształca się w wątrobie za pomocą enzymów cytozolowych do MHP, który odpowiada za główny efekt farmakologiczny Trileptalu. Następnie MHP ulega metabolizmowi poprzez koniugację z kwasem glukuronkowym. Niewielkie ilości (4% dawki) są utleniane do metabolitu farmakologicznie nieaktywnego (10,11-dihydroksypochodna, DHP).

Wydalanie

Okskarbazepina jest wydalana z organizmu głównie w postaci metabolitów, przede wszystkim przez nerki. Ponad 95% dawki wydala się z moczem, z czego mniej niż 1% w postaci niezmienionej okskarbazepiny. Wydalanie z kałem stanowi mniej niż 4% przyjętej dawki. Około 80% dawki wydala się z moczem w postaci glukuronidów MHP (49%) lub niezmienionego MHP (27%), podczas gdy ilość nieaktywnego DHP wynosi około 3%, a koniugaty okskarbazepiny – 13% dawki.

Wartość okresu półtrwania okskarbazepiny wynosi 1,3–2,3 godziny, podczas gdy pozorny okres półtrwania MHP w osoczu wynosił średnio 9,3±1,8 godziny.

Proporcjonalność dawki

Stacjonarne stężenia MHP w osoczu u pacjentów osiągane są w ciągu 2–3 dni przy podawaniu Trileptalu dwa razy dziennie. W stanie stacjonarnym farmakokinetyka MHP jest liniowa i wykazuje proporcjonalność dawki w zakresie dawek 300–2400 mg/dzień.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Farmakokinetykę i metabolizm okskarbazepiny oraz MHP po jednorazowym doustnym podaniu dawki 900 mg leku oceniano u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Lekkie i umiarkowane zaburzenia funkcji wątroby nie wpływają na farmakokinetykę okskarbazepiny i MHP. Trileptal nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Istnieje zależność liniowa między klirem kreatyniny a nerkowym klirem MHP. Po jednorazowym podaniu 300 mg Trileptalu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirem kreatyniny < 30 ml/min) okres półtrwania MHP wydłuża się o 60–90% (16–19 godzin), a AUC wzrasta dwukrotnie w porównaniu z dorosłymi pacjentami z prawidłową funkcją nerek.

Dzieci

Farmakokinetykę Trileptalu oceniano w badaniach klinicznych z udziałem dzieci, które przyjmowały Trileptal w zakresie dawek 10–60 mg/kg/dzień. Klirem MHP skorygowany o masę ciała maleje wraz ze wzrostem wieku i masy ciała, zbliżając się do wartości u dorosłych. Średni klirem u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat jest o 93% wyższy niż u dorosłych. W związku z tym ekspozycja na MHP u tych dzieci jest oczekiwana jako około dwukrotnie większa niż u dorosłych przy podobnej dawce skorygowanej o masę ciała. Klirem przy średniej masie ciała u dzieci w wieku od 4 do 12 lat jest o około 43% wyższy niż u dorosłych. W związku z tym ekspozycja na MHP u tych dzieci, przy oczekiwaniu leczenia podobnymi dawkami skorygowanymi o masę ciała, wynosi około 2/3 wartości u dorosłych. Wraz ze wzrostem masy ciała oczekuje się, że u pacjentów w wieku od 13 lat klirem MHP skorygowany o masę ciała osiągnie wartość dorosłych.

Ciąża

Dane uzyskane u ograniczonej liczby kobiet wskazują na stopniowe obniżenie stężenia MHP w osoczu w trakcie ciąży.

Pacjenci w podeszłym wieku

Po jednorazowym (dawka 300 mg) i wielokrotnym (dawka 600 mg/dzień) podaniu Trileptalu u ochotników w podeszłym wieku (60–82 lata) maksymalne stężenia osoczowe oraz wartości AUC dla MHP były o 30–60% wyższe niż u młodszych ochotników (18–32 lata). Porównanie wartości klireu kreatyniny u młodszych i starszych ochotników wskazuje, że różnice te są związane z wiekiem spowodowanym zmniejszeniem klireu kreatyniny. Nie ma potrzeby specjalnych zaleceń dotyczących dawkowania, ponieważ dawki terapeutyczne dobiera się indywidualnie.

Płeć

Nie zaobserwowano żadnych różnic farmakokinetycznych w zależności od płci u dzieci, dorosłych ani osób w podeszłym wieku.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie napadów częściowych z wtórnymi napadami toniczno-klonicznymi lub bez nich, jako monoterapia lub terapia uzupełniająca u dorosłych i dzieci od 6. roku życia.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na okskarbazepinę, eslikarbazepinę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Indukcja syntezy enzymów

Okskarbazepina oraz jej farmakologicznie aktywny metabolit (monohydroksypochodna, MHP) są słabymi induktorami in vitro i in vivo enzymów CYP3A4 i CYP3A5 cytochromu P450, odpowiedzialnych za metabolizm bardzo dużej liczby leków, w tym antagonistów wapnia z grupy dihydropiryn (np. felodypina), leków immunosupresyjnych (np. cyklosporyna, tarkolimus), doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz niżej) oraz niektórych innych leków przeciwpadaczkowych (np. karbamazepina), co prowadzi do obniżenia stężenia tych leków we krwi (w tabeli 1 przedstawiono wyniki dotyczące innych leków przeciwpadaczkowych).

Okskarbazepina oraz MHP są in vitro słabymi induktorami UDP-glukuronosylotransferaz (wpływ na konkretne enzymy w tej grupie nie jest znany). W związku z tym okskarbazepina oraz MHP in vivo mogą nieznacznie indukować metabolizm leków wydalanych głównie poprzez koniugację za pomocą UDP-glukuronosylotransferaz. Po rozpoczęciu leczenia Trileptalem lub po zmianie dawki w celu osiągnięcia nowego poziomu indukcji może być potrzebne 2–3 tygodnie.

W przypadku odstawienia terapii Trileptalem może być konieczne zmniejszenie dawki współadministracyjnych leków, decyzję należy podejmować na podstawie obserwacji klinicznej i/lub oznaczeń stężenia leku we krwi. Indukcja prawdopodobnie stopniowo maleje w ciągu 2–3 tygodni po odstawieniu leku.

Środki antykoncepcyjne hormonalne. Udowodniono, że Trileptal wpływa na dwa składniki doustnych środków antykoncepcyjnych – etyniloestradiol i lewonorgestrel. Średnie wartości AUC etyniloestradiolu i lewonorgestrelu obniżały się odpowiednio o 48–52% i 32–52%. Inne hormonalne środki antykoncepcyjne nie były badane. W związku z tym jednoczesne stosowanie Trileptalu z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może prowadzić do ich nieskuteczności. Należy stosować inną wiarygodną metodę antykoncepcji.

Hamowanie syntezy enzymów

Okskarbazepina oraz MHP hamują CYP2C19. W związku z tym przy jednoczesnym stosowaniu Trileptalu w wysokich dawkach z lekami, które są głównie metabolizowane przez CYP2C19 (np. fenytoina), może wystąpić interakcja. Stężenia fenytoiny we krwi wzrastały o 40% przy dawkach Trileptalu przekraczających 1200 mg/dzień (w tabeli 1 przedstawiono wyniki dotyczące innych leków przeciwpadaczkowych). W takim przypadku może być konieczne zmniejszenie dawki współpodawanej fenytoiny.

Leki przeciwpadaczkowe

Potencjalne interakcje między Trileptalem a innymi lekami przeciwpadaczkowymi oceniano w trakcie badań klinicznych. Informacje dotyczące wpływu tych interakcji na średnie wartości AUC i Cmin przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Informacje o interakcjach leków przeciwpadaczkowych z Trileptalem

* Nie wpływa na Cmin, AUC ani Cmax)

** MHP: monohydroksylowa pochodna (farmakologicznie aktywny metabolit okskarbazepiny)

U dorosłych wykazano, że silne induktory syntezy enzymów cytochromu P450 (tj. karbamazepina, ryfampicyna, fenytoina i fenobarbital) obniżają stężenia MHP we krwi o 29–40%. Dlatego konieczne jest monitorowanie stężeń we krwi i/lub dostosowanie dawki, jeśli jeden lub kilka z tych leków stosuje się jednocześnie z okskarbazepiną. U dzieci w wieku 6–12 lat klirenс MHP zwiększał się o około 35% podczas przyjmowania jednego z trzech przeciwpadaczkowych leków indukujących syntezę enzymów, w porównaniu z monoterapią. Terapia połączona Trileptalem i lamotrygyną zwiększała ryzyko wystąpienia niepożądanych zdarzeń (nudności, senność, zawroty głowy i ból głowy). W przypadku jednoczesnego przyjmowania Trileptalu z jednym lub kilkoma lekami przeciwpadaczkowymi, należy indywidualnie rozważyć możliwość dostosowania dawki leków przeciwpadaczkowych i/lub dostosowania dawki Trileptalu. Dotyczy to szczególnie dzieci otrzymujących jednocześnie lamotrygynę.

Przyjmowanie Trileptalu nie wiązało się z samoindukcyjnym działaniem na enzymy.

Interakcje z innymi lekami

Cymetydyna, erytromycyna, wiloxyzyna, warfaryna i dekstroprometazyna nie wpływały na farmakokinetykę MHP.

Teoretycznie możliwe są interakcje między okskarbazepiną a lekami z grupy inhibitory MAO ze względu na strukturalne podobieństwo okskarbazepiny do trójpierścieniowych leków przeciwdziołowych.

Leki trójpierścieniowe przeciwdziołowe

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano klinicznie istotnych interakcji.

Interakcje farmakodynamiczne

Terapia połączona lekami zawierającymi lit oraz okskarbazepiną może nasilać działanie neurotoksyczne.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Podwyższona wrażliwość

Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje typu I oraz inne reakcje nadwrażliwości, odnotowano podczas leczenia okskarbazepiną. Jeśli wystąpią takie objawy, należy przerwać przyjmowanie Trileptalu i przejść na leczenie innym lekiem przeciwpadaczkowym.

W okresie po rejestracji leku zgłoszono przypadki reakcji nadwrażliwości typu I (natychmiastowe), obejmujące wysypkę, obrzęk, świąd, pokrzywkę, duszność, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy aż po anafilaksję. Zgłoszono przypadki anafilaksji i obrzęku naczynioruchowego obejmującego krtanię, szpary głosową, wargi i powieki u pacjentów po przyjęciu pierwszej lub kolejnych dawek Trileptalu. Jeśli u pacjenta wystąpią takie reakcje po leczeniu Trileptalem, lek należy natychmiast odstawić i rozpocząć leczenie alternatywne.

Pacjentów, u których wcześniej stwierdzono reakcje nadwrażliwości na karbamazepinę, należy poinformować, że u około 25–30% takich pacjentów może wystąpić reakcja nadwrażliwości (np. ciężkie reakcje skórne) po przyjmowaniu Trileptalu. Z tego powodu przed rozpoczęciem terapii Trileptalem należy zapytać pacjentów o wcześniejsze leczenie karbamazepiną. Pacjenci z wywiadem reakcji nadwrażliwości na karbamazepinę mogą zazwyczaj stosować Trileptal tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje nadwrażliwości wieloorgzanowe, obserwowano zarówno u dorosłych, jak i u dzieci w bliskim czasowym związku (głównie w ciągu pierwszych 3 tygodni, ale możliwe również później) z rozpoczęciem leczenia; mogą one również wystąpić u pacjentów bez wywiadu nadwrażliwości na karbamazepinę. Objawy były bardzo zróżnicowane. Takie reakcje mogą objawiać się nie tylko gorączką i wysypką, ale również obejmować skórę, wątrobę, układ krwionośny i limfatyczny oraz inne narządy, zarówno pojedynczo, jak i łącznie jako reakcja systemowa. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na reakcje nadwrażliwości należy natychmiast odstawić Trileptal.

Zgłoszono przypadki osłabienia, świądu, artralgii, obrzęku stawów, limfadenopatii, splenomegalii, zaburzeń hematologicznych (np. eozynofilii, trombocytopenii, neutropenii), obrzęku płuc, zmian międzyzawiązkowych płuc, nieprawidłowych wyników badań wątrobowych, zapalenia wątroby, proteinurii, oligurii, zapalenia nerek, niewydolności nerek oraz zespołu wątrobowo-nerek. Objawy mogą również występować w innych narządach. Niektóre przypadki wymagały hospitalizacji, a niektóre były uznawane za zagrażające życiu.

Skutki dermatologiczne

Bardzo rzadko zgłaszano poważne reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze rozwinięcie nabłonka (zespołu Lyella) oraz rumień wielopostaciowy, związane ze stosowaniem Trileptalu. Pacjenci z poważnymi reakcjami skórnymi mogą wymagać hospitalizacji, ponieważ mogą one zagrażać życiu i w bardzo rzadkich przypadkach mogą być śmiertelne. Wymienione wyżej przypadki związane ze stosowaniem Trileptalu obserwowano zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Mediana czasu do wystąpienia reakcji wynosiła 19 dni. Zgłoszono kilka pojedynczych przypadków nawrotu poważnej reakcji skórnej po ponownym podaniu Trileptalu. Pacjentów, u których wystąpiła reakcja skóry na leczenie Trileptalem, należy szybko przebadać, a sam Trileptal należy natychmiast odstawić, z wyjątkiem przypadków, w których wyraźnie nie ma związku między wysypką a przyjmowaniem leku. W przypadku odstawienia leku należy zadbać o zastąpienie Trileptalu inną terapią przeciwpadaczkową w celu uniknięcia napadów spowodowanych odstawieniem leku. Trileptalu nie należy ponownie przepisywać pacjentom, u których terapię odstawiono z powodu reakcji nadwrażliwości.

Coraz więcej dowodów wskazuje, że różne allele HLA odgrywają pewną rolę w powstawaniu niekorzystnych reakcji immunologicznych i skórnych u podatnych pacjentów.

Skojarzenie z allelem HLA-B*1502

Badania retrospektywne z udziałem pacjentów pochodzenia chińskiego lub tajskiego wskazują na silną korelację między reakcjami skórnymi SJS/TEN związanymi z leczeniem karbamazepiną a obecnością allelu ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA)-B*1502. Ponieważ struktura chemiczna okskarbazepiny jest podobna do karbamazepiny, pacjenci z allelem HLA-B*1502 również mają zwiększone ryzyko reakcji skórnych SJS/TEN na okskarbazepinę. Niektóre dane opisują również taką asocjację z okskarbazepiną.

Częstość występowania nosicieli tego allelu wynosi około 20% na Filipinach, 13,5% w Wietnamie, 2–12% wśród ludności chińskiej Han, co najmniej 8% w Tajlandii oraz 2–6% w Korei i Indiach. W przeciwieństwie do tego, częstość występowania allelu HLA-B*1502 jest niska (<1%) w populacjach kaukaskich, afrykańskich, japońskich, rdzennych Amerykanów i latynoamerykańskich.

Wartości podane tutaj dotyczą częstości występowania nosicieli alleli homozygotycznych. Częstość heterozygot (a zatem osób z potencjalnie zwiększone ryzyko reakcji skórnych) jest prawie dwukrotnie wyższa.

Pacjentów z zwiększone ryzyko niepożądanych reakcji ze względu na ich pochodzenie należy przebadać przed rozpoczęciem leczenia Trileptalem, aby określić, czy są nosicielami allelu HLA-B*1502. Trileptalu nie należy stosować pacjentom, u których wynik badania był pozytywny, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. Przy podejmowaniu decyzji dotyczącej terapii należy wziąć pod uwagę, że HLA-B*1502 jest również czynnikiem ryzyka dla innych leków przeciwpadaczkowych. Badanie przesiewowe HLA-B*1502 nie jest wymagane w grupach populacyjnych o niskiej częstości występowania allelu. Podobnie badanie przesiewowe nie jest odpowiednie dla pacjentów, którzy już stosowali Trileptal przez dłuższy okres czasu, ponieważ SJS/TEN zazwyczaj występuje tylko w ciągu pierwszych kilku miesięcy terapii.

Skojarzenie z allelem HLA-A*3101

Ludzki antygen leukocytarny (HLA)-A*3101 może być czynnikiem ryzyka rozwoju niekorzystnych reakcji skórnych, takich jak SJS/TEN, wysypka z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), ostra ogólna pustulopatia (AGEP) i wysypka makulopapularna. W szczególności istnieją dane wskazujące, że allel HLA-A*3101 jest skojarzony z zwiększone ryzyko reakcji skórnych wywołanych karbamazepiną (SJS/TEN, DRESS, AGEP) oraz wysypki makulopapularnej.

Częstość występowania tego allelu znacznie różni się w różnych populacjach etnicznych. Częstość występowania wśród populacji europejskiej wynosi około 2–5% i około 0,1% wśród populacji japońskiej. Szacuje się, że częstość występowania tego allelu wynosi mniej niż 5% wśród większości populacji Australii, Azji, Afryki i Ameryki Północnej.

Wartości podane tutaj dotyczą częstości występowania nosicieli alleli homozygotycznych. Częstość heterozygot (a zatem osób z potencjalnie zwiększone ryzyko reakcji skórnych) jest prawie dwukrotnie wyższa.

Badanie przesiewowe HLA-A*3101 nie jest zalecane w grupach populacyjnych o niskim poziomie częstości występowania allelu. Podobnie badanie przesiewowe nie jest odpowiednie dla pacjentów, którzy już przez dłuższy czas stosowali Trileptal, ponieważ SJS/TEN, DRESS, AGEP i wysypka makulopapularna zazwyczaj występują tylko w pierwszych kilku miesiącach terapii.

Pacjentów pochodzenia europejskiego lub japońskiego, którzy są nosicielami allelu HLA-A*3101, można leczyć Trileptalem pod warunkiem, że korzyść przewyższa ryzyko.

Wyniki badań genetycznych nie zastępują odpowiedniego monitorowania stanu pacjenta, szczególnie jeśli ryzyko poważnych reakcji skórnych może wzrosnąć w wyniku wpływu innych czynników (np. chorób współistniejących).

Ryzyko nasilenia napadów

Zgłoszono ryzyko nasilenia napadów podczas stosowania Trileptalu. Ryzyko nasilenia choroby występuje głównie u dzieci, ale może również występować u dorosłych. W przypadku nasilenia napadów należy przerwać przyjmowanie Trileptalu.

Hiponatremia

U 2,7% pacjentów przyjmujących Trileptal zaobserwowano obniżenie stężenia sodu w surowicy poniżej 125 mmol/l, które było zazwyczaj bezobjawowe i nie wymagało korekty leczenia. Doświadczenie z badań klinicznych wskazuje, że stężenia sodu w surowicy powracają do normy po zmniejszeniu dawki Trileptalu, odstawieniu leku lub leczeniu zachowawczym pacjenta (np. ograniczenie spożycia płynów). U pacjentów z wcześniejszymi chorobami nerek związanymi z niskim stężeniem sodu (np. zespół nieodpowiedniej sekrecji ADH) lub u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki obniżające stężenie sodu (np. diuretyki, desmopresynę), a także leki przeciwwirusowe (np. indometacynę), przed rozpoczęciem terapii Trileptalem należy zmierzyć stężenie sodu w surowicy. Później stężenie sodu w surowicy należy zmierzyć około dwa tygodnie później, a następnie raz w miesiącu przez pierwsze trzy miesiące terapii lub w zależności od potrzeb klinicznych. Te czynniki ryzyka mogą szczególnie dotyczyć pacjentów starszych. W przypadku pacjentów rozpoczynających przyjmowanie środków obniżających stężenie sodu podczas terapii Trileptalem należy stosować takie same podejście do oceny stężenia sodu. Jeśli podczas terapii Trileptalem wystąpią objawy kliniczne wskazujące na rozwój hiponatremii, można rozważyć możliwość pomiaru stężenia sodu w surowicy krwi. U innych pacjentów ocena sodu w surowicy może być częścią ich standardowych badań laboratoryjnych.

Bardzo rzadko podczas terapii Trileptalem może rozwinąć się klinicznie istotna hiponatremia (Na <125 mmol/l). Zazwyczaj miało to miejsce w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, choć byli pacjenci, u których stężenie sodu w surowicy po raz pierwszy osiągnęło poziom <125 mmol/l po roku od rozpoczęcia terapii. Zgłoszono również przypadki napadów drgawkowych, dezorientacji, obniżonego poziomu świadomości, encefalopatii, zaburzeń wzroku (np. zamazania widzenia), wymiotów, nudności oraz niedoboru kwasu foliowego.

W pojedynczych przypadkach podczas terapii Trileptalem może wystąpić zespół nieodpowiedniej sekrecji ADH (SIADH).

Istniejąca niewydolność serca

Wszystkich pacjentów z niewydolnością serca i wtórną niewydolnością serca należy regularnie ważyć w celu ustalenia obecności zatrzymania płynów. W przypadku zatrzymania płynów lub pogorszenia stanu serca należy sprawdzić stężenie sodu w surowicy. Jeśli wystąpi hiponatremia, ograniczenie ilości wody jest ważnym środkiem leczenia. Ponieważ w bardzo rzadkich przypadkach okskarbazepina może powodować zaburzenia przewodnictwa sercowego, należy bardzo uważnie obserwować pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami przewodnictwa (np. z blokadą przedsionkowo-komorową, zaburzeniami rytmu).

Hypothyreosis

Hypothyreosis to bardzo rzadki efekt niepożądany stosowania okskarbazepiny. Ze względu na znaczenie hormonów tarczycy dla rozwoju dziecka po urodzeniu, zaleca się wykonanie testu funkcji tarczycy przed rozpoczęciem terapii Trileptalem u grupy wiekowej pediatrycznej, szczególnie u dzieci w wieku od 2 lat. W grupie wiekowej dziecięcej zaleca się również monitorowanie funkcji tarczycy podczas terapii Trileptalem. U pacjentów z hypothyreosis zaleca się monitorowanie funkcji tarczycy w celu ustalenia dawki terapii zastępczej hormonalnej.

Funkcja wątroby

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki zapalenia wątroby, które w większości przypadków ustąpiły z dobrym rokowaniem. W przypadku podejrzenia choroby wątroby należy ocenić funkcję wątroby i rozważyć możliwość odstawienia Trileptalu.

Skutki hematologiczne

W okresie po rejestracji leku w bardzo rzadkich przypadkach zgłoszono agranulocytozę, anemię aplastyczną i pancytopenię u pacjentów przyjmujących leczenie Trileptalem. W przypadku rozwoju jakichkolwiek objawów wyraźnego zahamowania szpiku kostnego należy rozważyć możliwość odstawienia leku.

Zachowania samobójcze

Zgłoszono myśli i zachowania samobójcze u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe z różnych wskazań. Istnieje niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego ryzyka jest nieznany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości zwiększenia ryzyka podczas przyjmowania okskarbazepiny.

Dlatego pacjentów należy przebadać pod kątem obecności myśli i zachowań samobójczych i rozważyć możliwość przepisania odpowiedniego leczenia. Pacjentom (oraz osobom, które o nich opiekują się) należy zalecić skorzystanie z pomocy medycznej w przypadku wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych.

Funkcja nerek

U pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) leczenie Trileptalem należy prowadzić ostrożnie, szczególnie w odniesieniu do dawki początkowej i zwiększenia dawki.

Zgłoszono przypadki zmniejszenia gęstości mineralnej kości do wyraźnego osteoporozy z wystąpieniem złamań przy długotrwałym stosowaniu Trileptalu. Dokładny mechanizm, za pomocą którego okskarbazepina wpływa na metabolizm kości, nie jest obecnie poznany.

Środki antykoncepcyjne hormonalne

Kobietom w wieku rozrodczym należy przypomnieć, że jednoczesne przyjmowanie Trileptalu z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może prowadzić do nieskuteczności tego typu środków antykoncepcyjnych. Podczas stosowania Trileptalu zalecane są inne metody antykoncepcji.

Należy wykluczyć lub leczyć niedobór witaminy B12.

Alkohol

Spożywanie alkoholu podczas terapii Trileptalem może powodować kumulacyjny efekt sedytywny.

Przerywanie terapii

Jak przy stosowaniu wszystkich leków przeciwpadaczkowych, Trileptal należy odstawiać stopniowo w celu zminimalizowania potencjalnego zwiększenia częstotliwości napadów lub stanu padaczkowego. Jeśli nagłe odstawienie Trileptalu jest nieuniknione, szczególnie z powodu ciężkich niepożądanych efektów, należy wprowadzić odpowiedni lek (np. diazepan dożylne lub doodbytnicze, fenytoinę) w okresie przejścia na inny lek przeciwpadaczkowy; stan pacjenta należy wówczas dokładnie monitorować.

Okskarbazepina ma słabszy efekt indukujący enzymy niż karbamazepina. Dawka innych leków przeciwpadaczkowych stosowanych łącznie może być zmniejszona.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzeń płodności, ale wykazały negatywny wpływ na parametry funkcji rozrodczej u kobiet, dlatego nie można wykluczyć ryzyka pogorszenia się płodności kobiet.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ogólne ryzyko związane z padaczką i lekami przeciwpadaczkowymi

Wykazano, że u dzieci urodzonych przez kobiety z padaczką częstość wad wrodzonych jest 2–3 razy wyższa niż w ogólnej grupie pacjentów, która wynosi około 3%. W grupie pacjentów, które otrzymywały leczenie, zwiększenie częstości wad obserwowano przy terapii wielolekowej, ale w jakim stopniu jest to zależne od terapii lekowej i/lub choroby, nie jest jeszcze ustalone.

Ponadto nie można przerywać skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego, ponieważ nasilenie choroby jest bardzo szkodliwe zarówno dla ciężarnej, jak i dla płodu.

Ryzyko związane z okskarbazepiną

Liczba danych klinicznych dotyczących przyjmowania leku w czasie ciąży pozostaje niewystarczająca do oceny potencjału teratogennego okskarbazepiny. Najczęstsze wady wrodzone rozwojowe występujące podczas terapii okskarbazepiną to: wada przegrody komorowej, wada przegrody przedsionkowo-komorowej, rozszczep wargi i podniebienia, zespół Downa, displazja stawu biodrowego (jednostronna lub obustronna), gruźlica i wrodzona wada ucha. Według danych z Rejestru Ciąży w Ameryce Północnej częstość poważnych wad wrodzonych rozwojowych, określonych jako anomalie strukturalne wymagające interwencji chirurgicznej, medycznej lub kosmetycznej, zdiagnozowanych w ciągu 12 tygodni od urodzenia, wynosiła 2,0% (95% CI, od 0,6 do 5,1%), jeśli kobieta otrzymywała monoterapię okskarbazepiną w pierwszym trymestrze. W porównaniu z kobietami, które nie przyjmowały leków przeciwpadaczkowych w czasie ciąży, względne ryzyko (RR) wady wrodzonej przy stosowaniu okskarbazepiny przez ciężarne wynosiło 1,6 (95% CI, od 0,46 do 5,7). Badania na zwierzętach wykazały przy dawkach toksycznych dla organizmu samicy zwiększenie liczby przypadków śmierci embrionów, opóźnienia rozwoju i wad rozwojowych.

Z uwagi na powyższe należy wziąć pod uwagę:

• jeśli kobieta przyjmująca Trileptal zajdzie w ciążę lub planuje ciążę, należy dokładnie ponownie ocenić stosowanie tego leku. Należy przepisać minimalne skuteczne dawki i jeśli to możliwe, preferować monoterapię przynajmniej przez pierwsze trzy miesiące ciąży;
• kobiety należy skonsultować w kwestii możliwego zwiększenia ryzyka wad rozwojowych i zaproponować możliwość wykonania badań przesiewowych przed porodem;
• w czasie ciąży nie można przerywać skutecznego leczenia przeciwpadaczkowego okskarbazepiną, ponieważ nasilenie choroby jest bardzo szkodliwe zarówno dla ciężarnej, jak i dla płodu.

Monitorowanie i zapobieganie

Leki przeciwpadaczkowe mogą powodować niedobór kwasu foliowego, co może wpływać na rozwój wad płodu. Zaleca się przyjmowanie suplementów kwasu foliowego przed i w czasie ciąży. Ponieważ skuteczność przyjmowania takich suplementów nie została udowodniona, można zaproponować specjalne diagnostyki przesiewowe przed porodem nawet kobietom, które dodatkowo przyjmują kwas foliowy.

Dane uzyskane w ograniczonej liczbie kobiet wskazują, że stężenia w osoczu aktywnego metabolitu okskarbazepiny, 10-monohydroksypochodnej (MHP), mogą stopniowo spadać w czasie ciąży. Zaleca się dokładne monitorowanie odpowiedzi klinicznej u kobiet otrzymujących terapię Trileptalem w czasie ciąży w celu zapewnienia odpowiedniego kontroli napadów. Należy rozważyć konieczność określenia zmian stężenia MHP w osoczu krwi. Jeśli dawki leku były zwiększane w czasie ciąży, należy również rozważyć możliwość monitorowania stężenia MHP w osoczu w okresie poporodowym.

Noworodki

Zgłoszono zaburzenia krzepnięcia krwi u noworodków spowodowane lekami przeciwpadaczkowymi. Jako środek zapobiegawczy należy stosować witaminę K1 w ostatnich kilku tygodniach ciąży i noworodkowi.

Rzadkie przypadki hipokalcemii obserwowano u noworodków matek leczonych lekami przeciwpadaczkowymi w czasie ciąży. Te przypadki były spowodowane zaburzeniami metabolizmu fosforanu wapnia i mineralizacji kości.

Kobiety w wieku rozrodczym i środki zapobiegania ciążom

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w czasie terapii Trileptalem (najlepiej niehormonalnych, np. wkładki wewnątrzmaciczne). Trileptal może prowadzić do niewystarczającego efektu terapeutycznego środków antykoncepcyjnych zawierających doustny etyniloesztradiol (EE) i lewonorgestrel (LNG).

Okres karmienia piersią

Okskarbazepina i jej aktywny metabolit (MHP) przenikają do mleka matki. Dla obu związków stosunek stężenia w mleku matki do stężenia w osoczu wynosił 0,5. Wpływ Trileptalu na niemowlę poprzez mleko matki jest nieznany. Dlatego w razie potrzeby leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Stosowanie Trileptalu wiązało się z niepożądanymi reakcjami, takimi jak zawroty głowy, senność, ataksja, podwójne widzenie, zamazanie widzenia, zaburzenia widzenia, hiponatremia i obniżenie świadomości; szczególnie na początku terapii lub w związku z korektą dawki (częściej w fazie dozowania). Dlatego pacjentów należy ostrzec o możliwym zaburzeniu ich fizycznej i/lub psychicznej zdolności do pracy z maszynami lub prowadzenia pojazdów.

Sposób stosowania i dawki

W przypadku monoterapii oraz terapii uzupełniającej leczenie Trileptalem należy rozpoczynać od dawki klinicznie skutecznej podzielonej na dwa przyjęcia dziennie. Dawkę można zwiększać w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta. W przypadku zamiany innych leków przeciwpadaczkowych na Trileptal należy stopniowo zmniejszać dawkę współistniejącego leku(-ów) przeciwpadaczkowego(-ych) na początku stosowania Trileptalu. Ponieważ całkowite obciążenie pacjenta lekami przeciwpadaczkowymi wzrasta, może być konieczne zmniejszenie dawek współistniejących leków przeciwpadaczkowych i/lub wolniejsze zwiększanie dawki Trileptalu.

Trileptal można stosować niezależnie od posiłków.

Poniższe zalecenia dotyczące dawkowania dotyczą wszystkich pacjentów, u których nie występuje zaburzenie funkcji nerek. Nie ma potrzeby monitorowania stężenia leku w osoczu w celu optymalizacji terapii Trileptalem.

Jednakże monitorowanie stężenia MHD w osoczu należy przeprowadzać podczas leczenia Trileptalem, aby wykluczyć niezgodność z reżimem leczenia lub w sytuacjach, w których oczekuje się zmiany klirensu MHD, takich jak:

• zaburzenia funkcji nerek (patrz „Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek” poniżej);
• ciąża (patrz „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji” oraz „Właściwości farmakologiczne”);
• jednoczesne stosowanie leków stymulujących enzymy wątrobowe (patrz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dawkę Trileptalu można skorygować w sytuacjach wymienionych powyżej (w zależności od stężenia mierzonego w osoczu 2–4 godziny po podaniu), aby utrzymać maksymalne stężenie MHD w osoczu <35 mg/l. Klirens MHD zależny od masy ciała (l/godz/kg) u dzieci jest znacznie wyższy niż u dorosłych.

Tabletki mają linię podziału i mogą być dzielone na dwie połowy, aby ułatwić ich połknięcie. Tabletek nie można jednak dzielić na dwie równe dawki.

Dorośli

Monoterapia

Leczenie Trileptalem należy rozpoczynać od dawki 600 mg/dzień (8–10 mg/kg/dzień), podzielonej na dwa przyjęcia. W przypadku wskazań klinicznych dawkę można zwiększać w odstępach co najmniej tygodniowych o nie więcej niż 600 mg dziennie od dawki początkowej, aż do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego. Efekt terapeutyczny występuje w zakresie dawek od 600 do 2400 mg dziennie.

Kontrolowane badania monoterapii u pacjentów, którzy aktualnie nie przyjmują leków przeciwpadaczkowych, wykazały, że skuteczną dawką jest 1200 mg dziennie. Jednakże stwierdzono, że dawka 2400 mg dziennie jest skuteczna u bardziej opornych na leczenie pacjentów, którzy są przekładani z innych leków przeciwpadaczkowych na monoterapię Trileptalem.

W kontrolowanych warunkach szpitalnych zwiększenie dawki do 2400 mg dziennie osiągnięto w ciągu 48 godzin.

Terapia uzupełniająca

Leczenie Trileptalem należy rozpoczynać od dawki 600 mg/dzień (8–10 mg/kg/dzień), podzielonej na dwa przyjęcia. W przypadku wskazań klinicznych dawkę można zwiększać w odstępach co najmniej tygodniowych o nie więcej niż 600 mg dziennie od dawki początkowej, aż do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego. Efekty terapeutyczne występują w zakresie dawek od 600 do 2400 mg dziennie.

Kontrolowane badanie terapii uzupełniającej wykazało, że skuteczne są dawki dobowe od 600 do 2400 mg/dzień, przy czym większość pacjentów odpowiadała na dawkę 900 mg dziennie.

Kontrolowane badania monoterapii u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali leków przeciwpadaczkowych, wykazały skuteczność dawki dobowej 1200 mg.

Większość pacjentów nie była w stanie tolerować dawki 2400 mg/dzień bez zmniejszenia dawki współistniejących leków przeciwpadaczkowych, głównie z powodu niepożądanych działań ze strony OUN. W badaniach klinicznych nie badano systematycznie stosowania dawek dziennych wyższych niż 2400 mg.

Pacjenci w wieku powyżej 65 lat

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w zależności od wieku, ponieważ dawkę terapeutyczną okskarbazepiny ustala się indywidualnie.

Korekta dawki jest zalecana u pacjentów w wieku powyżej 65 lat z zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).

Dzieci

Zaleca się stosowanie Trileptalu u dzieci od 6 roku życia.

W przypadku monoterapii oraz terapii uzupełniającej leczenie Trileptalem należy rozpoczynać od dawki 8–10 mg/kg/dzień, podzielonej na dwa przyjęcia. W terapii uzupełniającej efekty terapeutyczne obserwuje się przy średniej dawce utrzymującej około 30 mg/kg/dzień. W przypadku wskazań klinicznych dawkę można zwiększać w odstępach co najmniej tygodniowych o nie więcej niż 10 mg/kg/dzień od dawki początkowej, aż do maksymalnej dawki 46 mg/kg/dzień, aby osiągnąć pożądany efekt kliniczny, który należy osiągnąć w ciągu dwóch tygodni.

W badaniu terapii skojarzonej u dzieci i nastolatków w wieku od 3 do 17 lat, których leczenie miało na celu osiągnięcie docelowej dawki dobowej 46 mg/kg/dzień, średnia dawka dzienna wynosiła 31 mg/kg/dzień (zakres: od 6 do 51 mg/kg/dzień).

Maksymalna zalecana dawka

Jeśli klinicznie wskazane, dawkę dzienną można zwiększać w odstępach tygodniowych o krok nie przekraczający 10 mg/kg/dzień, aż do maksymalnej dawki 60 mg/kg/dzień, aby osiągnąć pożądany efekt.

Wpływ masozależnego klirensu MHD na dawkowanie pediatryczne

W terapii skojarzonej i monoterapii klirens MHD (czynny metabolit okskarbazepiny) zależny od masy ciała (l/godz/kg) jest znacznie wyższy u dzieci (szczególnie w wieku od 1 miesiąca do 4 lat) niż u dorosłych. Dzieciom w wieku od 4 do 12 lat może być zatem potrzebna dawka okskarbazepiny o 50% wyższa na 1 kg masy ciała.

Wpływ jednoczesnie stosowanych leków przeciwpadaczkowych stymulujących enzymy na dawkowanie pediatryczne

Starsze dzieci (≥4 lat), które przyjmują leki przeciwpadaczkowe stymulujące enzymy, mogą wymagać jedynie nieco wyższej dawki na 1 kg masy ciała niż osoby leczone monoterapią.

U dzieci, które nie są w stanie połknąć tabletek, lub w przypadku niemożności osiągnięcia wymaganej dawki w formie tabletek, należy stosować okskarbazepinę w postaci zawiesiny doustnej.

Wszystkie powyższe zalecenia dotyczące dawkowania (dla dorosłych, pacjentów w wieku powyżej 65 lat oraz dla dzieci) oparte są na dawkach badanych w badaniach klinicznych dla wszystkich grup wiekowych. Można jednak rozważyć możliwość rozpoczęcia leczenia od niższych dawek, jeśli jest to możliwe.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie jest wymagana korekta dawkowania u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Stosowanie Trileptalu nie było badane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. W związku z tym należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) terapię Trileptalem należy rozpoczynać od połowy standardowej dawki początkowej (300 mg/dzień), którą następnie zwiększa się co najmniej z tygodniowymi odstępami, aż do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego.

Podczas zwiększania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczna bardziej staranna obserwacja.

Pacjenci z hiponatremią wymagają ścisłego monitorowania poziomu sodu.

Dzieci.

Trileptalu nie zaleca się stosować dzieciom poniżej 6 roku życia, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały odpowiednio udowodnione.

Przedawkowanie.

Zgłaszano pojedyncze przypadki przedawkowania. Maksymalna przyjęta dawka wynosiła około 48000 mg. Wszyscy pacjenci odzyskali zdrowie po leczeniu objawowym. Objawy przedawkowania obejmują senność, zawroty głowy, nudności, wymioty, hiperkinezę, osłabienie, hiponatremię, osłabienie oddychania, wydłużenie trwania QT, podwójne widzenie, miosis, zamazanie widzenia, ataksję, niestagmus, drżenie, zaburzenia koordynacji, drgawki, ból głowy, śpiączkę, utratę przytomności, dyskinezy, agresję, pobudzenie, dezorientację, hipotensję oraz duszność. Nie istnieje specyficzny antydotum. Należy odpowiednio zastosować leczenie objawowe i wspierające. Należy rozważyć usunięcie leku poprzez przemywanie żołądka i/lub jego inaktywację za pomocą węgla aktywowanego.

Zaleca się monitorowanie funkcji życiowych, z szczególnym uwzględnieniem zaburzeń równowagi elektrolitowej, przewodnictwa sercowego oraz oddychania.

Niepożądane działania

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to senność, ból głowy, zawroty głowy, podwójne widzenie, nudności, wymioty i zmęczenie, występujące u ponad 10% pacjentów.

Kategorie częstości określa się następująco: bardzo często: ≥1/10; często: ≥1/100 do <1/10; rzadko: ≥1/1000 do <1/100; niezwykle rzadko: ≥1/10000 do <1/1000; nieznane: nie można ustalić na podstawie dostępnych danych.

W ramach każdej grupy pod względem częstości działania niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Tabela 2

* Zgodnie z klasyfikacją częstości zgodnie z CIOMS III (Council for International Organizations of Medical Sciences).

†Bardzo rzadko podczas stosowania Trileptalu może rozwinąć się klinicznie istotna hiponatremia (Na+ <125 mmol/l). Zazwyczaj pojawia się w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia Trileptalem, choć byli pacjenci, u których poziom sodu w surowicy po raz pierwszy obniżył się do wartości <125 mmol/l ponad 1 rok po rozpoczęciu terapii.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletów w blisterze, 5 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. na receptę.

Producent.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca wykonywania jego działalności.