Trileptal

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TRILEPTAL (TRILEPTAL®)

Composición:

Principio activo: oxcarbazepina;

1 tableta contiene 300 mg o 600 mg de oxcarbazepina;

Sustancias auxiliares: dióxido de silicio coloidal anhidro, celulosa microcristalina, hipromelosa, crospovidona, estearato de magnesio, talco, dióxido de titanio (E 171); para las tabletas de 300 mg: macrogol 8000, óxido de hierro amarillo (E 172); para las tabletas de 600 mg: macrogol 4000, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales:

300 mg: tabletas ovales, ligeramente biconvexas, de color amarillo, con ranuras en ambos lados y marca: en un lado «TE», raya, «TE» invertida, en el otro lado «CG», raya, «CG» invertida.

600 mg: tabletas ovales, ligeramente biconvexas, de color rosa claro, con ranuras en ambos lados y marca: en un lado «TF», raya, «TF» invertida, en el otro lado «CG», raya, «CG» invertida.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso. Fármacos antiepilépticos. Derivados del carbamato. Código ATC: N03A F02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La actividad farmacológica de la oxcarbazepina se debe principalmente al efecto de su metabolito (el derivado monohidroxilado, MH). El mecanismo de acción de la oxcarbazepina y del MH está relacionado principalmente con la bloqueo de los canales de sodio dependientes del potencial, lo que conduce a la estabilización de las membranas neuronales excesivamente excitadas, la supresión de los disparos neuronales repetitivos y la reducción de la propagación de los impulsos sinápticos. Además, se ha observado un aumento en la conductancia de los iones potasio y una modulación de los canales de calcio de alto voltaje activados, que también podrían contribuir a sus efectos anticonvulsivantes. No se han detectado interacciones significativas con neurotransmisores cerebrales ni con receptores moduladores centrales.

Los estudios en animales han demostrado que la oxcarbazepina y su metabolito activo (MH) son agentes anticonvulsivantes potentes y eficaces. Protegieron a los animales contra convulsiones tónico-clónicas generalizadas y, en menor grado, contra convulsiones clónicas epilépticas, y detuvieron o redujeron la frecuencia de crisis parciales recurrentes crónicas en animales con implantes de aluminio. No se observó tolerancia (es decir, disminución de la actividad anticonvulsivante) frente a las convulsiones tónico-clónicas tras el tratamiento diario con oxcarbazepina o MH durante 5 días o 4 semanas, respectivamente.

Eficacia clínica.

Tegretol se utiliza como medicamento antiepiléptico tanto en monoterapia como en terapia combinada y puede sustituir a otros medicamentos antiepilépticos que no proporcionan un control adecuado de las crisis.

Farmacocinética.

Absorción

La oxcarbazepina se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal. Al menos el 95 % se absorbe tras la administración en forma de comprimidos recubiertos con película. Tras la administración oral de Tegretol, la oxcarbazepina se absorbe completamente y se metaboliza ampliamente a su metabolito farmacológicamente activo (MH).

Tras una dosis única de 600 mg de Tegretol administrada en ayunas a voluntarios sanos del sexo masculino, el valor medio de Cmax del MH fue de 31,5 µmol/l, con una tmax mediana correspondiente de 5 horas.

En un estudio de balance de masas en humanos, solo el 2 % de la radioactividad total en plasma correspondió a oxcarbazepina sin cambios, aproximadamente el 70 % al MH y el resto a metabolitos secundarios inactivos que se eliminan rápidamente.

La comida no afecta la velocidad ni el grado de absorción de la oxcarbazepina. Por lo tanto, Tegretol puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Distribución

El volumen de distribución esperado del MH es de 49 litros.

Aproximadamente el 40 % del MH se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. En el rango terapéuticamente relevante, el grado de unión no depende de la concentración del fármaco en el suero. La oxcarbazepina y el MH no se unen a la glicoproteína ácida alfa-1.

La oxcarbazepina y el MH atraviesan la placenta. En un caso, las concentraciones del MH fueron similares en el plasma del recién nacido y en el de la madre.

Biotransformación

La oxcarbazepina se convierte rápidamente en el hígado, mediante enzimas citosólicas, en MH, que es responsable fundamentalmente del efecto farmacológico de Tegretol. Posteriormente, el MH se metaboliza mediante conjugación con ácido glucurónico. Pequeñas cantidades (4 % de la dosis) se oxidan al metabolito farmacológicamente inactivo (el derivado dihidroxilado, 10,11-DH).

Eliminación

La oxcarbazepina se elimina principalmente en forma de metabolitos, principalmente por vía renal. Más del 95 % de la dosis se excreta en la orina, de los cuales menos del 1 % corresponde a oxcarbazepina sin cambios. La excreción en heces representa menos del 4 % de la dosis administrada. Aproximadamente el 80 % de la dosis se excreta en la orina como glucurónidos del MH (49 %) o como MH sin cambios (27 %), mientras que la cantidad del inactivo 10,11-DH es aproximadamente del 3 % y los conjugados de oxcarbazepina representan el 13 % de la dosis.

El valor del período de semivida de la oxcarbazepina es de 1,3–2,3 horas, mientras que el período de semivida aparente del MH en plasma fue en promedio de 9,3 ± 1,8 horas.

Proporcionalidad de la dosis

Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario del MH se alcanzan en 2–3 días en pacientes que toman Tegretol dos veces al día. En estado estacionario, la farmacocinética del MH es lineal y muestra proporcionalidad de la dosis en el rango de 300–2400 mg/día.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes con alteración de la función hepática

La farmacocinética y el metabolismo de la oxcarbazepina y del MH tras una dosis oral única de 900 mg se evaluaron en voluntarios sanos y en pacientes con alteración de la función hepática. Las alteraciones hepáticas de grado leve a moderado no afectan la farmacocinética de la oxcarbazepina ni del MH. Tegretol no ha sido estudiado en pacientes con alteraciones hepáticas graves.

Pacientes con alteración de la función renal

Existe una relación lineal entre la depuración de creatinina y la depuración renal del MH. Tras una dosis única de 300 mg de Tegretol en pacientes con alteración de la función renal (depuración de creatinina < 30 ml/min), el período de semivida del MH aumenta en un 60–90 % (16–19 horas) y el AUC se duplica en comparación con adultos con función renal normal.

Pacientes pediátricos

La farmacocinética de Tegretol se evaluó en estudios clínicos con pacientes pediátricos que recibieron dosis entre 10–60 mg/kg/día. La depuración del MH corregida por peso corporal disminuye a medida que aumentan la edad y el peso, acercándose a los valores de los pacientes adultos. La depuración media en niños de 1 mes a 4 años es un 93 % mayor que en adultos. Por lo tanto, se espera que la exposición al MH en estos niños sea aproximadamente el doble que en adultos que reciben una dosis similar corregida por peso corporal. La depuración corregida por peso corporal medio en niños de 4 a 12 años es aproximadamente un 43 % mayor que en adultos. Por lo tanto, se espera que el efecto del MH en estos niños, con dosis similares corregidas por peso corporal, sea aproximadamente 2/3 del valor en adultos. A medida que aumenta el peso corporal, se espera que en pacientes de 13 años o más, la depuración del MH corregida por peso corporal alcance los valores de los adultos.

Embarazo

Los datos obtenidos en un número limitado de mujeres indican una disminución progresiva de los niveles plasmáticos del MH durante el embarazo.

Pacientes de edad avanzada

Tras la administración única (300 mg) y repetida (600 mg/día) de Tegretol en voluntarios de edad avanzada (60–82 años), las concentraciones plasmáticas máximas y los valores de AUC del MH fueron un 30–60 % más altos que en voluntarios más jóvenes (18–32 años). La comparación de los valores de depuración de creatinina entre voluntarios jóvenes y de edad avanzada indica que esta diferencia se relaciona con la disminución de la depuración de creatinina asociada a la edad. No se requieren recomendaciones especiales sobre la dosificación, ya que las dosis terapéuticas se ajustan individualmente.

Sexo

No se han observado diferencias farmacocinéticas relacionadas con el sexo en niños, adultos ni personas mayores.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para el tratamiento de crisis parciales con o sin generalización secundaria en forma de crisis tónico-clónicas, como terapia única o terapia adyuvante en adultos y niños a partir de 6 años de edad.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al oxcarbazepina, eslicarbazepina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inducción de la síntesis de enzimas

La oxcarbazepina y su metabolito farmacológicamente activo (el derivado monohidroxilado, DMH) son inductores débiles in vitro e in vivo de las enzimas CYP3A4 y CYP3A5 del citocromo P450, responsables del metabolismo de un gran número de medicamentos, incluyendo antagonistas del calcio dihidropiridínicos (por ejemplo, felodipino), inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus), anticonceptivos orales (ver más abajo) y otros medicamentos antiepilépticos (por ejemplo, carbamazepina), lo que conduce a una disminución de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos (en la tabla 1 se detallan los resultados respecto a otros medicamentos antiepilépticos).

La oxcarbazepina y el DMH son inductores débiles in vitro de las UDP-glucuroniltransferasas (el efecto sobre enzimas específicas de esta clase no se conoce). Por lo tanto, la oxcarbazepina y el DMH podrían inducir ligeramente in vivo el metabolismo de medicamentos que se eliminan principalmente mediante conjugación mediada por UDP-glucuroniltransferasas. Al iniciar el tratamiento con Trileptal o al cambiar la dosis para alcanzar un nuevo estado de equilibrio de inducción, pueden requerirse de 2 a 3 semanas.

Si se interrumpe el tratamiento con Trileptal, puede ser necesario reducir la dosis de los medicamentos concomitantes, decisión que deberá tomarse basándose en la vigilancia clínica y/o en las concentraciones plasmáticas del fármaco. Es probable que la inducción disminuya progresivamente durante las 2-3 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento.

Anticonceptivos hormonales. Se ha demostrado que Trileptal afecta a dos componentes de los anticonceptivos orales: etinilestradiol y levonorgestrel. Los valores medios del AUC del etinilestradiol y del levonorgestrel se redujeron en un 48-52 % y 32-52 %, respectivamente. No se han estudiado otros anticonceptivos hormonales. Por lo tanto, la administración concomitante de Trileptal con anticonceptivos hormonales podría provocar una pérdida de eficacia de estos últimos. Debe utilizarse un método anticonceptivo alternativo fiable.

Inhibición de la síntesis de enzimas

La oxcarbazepina y el DMH inhiben la CYP2C19. Por consiguiente, cuando se administra Trileptal en dosis altas junto con medicamentos que se metabolizan principalmente por medio de CYP2C19 (por ejemplo, fenitoína), puede producirse una interacción. Los niveles plasmáticos de fenitoína aumentaron un 40 % al administrar dosis de Trileptal superiores a 1200 mg/día (en la tabla 1 se detallan los resultados respecto a otros medicamentos antiepilépticos). En tal caso, podría ser necesario reducir la dosis de fenitoína administrada concomitantemente.

Medicamentos antiepilépticos

Las posibles interacciones entre Trileptal y otros medicamentos antiepilépticos se evaluaron durante estudios clínicos. La información sobre el efecto de estas interacciones sobre los valores medios del AUC y Cmin se presenta en la tabla 1.

Tabla 1

Información sobre la interacción entre medicamentos antiepilépticos y Trileptal

* No afecta Cmin, AUC o Cmax)

** MHD: monohidroxiderivado (metabolito farmacológicamente activo de la oxcarbazepina)

Se ha demostrado que en adultos, los potentes inductores de la síntesis de las enzimas del citocromo P450 (es decir, carbamazepina, rifampicina, fenitoína y fenobarbital) reducen los niveles plasmáticos de MHD entre un 29–40 %. Por tanto, es necesario realizar un monitoreo de los niveles plasmáticos y/o ajustar la dosis cuando uno o varios de estos medicamentos se administren conjuntamente con oxcarbazepina. En niños de 6 a 12 años, el aclaramiento de MHD aumentó aproximadamente un 35 % al administrar uno de los tres fármacos antiepilépticos inductores de enzimas, en comparación con la monoterapia. La terapia combinada de Oxcarbazepina (Tripleptal) y lamotrigina incrementó el riesgo de aparición de reacciones adversas (náuseas, somnolencia, vértigo y cefalea). Cuando se administre Tripleptal junto con uno o varios fármacos antiepilépticos, se debe considerar individualmente la posibilidad de ajustar la dosis de los antiepilépticos y/o ajustar la dosis de Tripleptal. Esto es especialmente relevante en pacientes pediátricos que reciben lamotrigina simultáneamente.

No se ha observado autoinducción enzimática con la administración de Tripleptal.

Interacciones con otros medicamentos

La cimetidina, eritromicina, viloxazina, warfarina y dextropropoxifeno no afectaron la farmacocinética del MHD.

Teóricamente es posible una interacción entre la oxcarbazepina y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), debido a la relación estructural de la oxcarbazepina con los antidepresivos tricíclicos.

Antidepresivos tricíclicos

No se observaron interacciones clínicamente significativas en estudios clínicos realizados.

Interacciones farmacodinámicas

La terapia combinada con litio y oxcarbazepina puede aumentar la neurotoxicidad.

Características de aplicación.

Hipersensibilidad

Se han registrado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones de tipo I y otras reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento con oxcarbazepina. Si aparecen tales síntomas, debe interrumpirse la administración de Triptal y pasar al tratamiento con otro medicamento antiepiléptico.

Durante el período poscomercialización se han notificado reacciones de hipersensibilidad de tipo I (inmediatas), que incluyeron erupción cutánea, edema, picor, urticaria, disnea, broncoespasmo, angioedema hasta anafilaxia. Se han registrado casos de anafilaxia y angioedema que afectaron a la laringe, la glotis, los labios y los párpados en pacientes tras la administración de la primera dosis o de dosis posteriores de Triptal. Si un paciente desarrolla tales reacciones tras el tratamiento con Triptal, el medicamento debe suspenderse y debe iniciarse un tratamiento alternativo.

A los pacientes que han presentado reacciones de hipersensibilidad al carbamazepino se les debe informar de que aproximadamente entre el 25 y el 30 % de tales pacientes podrían desarrollar una reacción de hipersensibilidad (por ejemplo, reacciones cutáneas graves) al tomar Triptal. Por esta razón, antes de iniciar la terapia con Triptal, se debe preguntar a los pacientes sobre el tratamiento previo con carbamazepino. Los pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad al carbamazepino generalmente solo pueden tomar Triptal si los beneficios esperados superan el riesgo potencial.

Se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones de hipersensibilidad multiorgánica, tanto en adultos como en niños, en estrecha asociación temporal (principalmente durante las primeras 3 semanas, aunque también más tarde) con el inicio del tratamiento; también son posibles en pacientes sin antecedentes de hipersensibilidad al carbamazepino. Los síntomas variaron ampliamente. Tales reacciones pueden manifestarse no solo con fiebre y erupción cutánea, sino también afectar a la piel, hígado, sistema sanguíneo y linfático y otros órganos, ya sea de forma aislada o combinada como reacción sistémica. Si aparecen síntomas que sugieran reacciones de hipersensibilidad, Triptal debe suspenderse inmediatamente.

Se han notificado casos de astenia, prurito, artralgia, hinchazón articular, linfadenopatía, esplenomegalia, alteraciones hematológicas (por ejemplo, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), edema pulmonar, cambios intersticiales pulmonares, alteraciones en las pruebas hepáticas, hepatitis, proteinuria, oliguria, nefritis intersticial, insuficiencia renal y síndrome hepatorenal. Los síntomas también pueden aparecer en otros órganos. Algunos casos condujeron a hospitalización, y algunos se consideraron potencialmente mortales.

Efectos dermatológicos

Se han notificado muy raramente reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y eritema multiforme, asociadas con el uso de Triptal. Los pacientes con reacciones cutáneas graves pueden requerir hospitalización, ya que pueden poner en peligro la vida y en casos muy raros pueden ser fatales. Los casos mencionados anteriormente, asociados con el uso de Triptal, se han observado tanto en niños como en adultos. La mediana del tiempo hasta la aparición de la reacción fue de 19 días. Se han notificado varios casos aislados de recurrencia de reacción cutánea grave tras la reintroducción de Triptal. Los pacientes que desarrollen una reacción cutánea tras el tratamiento con Triptal deben ser evaluados rápidamente y el medicamento Triptal debe suspenderse inmediatamente, excepto en casos donde no exista una relación clara entre la erupción y la administración del medicamento. Si se suspende el tratamiento, debe prestarse atención a la sustitución de Triptal por otra terapia antiepiléptica para evitar crisis por la interrupción del medicamento. No se debe volver a administrar Triptal a pacientes cuyo tratamiento fue suspendido debido a reacciones de hipersensibilidad.

Existe una creciente evidencia de que diferentes alelos HLA desempeñan un papel en las reacciones inmunitarias y cutáneas adversas en pacientes predispuestos.

Asociación con el alelo HLA-B*1502

Estudios retrospectivos en pacientes de origen chino o tailandés indican una fuerte correlación entre las reacciones cutáneas SJS/TEN asociadas con el uso de carbamazepina y la presencia del alelo del antígeno leucocitario humano (HLA)-B*1502. Debido a que la estructura química de la oxcarbazepina es similar a la del carbamazepino, los pacientes con el alelo HLA-B*1502 también tienen un riesgo aumentado de reacciones cutáneas SJS/TEN con oxcarbazepina. Algunos datos también describen esta asociación con oxcarbazepina.

La prevalencia de portadores de este alelo es de aproximadamente el 20 % en Filipinas, 13,5 % en Vietnam, 2-12 % en la población china Han, al menos el 8 % en Tailandia y 2-6 % en Corea e India. En contraste, la prevalencia del alelo HLA-B*1502 es insignificante (<1 %) en poblaciones caucásicas, africanas, japonesas, nativas americanas y latinoamericanas.

Los valores aquí indicados se refieren a la prevalencia de portadores homocigotos de alelos. La proporción de heterocigotos (y, por tanto, de personas con riesgo potencialmente aumentado de reacciones cutáneas) es casi el doble.

Los pacientes con riesgo aumentado de reacciones adversas debido a su origen deben ser evaluados antes de iniciar el tratamiento con Triptal para determinar si son portadores del alelo HLA-B*1502. No se debe administrar Triptal a pacientes que den positivo en la prueba, salvo que los beneficios superen claramente los riesgos. Al tomar decisiones terapéuticas, debe tenerse en cuenta que HLA-B*1502 también es un factor de riesgo para otros medicamentos antiinflamatorios. El cribado para HLA-B*1502 no es necesario en grupos poblacionales con baja prevalencia del alelo. Del mismo modo, el cribado no es adecuado para pacientes que ya han usado Triptal durante un período prolongado, ya que SJS/TEN generalmente solo se observa durante los primeros meses de tratamiento.

Asociación con el alelo HLA-A*3101

El antígeno leucocitario humano (HLA)-A*3101 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones cutáneas adversas como SJS/TEN, erupción con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), pustulosis exantemática aguda generalizada (AGEP) y erupción máculo-papular. En particular, hay datos que indican que el alelo HLA-A*3101 se asocia con un mayor riesgo de reacciones cutáneas inducidas por carbamazepina (SJS/TEN, DRESS, AGEP) y erupción máculo-papular.

La prevalencia de este alelo varía mucho entre diferentes poblaciones étnicas. La prevalencia en la población europea es de aproximadamente 2-5 % y alrededor del 10 % en la población japonesa. Se estima que la prevalencia en este alelo es inferior al 5 % en la mayoría de las poblaciones de Australia, Asia, África y América del Norte.

Los valores aquí indicados se refieren a la prevalencia de portadores homocigotos de alelos. La proporción de heterocigotos (y, por tanto, de personas con riesgo potencialmente aumentado de reacciones cutáneas) es casi el doble.

El cribado para HLA-A*3101 no se recomienda en grupos poblacionales con baja prevalencia. Del mismo modo, el cribado no es adecuado para pacientes que ya han usado Triptal durante un período prolongado, ya que SJS/TEN, DRESS, AGEP y erupción máculo-papular generalmente solo se observan durante los primeros meses de tratamiento.

Los pacientes de origen europeo o japonés que son portadores del alelo HLA-A*3101 pueden tratarse con Triptal si los beneficios superan los riesgos.

Los resultados del cribado genético no sustituyen al adecuado seguimiento del paciente, especialmente si el riesgo de reacciones cutáneas graves puede aumentar debido a otros factores (como enfermedades concomitantes).

Riesgo de empeoramiento de crisis

Se ha notificado riesgo de empeoramiento de crisis con el uso de Triptal. El riesgo de empeoramiento de la enfermedad existe principalmente en niños, pero también es posible en adultos. En caso de empeoramiento de crisis, debe suspenderse la administración de Triptal.

Hiponatremia

En el 2,7 % de los pacientes que recibieron Triptal se observó una disminución del nivel sérico de sodio por debajo de 125 mmol/l, generalmente asintomática y sin necesidad de ajuste del tratamiento. La experiencia de estudios clínicos indica que los niveles séricos de sodio regresan a la normalidad tras la reducción de la dosis de Triptal, la suspensión del medicamento o el tratamiento conservador del paciente (por ejemplo, restricción en la ingesta de líquidos). En pacientes con antecedentes de enfermedades renales relacionadas con niveles bajos de sodio (por ejemplo, síndrome de secreción inadecuada de ADH) o en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos que reducen el nivel de sodio (por ejemplo, diuréticos, desmopresina) y AINEs (por ejemplo, indometacina), se debe medir el nivel sérico de sodio antes de iniciar la terapia con Triptal. Posteriormente, los niveles séricos de sodio deben medirse aproximadamente dos semanas después y luego una vez al mes durante los primeros tres meses de tratamiento o según la necesidad clínica. Estos factores de riesgo pueden afectar especialmente a pacientes de edad avanzada. En pacientes que comienzan a tomar medicamentos que reducen el nivel de sodio durante el tratamiento con Triptal, se debe adoptar el mismo enfoque para evaluar el nivel de sodio. Si se observan síntomas clínicos que indiquen el desarrollo de hiponatremia durante el tratamiento con Triptal, se puede considerar la posibilidad de medir el nivel sérico de sodio. En otros pacientes, la evaluación del sodio sérico puede realizarse como parte de sus análisis de laboratorio estándar.

Muy raramente, durante la terapia con Triptal puede desarrollarse una hiponatremia clínicamente significativa (Na <125 mmol/l). Esto generalmente ocurría durante los primeros 3 meses de tratamiento, aunque hubo pacientes en los que el sodio sérico alcanzó por primera vez niveles <125 mmol/l un año después del inicio del tratamiento. También se han detectado casos de convulsiones, desorientación, depresión del nivel de conciencia, encefalopatía, alteraciones visuales (por ejemplo, visión borrosa), vómitos, náuseas y deficiencia de ácido fólico.

En casos aislados, durante la terapia con Triptal puede desarrollarse un síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH).

Insuficiencia cardíaca preexistente

Todos los pacientes con insuficiencia cardíaca y con insuficiencia cardíaca secundaria deben pesarse regularmente para detectar retención de líquidos. En caso de retención de líquidos o empeoramiento del estado cardíaco, debe evaluarse el nivel sérico de sodio. Si se observa hiponatremia, la restricción de la ingesta de agua es una medida importante del tratamiento. Debido a que en casos muy raros la oxcarbazepina puede causar alteraciones en la conducción cardíaca, se debe observar cuidadosamente a los pacientes con alteraciones previas de la conducción (por ejemplo, bloqueo atrioventricular, arritmia).

Hipotiroidismo

El hipotiroidismo es un efecto adverso muy raro del uso de oxcarbazepina. Debido a la importancia de las hormonas tiroideas para el desarrollo infantil tras el nacimiento, es recomendable realizar una prueba de función tiroidea antes de iniciar la terapia con Triptal en la población pediátrica, especialmente en niños de 2 años o más. En la población pediátrica también se recomienda el monitoreo de la función tiroidea durante la terapia con Triptal. En pacientes con hipotiroidismo se recomienda el monitoreo de la función tiroidea para determinar la dosis adecuada de terapia sustitutiva con hormonas.

Función hepática

Se han notificado casos muy raros de hepatitis, que en la mayoría de los casos regresaron con pronóstico favorable. En caso de sospecha de enfermedad hepática, debe evaluarse la función hepática y considerarse la posibilidad de suspender Triptal.

Efectos hematológicos

Durante el período poscomercialización, en casos muy raros se han notificado agranulocitosis, anemia aplásica y pancitopenia en pacientes que recibieron tratamiento con Triptal. Ante el desarrollo de cualquier signo de supresión severa de la médula ósea, debe considerarse la posibilidad de suspender el medicamento.

Comportamiento suicida

Se han notificado pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que recibieron tratamiento con medicamentos antiepilépticos por diversas indicaciones. Existe un pequeño aumento en el riesgo de aparición de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo con el uso de oxcarbazepina.

Por tanto, los pacientes deben evaluarse para detectar pensamientos y comportamientos suicidas y considerarse la posibilidad de iniciar un tratamiento adecuado. A los pacientes (y a las personas que los cuidan) se les debe recomendar buscar ayuda médica si aparecen pensamientos o comportamientos suicidas.

Función renal

En pacientes con alteración de la función renal (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min), se recomienda tratar con Triptal con precaución, especialmente respecto a la dosis inicial y el aumento de la titulación de la dosis.

Se han notificado casos de disminución de la densidad mineral ósea hasta osteoporosis evidente con aparición de fracturas tras el uso prolongado de Triptal. El mecanismo exacto por el cual la oxcarbazepina afecta al metabolismo óseo aún no se ha estudiado.

Anticonceptivos hormonales

A las mujeres en edad reproductiva se les debe advertir que la administración concomitante de Triptal con anticonceptivos hormonales puede provocar la ineficacia de este tipo de anticonceptivos. Se recomiendan otros métodos anticonceptivos durante el uso de Triptal.

Debe descartarse o tratarse la deficiencia de vitamina B12.

Alcohol

El consumo de bebidas alcohólicas durante la terapia con Triptal puede provocar un efecto sedante acumulativo.

Suspensión del tratamiento

Como con todos los medicamentos antiepilépticos, Triptal debe suspenderse progresivamente para minimizar el posible aumento de la frecuencia de crisis o el estado epiléptico. Si la suspensión abrupta de Triptal es inevitable, especialmente debido a efectos adversos graves, debe administrarse un medicamento adecuado (por ejemplo, diazepam intravenoso o rectal, fenitoína) durante el período de transición a otro medicamento antiepiléptico; el estado del paciente debe controlarse cuidadosamente.

La oxcarbazepina tiene un efecto inductor enzimático más débil que el carbamazepino. La dosis de otros medicamentos antiepilépticos combinados puede reducirse.

Fertilidad

No hay datos sobre el efecto sobre la fertilidad en humanos. Los estudios en animales no mostraron alteración de la fertilidad, pero revelaron un efecto negativo sobre los parámetros de la función reproductiva femenina, por lo que no puede descartarse el riesgo de deterioro de la fertilidad femenina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Riesgo general asociado con la epilepsia y los medicamentos antiepilépticos

Se ha demostrado que en los niños nacidos de mujeres con epilepsia, la prevalencia de malformaciones congénitas es 2-3 veces mayor que la frecuencia en la población general, que es de aproximadamente el 3 %. En el grupo de pacientes que recibieron tratamiento, el aumento de la frecuencia de malformaciones se observó con politerapia, aunque aún no se ha determinado en qué medida esto depende del tratamiento medicamentoso y/o de la enfermedad.

Además, no debe interrumpirse un tratamiento antiepiléptico eficaz, ya que la exacerbación de la enfermedad es muy perjudicial tanto para la madre como para el feto.

Riesgo asociado con oxcarbazepina

La cantidad de datos clínicos sobre la administración del medicamento durante el embarazo sigue siendo insuficiente para evaluar el potencial teratogénico de la oxcarbazepina. Las malformaciones congénitas más frecuentes que ocurren durante la terapia con oxcarbazepina fueron defecto del tabique ventricular, defecto del tabique atrioventricular, labio leporino y paladar hendido, síndrome de Down, displasia de cadera (unilateral o bilateral), tuberculosis y anomalía congénita del oído. Según datos del Registro de Embarazo de América del Norte, la frecuencia de malformaciones congénitas graves, definidas como anomalías estructurales quirúrgicas, médicas o cosméticas diagnosticadas dentro de las 12 semanas posteriores al nacimiento, fue del 2,0 % (IC del 95 %, de 0,6 a 5,1 %) si la mujer recibió monoterapia con oxcarbazepina durante el primer trimestre. En comparación con mujeres que no recibieron medicamentos anticonvulsivos durante el embarazo, el riesgo relativo (RR) de anomalía congénita con el uso de oxcarbazepina durante el embarazo fue de 1,6 (IC del 95 %, de 0,46 a 5,7). En estudios en animales, a niveles de dosis tóxicos para la hembra, se observó un aumento en la mortalidad embrionaria, retrasos en el desarrollo y malformaciones.

Teniendo en cuenta lo anterior, debe tenerse en cuenta:

• si una mujer que recibe Triptal queda embarazada o planea un embarazo, debe reevaluarse cuidadosamente el uso de este medicamento. Se debe prescribir la dosis mínima eficaz y, en la medida de lo posible, se debe preferir la monoterapia al menos durante los primeros tres meses de embarazo;
• a las pacientes debe informárseles sobre la posibilidad de un aumento del riesgo de malformaciones congénitas y ofrecérseles la posibilidad de realizar un cribado prenatal;
• durante el embarazo no debe interrumpirse un tratamiento antiepiléptico eficaz con oxcarbazepina, ya que la exacerbación de la enfermedad es muy perjudicial tanto para la madre como para el feto.

Monitoreo y prevención

Los medicamentos antiepilépticos pueden causar deficiencia de ácido fólico, que posiblemente influya en el desarrollo de anomalías fetales. Se recomienda la administración de suplementos de ácido fólico antes y durante el embarazo. Dado que la eficacia de estos suplementos no está demostrada, puede ofrecerse un diagnóstico prenatal especial incluso a mujeres que reciben adicionalmente ácido fólico.

Los datos obtenidos de un número limitado de mujeres indican que los niveles plasmáticos del metabolito activo de la oxcarbazepina, el 10-monohidroxiderivado (MHD), pueden disminuir progresivamente durante el embarazo. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de la respuesta clínica en mujeres que reciben tratamiento con Triptal durante el embarazo para asegurar un control adecuado de las crisis. Debe considerarse la necesidad de determinar cambios en las concentraciones de MHD en plasma. Si durante el embarazo se aumentó la dosis del medicamento, también debe considerarse la posibilidad de monitorear los niveles plasmáticos de MHD en el período posparto.

Recién nacidos

Se han notificado alteraciones en la coagulación sanguínea en recién nacidos causadas por medicamentos antiepilépticos. Como medida preventiva, debe administrarse vitamina K1 durante las últimas semanas del embarazo y al recién nacido.

Casos raros de hipocalcemia se han observado en recién nacidos cuyas madres fueron tratadas con medicamentos antiepilépticos durante el embarazo. Estos casos se debieron a alteraciones en el metabolismo del fosfato de calcio y la mineralización ósea.

Mujeres en edad reproductiva y métodos anticonceptivos

A las mujeres en edad reproductiva se les debe recomendar usar métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el tratamiento con Triptal (preferiblemente no hormonales, por ejemplo, dispositivos intrauterinos). Triptal puede provocar la insuficiencia del efecto terapéutico de anticonceptivos que contienen etinilestradiol (EE) y levonorgestrel (LNG).

Período de lactancia

La oxcarbazepina y su metabolito activo (MHD) pasan a la leche materna. Para ambas sustancias, la relación entre la concentración en la leche materna y la concentración en plasma es de 0,5. El impacto de Triptal en el lactante a través de la leche materna es desconocido. Por lo tanto, si es necesario el tratamiento, debe suspenderse la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o trabajar con otras máquinas.

El uso de Triptal se ha asociado con reacciones adversas como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía, visión borrosa, alteraciones visuales, hiponatremia y disminución de la conciencia; especialmente al inicio del tratamiento o en relación con el ajuste de la dosis (más frecuentemente durante la fase de titulación). Por lo tanto, los pacientes deben advertirse sobre la posible alteración de su capacidad física y/o mental para trabajar con máquinas o conducir vehículos.

Vía de administración y dosis.

En caso de monoterapia o terapia adyuvante, el tratamiento con Trileptal debe iniciarse con una dosis clínicamente eficaz dividida en dos tomas. La dosis puede aumentarse según la respuesta clínica del paciente. Al sustituir otros medicamentos antiepilépticos por Trileptal, se debe reducir gradualmente la dosis del antiepiléptico concomitante al comienzo del tratamiento con Trileptal. Dado que la carga total del paciente con medicamentos antiepilépticos aumenta, puede ser necesario reducir la dosis del antiepiléptico concomitante y/o aumentar la dosis de Trileptal más lentamente.

Trileptal puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Las recomendaciones de dosificación siguientes se aplican a todos los pacientes que no presentan alteración de la función renal. No es necesario controlar la concentración del fármaco en plasma con el fin de optimizar la terapia con Trileptal.

Sin embargo, se debe realizar un monitoreo de la concentración del MHD en plasma durante el tratamiento con Trileptal para descartar una falta de cumplimiento terapéutico o en situaciones en las que se espere un cambio en el aclaramiento del MHD, tales como:

• alteraciones de la función renal (ver «Pacientes con alteración de la función renal» más abajo);
• embarazo (ver «Uso durante el embarazo o la lactancia» y «Propiedades farmacológicas»);
• uso concomitante de medicamentos que estimulan las enzimas hepáticas (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

La dosis de Trileptal puede ajustarse en las situaciones mencionadas anteriormente (según la concentración medida en plasma 2–4 horas después de la administración) para mantener la concentración máxima de MHD en plasma <35 mg/l. El aclaramiento del MHD dependiente del peso corporal (l/h/kg) es significativamente mayor en niños que en adultos.

Las tabletas tienen una línea de división y pueden partirse en dos mitades para facilitar la deglución. No obstante, no se debe dividir la tableta en dos dosis iguales.

Adultos

Monoterapia

El tratamiento con Trileptal debe iniciarse con una dosis de 600 mg/día (8–10 mg/kg/día), dividida en dos tomas. Si las indicaciones clínicas lo requieren, la dosis puede aumentarse a intervalos aproximados de una semana, no más de 600 mg por día desde la dosis inicial, hasta alcanzar la respuesta clínica deseada. El efecto terapéutico se observa en un rango de dosis de 600–2400 mg por día.

Estudios controlados de monoterapia en pacientes que actualmente no reciben medicamentos antiepilépticos han demostrado que la dosis eficaz es de 1200 mg por día. Sin embargo, se ha encontrado que la dosis de 2400 mg por día es eficaz en pacientes más resistentes al tratamiento, que se transfieren a monoterapia con Trileptal desde otros antiepilépticos.

En condiciones hospitalarias controladas, el aumento de la dosis hasta 2400 mg por día se alcanzó en 48 horas.

Terapia adyuvante

El tratamiento con Trileptal debe iniciarse con una dosis de 600 mg/día (8–10 mg/kg/día), dividida en dos tomas. Si las indicaciones clínicas lo requieren, la dosis puede aumentarse a intervalos aproximados de una semana, no más de 600 mg por día desde la dosis inicial, hasta alcanzar la respuesta clínica deseada. Los efectos terapéuticos se observan en un rango de dosis de 600–2400 mg por día.

Un estudio controlado de terapia adyuvante mostró que las dosis diarias de 600 a 2400 mg/día son eficaces, siendo la mayoría de los pacientes receptivos a una dosis de 900 mg por día.

Estudios controlados de monoterapia en pacientes que previamente no habían recibido medicamentos antiepilépticos mostraron eficacia con una dosis diaria de 1200 mg.

La mayoría de los pacientes no pudieron tolerar la dosis de 2400 mg/día sin reducción de la dosis del antiepiléptico concomitante, principalmente debido a eventos adversos del sistema nervioso central. En estudios clínicos no se estudió sistemáticamente el uso de dosis diarias superiores a 2400 mg.

Pacientes de edad avanzada (≥65 años)

No es necesario ajustar la dosis según la edad, ya que la dosis terapéutica de oxcarbazepina se determina individualmente.

Se recomienda ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina <30 ml/min).

Niños

Se recomienda el uso de Trileptal en niños a partir de los 6 años de edad.

Tanto en monoterapia como en terapia adyuvante, el tratamiento con Trileptal debe iniciarse con una dosis de 8–10 mg/kg/día, dividida en dos tomas. En terapia adyuvante, los efectos terapéuticos se observan con una dosis media de mantenimiento de aproximadamente 30 mg/kg/día. Si las indicaciones clínicas lo requieren, la dosis puede aumentarse a intervalos aproximados de una semana, no más de 10 mg/kg/día desde la dosis inicial, hasta una dosis máxima de 46 mg/kg/día para alcanzar la respuesta clínica deseada, y debe alcanzarse en un período de dos semanas.

En un estudio de terapia combinada en niños y adolescentes de 3 a 17 años, cuyo objetivo era alcanzar una dosis diaria objetivo de 46 mg/kg/día, la dosis media diaria fue de 31 mg/kg/día (rango: de 6 a 51 mg/kg/día).

Dosis máxima recomendada

Si clínicamente está indicado, la dosis diaria puede aumentarse semanalmente, en incrementos que no excedan 10 mg/kg/día, hasta una dosis máxima de 60 mg/kg/día para alcanzar el efecto deseado.

Efecto del aclaramiento clínico del MHD dependiente del peso corporal sobre la dosis pediátrica

En terapia combinada y monoterapia, el aclaramiento del MHD (metabolito activo de la oxcarbazepina) depende del peso corporal (l/h/kg) y es significativamente mayor en niños (especialmente de 1 mes a 4 años) que en adultos. Por lo tanto, los niños de 4 a 12 años pueden requerir una dosis de oxcarbazepina hasta un 50% mayor por kg de peso corporal.

Efecto de los antiepilépticos estimuladores enzimáticos concomitantes sobre la dosis pediátrica

Los niños mayores (≥4 años) que reciben antiepilépticos estimuladores enzimáticos pueden requerir solo una dosis ligeramente mayor por kg de peso corporal que aquellos que reciben monoterapia.

Para niños que no pueden tragar tabletas o cuando no es posible obtener la dosis necesaria con la forma farmacéutica en tabletas, debe utilizarse oxcarbazepina en suspensión oral.

Todas las recomendaciones de dosificación anteriores (para adultos, pacientes de edad avanzada y niños) se basan en las dosis estudiadas en ensayos clínicos para todos los grupos de edad. Sin embargo, puede considerarse el inicio del tratamiento con dosis más bajas cuando sea posible.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se requiere ajuste del régimen de dosificación en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. El uso de Trileptal no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave. Por lo tanto, debe tenerse precaución al tratar a pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), el tratamiento con Trileptal debe iniciarse con la mitad de la dosis inicial habitual (300 mg/día), aumentándose con intervalos de al menos una semana hasta alcanzar la respuesta clínica deseada.

Al aumentar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, puede ser necesario un monitoreo más cuidadoso.

Los pacientes con hiponatremia requieren un monitoreo estrecho del nivel de sodio.

Niños

No se recomienda el uso de Trileptal en niños menores de 6 años, ya que la seguridad y eficacia no han sido adecuadamente demostradas.

Sobredosis

Se han notificado casos aislados de sobredosis. La dosis máxima ingerida fue de aproximadamente 48000 mg. Todos los pacientes se recuperaron tras tratamiento sintomático. Los síntomas de sobredosis incluyen somnolencia, mareo, náuseas, vómitos, hiperquinesia, fatiga, hiponatremia, depresión respiratoria, prolongación del intervalo QT, diplopía, miosis, visión borrosa, ataxia, nistagmo, temblor, alteración de la coordinación, convulsiones, cefalea, coma, pérdida de conciencia, discinesia, agresividad, excitación, confusión, hipotensión y disnea. No existe antídoto específico. Debe administrarse tratamiento sintomático y de soporte adecuado. Debe considerarse la eliminación del fármaco mediante lavado gástrico y/o su inactivación mediante administración de carbón activado.

Se recomienda el monitoreo de las funciones vitales, prestando especial atención a las alteraciones del equilibrio electrolítico, la conducción cardíaca y la respiración.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas fueron somnolencia, dolor de cabeza, mareo, visión doble, náusea, vómito y fatiga, que se presentaron en más del 10 % de los pacientes.

La categoría de frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuentes: ≥ 1/10; frecuentes: ≥ 1/100 y < 1/10; poco frecuentes: ≥ 1/1000 y < 1/100; raras: ≥ 1/10000 y < 1/1000; muy raras: < 1/10000; frecuencia no conocida: no puede determinarse a partir de los datos disponibles.

Dentro de cada grupo según la frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 2

* De acuerdo con la clasificación de frecuencia del CIOMS III (Consejo Internacional de Organizaciones Científicas Médicas).

†Muy raramente, durante el tratamiento con Oxcarbazepina puede desarrollarse una hiponatremia clínicamente significativa (Na+ <125 mmol/l). Habitualmente aparece durante los primeros 3 meses de tratamiento con Oxcarbazepina, aunque se han descrito pacientes con niveles séricos de sodio que disminuyeron por primera vez por debajo de 125 mmol/l más de 1 año después del inicio del tratamiento.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 10 comprimidos en blíster, 5 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.