Topiramid

INSTRUKCJA LEKARSKA DO STOSOWANIA ŚRODKU LECZNICZEGO TOPIRAMID (TOPIRAMID)

Skład:

substancja czynna: topiramat;

1 tabletka zawiera topiramatu 25 mg lub 100 mg lub 200 mg;

substancje pomocnicze: kopovidon, laktoza monohydrat, sodu skrobioglikolan (typ A), stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny;

skład powłoki Opari II biała (dla dawki 25 mg): hydroksypropylometyloceluloza, dwutlenek tytanu (E 171), polidekstroza, cytrynian trietylu, glikol polietylenowy;

skład powłoki Opari II żółta (dla dawki 100 mg): alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, tlenek żelaza żółty (E 172);

skład powłoki Opari II różowa (dla dawki 200 mg): alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 25 mg: białe, okrągłe, powlekane, z oznaczeniem „T” po jednej stronie i oznaczeniem „25” po drugiej stronie;

tabletki 100 mg: żółte, okrągłe, powlekane, z oznaczeniem „T” po jednej stronie i oznaczeniem „100” po drugiej stronie;

tabletki 200 mg: ciemnoróżowe, okrągłe, powlekane, z oznaczeniem „T” po jednej stronie i oznaczeniem „200” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpadaczkowe. Inne leki przeciwpadaczkowe. Topiramat. Kod ATX N03A X11.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Topiramid należy do klasy sulfamianowych monosacharydów. Dokładny mechanizm działania przeciwdrgawkowego oraz profilaktycznego w migrenie nie jest znany. Badania elektrofizjologiczne i biochemiczne przeprowadzone na kulturach neuronów wykazały trzy właściwości, które mogą być związane z przeciwpadaczkową skutecznością topiramidu.

Topiramid blokuje kanały sodowe i hamuje powstawanie powtarzalnych potencjałów czynnościowych w warunkach trwałej depolaryzacji błony neuronu. Topiramid zwiększa częstotliwość aktywacji receptorów GABA_A przez kwas γ-aminomasłowy (GABA), a także zwiększa zdolność GABA do indukowania przepływu jonów chlorkowych do neuronów, co świadczy o właściwości topiramidu wzmacniania aktywności tego hamującego neuroprzekaźnika. Działanie to nie jest blokowane przez flumazenil, antagonistę benzodiazepin. Ponadto topiramid nie wydłuża czasu, w którym kanały jonowe są otwarte, co odróżnia go od barbituranów modulujących receptory GABA_A. Topiramid może modulować podtyp receptora GABA_A niewrażliwy na benzodiazepiny, co wynika z istotnych różnic w właściwościach przeciwpadaczkowych topiramidu i benzodiazepin. Topiramid przeszkadza w aktywacji podtypu receptora glutaminianowego kaïnat/AMPA (kwas α-amino-3-hydroksy-5-metyloizokszazol-4-propionowy) przez kaïnat, ale nie wywiera wyraźnego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) wśród podtypu receptorów NMDA. Działania te topiramidu są zależne od stężenia w osoczu krwi w zakresie od 1 μmol do 200 μmol, z minimalną aktywnością w zakresie od 1 μmol do 10 μmol.

Dodatkowo topiramid hamuje aktywność niektórych izoenzymów węglanowej anhydrazy. Wyraźność tego farmakologicznego efektu topiramidu jest znacznie mniejsza niż odpowiedni parametr acetazolamidu – znanego inhibitora węglanowej anhydrazy, dlatego aktywność ta nie jest uważana za główny składnik jego działania przeciwpadaczkowego.

Farmakokinetyka.

Profil farmakokinetyczny topiramidu, w porównaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, charakteryzuje się długim okresem półtrwania w osoczu krwi, liniowością farmakokinetyki, przede wszystkim nerkowym kliremsem, brakiem istotnego wiązania z białkami osocza krwi oraz brakiem klinicznie istotnych aktywnych metabolitów.

Topiramid nie jest silnym induktorem enzymów metabolizujących leki, może być stosowany niezależnie od przyjęcia pokarmu, rutynowa kontrola stężenia topiramidu w osoczu krwi nie jest wymagana. Badania kliniczne nie wykazały istotnej statystycznie zależności między stężeniami w osoczu krwi a skutecznością lub reakcjami niepożądanymi.

Wchłanianie. Topiramid jest szybko i skutecznie wchłaniany. Po podaniu doustnym 100 mg topiramidu zdrowym ochotnikom średnie stężenie szczytowe w osoczu krwi (C_max) wynoszące 1,5 μg/ml osiągane było w ciągu 2–3 godzin (T_max). Po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie topiramidu i ocenie radioaktywności moczu stwierdzono, że średnie wchłonięcie doustnej dawki 100 mg 14C-topiramidu wynosi co najmniej 81%. Pokarm nie wywiera klinicznie istotnego wpływu na biodostępność topiramidu.

Rozkład. Z białkami osocza krwi wiąże się 13–17% topiramidu. Wykazano, że miejsce o słabej zdolności wiązania z topiramidem na erytrocytach osiąga nasycenie przy stężeniach w osoczu krwi powyżej 4 μg/ml. Objętość rozkładu zmienia się odwrotnie proporcjonalnie do dawki. Po jednorazowym podaniu dawki od 100 do 1200 mg średnie wartości pozornego objętości rozkładu wynoszą 0,80–0,55 l/kg. Wielkość objętości rozkładu zależy od płci: u kobiet wynosi ona około 50% wartości obserwowanych u mężczyzn, co wiąże się z wyższą zawartością tkanki tłuszczowej w organizmie kobiet; różnica ta nie ma znaczenia klinicznego.

Metabolizm. U zdrowych ochotników topiramid ulega przede wszystkim braku metabolizmu (~20%). Jednak u pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą lekami przeciwpadaczkowymi o znanych właściwościach indukowania enzymów metabolizujących leki, metabolizm topiramidu wzrasta do 50%. Z osocza krwi, moczu i kału człowieka wyizolowano i zidentyfikowano 6 metabolitów powstających drogą hydroksylacji, hydrolizy i glukuronidacji. Każdy z tych metabolitów stanowił mniej niż 3% całkowitej radioaktywności moczu po podaniu 14C-topiramidu. Badania dwóch metabolitów, które zachowały większość struktury topiramidu, wykazały, że mają one niewielkie lub wcale nie mają działania przeciwdrgawkowego.

Wydalanie. Główną drogą wydalania niezmienionego topiramidu (co najmniej 81% dawki) i jego metabolitów u człowieka są nerki. Około 66% dawki 14C-topiramidu wydala się w niezmienionej postaci z moczem w ciągu 4 dni. Po podawaniu 50 mg i 100 mg topiramidu 2 razy dziennie średni nerkowy klirens wynosi odpowiednio około 18 ml/min i 17 ml/min, co wskazuje na kanalikową reabsorpcję topiramidu w nerkach. Dane te są zgodne z wynikami badań na szczurach, którym podawano topiramid jednocześnie z probenecydem i obserwowano istotne zwiększenie nerkowego klirensu topiramidu. Po doustnym podaniu klirens osoczowy leku wynosi 20–30 ml/min.

Liniowość. Topiramid charakteryzuje się niską międzysubiektową zmiennością stężeń w osoczu krwi, dlatego jego właściwości farmakokinetyczne są przewidywalne. Farmakokinetyka topiramidu jest liniowa, klirens osoczowy pozostaje stały, a pole pod krzywą „stężenie – czas” zwiększa się proporcjonalnie do dawki po podaniu dawek w zakresie od 100 mg do 400 mg zdrowym ochotnikom. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek stężenie stanu stacjonarnego osiągane jest w ciągu 4–8 dni. Wartość C_max po wielokrotnym doustnym podawaniu 100 mg topiramidu 2 razy dziennie zdrowym ochotnikom wynosi 6,76 μg/ml. Po wielokrotnym przyjmowaniu dawek 50 i 100 mg 2 razy dziennie średni okres półtrwania topiramidu w osoczu krwi wynosi około 21 godzin.

Stosowanie jednoczesne z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Wielokrotne podawanie topiramidu w dawkach od 100 do 400 mg 2 razy dziennie jednocześnie z fenytoiną lub karbamazepiną wykazuje dawkowo-proporcjonalny wzrost stężenia topiramidu w osoczu krwi.

Zaburzenia funkcji nerek. U chorych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek klirens osoczowy i nerkowy topiramidu zmniejsza się (klirens kreatyniny ≤ 70 ml/min). W konsekwencji, dla danej dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek można oczekiwać wyższych stężeń stanu stacjonarnego topiramidu w osoczu krwi w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek. Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek może być potrzebny dłuższy czas na osiągnięcie stężeń stanu stacjonarnego po przyjęciu każdej dawki. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek zaleca się połowę standardowej dawki początkowej i utrzymaniowej.

Topiramid jest skutecznie usuwany z osocza krwi drogą hemodializy. Przedłużony czas hemodializy może prowadzić do obniżenia stężenia topiramidu poniżej poziomu niezbędnego do utrzymania działania przeciwdrgawkowego. Aby uniknąć szybkiego obniżenia stężenia topiramidu w osoczu krwi podczas hemodializy, może być konieczne podanie dawki uzupełniającej. Przy doborze dawki należy wziąć pod uwagę: 1) czas trwania okresu dializy; 2) szybkość klirensu stosowanego systemu dializy; 3) wartość nerkowego klirensu topiramidu u pacjenta poddanego dializie.

Zaburzenia funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby o umiarkowanym i ciężkim stopniu klirens topiramidu zmniejsza się średnio o 26%. Dlatego topiramid należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku, którzy nie mają chorób nerek, klirens osoczowy topiramidu nie ulega zmianie.

Dzieci (do 12 roku życia).

Farmakokinetyka topiramidu u dzieci, tak jak u dorosłych, którym stosuje się Topiramid jako terapię wspomagającą, jest liniowa, z kliremsem niezależnym od dawki oraz ze stężeniami stanu stacjonarnego w osoczu krwi rosnącymi proporcjonalnie do dawki. Jednak dzieci mają większy klirens i krótszy okres półtrwania. W związku z tym stężenia topiramidu w osoczu krwi po podaniu tych samych dawek na kilogram masy ciała mogą być niższe u dzieci w porównaniu z dorosłymi. Tak jak u dorosłych, leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy wątrobowe zmniejszają stężenia stanu stacjonarnego topiramidu w osoczu krwi.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Jako monoterapia w leczeniu dorosłych i dzieci powyżej 6. roku życia z napadami częściowymi z lub bez wtórnie uogólnionych napadów oraz pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych.

Jako terapia uzupełniająca w leczeniu dorosłych i dzieci powyżej 2. roku życia z napadami częściowymi z lub bez wtórnie uogólnionych napadów oraz pierwotnie uogólnionych napadów toniczno-klonicznych oraz w leczeniu napadów związanych z zespołem Lennox’a-Gasta.

W zapobieganiu napadom migrenowym u dorosłych po dokładnej ocenie możliwości alternatywnego leczenia. Topiramid nie jest zalecany w leczeniu stanów ostrych.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na którykolwiek składnik leku.

Zapobieganie migrenie:

• w czasie ciąży (patrz punkty „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
• u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Epilepsja:

• w czasie ciąży, z wyjątkiem sytuacji, gdy nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego (patrz punkty „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”);
• u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji. Jedynym wyjątkiem jest kobieta, dla której nie ma odpowiedniej alternatywy, ale która planuje ciążę i została w pełni poinformowana o ryzykach stosowania topiramidu w czasie ciąży (patrz punkty „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji.

Wpływ topiramidu na inne leki przeciwpadaczkowe.

Łączne stosowanie topiramidu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy, fenobarbital, primidon) nie wpływa na stężenia równowagowe tych leków we krwi, z wyjątkiem pojedynczych pacjentów, u których jednoczesne stosowanie topiramidu i fenytoiny może prowadzić do podwyższenia stężenia fenytoiny we krwi. Może to być związane z hamowaniem specyficznego polimorficznego izoenzymu (CYP2C19). Dlatego u każdego pacjenta przyjmującego fenytoinę i wykazującego objawy lub oznaki zatrucia należy kontrolować stężenie fenytoiny we krwi.

Badania farmakokinetycznych interakcji u pacjentów z epilepsją wykazały, że jednoczesne stosowanie topiramidu w dawkach od 100 do 400 mg na dobę z lamotrydżynem nie wpływa na stężenia równowagowe lamotrydżynu we krwi. Ponadto nie zaobserwowano zmian stężeń równowagowych topiramidu we krwi podczas stosowania ani po odstawieniu lamotrydżynu (średnia dawka – 327 mg na dobę).

Topiramid hamuje enzym CYP2C19 i może oddziaływać na inne substancje metabolizowane przez ten enzym (np. diazepam, imipramina, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na topiramid.

Fenytoina i karbamazepina obniżają stężenia topiramidu we krwi. Dodanie lub odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny w czasie leczenia topiramidem może wymagać zmiany dawki tego ostatniego. Dawkę należy dobrać indywidualnie, aż do osiągnięcia odpowiedniego efektu terapeutycznego.

Dodanie lub odstawienie kwasu walproinowego nie powoduje terapeutycznie istotnych zmian stężenia topiramidu we krwi i nie wymaga odpowiednio zmiany dawki leku.

Wpływ fenobarbitalu i primidonu na stężenie topiramidu nie był badany.

Wyniki wymienionych interakcji przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

↔ = brak wpływu (zmiana ≤15 %);

** = zwiększenie stężenia u poszczególnych pacjentów;

↓ = obniżenie stężenia w osoczu krwi;

ND = nie badano;

LPP = lek przeciwpadaczkowy.

Interakcje z innymi lekami.

Digoksyna. W badaniach z zastosowaniem dawki pojedynczej pole pod krzywą „stężenie – czas” digoksyny w osoczu krwi (AUC) zmniejszyło się o 12 % przy jednoczesnym przyjmowaniu topiramidu. Kliniczne znaczenie tego obserwowania nie jest znane. U pacjentów przyjmujących digoksynę, podczas przepisywania lub odstawiania Topiramidu należy szczególnie uważnie monitorować stężenie digoksyny w surowicy krwi.

Leki działające depresyjnie na OUN. W ramach badań klinicznych jednoczesnego stosowania topiramidu z alkoholem lub innymi substancjami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie badano. Nie zaleca się przyjmowania Topiramidu razem z alkoholem lub innymi lekami działającymi depresyjnie na OUN.

St. Jana (Hypericum perforatum). Istnieje ryzyko obniżenia stężenia topiramidu w osoczu krwi i zmniejszenia jego skuteczności przy jednoczesnym stosowaniu z ekstraktem z zielonego jasnotu. Badania kliniczne oceniające tę interakcję nie były prowadzone.

Hormonalne środki antykoncepcyjne doustne. W farmakokinetycznych badaniach interakcji leków u zdrowych ochotników zastosowanie topiramidu jako monoterapii w dawkach 50–200 mg na dobę jednocześnie z kombinowanym doustnym środkiem antykoncepcyjnym (noretyndron 1 mg + etynylestradiol 35 μg) nie było związane ze statystycznie istotnymi zmianami średnich stężeń (AUC) żadnego z komponentów środka antykoncepcyjnego doustnego. W innym badaniu zastosowanie topiramidu w dawkach 200, 400 lub 800 mg na dobę jako terapii uzupełniającej do leczenia kwasem walproinowym u pacjentów z padaczką wiązało się z istotnym zależnym od dawki obniżeniem skuteczności etynylestradiolu (odpowiednio 18 %, 21 % i 30 %). W obu badaniach topiramid (przyjmowany w dawkach 50–200 mg na dobę przez zdrowych ochotników oraz 200–800 mg na dobę przez chorych na padaczkę) nie miał istotnego wpływu na stężenie noretyndronu. Chociaż przy zastosowaniu dawek 200–800 mg na dobę u pacjentów z padaczką obserwowano zależne od dawki obniżenie stężenia etynylestradiolu, przy zastosowaniu dawek 50–200 mg na dobę u zdrowych ochotników nie zaobserwowano istotnych zależnych od dawki zmian stężenia etynylestradiolu. Kliniczne znaczenie zaobserwowanych zmian jest nieznane. Należy wziąć pod uwagę ryzyko obniżenia skuteczności środków antykoncepcyjnych i nasilenia krwawień przebijowych u pacjentek przyjmujących kombinowane doustne środki antykoncepcyjne jednocześnie z Topiramidem. Pacjentki należy uprzedzić o konieczności zgłaszania wszelkich zmian dotyczących długości i charakteru krwawień. Skuteczność antykoncepcji może być obniżona nawet przy braku krwawień przebijowych.

Kliniczne znaczenie obserwowanych zmian jest nieznane. Należy wziąć pod uwagę możliwość obniżenia skuteczności antykoncepcji i nasilenia krwawień przebijowych u pacjentek przyjmujących hormonalne środki antykoncepcyjne systemowe z Topiramidem. Pacjentki należy poprosić o zgłaszanie wszelkich zmian dotyczących charakteru krwawień. Skuteczność antykoncepcji może być obniżona nawet przy braku krwawień przebijowych. Kobietom stosującym hormonalne środki antykoncepcyjne systemowe należy zalecić dodatkowe stosowanie bariery metod antykoncepcji.

Leki litu. U zdrowych ochotników obserwowano obniżenie (do 18 %) AUC litu przy jednoczesnym stosowaniu topiramidu w dawce 200 mg na dobę. U pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi farmakokinetyka litu pozostawała niezmieniona przy jednoczesnym leczeniu topiramidem w dawkach 200 mg na dobę, natomiast przy stosowaniu topiramidu w dawkach 600 mg na dobę obserwowano zwiększenie AUC litu do 26 %. Zaleca się kontrolowanie stężenia litu w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu z topiramidem.

Rysperydon. Badania interakcji, w których stosowano dawki pojedyncze u zdrowych ochotników i dawki wielokrotne u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, wykazały podobne wyniki. Przy jednoczesnym stosowaniu rysperydonu w dawkach 1–6 mg na dobę z topiramidem w dawkach 100, 250 i 400 mg na dobę obserwowano obniżenie stężeń rysperydonu o 16 % i 33 % AUC przy dawkach 250 i 400 mg na dobę odpowiednio. Jednak różnice w AUC substancji czynnej przy stosowaniu rysperydonu jako monoterapii i w kombinacji z topiramidem nie były statystycznie istotne.

Obserwowano minimalne odchylenia w farmakokinetyce substancji czynnej i metabolitów aktywnych (rysperydon i 9-hydroksyrysperydon) i nie obserwowano zmian w farmakokinetyce 9-hydroksyrysperydonu. Ponadto nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w ekspozycji systemowej metabolitów aktywnych zarówno rysperydonu, jak i topiramidu. Po dodaniu topiramidu w dawkach 250–400 mg na dobę do leczenia rysperydonem w dawkach 1–6 mg na dobę obserwowano zwiększenie częstości działań niepożądanych (90 % i 54 % odpowiednio). Najczęstsze działania niepożądane po dodaniu topiramidu do leczenia rysperydonem to: senność (27 % i 12 %), parestezje (22 % i 0 %) i nudności (18 % i 9 % odpowiednio).

Hydrochlorotiazyd. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników oceniano farmakokinetykę stężeń równowagowych hydrochlorotiazydu (25 mg co 24 godziny) i topiramidu (96 mg co 12 godzin) przy monoterapii i jednoczesnym stosowaniu. Wyniki badania wykazały, że przy jednoczesnym przyjmowaniu topiramidu i hydrochlorotiazydu dochodzi do zwiększenia Cmax i AUC topiramidu odpowiednio o 27 % i 29 %. Kliniczne znaczenie tych zmian jest nieznane. Przepisanie hydrochlorotiazydu pacjentom przyjmującym topiramid może wymagać dostosowania dawki topiramidu. Parametry farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu nie zmieniały się istotnie przy wspomagającej terapii topiramidem. Kliniczne badania laboratoryjne wykazały obniżenie poziomu potasu w surowicy krwi przy stosowaniu topiramidu lub hydrochlorotiazydu, które było bardziej istotne przy stosowaniu topiramidu i hydrochlorotiazydu w kombinacji.

Przy jednoczesnym przepisywaniu pacjentom topiramidu i takich leków, jak metformina, pioglitazon, należy zwrócić szczególną uwagę na dokładne badanie ich stanu cukrzycowego.

Metformina. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników oceniano farmakokinetykę stężeń równowagowych metforminy i topiramidu w osoczu krwi przy monoterapii metforminą i jednoczesnym stosowaniu metforminy i topiramidu. Wyniki badania wykazały, że średnie wartości Cmax i AUC0–12h metforminy zwiększały się odpowiednio o 18 % i 25 %, natomiast średnia wartość CL/F zmniejszała się o 20 % przy stosowaniu metforminy jednocześnie z topiramidem. Topiramid nie wpływał na tmax metforminy. Kliniczne znaczenie wpływu topiramidu na farmakokinetykę metforminy jest nieznane. Przy doustnym stosowaniu klirens topiramidu z osocza krwi zmniejsza się przy jednoczesnym stosowaniu z metforminą. Poziom zmiany klirensu jest nieznany. Kliniczne znaczenie wpływu metforminy na farmakokinetykę topiramidu jest nieznane.

W przypadkach przepisywania lub odstawiania topiramidu pacjentom leczonym metforminą należy regularnie kontrolować ich stan cukrzycowy.

Pioglitazon. W badaniu interakcji u zdrowych ochotników oceniano farmakokinetykę stężeń równowagowych topiramidu i pioglitazonu w osoczu krwi przy monoterapii pioglitazonem i jednoczesnym stosowaniu pioglitazonu i topiramidu. Obserwowano obniżenie AUCτ,ss pioglitazonu o 15 % bez zmian Cmax,ss. Wynik nie jest statystycznie istotny. Ponadto obserwowano obniżenie Cmax,ss i AUCτ,ss aktywnego metabolitu hydroksy o 13 % i 16 % odpowiednio oraz obniżenie Cmax,ss i AUCτ,ss aktywnego metabolitu ketonowego o 60 %. Kliniczne znaczenie tych wyników nie zostało ustalone. Przy jednoczesnym przepisywaniu pacjentom topiramidu i pioglitazonu należy regularnie kontrolować ich stan cukrzycowy.

Gliburyda. W badaniu interakcji u pacjentów z cukrzycą typu 2 oceniano farmakokinetykę stężeń równowagowych gliburydy w dawce 5 mg na dobę przy monoterapii i jednoczesnym stosowaniu z topiramidem w dawce 150 mg na dobę. Obserwowano obniżenie AUC24 gliburydy o 25 % przy jednoczesnym stosowaniu z topiramidem. Systemowy wpływ aktywnych metabolitów 4-trans-hydroksygliburydy (M1) i 3-cis-hydroksygliburydy (M2) zmniejszał się odpowiednio o 13 % i 15 %. Jednoczesne leczenie gliburydą nie wpływało na stężenia równowagowe topiramidu.

Przy jednoczesnym przepisywaniu topiramidu i gliburydy należy regularnie kontrolować stan cukrzycowy pacjentów.

Inne rodzaje interakcji.

Leki sprzyjające rozwojowi nefrolitiozy. Jednoczesne stosowanie topiramidu i innych leków sprzyjających rozwojowi nefrolitiozy zwiększa ryzyko powstawania kamieni w nerkach. Podczas leczenia topiramidem należy unikać stosowania takich leków, ponieważ mogą one powodować zmiany fizjologiczne prowadzące do nefrolitiozy.

Kwas walproinowy. Jednoczesne stosowanie topiramidu razem z kwasem walproinowym wiąże się z hiperamonemią, z encefalopatią lub bez, u pacjentów, którzy dobrze tolerowali monoterapię tymi lekami. W większości przypadków objawy i oznaki ustępowały po zaprzestaniu przyjmowania jednego z leków. Ten efekt niepożądany nie jest związany z interakcją farmakokinetyczną. Związek rozwoju hiperamonemii z monoterapią topiramidem lub jednoczesnym stosowaniem innych leków przeciwpadaczkowych nie został ustalony.

Zgłaszano przypadki hipotermii (obniżenie temperatury ciała do < 35 °C) przy jednoczesnym stosowaniu kwasu walproinowego i topiramidu zarówno z hiperamonemią, jak i bez niej. Ten efekt niepożądany u pacjentów przyjmujących topiramid i kwas walproinowy jednocześnie może wystąpić zarówno na początku leczenia topiramidem, jak i po zwiększeniu dawki dobowej.

Warfaryna. Zgłaszano obniżenie czasu protrombinowego / międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (PT/INR) u pacjentów przyjmujących topiramid w połączeniu z warfaryną. Dlatego INR należy dokładnie monitorować u pacjentów przyjmujących jednocześnie topiramid i warfarynę.

Dodatkowe badania farmakokinetycznej interakcji leków.

Przeprowadzono dodatkowe badania kliniczne w celu oceny możliwych wariantów farmakokinetycznej interakcji topiramidu z innymi lekami. Zmiany w Cmax i AUC w wyniku interakcji przedstawiono w tabeli 2. W pierwszej kolumnie podano lek stosowany w terapii wspomagającej. W drugiej kolumnie opisano zmiany w stężeniu leku stosowanego w terapii wspomagającej po dodaniu topiramidu. W trzeciej kolumnie (stężenie topiramidu) podano wpływ jednoczesnego stosowania leku na stężenie topiramidu.

Tabela 2

Wyniki dodatkowych klinicznych badań farmakokinetycznych interakcji leków

a Procentowa zmiana wartości Cmax we krwi lub AUC w porównaniu z monoterapią.

↔ = brak wpływu na Cmax i AUC (nie więcej niż 15 % w stosunku do wartości wyjściowych).

ND = nie badano.

*DEA = dezacetyldiltiazem, DEM = N-dimetyldiltiazem.

b AUC flunarizyny wzrosła o 14 % u pacjentów przyjmujących wyłącznie flunarizynę. Zwiększony wpływ może być związany z jej kumulacją w trakcie osiągania stanu stężenia równowagowego.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

W przypadku potrzeby szybkiego odstawienia topiramidu zalecane jest kliniczne obserwowanie stanu pacjenta (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Podobnie jak przy stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, u niektórych pacjentów może występować zwiększenie częstości napadów lub pojawienie się nowych typów napadów podczas leczenia topiramidem. Zjawiska te mogą być spowodowane przedawkowaniem, obniżeniem stężenia w osoczu krwi leków przeciwpadaczkowych stosowanych jednocześnie, postępem choroby lub efektem paradoksalnym.

Ważne jest zapewnienie odpowiedniego nawodnienia organizmu podczas stosowania topiramidu w celu zmniejszenia ryzyka kamicy nerek. Spożywanie odpowiedniej ilości płynów przed i podczas wysiłku fizycznego lub w warunkach wysokiej temperatury otoczenia zmniejsza ryzyko reakcji niepożądanych związanych z temperaturą (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Kobiety w wieku rozrodczym.

Przed rozpoczęciem leczenia topiramidem kobietom w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy.

Pacjentka powinna być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyka związane ze stosowaniem topiramidu w czasie ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Obejmuje to konieczność konsultacji z lekarzem, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, w celu omówienia możliwości przejścia na alternatywne metody leczenia przed odstawieniem środków antykoncepcyjnych, a także natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza, jeśli zajdzie w ciążę lub podejrzewa możliwość zajścia w ciążę.

Dziewczynki.

Lekarze powinni upewnić się, że rodzice/opiekunowie dziewcząt przyjmujących topiramid rozumieją konieczność zgłoszenia się do lekarza zaraz po pojawieniu się u dziecka pierwszej miesiączki. W tym czasie pacjentce i rodzicom/opiekunom należy dostarczyć wyczerpujące informacje o ryzykach związanych z prenatalnym działaniem topiramidu, a także o konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych, gdy stanie się to aktualne. Należy ponownie rozważyć potrzebę kontynuowania terapii topiramidem oraz rozważyć alternatywne opcje leczenia.

Dostępne są materiały edukacyjne dla personelu medycznego i pacjentów (lub rodziców/opiekunów) dotyczące tych środków ostrożności. Informacja dla pacjenta powinna być dostarczona wszystkim kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym topiramid, a także rodzicom/opiekunom dziewcząt. Informacja dla pacjenta jest dołączana do opakowania Topiramidu.

Program zapobiegania ciąży.

Topiramid może powodować poważne wady wrodzone i opóźnienie wzrostu płodu, gdy stosowany jest przez kobietę w ciąży.

Niektóre dane wskazują na zwiększone ryzyko zaburzeń rozwoju nerwowego u dzieci narażonych na działanie topiramidu w okresie prenatalnym, podczas gdy inne dane nie wskazują na takie zwiększone ryzyko (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Oligohydrosis.

Zgłaszano przypadki oligohydrosis (zmniejszonego pocenia się) i anhidrosis związanych ze stosowaniem topiramidu. Zmniejszone pocenie się i hipertermia (podwyższona temperatura ciała) mogą występować głównie u małych dzieci narażonych na działanie wysokiej temperatury otoczenia.

Zaburzenia nastroju / depresja.

Zgłaszano zwiększoną częstość występowania zaburzeń nastroju i depresji podczas leczenia topiramidem.

Samobójstwo / myśli samobójcze.

Zgłaszano przypadki pojawienia się myśli samobójczych i zachowań samobójczych u pacjentów leczonych lekami przeciwpadaczkowymi z różnych wskazań. Metaanaliza randomizowanych badań kontrolowanych placebo wykazała niewielki wzrost ryzyka myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm rozwoju tego zjawiska jest nieznany, a istniejące dane nie wykluczają zwiększonego ryzyka związanego ze stosowaniem topiramidu.

W podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych reakcje niepożądane związane z samobójstwem (myślach samobójczych, próbach samobójstwa i przypadkach samobójstwa) odnotowano u 0,5 % pacjentów otrzymujących topiramid (46 z 8652 pacjentów), co odpowiada około trzykrotnie wyższej częstości niż u pacjentów otrzymujących placebo (0,2 %; 8 z 4045 pacjentów).

Dlatego zaleca się monitorowanie objawów myśli i zachowań samobójczych u pacjentów oraz odpowiednie leczenie. Pacjentom (oraz osobom opiekującym się nimi) należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie się do lekarza przy pierwszym pojawieniu się myśli lub zachowań samobójczych.

Nefrolitioza.

Podczas stosowania topiramidu niektórzy pacjenci, szczególnie ci z predyspozycją do nefrolitiozy, mają zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych i powiązanych z tym objawów, takich jak kolka nerkowa, ból nerek lub ból w boku. Czynnikami ryzyka rozwoju nefrolitiozy są wcześniejsze powstawanie kamieni nerkowych, kamica nerek w wywiadzie rodzinnym, hiperkalciuria. Ryzyko dodatkowo wzrasta u pacjentów przyjmujących leki współistniejące sprzyjające rozwojowi nefrolitiozy.

Zaburzenia funkcji nerek.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek (CLCR ≤ 70 ml/min) topiramid należy przepisywać z ostrożnością ze względu na obniżony klirens osoczowy i nerkowy topiramidu u tych pacjentów. Pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek może być potrzebny dłuższy czas do osiągnięcia stanu stężenia równowagowego po podaniu każdej dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby.

Pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby topiramid należy przepisywać z ostrożnością ze względu na możliwość obniżenia klirensu topiramidu.

Ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra zamkniętocięczowa.

Podczas stosowania topiramidu zgłaszano przypadki zespołu ostrej krótkowzroczności związanej z wtórną jaskrą zamkniętocięczową. Objawy obejmują gwałtowne pogorszenie ostrości wzroku i/lub ból oka. Badanie okulistyczne może wykazać krótkowzroczność, zmniejszenie głębokości komory przedniej oka, zaczerwienienie (pozerwienienie oczu) i podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Może również występować midriaza. Opisany zespół może być związany z wyciekiem cieczy nadcylarną, powodującą przesunięcie soczewki i tęczówki oraz rozwój wtórnej jaskry zamkniętocięczowej. Objawy zazwyczaj pojawiały się w ciągu pierwszego miesiąca leczenia topiramidem. W przeciwieństwie do pierwotnej jaskry otwartocięczowej, rzadko występującej u pacjentów poniżej 40. roku życia, wtórną jaskrę zamkniętocięczową związaną ze stosowaniem topiramidu obserwowano zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Leczenie obejmuje jak najszybsze odstawienie topiramidu i podjęcie odpowiednich działań w celu obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.

Podwyższone ciśnienie wewnątrzgałkowe o dowolnej etiologii w przypadku braku odpowiedniego leczenia może prowadzić do poważnych powikłań, w tym trwałej utraty wzroku.

Należy rozważyć możliwość przepisania topiramidu pacjentom z zaburzeniami wzroku w wywiadzie.

Wady pola widzenia.

U pacjentów leczonych topiramidem obserwowano wady pola widzenia niezależne od podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego. W badaniach klinicznych większość takich zjawisk miała charakter odwracalny i ustępowała po zakończeniu leczenia. W przypadku pojawienia się zaburzeń wzroku w dowolnym czasie trwania terapii należy rozważyć konieczność odstawienia leku.

Acidoza metaboliczna.

Podczas stosowania topiramidu może wystąpić hiperchloranemiczna, niezwiązana z niedoborem anionów acidoza metaboliczna (czyli obniżenie stężenia bikarbonianów w osoczu krwi poniżej normy w przypadku braku alkalozu oddechowego). Obniżenie stężenia bikarbonianów w osoczu krwi jest skutkiem hamowania przez topiramid karboanhydrazy w nerkach. W większości przypadków obniżenie stężenia bikarbonianów występuje na początku przyjmowania leku, choć ten efekt może pojawić się w dowolnym czasie trwania leczenia topiramidem. Stopień obniżenia stężenia jest zazwyczaj niewielki lub umiarkowany (średnio o 4 mmol/l przy dawce 100 mg/dzień u dorosłych i około 6 mg/kg masy ciała/dzień u dzieci). W niektórych przypadkach u pacjentów odnotowano obniżenie stężenia poniżej 10 mmol/l. Niektóre choroby lub procedury leczenia prowadzące do rozwoju acydozy (np. choroby nerek, ciężkie choroby oddechowe, stan padaczkowy, biegunka, zabiegi chirurgiczne, dieta ketogeniczna, przyjmowanie niektórych leków) mogą być dodatkowymi czynnikami nasilającymi wpływ topiramidu na obniżenie stężenia bikarbonianów.

Przewlekła acidoza metaboliczna zwiększa ryzyko powstawania kamieni nerkowych i może potencjalnie prowadzić do rozwoju osteopenii.

U dzieci przewlekła acidoza metaboliczna może prowadzić do spowolnienia wzrostu. Wpływ topiramidu na powikłania związane z tkanką kostną nie był systematycznie badany ani u dzieci, ani u dorosłych pacjentów.

W zależności od podstawowej choroby, podczas leczenia topiramidem zaleca się odpowiednie badania, w tym oznaczenie stężenia bikarbonianów w osoczu krwi. W przypadku wystąpienia objawów lub oznak (np. oddech Kussmaula, duszność, brak apetytu, nudności, wymioty, zwiększona zmęczalność, tachykardia lub arytmia) wskazujących na acydozę metaboliczną zaleca się oznaczenie stężenia bikarbonianów w osoczu krwi. W przypadku wystąpienia i postępu acydozy metabolicznej zaleca się zmniejszenie dawki lub odstawienie topiramidu (poprzez stopniowe zmniejszanie dawki).

Pacjentom z czynnikami ryzyka wystąpienia acydozy metabolicznej topiramid należy przepisywać z ostrożnością.

Zaburzenia funkcji poznawczych.

Zaburzenia poznawcze w padaczkach są spowodowane wieloma czynnikami i mogą być związane z podstawową przyczyną choroby, bezpośrednio z padaczką lub leczeniem przeciwpadaczkowym. Zgłaszano przypadki pogorszenia funkcji poznawczych u dorosłych leczonych topiramidem, które wymagały zmniejszenia dawki lub odstawienia leku. Dane dotyczące wpływu topiramidu na funkcje poznawcze u dzieci są jednak ograniczone – związek wymaga dalszych badań.

Hiperamonemia i encefalopatia.

Zgłaszano hiperamonemię z encefalopatią lub bez niej podczas leczenia topiramidem (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Ryzyko rozwoju hiperamonemii podczas stosowania topiramidu zależy od dawki. Częściej zgłaszano rozwój hiperamonemii, gdy topiramid stosowano jednocześnie z kwasem walproinowym (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jeśli u pacjenta rozwija się niejasna osłabienie lub zmiany stanu psychicznego związane z monoterapią topiramidem lub terapią dodatkową, zaleca się rozważyć możliwość encefalopatii hiperamonemicznej i oznaczenie stężenia amoniaku we krwi.

Specyfika diety.

Podczas leczenia topiramidem niektórzy pacjenci mogą tracić masę ciała, dlatego zaleca się kontrolę masy ciała. W przypadku spadku masy ciała podczas przyjmowania topiramidu należy rozważyć stosowność diety wspomagającej lub wzbogacenia odżywczego.

Nietolerancja laktozy.

Tabletki powlekane zawierają laktozę. Nie należy stosować leku u pacjentów z dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem niewchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ryzyko związane z padaczką i ogólnym stosowaniem leków przeciwpadaczkowych (AED).

Kobietom w wieku rozrodczym, a zwłaszcza planującym zajście w ciążę i kobietom w ciąży, należy udzielić porady specjalisty dotyczące potencjalnego ryzyka dla płodu wynikającego zarówno z napadów, jak i leczenia przeciwpadaczkowego. Należy ponownie rozważyć potrzebę leczenia AED, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę. U kobiet leczonych na padaczkę należy unikać nagłego odstawienia terapii AED, ponieważ może to prowadzić do nagłych napadów, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i płodu. Jeśli to możliwe, należy preferować monoterapię, ponieważ terapia wielolekowa może być związana z wyższym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapia, w zależności od współistniejących leków przeciwpadaczkowych.

Ryzyko związane ze stosowaniem topiramidu.

Topiramid wykazał działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików. U szczurów topiramid przenika barierę łożyskową.

U człowieka topiramid przenika przez łożysko: w krwi pępowinowej i matki obserwuje się podobne stężenia.

Dane z rejestrów ciąż wskazują, że u noworodków, których matki stosowały topiramid jako monoterapię:

Poważne wady wrodzone i opóźnienie wzrostu płodu

• istnieje zwiększone ryzyko rozwoju wad wrodzonych (wady głowy i twarzy, w tym wrodzone rozszczepienie wargi/podniebienia, hypospadia i inne wady różnych układów organizmu) w wyniku stosowania topiramidu w I trymestrze ciąży. Dane z Północnoamerykańskiego Rejestru Leków Przeciwpadaczkowych (NAAED) wskazują na prawie trzykrotnie wyższą częstość występowania wad rozwojowych (4,3 %) przy monoterapii topiramidem w porównaniu z grupą kontrolną (1,4 %), która nie przyjmowała leków przeciwpadaczkowych. Ponadto dane innych badań wskazują na zwiększone ryzyko efektów teratogennych przy terapii skojarzonej lekami przeciwpadaczkowymi w porównaniu z ich stosowaniem jako monoterapii. Jak się donosi, ryzyko zależy od dawki; efekty obserwowano przy wszystkich dawkach. U kobiet, które przyjmowały topiramid i urodziły dziecko z wadami wrodzonymi, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia wad rozwojowych w kolejnych ciążach pod wpływem topiramidu.
• zwiększa się częstość przypadków urodzenia dzieci z małą masą ciała (<2500 g) w porównaniu z grupą kontrolną;
• zwiększa się częstość przypadków opóźnienia wzrostu płodu wewnątrzmacicznego (SGA; definiowane jako masa ciała noworodka poniżej 10 percentyla z uwzględnieniem wieku ciążowego i stratyfikacji wg płci). Długoterminowe skutki u noworodków SGA nie są ustalone.

Zaburzenia rozwoju nerwowego

• Dane dwóch obserwacyjnych populacyjnych badań monitorujących, przeprowadzonych na niemal identycznym zbiorze danych w krajach skandynawskich, wskazują, że częstość występowania zaburzeń spektrum autystycznego, niedostateczności intelektualnej lub zespołu niedostateczności uwagi i nadaktywności (ADHD) u niemal 300 dzieci matek chorych na padaczkę, które przyjmowały topiramid w okresie prenatalnym, może być 2–3 razy wyższa niż u dzieci matek chorych na padaczkę, które nie przyjmowały AED. Trzecie obserwacyjne badanie kohortowe przeprowadzone w USA nie wykazało zwiększonej częstości kumulacyjnej tych skutków do 8. roku życia u około 1000 dzieci matek chorych na padaczkę, które były narażone na działanie topiramidu w okresie prenatalnym, w porównaniu z dziećmi matek chorych na padaczkę, które nie przyjmowały AED.

Wskazania padaczkowe.

• Topiramid jest przeciwwskazany w czasie ciąży, z wyjątkiem sytuacji, gdy nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Kobieta powinna być w pełni poinformowana o ryzykach stosowania topiramidu w czasie ciąży i rozumieć je. Obejmuje to omówienie ryzyka niekontrolowanej padaczki dla ciąży.
• Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, należy podjąć wysiłki w celu przejścia na odpowiednie leczenie alternatywne przed odstawieniem antykoncepcji.
• Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania topiramidu, należy natychmiast skierować ją do lekarza w celu ponownej oceny leczenia topiramidem i rozważenia alternatywnych opcji leczenia.
• Jeśli topiramid stosuje się w czasie ciąży, pacjentkę należy skierować do lekarza w celu badania i konsultacji dotyczącej ciąży. Należy przeprowadzać staranne monitorowanie prenatalne.

Wskazania profilaktyczne migreny.

Topiramid jest przeciwwskazany do profilaktyki migreny u kobiet w czasie ciąży (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kobiety w wieku rozrodczym (wszystkie wskazania)

Topiramid jest przeciwwskazany kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych środków antykoncepcyjnych. Jedynym wyjątkiem są kobiety z padaczką, dla których nie ma odpowiedniej alternatywy, ale które planują zajście w ciążę i są w pełni poinformowane o ryzykach związanych z przyjmowaniem topiramidu w czasie ciąży (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Podczas leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia należy stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji lub dwie dodatkowe formy antykoncepcji, w tym metodę barierową (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

U kobiet z potencjałem rozrodczym należy rozważyć alternatywne opcje terapeutyczne.

Przed rozpoczęciem leczenia topiramidem kobietom w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy.

Pacjentka powinna być w pełni poinformowana i rozumieć ryzyka związane ze stosowaniem topiramidu w czasie ciąży. Obejmuje to konieczność konsultacji z lekarzem, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, i natychmiastowe zgłoszenie się do lekarza, jeśli zajdzie w ciążę lub podejrzewa możliwość zajścia w ciążę i przyjmuje topiramid.

U kobiet z padaczką należy również wziąć pod uwagę ryzyko wpływu niekontrolowanej padaczki na ciążę (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W przypadku leczenia dziewcząt – patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Okres karmienia piersią

W badaniach na zwierzętach wykryto wydzielanie topiramidu do mleka matki. Wydzielanie topiramidu do mleka matki człowieka nie było badane w kontrolowanych badaniach. Według niektórych obserwacji topiramid przenika do mleka matki w znacznych ilościach. Efekty obserwowane u noworodków/niemowląt matek leczonych topiramidem w okresie karmienia piersią obejmują biegunkę, senność, drażliwość i niewystarczający przyrost masy ciała.

Dlatego należy podjąć decyzję o zakończeniu karmienia piersią lub o odstawieniu/utrzymaniu się od terapii topiramidem, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii topiramidem dla kobiety (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Fertylność

Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu topiramidu na płodność. Wpływ topiramidu na płodność człowieka nie jest ustalony.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Topiramid ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Topiramid działa na ośrodkowy układ nerwowy i może powodować senność, zawroty głowy i inne objawy. Może również powodować zaburzenia wzroku i/lub rozmycie widzenia. Wymienione reakcje niepożądane mogą stanowić potencjalne zagrożenie dla pacjentów kierujących samochodem lub pracujących z maszynami, szczególnie w przypadku, gdy pacjent nie ma jeszcze indywidualowego doświadczenia z przyjmowaniem leku.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie należy rozpoczynać od niskiej dawki, stopniowo dobierając skuteczną dawkę w celu uniknięcia efektów niepożądanych zależnych od dawki. Dawkę należy zwiększać w zależności od odpowiedzi klinicznej. Tabletek nie należy dzielić. Lek można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu, popijając wystarczającą ilością płynu.

Monitorowanie stężenia topiramidu w osoczu nie jest konieczne do optymalizacji leczenia. W rzadkich przypadkach stosowanie fenytionu jako terapii wspomagającej wraz z topiramidem może wymagać korekty dawki fenytionu w celu osiągnięcia optymalnego efektu klinicznego. Dodanie lub odstawienie fenytionu lub karbamazepiny jako terapii wspomagającej w leczeniu topiramidem może wymagać korekty dawki leku.

Odstawienie leków przeciwpadaczkowych, w tym topiramidu, należy przeprowadzać stopniowo w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia napadów lub zwiększenia ich częstotliwości, niezależnie od tego, czy pacjent ma w wywiadzie przypadki napadów padaczkowych. W badaniach klinicznych dawki dobowe u dorosłych chorych na padaczkę zmniejszano o 50–100 mg w odstępie tygodniowym, a u dorosłych przyjmujących topiramid w dawce do 100 mg na dobę w celu zapobiegania migrenie – o 25–50 mg. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci odstawianie topiramidu prowadzono stopniowo, w ciągu 2–8 tygodni.

Monoterapia padaczki .

Przy odstawianiu współistniejących leków przeciwpadaczkowych w celu wprowadzenia monoterapii topiramidem należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ tego kroku na częstotliwość napadów. Jeśli bezpieczeństwo nie wymaga nagłego odstawienia współistniejącego leku przeciwpadaczkowego, zaleca się stopniowe zmniejszanie jego dawki o ⅓ co 2 tygodnie. Przy odstawianiu leków będących induktorami enzymów wątrobowych, stężenia topiramidu we krwi będą rosły. W takich sytuacjach w przypadku wskazań klinicznych dawkę leku można zmniejszyć.

Dorośli.

Dawkę należy tytrować w zależności od odpowiedzi klinicznej. Leczenie należy rozpocząć od przyjęcia 25 mg na noc przez 1 tydzień, następnie zwiększać dawkę co tydzień lub co dwa tygodnie o 25 lub 50 mg na dobę (dawkę dobową podzielić na 2 przyjęcia). Jeśli pacjent nie toleruje takiego trybu tytrowania dawki, można wydłużyć odstępy między zwiększaniem dawki lub zmniejszyć krok zwiększania dawki.

Zalecana początkowa docelowa dawka topiramidu w monoterapii u dorosłych to od 100 do 200 mg na dobę, podzielona na 2 dawki. Maksymalna zalecana dawka to 500 mg na dobę, podzielona na 2 dawki. Niektórzy pacjenci z formami padaczki opornymi na leczenie dobrze tolerują monoterapię topiramidem w dawce 1000 mg na dobę. Podane zalecenia dotyczące dawkowania dotyczą wszystkich dorosłych pacjentów, w tym osób starszych, o ile nie występują u nich choroby nerek.

Dzieci (od 6 roku życia).

Dawkę dla dzieci należy tytrować w zależności od odpowiedzi klinicznej. Leczenie dzieci od 6 roku życia należy rozpocząć od przyjęcia 0,5–1 mg/kg na noc przez 1 tydzień, następnie zwiększać dawkę co tydzień lub co dwa tygodnie o 0,5–1 mg/kg na dobę (dawkę dobową podzielić na 2 przyjęcia). Jeśli dziecko nie toleruje takiego trybu tytrowania dawki, można wydłużyć odstępy między zwiększaniem dawki lub zmniejszyć krok zwiększania dawki.

Zalecana początkowa docelowa dawka topiramidu w monoterapii u dzieci od 6 roku życia wynosi 100 mg na dobę, w zależności od odpowiedzi klinicznej (to około 2 mg/kg masy ciała na dobę dla dzieci od 6 do 16 roku życia).

Terapia wspomagająca w padaczce (napady częściowe z wtórną generalizacją lub bez, pierwotne napady toniczno-kloniczne lub napady związane z zespołem Lennox’a-Gastauta).

Dorośli.

Leczenie należy rozpocząć od przyjęcia 25–50 mg na noc przez 1 tydzień. Donoszono o stosowaniu niższych dawek początkowych, jednak nie były one badane systematycznie. Następnie dawkę należy zwiększać co tydzień lub co dwa tygodnie o 25–50 mg na dobę (dawkę dobową podzielić na 2 przyjęcia). U niektórych pacjentów efekt można osiągnąć przyjmując lek raz na dobę.

W badaniach klinicznych stosowania topiramidu jako terapii wspomagającej minimalna skuteczna dawka wynosiła 200 mg. Zwykła dawka dobową wynosi 200–400 mg na dobę w 2 dawkach.

Podane zalecenia dotyczące dawkowania dotyczą wszystkich dorosłych pacjentów, w tym osób starszych, o ile nie występują u nich choroby nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Dzieci (od 2 roku życia).

Zalecana całkowita dawka dobową topiramidu jako terapii wspomagającej wynosi około 5–9 mg/kg masy ciała na dobę w 2 dawkach. Leczenie należy rozpocząć od przyjęcia 25 mg (lub mniej, w dawce 1–3 mg/kg masy ciała na dobę) na noc przez 1 tydzień, następnie zwiększać dawkę co tydzień lub co dwa tygodnie o 1–3 mg/kg masy ciała na dobę (dawkę dobową podzielić na 2 przyjęcia) aż do osiągnięcia efektu terapeutycznego. W badaniach klinicznych badano dawki do 30 mg/kg masy ciała na dobę, które ogólnie były dobrze tolerowane.

Migrena.

Dorośli.

Zalecana całkowita dawka dobową topiramidu w zapobieganiu napadom migreny wynosi 100 mg, podzielona na 2 dawki. Leczenie należy rozpocząć od przyjęcia 25 mg wieczorem przez 1 tydzień, następnie zwiększać dawkę o 25 mg na dobę co tydzień po każdym zwiększeniu dawki. Jeśli pacjent nie toleruje takiego trybu tytrowania dawki, można wydłużyć odstępy między zwiększaniem dawki.

U niektórych pacjentów odpowiedź kliniczna osiągana jest przy stosowaniu 50 mg topiramidu na dobę. W badaniach klinicznych pacjenci otrzymywali do 200 mg topiramidu na dobę. Takie dawkowanie może być skuteczne u niektórych pacjentów, jednak zaleca się przepisywać je ostrożnie, aby zapobiec zwiększeniu częstości występowania reakcji niepożądanych.

Osobliwe grupy pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek. Ze względu na to, że klirens osoczowy i nerkowy topiramidu jest obniżony u pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (CLCR ≤70 ml/min), lek należy stosować u tych pacjentów z ostrożnością. W przypadku zaburzeń funkcji nerek może być wymagany dłuższy czas osiągnięcia stanu stacjonarnego po przyjęciu każdej dawki. Zaleca się połowę zwykłej początkowej i utrzymanej dawki (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Topiramid jest usuwany z osocza podczas hemodializy, dlatego pacjentom z zaawansowaną niewydolnością nerek w dniach przeprowadzania hemodializy zaleca się podanie dawki uzupełniającej, która powinna wynosić około połowę zwykłej dawki dobowej. Dawkę uzupełniającą należy podzielić na 2 przyjęcia i podać na początku oraz po zakończeniu procedury hemodializy. Dawka uzupełniająca może się różnić w zależności od charakterystyki stosowanego systemu dializy (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Zaburzenia funkcji wątroby. U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby od umiarkowanego do ciężkiego stopnia lek należy stosować z ostrożnością ze względu na obniżony klirens topiramidu.

Pacjenci w podeszłym wieku. W leczeniu pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana korekta dawki, o ile nie występują zaburzenia funkcji nerek.

Dziewczynki i kobiety w wieku rozrodczym. Leczenie topiramidem powinien rozpoczynać i kontrolować lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu padaczki lub migreny. U dziewcząt i kobiet w wieku rozrodczym należy rozważyć alternatywne metody leczenia. Potrzeba leczenia topiramidem w tych grupach populacyjnych powinna być przekwalifikowywana co najmniej raz w roku (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Szczególne wskazania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią”).

Dzieci.

Monoterapia padaczki.

Stosować u dzieci od 6 roku życia.

Terapia wspomagająca (napady częściowe, z wtórną generalizacją lub bez, pierwotne napady toniczno-kloniczne lub napady związane z zespołem Lennox’a-Gastauta). Stosować u dzieci od 2 roku życia.

Przedawkowanie.

Objawy.

Donoszono o przypadkach przedawkowania topiramidu. Objawy i objawy przedawkowania topiramidu obejmowały drgawki, senność, zaburzenia mowy, rozmyte widzenie, podwójne widzenie, zaburzenia myślenia, zaburzenia koordynacji, letargię, stupor, hipotensję tętniczą, ból brzucha, niepokój, zawroty głowy oraz depresję. W większości przypadków nie odnotowano ciężkich następstw klinicznych, jednak odnotowano przypadki śmiertelne po przedawkowaniu z zastosowaniem kombinacji kilku leków, w tym topiramidu.

Przedawkowanie topiramidu może powodować ciężki kwasicy metabolicznej (patrz „Szczególne wskazania”).

Leczenie.

W przypadku ostrym przedawkowania topiramidu, jeśli od przyjęcia minęło niewiele czasu, należy natychmiast przepłukać żołądek lub sprowokować wymioty. W badaniach in vitro stwierdzono, że węgiel aktywowany adsorbuje topiramid. W razie potrzeby terapii objawowej pacjentom zaleca się spożywanie dużej ilości płynów. Skuteczną metodą eliminacji topiramidu z organizmu jest hemodializa.

Reakcje niepożądane

Profil bezpieczeństwa topiramidu oceniano na podstawie danych z badań klinicznych stosowania topiramidu jako terapii wspomagającej w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych, napadów częściowych, napadów związanych z zespołem Lennox’a-Gastaulta oraz jako monoterapii w leczeniu nowo rozpoznanej lub niedawno zdiagnozowanej epilepsji lub w zapobieganiu migrenie u 4111 pacjentów (3182 otrzymywało topiramid, 929 placebo), którzy uczestniczyli w 20 podwójnie ślepych badaniach, oraz u 2847 pacjentów uczestniczących w 34 badaniach otwartych. Większość reakcji niepożądanych była łagodna lub umiarkowana. W poniższej tabeli 3 wymieniono reakcje niepożądane obserwowane w trakcie badań klinicznych oraz w okresie pogwarancyjnym. Reakcje niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do <1/1000) oraz nieznane (częstość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi o częstości występowania > 5% oraz częstszymi niż w grupie placebo w trakcie badań z zastosowaniem topiramidu były: anoreksja, obniżenie apetytu, bradyfrenia, depresja, zaburzenia mowy ekspresyjnej, bezsenność, zaburzenia koordynacji ruchowej, zaburzenia koncentracji uwagi, zawroty głowy, dysartria, zaburzenia smaku (dysgezja), hipestezja, letargia, zaburzenia pamięci, nystagmus, parestezje, senność, drżenie (tremor), podwójne widzenie (diplopia), zamazanie wzroku, biegunka, nudności, zmęczenie, pobudzenie nerwowe oraz zmniejszenie masy ciała.

Tabela 3

*Efekty uboczne zaobserwowane w okresie pogwarancyjnym (doniesienia spontaniczne). Ich częstość została oszacowana na podstawie danych z badań klinicznych.

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa u dzieci.

Znane są przypadki wad wrodzonych i ograniczenia wzrostu płodu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Efekty uboczne obserwowane u dzieci z częstością ≥ 2 razy wyższą niż u dorosłych w trakcie podwójnie ślepych, kontrolowanych badań: zmniejszenie apetytu, zwiększenie apetytu, kwasica hiperchloranemiczna, hipokaliemia, zaburzenia zachowania, agresywność, apatia, pierwotna bezsenność, myśli samobójcze, zaburzenia koncentracji uwagi, letargia, zaburzenia rytmu dobowego snu, niska jakość snu, nadmierne łzawienie, bradykardia zatokowa, niezwykłe uczucia, zaburzenia chodu.

Niepożądane reakcje obserwowane wyłącznie u dzieci w trakcie podwójnie ślepych, kontrolowanych badań: eozynofilia, nadpobudliwość psychomotoryczna, zawroty głowy, wymioty, hipertermia, pirksja oraz niemożność uczenia się.

Opis wybranych efektów niepożądanych.

Zwiększony ryzyko krwawień.

Leczenie z zastosowaniem topiramidu wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Doniesienia o przypadkach krwawień występowały częściej w grupie stosującej topiramid niż w grupie placebo. Częstość ciężkich krwawień w grupach stosujących topiramid i placebo wynosiła odpowiednio 0,3% i 0,2% u dorosłych pacjentów oraz 0,4% i 0% u dzieci.

Przypadki krwawień w grupie stosującej topiramid obejmowały reakcje o umiarkowanym nasileniu (krwawienie z nosa, siniaki i nasilenie krwawienia miesięcznego) aż po krwawienia zagrażające życiu. Pacjenci, u których rozwijały się ciężkie krwawienia, mieli często współistniejące stany chorobowe zwiększające ryzyko krwawień lub przyjmowali leki powodujące trombocytopenię (inne leki przeciwpadaczkowe) lub wpływające na funkcję płytek krwi lub krzepnięcie krwi (np. kwas acetylosalicylowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, warfaryna, inne leki przeciwkrzepliwe).

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Tabletki 25 mg: 60 tabletek w butelkach.

Tabletki 100 mg i 200 mg: 100 tabletek w butelkach.

Kategoria dostępności.

Na receptę.

Producent. Pharmascience Inc. / Pharmascience Inc.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Kanada /
6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.