Topiramato: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TOPAMATO (TOPIRAMIN)

Composizione:

principio attivo: topiramato;

1 compressa contiene 25 mg o 100 mg o 200 mg di topiramato;

sostanze eccipienti: copovidone, lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica (tipo A), magnesio stearato, biossido di silicio colloidale;

composizione della pellicola Opari II bianca (per la dose da 25 mg): idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), polidestrina, citrato di trietile, polietilenglicole;

composizione della pellicola Opari II gialla (per la dose da 100 mg): alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, ossido di ferro giallo (E 172);

composizione della pellicola Opari II rosa (per la dose da 200 mg): alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 25 mg: di colore bianco, rotonde, rivestite, con impresso «T» su un lato e «25» sull'altro;

compresse da 100 mg: di colore giallo, rotonde, rivestite, con impresso «T» su un lato e «100» sull'altro;

compresse da 200 mg: di colore rosa scuro, rotonde, rivestite, con impresso «T» su un lato e «200» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici. Altri antiepilettici. Topiramato. Codice ATC N03A X11.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Topiramato appartiene alla classe dei monosaccaridi sostituiti con gruppo sulfamato. Il meccanismo esatto con cui il topiramato esercita il suo effetto anticonvulsivante e di prevenzione dell’emicrania non è noto. Studi elettrofisiologici e biochimici su colture di neuroni hanno evidenziato tre proprietà che potrebbero essere correlate all’efficacia antiepilettica del topiramato.

Il topiramato blocca i canali del sodio e inibisce l’insorgenza di potenziali d’azione ripetuti in seguito a una prolungata depolarizzazione della membrana neuronale. Il topiramato aumenta la frequenza di attivazione dei recettori GABAA da parte dell’acido γ-amminobutirrico (GABA) e incrementa inoltre la capacità del GABA di indurre un flusso di ioni cloruro nei neuroni, indicando una proprietà del topiramato di potenziare l’attività di questo neurotrasmettitore inibitorio. Questo effetto non è bloccato dal flumazenil, un antagonista dei benzodiazepine. Inoltre, il topiramato non aumenta il tempo in cui i canali ionici rimangono aperti, differenziandosi così dai barbiturici, che modulano i recettori GABAA. Il topiramato potrebbe modulare un sottotipo di recettori GABAA insensibile ai benzodiazepine, a causa delle significative differenze nelle proprietà antiepilettiche tra topiramato e benzodiazepine. Il topiramato ostacola la capacità del chinoato di attivare il sottotipo chinoato/AMPA (acido α-amino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolo propionico) dei recettori del glutammato, ma non ha un effetto evidente sull’attività dell’N-metil-D-aspartato (NMDA) all’interno del sottotipo di recettori NMDA. Questi effetti del topiramato sono dipendenti dalla concentrazione plasmatica nell’intervallo da 1 μmol a 200 μmol, con attività minima nell’intervallo da 1 μmol a 10 μmol.

Inoltre, il topiramato inibisce l’attività di alcuni isoenzimi dell’anidrasi carbonica. Tuttavia, per intensità, questo effetto farmacologico del topiramato è notevolmente inferiore a quello dell’acetazolamide, un noto inibitore dell’anidrasi carbonica; pertanto, questa attività del topiramato non è considerata un componente principale della sua attività antiepilettica.

Farmacocinetica.

Il profilo farmacocinetico del topiramato, rispetto ad altri farmaci antiepilettici, si caratterizza per un’emivita plasmatica prolungata, una farmacocinetica lineare, un’elevata eliminazione renale, l’assenza di significativo legame alle proteine plasmatiche e l’assenza di metaboliti attivi clinicamente rilevanti.

Il topiramato non è un potente induttore degli enzimi che metabolizzano i farmaci, può essere somministrato indipendentemente dall’assunzione di cibo e non richiede un monitoraggio routinario delle concentrazioni plasmatiche. Studi clinici non hanno evidenziato una correlazione significativa tra le concentrazioni plasmatiche e l’efficacia o le reazioni avverse.

Assorbimento. Il topiramato viene assorbito rapidamente ed efficacemente. Dopo somministrazione orale di 100 mg di topiramato a volontari sani, la concentrazione plasmatica massima media (Cmax) di 1,5 μg/ml è stata raggiunta entro 2-3 ore (Tmax). Dopo somministrazione orale di topiramato marcato radioattivamente e valutazione della radioattività nell’urina, si è stabilito che il livello medio di assorbimento della dose orale di 100 mg di 14C-topiramato è almeno dell’81%. Il cibo non ha un impatto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità del topiramato.

Distribuzione. Il topiramato si lega alle proteine plasmatiche per il 13-17%. È stato dimostrato che un sito con debole capacità di legame al topiramato sui globuli rossi raggiunge la saturazione a concentrazioni plasmatiche superiori a 4 μg/ml. Il volume di distribuzione varia in modo inversamente proporzionale alla dose. Dopo una singola dose compresa tra 100 e 1200 mg, il valore medio del volume apparente di distribuzione varia da 0,80 a 0,55 l/kg. Il volume di distribuzione dipende dal sesso: nelle donne è circa il 50% rispetto ai valori osservati negli uomini, probabilmente a causa del contenuto più elevato di tessuto adiposo nel corpo femminile; questa differenza non è clinicamente rilevante.

Metabolismo. In volontari sani, il topiramato subisce prevalentemente un metabolismo minimo (~20%). Tuttavia, nei pazienti che ricevono terapie concomitanti con farmaci antiepilettici noti per indurre enzimi metabolizzanti, il metabolismo del topiramato aumenta fino al 50%. Da plasma, urina e feci umane sono stati isolati e identificati sei metaboliti formati attraverso idrossilazione, idrolisi e glucuronidazione. Ciascuno di questi metaboliti rappresentava meno del 3% della radioattività totale presente nell’urina dopo somministrazione di 14C-topiramato. Studi su due metaboliti che conservano gran parte della struttura del topiramato hanno dimostrato che hanno scarsa o nulla attività anticonvulsivante.

Eliminazione. La via principale di eliminazione del topiramato inalterato (almeno l’81% della dose) e dei suoi metaboliti nell’uomo è renale. Circa il 66% della dose di 14C-topiramato viene escreto inalterato nell’urina entro 4 giorni. Dopo somministrazione di 50 mg e 100 mg di topiramato due volte al giorno, la clearance renale media è rispettivamente di circa 18 ml/min e 17 ml/min, indicando un riassorbimento tubulare renale del topiramato. Questi dati sono coerenti con studi su ratti a cui è stato somministrato topiramato insieme a probenecid, mostrando un significativo aumento della clearance renale del topiramato. Dopo somministrazione orale, la clearance plasmatica del farmaco è di 20-30 ml/min.

Linearità. Il topiramato presenta una bassa variabilità intersoggetto nelle concentrazioni plasmatiche, pertanto le sue proprietà farmacocinetiche sono prevedibili. La farmacocinetica del topiramato è lineare: la clearance plasmatica rimane costante e l’area sotto la curva concentrazione-tempo aumenta in modo proporzionale alla dose dopo somministrazione di dosi comprese tra 100 mg e 400 mg a volontari sani. Nei pazienti con funzione renale normale, la concentrazione di equilibrio nel plasma viene raggiunta entro 4-8 giorni. Il valore di Cmax dopo somministrazione orale ripetuta di 100 mg di topiramato due volte al giorno a volontari sani è di 6,76 μg/ml. Dopo somministrazione ripetuta di dosi di 50 e 100 mg due volte al giorno, il periodo medio di emivita plasmatica del topiramato è di circa 21 ore.

Somministrazione concomitante con altri farmaci antiepilettici. La somministrazione ripetuta di topiramato in dosi da 100 a 400 mg due volte al giorno in concomitanza con fenitoina o carbamazepina dimostra un aumento dose-dipendente della concentrazione plasmatica di topiramato.

Disfunzione renale. Nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave, la clearance plasmatica e renale del topiramato è ridotta (clearance della creatinina ≤ 70 ml/min). Di conseguenza, a parità di dose, nei pazienti con compromissione renale si prevedono concentrazioni plasmatiche di equilibrio più elevate rispetto ai pazienti con funzione renale normale. Ai pazienti con compromissione renale può essere necessario più tempo per raggiungere le concentrazioni di equilibrio dopo ogni dose. Ai pazienti con compromissione renale da moderata a grave si raccomanda la metà della dose iniziale e di mantenimento abituale.

Il topiramato viene efficacemente eliminato dal plasma mediante emodialisi. Un prolungato periodo di emodialisi può causare una riduzione della concentrazione di topiramato al di sotto del livello necessario per mantenere l’effetto anticonvulsivante. Per evitare rapide riduzioni della concentrazione plasmatica di topiramato durante l’emodialisi, può essere necessaria una dose aggiuntiva. Nella scelta della dose, si devono considerare: 1) la durata del periodo di dialisi; 2) la velocità di clearance del sistema di dialisi utilizzato; 3) il valore della clearance renale del topiramato nel paziente in dialisi.

Disfunzione epatica. Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, la clearance del topiramato è ridotta in media del 26%. Pertanto, il topiramato deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani senza malattie renali, la clearance plasmatica del topiramato non cambia.

Bambini (fino a 12 anni).

La farmacocinetica del topiramato nei bambini, come negli adulti, quando somministrato come terapia aggiuntiva, è lineare, con una clearance indipendente dalla dose e concentrazioni di equilibrio nel plasma che aumentano proporzionalmente alla dose. Tuttavia, i bambini presentano una clearance maggiore e un’emivita più breve. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di topiramato dopo somministrazione delle stesse dosi per chilogrammo di peso corporeo possono essere inferiori nei bambini rispetto agli adulti. Come negli adulti, anche nei bambini i farmaci antiepilettici che inducono enzimi epatici riducono le concentrazioni plasmatiche di equilibrio del topiramato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Come terapia di monoterapia nel trattamento di adulti e bambini a partire dai 6 anni di età con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie.

Come terapia aggiuntiva nel trattamento di adulti e bambini a partire dai 2 anni di età con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria e crisi tonico-cloniche generalizzate primarie e nel trattamento delle crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut.

Per la prevenzione delle crisi di emicrania negli adulti dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche disponibili. Il topiramato non è raccomandato per il trattamento di stati acuti.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.

Prevenzione dell'emicrania:

durante la gravidanza (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Uso in gravidanza e allattamento»);
nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi altamente efficaci (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Uso in gravid游戏副本

PEP aggiunto	Concentrazione del PEP	Concentrazione di topiramato
Fenitoina	↔**	↓
Carbamazepina	↔	↓
Acido valproico	↔	↔
Lamotrigina	↔	↔
Fenobarbital	↔	ND
Primidone	↔	ND

↔ = assenza di effetto (variazione ≤15 %);

** = aumento della concentrazione in singoli pazienti;

↓ = riduzione della concentrazione nel plasma;

ND = non studiato;

PAM = farmaco antiepilettico.

Interazioni con altri medicinali.

Digossina. Negli studi con somministrazione di dose singola, l’area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma della digossina (AUC) è risultata ridotta del 12 % con l’assunzione contemporanea di topiramato. L’importanza clinica di questa osservazione non è nota. Quando si inizia o si interrompe il trattamento con Topiramato in pazienti che assumono digossina, è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio della concentrazione di digossina nel siero.

Sostanze che deprimono il SNC. Negli studi clinici non è stata valutata l’assunzione contemporanea di topiramato con alcol o altre sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC). Non è raccomandato assumere Topiramato insieme ad alcol o ad altri farmaci che deprimono il SNC.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). L’uso concomitante di topiramato ed erba di San Giovanni comune comporta un rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di topiramato e di diminuzione della sua efficacia. Studi clinici per valutare questa interazione non sono stati condotti.

Contraccettivi ormonali sistemici. Negli studi farmacocinetici di interazione tra farmaci condotti su volontari sani, l’uso di topiramato come monoterapia alle dosi di 50–200 mg al giorno contemporaneamente a un contraccettivo orale combinato (noretindrone 1 mg + etinilestradiolo 35 mcg) non è stato associato a variazioni statisticamente significative delle concentrazioni medie (AUC) di nessuno dei componenti del contraccettivo orale. In un altro studio, con l’uso di topiramato alle dosi di 200, 400 o 800 mg al giorno come terapia aggiuntiva al trattamento con acido valproico in pazienti con epilessia, si è osservata una riduzione significativa e dose-dipendente dell’efficacia dell’etinilestradiolo (rispettivamente 18 %, 21 % e 30 %). In entrambi gli studi, il topiramato (alle dosi di 50–200 mg al giorno in volontari sani e 200–800 mg al giorno in pazienti con epilessia) non ha avuto un effetto significativo sulla concentrazione di noretindrone. Sebbene con dosi di 200–800 mg al giorno in pazienti con epilessia si sia osservata una riduzione dose-dipendente della concentrazione di etinilestradiolo, con dosi di 50–200 mg al giorno in volontari sani non è stata riscontrata alcuna variazione dose-dipendente significativa della concentrazione di etinilestradiolo. L’importanza clinica di queste variazioni non è nota. È necessario considerare il rischio di riduzione dell’efficacia contraccettiva e di aumento delle emorragie da rottura in pazienti che assumono contraccettivi orali combinati contemporaneamente a Topiramato. Le pazienti devono essere avvertite di riferire qualsiasi modifica nella durata e nel carattere delle emorragie. L’efficacia contraccettiva può essere ridotta anche in assenza di emorragie da rottura.

L’importanza clinica delle variazioni osservate non è nota. È necessario considerare la possibilità di riduzione dell’efficacia contraccettiva e di aumento delle emorragie da rottura in pazienti che assumono contraccettivi ormonali sistemici con Topiramato. Le pazienti devono essere invitate a riferire qualsiasi modifica del carattere delle emorragie. L’efficacia contraccettiva può ridursi anche in assenza di emorragie da rottura. Alle donne che assumono contraccettivi ormonali sistemici si raccomanda di utilizzare contemporaneamente un metodo contraccettivo di barriera.

Farmaci a base di litio. In volontari sani si è osservata una riduzione (fino al 18 %) dell’AUC del litio con l’uso concomitante di topiramato alla dose di 200 mg al giorno. In pazienti con disturbo bipolare, la farmacocinetica del litio è rimasta invariata con il trattamento concomitante di topiramato alle dosi di 200 mg al giorno, mentre con l’uso di topiramato a 600 mg al giorno si è osservato un aumento dell’AUC del litio fino al 26 %. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di litio quando somministrato contemporaneamente a topiramato.

Risperidone. Gli studi di interazione condotti con dosi singole in volontari sani e dosi ripetute in pazienti con disturbo bipolare hanno mostrato risultati simili. Con l’uso concomitante di risperidone alle dosi di 1–6 mg al giorno e topiramato alle dosi di 100, 250 e 400 mg al giorno, si è osservata una riduzione delle concentrazioni di risperidone del 16 % e del 33 % dell’AUC rispettivamente alle dosi di 250 e 400 mg al giorno. Tuttavia, le differenze nell’AUC della sostanza attiva con l’uso di risperidone come monoterapia o in combinazione con topiramato non sono risultate statisticamente significative.

Sono state osservate minime variazioni nella farmacocinetica della sostanza attiva e dei metaboliti attivi (risperidone e 9-idrossirisperidone) e nessuna variazione nella farmacocinetica del 9-idrossirisperidone. Non sono state osservate variazioni clinicamente significative nell’esposizione sistemica dei metaboliti attivi sia di risperidone che di topiramato. Dopo l’aggiunta di topiramato alle dosi di 250–400 mg al giorno al trattamento con risperidone alle dosi di 1–6 mg al giorno, si è osservato un aumento della frequenza di reazioni avverse (90 % e 54 % rispettivamente). Le reazioni avverse più comuni dopo l’aggiunta di topiramato al trattamento con risperidone sono state sonnolenza (27 % e 12 %), parestesie (22 % e 0 %) e nausea (18 % e 9 % rispettivamente).

Idroclorotiazide. In uno studio di interazione su volontari sani sono state valutate le farmacocinetiche delle concentrazioni di equilibrio di idroclorotiazide (25 mg ogni 24 ore) e topiramato (96 mg ogni 12 ore) con monoterapia e con uso concomitante. I risultati dello studio hanno mostrato che con l’assunzione contemporanea di topiramato e idroclorotiazide si verifica un aumento della Cmax e dell’AUC di topiramato rispettivamente del 27 % e del 29 %. L’importanza clinica di queste variazioni non è nota. La prescrizione di idroclorotiazide a pazienti che assumono topiramato potrebbe richiedere un aggiustamento della dose di topiramato. I parametri farmacocinetici dell’idroclorotiazide non sono stati significativamente alterati con la terapia concomitante di topiramato. Gli esami clinici di laboratorio hanno mostrato una riduzione del livello di potassio nel siero con l’uso di topiramato o idroclorotiazide, effetto più marcato con l’uso combinato di topiramato e idroclorotiazide.

Quando si prescrive topiramato contemporaneamente a farmaci come metformina e pioglitazone, è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio dello stato diabetico.

Metformina. In uno studio di interazione su volontari sani sono state valutate le farmacocinetiche delle concentrazioni di equilibrio di metformina e topiramato nel plasma con monoterapia di metformina e con l’uso concomitante di metformina e topiramato. I risultati dello studio hanno mostrato che i valori medi della Cmax e dell’AUC0–12h di metformina aumentavano rispettivamente dell’18 % e del 25 %, mentre il valore medio della CL/F diminuiva del 20 % con l’assunzione contemporanea di metformina e topiramato. Il topiramato non ha influenzato il tmax di metformina. L’importanza clinica dell’effetto di topiramato sulla farmacocinetica di metformina non è nota. Con l’assunzione orale, il clearance di topiramato dal plasma è ridotto con l’uso concomitante di metformina. L’entità della variazione del clearance non è nota. L’importanza clinica dell’effetto di metformina sulla farmacocinetica di topiramato non è nota.

Nei casi di inizio o interruzione del trattamento con topiramato in pazienti in terapia con metformina, è necessario monitorare regolarmente il loro stato diabetico.

Pioglitazone. In uno studio di interazione su volontari sani sono state valutate le farmacocinetiche delle concentrazioni di equilibrio di topiramato e pioglitazone nel plasma con monoterapia di pioglitazone e con l’uso concomitante di pioglitazone e topiramato. È stata osservata una riduzione dell’AUCτ,ss di pioglitazone del 15 % senza variazioni della Cmax,ss. Il risultato non è statisticamente significativo. Inoltre, è stata osservata una riduzione della Cmax,ss e dell’AUCτ,ss del metabolita idrossi attivo rispettivamente del 13 % e del 16 % e una riduzione della Cmax,ss e dell’AUCτ,ss del metabolita cheto attivo del 60 %. L’importanza clinica di questi risultati non è stata stabilita. Quando si prescrive topiramato contemporaneamente a pioglitazone, è necessario monitorare regolarmente lo stato diabetico dei pazienti.

Gliburide. In uno studio di interazione su pazienti con diabete mellito di tipo II sono state valutate le farmacocinetiche delle concentrazioni di equilibrio di gliburide alla dose di 5 mg al giorno con monoterapia e con l’uso concomitante di topiramato alla dose di 150 mg al giorno. È stata osservata una riduzione dell’AUC24 di gliburide del 25 % con l’uso concomitante di topiramato. L’esposizione sistemica dei metaboliti attivi 4-trans-idrossigliburide (M1) e 3-cis-idrossigliburide (M2) è risultata ridotta rispettivamente del 13 % e del 15 %. Il trattamento concomitante con gliburide non ha influenzato le concentrazioni di equilibrio di topiramato.

Quando si prescrive topiramato contemporaneamente a gliburide, è necessario monitorare regolarmente lo stato diabetico dei pazienti.

Altri tipi di interazioni.

Farmaci che favoriscono lo sviluppo di nefrolitiasi. L’uso concomitante di topiramato e di altri farmaci che favoriscono lo sviluppo di nefrolitiasi aumenta il rischio di formazione di calcoli renali. Durante il trattamento con topiramato, si deve evitare l’uso di tali farmaci poiché possono indurre cambiamenti fisiologici che portano alla nefrolitiasi.

Acido valproico. L’uso concomitante di topiramato e acido valproico è associato a iperamonemia, con o senza encefalopatia, in pazienti che tolleravano bene la monoterapia con questi farmaci. Nella maggior parte dei casi, i sintomi e i segni sono scomparsi dopo l’interruzione di uno dei farmaci. Questa reazione avversa non è legata a un’interazione farmacocinetica. Non è stato stabilito un legame tra lo sviluppo di iperamonemia e la monoterapia con topiramato o con l’uso concomitante di altri farmaci antiepilettici.

Sono stati riportati casi di ipotermia (riduzione della temperatura corporea a < 35 °C) con l’uso concomitante di acido valproico e topiramato, sia in presenza che in assenza di iperamonemia. Questa reazione avversa in pazienti che assumono topiramato e acido valproico contemporaneamente può manifestarsi sia all’inizio del trattamento con topiramato che dopo un aumento della dose giornaliera.

Warfarin. Sono stati riportati casi di riduzione del tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale (PT/INR) in pazienti che assumevano topiramato in combinazione con warfarin. Pertanto, l’INR deve essere attentamente monitorato in pazienti che assumono contemporaneamente topiramato e warfarin.

Ulteriori studi sull’interazione farmacocinetica tra farmaci.

Sono stati condotti ulteriori studi clinici per valutare possibili interazioni farmacocinetiche tra topiramato e altri farmaci. Le variazioni della Cmax e dell’AUC in seguito all’interazione sono riportate nella tabella 2. Nella prima colonna è indicato il farmaco assunto in terapia concomitante. Nella seconda colonna sono descritte le variazioni della concentrazione del farmaco assunto in terapia concomitante con l’aggiunta di topiramato. Nella terza colonna (concentrazione di topiramato) è indicato l’effetto dell’uso concomitante del farmaco sulla concentrazione di topiramato.

Tabella 2

Risultati degli ulteriori studi clinici sulle interazioni farmacocinetiche tra farmaci

Medicinale aggiunto	Concentrazione del farmaco aggiunto	Concentrazione di topiramato
Amitriptilina	↔ aumento del 20% di Cmax e AUC del metabolita nortriptilina	ND
Dihidroergotamina (per os e sottocutanea)	↔	↔
Aloperidolo	↔ aumento del 31% dell’AUC del metabolita	ND
Propranololo	↔ aumento del 17% della Cmax per il 4-OH propranololo (topiramato 50 mg ogni 12 ore)	Aumento del 9% e del 16% della Cmax e aumento del 9% e del 17% dell’AUC (propranololo 40 mg e 80 mg ogni 12 ore rispettivamente)
Sumatriptan (per os e sottocutaneo)	↔	ND
Pizotifene	↔	↔
Diltiazem	Diminuzione del 25% dell’AUC per il diltiazem e del 18% per il DEA, e ↔ per DEM	Aumento del 20% dell’AUC
Venlafaxina	↔	↔
Flunarizina	Aumento del 16% dell’AUC (topiramato 50 mg ogni 12 ore)b

a Variazione percentuale del valore di Cmax nel plasma o dell'AUC rispetto alla monoterapia.

↔ = assenza di effetto su Cmax e AUC (non superiore al 15 % rispetto ai valori iniziali).

ND = non determinato.

*DEA = desacetildiltiazem, DEM = N-dimetildiltiazem.

b L'AUC della flunarizina è aumentata del 14 % nei pazienti che assumevano solo flunarizina. L'aumento dell'effetto potrebbe essere correlato al suo accumulo durante il raggiungimento delle concentrazioni di equilibrio.

Caratteristiche di impiego.

In caso di necessità di interruzione rapida del topiramato, si raccomanda un’osservazione clinica del paziente (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Come per altri farmaci antiepilettici, in alcuni pazienti può verificarsi un aumento della frequenza delle crisi o l’insorgenza di nuovi tipi di crisi durante il trattamento con topiramato. Questi fenomeni possono essere conseguenza di un sovradosaggio, della riduzione delle concentrazioni plasmatiche di farmaci antiepilettici assunti in associazione, del progresso della malattia o di un effetto paradossale.

Un’adeguata idratazione è molto importante durante il trattamento con topiramato per ridurre il rischio di nefrolitiasi. L’assunzione di una quantità sufficiente di liquidi prima e durante l’attività fisica o l’esposizione a temperature elevate riduce il rischio di reazioni avverse correlate alla temperatura (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Donne in età fertile.

Prima di iniziare il trattamento con topiramato, alle donne in età fertile deve essere effettuato un test di gravidanza.

La paziente deve essere completamente informata e comprendere i rischi associati all’uso del topiramato durante la gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Gravidanza e allattamento»). Ciò include la necessità di consultare il medico qualora si pianifichi una gravidanza, per discutere la possibilità di passare a trattamenti alternativi prima di interrompere la contraccezione, nonché la necessità di rivolgersi immediatamente al medico qualora si sospetti una gravidanza o si diventi effettivamente incinte.

Fanciulle di sesso femminile.

I medici devono assicurarsi che i genitori/tutori delle fanciulle in trattamento con topiramato comprendano l’importanza di consultare il medico non appena si verifica la menarca. A quel punto, alla paziente e ai genitori/tutori devono essere fornite informazioni complete sui rischi legati all’esposizione intrauterina al topiramato e sulla necessità di utilizzare metodi contraccettivi ad alta efficacia non appena possibile. La necessità di proseguire il trattamento con topiramato deve essere rivalutata e devono essere considerate alternative terapeutiche.

Sono disponibili materiali informativi per operatori sanitari e pazienti (o genitori/tutori) riguardo a queste misure. Il foglio illustrativo deve essere fornito a tutte le donne in età fertile che assumono topiramato, nonché ai genitori/tutori delle fanciulle di sesso femminile. Il foglio illustrativo viene fornito insieme alla confezione di Topiramato.

Programma di prevenzione della gravidanza.

Il topiramato può causare gravi malformazioni congenite e ritardo della crescita fetale quando assunto durante la gravidanza.

Alcuni dati indicano un aumento del rischio di disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini esposti al topiramato in utero, mentre altri dati non mostrano un aumento di tale rischio (vedere la sezione «Gravidanza e allattamento»).

Oligoidrosi.

Sono stati riportati casi di oligoidrosi (riduzione della sudorazione) e anidrosi associati all’uso di topiramato. La riduzione della sudorazione e l’ipertermia (aumento della temperatura corporea) possono verificarsi soprattutto nei bambini piccoli esposti a temperature ambientali elevate.

Disturbi dell’umore/depressione.

Sono stati riportati aumenti di frequenza di disturbi dell’umore e depressione durante il trattamento con topiramato.

Suicidio/pensieri suicidi.

Sono stati riportati casi di pensieri suicidi e comportamenti suicidari in pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Un’analisi metanalitica di studi controllati con placebo ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo fenomeno non è noto e i dati disponibili non escludono un aumento del rischio correlato all’uso di topiramato.

Negli studi controllati in doppio cieco, reazioni avverse suicidarie (pensieri suicidi, tentativi di suicidio e suicidi) sono state osservate nell’0,5% dei pazienti trattati con topiramato (46 su 8652 pazienti) e con una frequenza circa tripla rispetto ai pazienti trattati con placebo (0,2%; 8 su 4045 pazienti).

Pertanto, si raccomanda di monitorare i segni di pensieri e comportamenti suicidari e di avviare un trattamento appropriato. Ai pazienti (e alle persone che li assistono) si deve raccomandare di consultare immediatamente il medico alla comparsa di pensieri o comportamenti suicidari.

Nefrolitiasi.

Durante il trattamento con topiramato, alcuni pazienti, specialmente quelli predisposti alla nefrolitiasi, presentano un rischio aumentato di formazione di calcoli renali e di sintomi correlati, come colica renale, dolore renale o dolore laterale. I fattori di rischio per la nefrolitiasi includono anamnesi di calcolosi renale, nefrolitiasi in famiglia e ipercalciuria. Il rischio è ulteriormente aumentato nei pazienti che assumono farmaci concomitanti che favoriscono la nefrolitiasi.

Alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 70 ml/min), il topiramato deve essere somministrato con cautela poiché il clearance plasmatico e renale del topiramato è ridotto in questi pazienti. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale può essere necessario più tempo per raggiungere uno stato di equilibrio dopo ogni dose (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica.

Il topiramato deve essere somministrato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica a causa della possibile riduzione del suo clearance.

Miotia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso.

Durante il trattamento con topiramato sono stati riportati casi di sindrome da miopia acuta associata a glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi includono una riduzione improvvisa dell’acuità visiva e/o dolore oculare. L’esame oculistico può rivelare miopia, riduzione della profondità della camera anteriore dell’occhio, iperemia (arrossamento degli occhi) e aumento della pressione intraoculare. Può inoltre verificarsi midriasi. Questa sindrome può essere legata a un essudato sopraciliare che causa uno spostamento del cristallino e dell’iride, portando a un glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi si manifestano generalmente entro il primo mese di trattamento con topiramato. A differenza del glaucoma primario ad angolo aperto, raramente osservato in pazienti sotto i 40 anni, il glaucoma secondario ad angolo chiuso associato al topiramato è stato osservato sia nei bambini che negli adulti. Il trattamento prevede l’interruzione immediata del topiramato e misure appropriate per ridurre la pressione intraoculare.

Un aumento della pressione intraoculare di qualsiasi origine, in assenza di trattamento adeguato, può portare a complicanze gravi, inclusa la perdita permanente della vista.

Si deve valutare attentamente la possibilità di somministrare topiramato a pazienti con anamnesi di disturbi visivi.

Difetti del campo visivo.

Nei pazienti trattati con topiramato sono stati osservati difetti del campo visivo indipendenti dall’aumento della pressione intraoculare. Negli studi clinici, la maggior parte di questi eventi era reversibile e scompariva dopo l’interruzione del trattamento. In caso di disturbi visivi in qualsiasi momento durante la terapia, si deve considerare la necessità di interrompere il farmaco.

Acidosi metabolica.

Durante il trattamento con topiramato può svilupparsi un’acidosi metabolica ipercloremica, non associata a deficit di anioni (ossia una riduzione della concentrazione di bicarbonato nel plasma al di sotto dei valori normali in assenza di alcalosi respiratoria). La riduzione della concentrazione di bicarbonato nel siero è dovuta all’inibizione della carbonanidrasi renale da parte del topiramato. Nella maggior parte dei casi, la riduzione si verifica all’inizio del trattamento, anche se tale effetto può manifestarsi in qualsiasi momento durante la terapia. La riduzione è generalmente lieve o moderata (in media di 4 mmol/l nei pazienti adulti alla dose di 100 mg al giorno e di circa 6 mg/kg/die nei bambini). In alcuni casi, nei pazienti è stata osservata una riduzione della concentrazione al di sotto di 10 mmol/l. Alcune condizioni o trattamenti che favoriscono l’acidosi (ad es. malattie renali, gravi malattie respiratorie, stato epilettico, diarrea, interventi chirurgici, dieta chetogenica, assunzione di alcuni farmaci) possono rappresentare fattori aggiuntivi che potenziano l’effetto del topiramato sulla riduzione dei bicarbonati.

L’acidosi metabolica cronica aumenta il rischio di formazione di calcoli renali e può potenzialmente portare all’insorgenza di osteopenia.

Nei bambini, l’acidosi metabolica cronica può causare un rallentamento della crescita. L’impatto del topiramato sulle complicanze legate al tessuto osseo non è stato sistematicamente studiato né nei bambini né negli adulti.

In base alla patologia di base, durante il trattamento con topiramato si raccomandano esami appropriati, compresa la determinazione del livello di bicarbonato nel siero. In caso di sintomi o segni (ad es. respiro di Kussmaul, dispnea, anoressia, nausea, vomito, affaticamento eccessivo, tachicardia o aritmia) che indicano un’acidosi metabolica, si raccomanda di effettuare un dosaggio del bicarbonato nel siero. In caso di insorgenza o peggioramento dell’acidosi metabolica, si raccomanda di ridurre la dose o interrompere il trattamento con topiramato (riducendo gradualmente la dose).

Il topiramato deve essere somministrato con cautela ai pazienti con fattori di rischio per l’acidosi metabolica.

Disturbi cognitivi.

I disturbi cognitivi nell’epilessia sono multifattoriali e possono essere correlati alla causa sottostante, all’epilessia stessa o al trattamento antiepilettico. Sono stati riportati casi di peggioramento delle funzioni cognitive in adulti trattati con topiramato, che hanno richiesto una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. Tuttavia, i dati disponibili sugli effetti del topiramato sulle funzioni cognitive nei bambini sono insufficienti: la relazione richiede ulteriori studi.

Iperammoniemia ed encefalopatia.

Sono stati riportati casi di iperammoniemia con o senza encefalopatia durante il trattamento con topiramato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di iperammoniemia con l’uso di topiramato è dose-dipendente. L’iperammoniemia è riportata più frequentemente quando il topiramato viene somministrato in associazione con acido valproico (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se un paziente sviluppa letargia inspiegabile o alterazioni dello stato mentale durante monoterapia o terapia aggiuntiva con topiramato, si raccomanda di considerare la possibilità di encefalopatia iperammoniemica e di effettuare la determinazione del livello di ammoniaca nel sangue.

Caratteristiche dietetiche.

Durante il trattamento con topiramato alcuni pazienti possono perdere peso; si raccomanda pertanto il controllo del peso corporeo. In caso di perdita di peso durante l’assunzione di topiramato, si deve considerare l’opportunità di una dieta di sostegno o di un’alimentazione più ricca.

Intolleranza al lattosio.

Le compresse rivestite contengono lattosio. Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Gravidanza e allattamento.

Rischio associato all’epilessia e al trattamento con farmaci antiepilettici (FAE) in generale.

Alle donne in età fertile, in particolare a quelle che pianificano una gravidanza e alle donne incinte, deve essere fornita consulenza specialistica sui potenziali rischi per il feto derivanti sia dalle crisi che dal trattamento antiepilettico. La necessità di trattamento con FAE deve essere rivalutata se una donna pianifica una gravidanza. Le donne in trattamento per l’epilessia devono evitare l’interruzione improvvisa della terapia con FAE, poiché ciò potrebbe causare crisi improvvise con conseguenze gravi per la donna e il feto. Ove possibile, si raccomanda la monoterapia, poiché il trattamento con più FAE può essere associato a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda dei farmaci antiepilettici concomitanti.

Rischio associato all’uso di topiramato.

Il topiramato ha mostrato effetti teratogeni nei topi, nei ratti e nei conigli. Nei ratti, il topiramato attraversa la barriera placentare.

Negli esseri umani, il topiramato attraversa la placenta: concentrazioni simili sono state osservate nel sangue del cordone ombelicale e nel sangue materno.

I dati dei registri di gravidanza indicano che nei neonati di madri che hanno assunto topiramato in monoterapia:

Malformazioni congenite gravi e ritardo della crescita fetale

esiste un rischio aumentato di malformazioni congenite (difetti cranio-facciali, in particolare labbro leporino/palatoschisi, ipospadia e anomalie di diversi sistemi organici) dovuto all’assunzione di topiramato durante il primo trimestre di gravidanza. I dati del registro nordamericano dei farmaci antiepilettici (NAAED) indicano una frequenza di malformazioni congenite quasi tripla (4,3%) con la monoterapia con topiramato rispetto al gruppo di controllo (1,4%) che non assumeva farmaci antiepilettici. Inoltre, i dati di altri studi indicano un aumento del rischio di effetti teratogeni con la terapia combinata rispetto alla monoterapia. Si ritiene che il rischio sia dose-dipendente; gli effetti sono stati osservati a tutte le dosi. Le donne che hanno assunto topiramato e hanno avuto un figlio con malformazioni congenite presentano un rischio aumentato di malformazioni congenite in gravidanze successive con esposizione a topiramato.
aumenta la frequenza di nati con basso peso alla nascita (<2500 g) rispetto al gruppo di controllo;
aumenta la frequenza di ritardo della crescita intrauterina (SGA; definito come peso alla nascita inferiore al 10° percentile, corretto per età gestazionale e stratificato per sesso). Le conseguenze a lungo termine nei neonati SGA non sono state stabilite.

Disturbi dello sviluppo neurologico

I dati di due studi osservazionali di popolazione condotti con un insieme di dati quasi identico nei paesi scandinavi indicano che la prevalenza di disturbi dello spettro autistico, ritardo mentale o sindrome da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) in quasi 300 bambini di madri con epilessia trattate con topiramato in utero può essere da 2 a 3 volte superiore rispetto ai bambini di madri con epilessia che non hanno assunto FAE. Un terzo studio osservazionale di coorte condotto negli Stati Uniti non ha rilevato un aumento della frequenza cumulativa di questi esiti fino all’età di 8 anni in circa 1000 bambini di madri con epilessia esposti al topiramato in utero rispetto ai bambini di madri con epilessia che non hanno ricevuto FAE.

Prescrizione per l’epilessia.

Il topiramato è controindicato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui non esista un’alternativa terapeutica adeguata (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»).
La donna deve essere completamente informata sui rischi dell’uso di topiramato durante la gravidanza e deve comprenderli. Ciò include la discussione sui rischi di un’epilessia non controllata per la gravidanza.
Se una donna pianifica una gravidanza, si devono compiere sforzi per passare a un trattamento alternativo adeguato prima di interrompere la contraccezione.
Se una donna rimane incinta durante il trattamento con topiramato, deve essere immediatamente indirizzata al medico per una rivalutazione del trattamento e la considerazione di alternative terapeutiche.
Se il topiramato viene somministrato durante la gravidanza, la paziente deve essere indirizzata al medico per esami e consulenza sulla gravidanza. È necessario un monitoraggio prenatale accurato.

Prescrizione per la prevenzione dell’emicrania.

Il topiramato è controindicato per la prevenzione dell’emicrania nelle donne durante la gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»).

Donne in età fertile (tutte le indicazioni)

Il topiramato è controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi ad alta efficacia. L’unica eccezione sono le donne con epilessia per le quali non esiste un’alternativa adeguata, ma che pianificano una gravidanza e sono completamente informate sui rischi associati all’assunzione di topiramato durante la gravidanza (vedere le sezioni «Caratteristiche di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Gravidanza e allattamento»).

Durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo l’interruzione del trattamento con Topiramato, deve essere utilizzato almeno un metodo contraccettivo ad alta efficacia o due metodi aggiuntivi, incluso un metodo barriera (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In donne con potenziale riproduttivo si devono considerare alternative terapeutiche.

Prima di iniziare il trattamento con topiramato, alle donne in età fertile deve essere effettuato un test di gravidanza.

La paziente deve essere completamente informata e comprendere i rischi associati all’uso di topiramato durante la gravidanza. Ciò include la necessità di consultare il medico se si pianifica una gravidanza e di rivolgersi immediatamente al medico se si sospetta una gravidanza o si diventa effettivamente incinte mentre si assume topiramato.

Per le donne con epilessia, si deve considerare anche il rischio dell’impatto di un’epilessia non controllata sulla gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»).

Per il trattamento delle fanciulle di sesso femminile – vedere la sezione «Caratteristiche di impiego».

Allattamento

Negli studi sugli animali è stato osservato l’escrezione di topiramato nel latte materno. L’escrezione di topiramato nel latte umano non è stata studiata in studi controllati. Secondo alcune osservazioni, il topiramato passa nel latte materno in quantità significative. Gli effetti osservati nei neonati/lattanti di madri trattate con topiramato durante l’allattamento includono diarrea, sonnolenza, irritabilità e insufficiente aumento di peso.

Pertanto, si deve prendere una decisione sull’interruzione dell’allattamento o sull’interruzione/sospensione del trattamento con topiramato, considerando i benefici dell’allattamento per il bambino e i benefici del trattamento con topiramato per la madre (vedere la sezione «Caratteristiche di impiego»).

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi del topiramato sulla fertilità. L’impatto del topiramato sulla fertilità umana non è stato stabilito.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Il topiramato ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Il topiramato agisce sul sistema nervoso centrale e può causare sonnolenza, vertigini e altri sintomi. Può inoltre causare disturbi visivi e/o visione offuscata. Questi effetti indesiderati possono essere potenzialmente pericolosi per i pazienti che guidano veicoli o operano macchinari, specialmente quando il paziente non ha ancora acquisito esperienza personale con il farmaco.

Modalità e dosaggio.

Il trattamento deve essere iniziato con una bassa dose, aumentando gradualmente fino a raggiungere la dose efficace, al fine di evitare effetti indesiderati dipendenti dalla dose. L'aumento della dose deve essere effettuato in base alla risposta clinica. Le compresse non devono essere spezzate. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo, accompagnato da una quantità sufficiente di liquidi.

Il monitoraggio della concentrazione plasmatica di topiramato non è necessario per l'ottimizzazione del trattamento con il medicinale. In rari casi, la somministrazione concomitante di fenitoina con topiramato potrebbe richiedere l'aggiustamento della dose di fenitoina per ottenere un effetto clinico ottimale. L'aggiunta o la sospensione di fenitoina o carbamazepina come terapia aggiuntiva durante il trattamento con topiramato potrebbe richiedere un aggiustamento della dose del medicinale.

La sospensione di farmaci antiepilettici, inclusi il topiramato, deve essere effettuata gradualmente al fine di minimizzare il rischio di crisi epilettiche o di un aumento della loro frequenza, indipendentemente dal fatto che il paziente abbia o meno un'anamnesi di crisi epilettiche. Negli studi clinici, la dose giornaliera è stata ridotta di 50–100 mg ogni settimana nei pazienti adulti con epilessia e di 25–50 mg nei pazienti adulti che assumevano topiramato a dosi fino a 100 mg al giorno per la profilassi della emicrania. Negli studi clinici condotti su bambini, la sospensione del topiramato è stata effettuata gradualmente nell'arco di 2–8 settimane.

Monoterapia dell'epilessia.

Quando si sospendono i farmaci antiepilettici concomitanti per passare alla monoterapia con topiramato, si deve considerare il possibile impatto di tale cambiamento sulla frequenza delle crisi. Se la sicurezza del paziente non richiede una sospensione immediata del farmaco antiepilettico concomitante, si raccomanda una riduzione graduale della dose di un terzo ogni due settimane. Quando si sospendono farmaci che sono induttori degli enzimi epatici, le concentrazioni plasmatiche di topiramato aumenteranno. In tali situazioni, se clinicamente indicato, la dose del medicinale può essere ridotta.

Adulti.

La dose deve essere titolata in base alla risposta clinica. Il trattamento deve essere iniziato con 25 mg da assumere di notte per 1 settimana, seguita da un aumento settimanale o bisettimanale di 25 o 50 mg al giorno (la dose giornaliera deve essere suddivisa in due somministrazioni). Se il paziente non tollera questo schema di titolazione, è possibile aumentare gli intervalli tra gli aumenti di dose o ridurre l'incremento della dose.

Il livello raccomandato della dose iniziale di topiramato per la monoterapia negli adulti è compreso tra 100 e 200 mg al giorno, suddivisi in due somministrazioni. La dose massima raccomandata è di 500 mg al giorno, suddivisi in due somministrazioni. Alcuni pazienti con forme di epilessia refrattaria tollerano bene la monoterapia con topiramato a una dose di 1000 mg al giorno. Queste raccomandazioni posologiche si applicano a tutti i pazienti adulti, inclusi gli anziani, in assenza di malattia renale.

Bambini (dai 6 anni).

La dose per i bambini deve essere titolata in base alla risposta clinica. Il trattamento nei bambini dai 6 anni deve essere iniziato con 0,5–1 mg/kg da assumere di notte per 1 settimana, seguita da un aumento settimanale o bisettimanale di 0,5–1 mg/kg al giorno (la dose giornaliera deve essere suddivisa in due somministrazioni). Se il bambino non tollera questo schema di titolazione, è possibile aumentare gli intervalli tra gli aumenti di dose o ridurre l'incremento della dose.

Il livello raccomandato della dose iniziale di topiramato per la monoterapia nei bambini dai 6 anni è di 100 mg al giorno, in base alla risposta clinica (circa 2 mg/kg di peso corporeo al giorno per i bambini dai 6 ai 16 anni).

Terapia aggiuntiva nell'epilessia (crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, crisi tonico-cloniche generalizzate primitive o crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut).

Adulti.

Iniziare il trattamento con 25–50 mg di notte per 1 settimana. Sono stati riportati casi di utilizzo di dosi iniziali più basse, ma non sono stati studiati sistematicamente. Successivamente, aumentare la dose settimanalmente o bisettimanalmente di 25–50 mg al giorno (la dose giornaliera deve essere suddivisa in due somministrazioni). In alcuni pazienti, l'effetto può essere ottenuto con una somministrazione giornaliera singola.

Negli studi clinici, la dose minima efficace di topiramato come terapia aggiuntiva è stata di 200 mg. La dose giornaliera abituale è compresa tra 200 e 400 mg, suddivisi in due somministrazioni.

Queste raccomandazioni posologiche si applicano a tutti i pazienti adulti, inclusi gli anziani, in assenza di malattia renale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Bambini (dai 2 anni).

La dose giornaliera raccomandata di topiramato come terapia aggiuntiva è di circa 5–9 mg/kg di peso corporeo al giorno, suddivisa in due somministrazioni. Il trattamento deve essere iniziato con 25 mg (o meno, in base a 1–3 mg/kg di peso corporeo al giorno) di notte per 1 settimana, seguita da un aumento settimanale o bisettimanale di 1–3 mg/kg di peso corporeo al giorno (la dose giornaliera deve essere suddivisa in due somministrazioni) fino al raggiungimento dell'effetto terapeutico. Negli studi clinici sono state studiate dosi fino a 30 mg/kg di peso corporeo al giorno, generalmente ben tollerate.

Emicrania.

Adulti.

La dose giornaliera raccomandata di topiramato per la profilassi delle crisi emicraniche è di 100 mg, suddivisi in due somministrazioni. Il trattamento deve essere iniziato con 25 mg alla sera per 1 settimana, seguita da un aumento di 25 mg al giorno ogni settimana dopo ogni incremento di dose. Se il paziente non tollera questo schema di titolazione, è possibile aumentare gli intervalli tra gli aumenti di dose.

In alcuni pazienti, la risposta clinica si ottiene con 50 mg di topiramato al giorno. Negli studi clinici, i pazienti hanno ricevuto fino a 200 mg di topiramato al giorno. Tale dosaggio può essere efficace per alcuni pazienti, ma si raccomanda di prescriverlo con cautela per evitare un aumento della frequenza degli effetti indesiderati.

Gruppi di pazienti particolari.

Insufficienza renale. Poiché il clearnace plasmatico e renale del topiramato è ridotto nei pazienti con funzione renale compromessa (clearnace della creatinina ≤70 ml/min), il topiramato deve essere somministrato con cautela a questi pazienti. In caso di compromissione della funzione renale, potrebbe essere necessario un tempo maggiore per raggiungere uno stato stazionario dopo ogni dose. Si raccomanda di utilizzare metà della dose iniziale e di mantenimento abituale (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Il topiramato viene eliminato dal plasma durante l'ematodialessi; pertanto, ai pazienti con insufficienza renale terminale si raccomanda di assumere una dose aggiuntiva, pari a circa metà della dose giornaliera abituale, nei giorni in cui si effettua l'ematodialessi. La dose aggiuntiva deve essere suddivisa in due somministrazioni e assunta all'inizio e al termine della procedura di ematodialessi. La dose aggiuntiva può variare in base alle caratteristiche del sistema di dialisi utilizzato (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Insufficienza epatica. Il topiramato deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, a causa del ridotto clearnace del farmaco.

Pazienti anziani. Non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani, a meno che non presentino compromissione della funzione renale.

Bambine e donne in età fertile. Il trattamento con topiramato deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nel trattamento dell'epilessia o dell'emicrania. Per le ragazze e le donne in età fertile devono essere considerate alternative terapeutiche. La necessità del trattamento con topiramato in questi gruppi deve essere rivalutata almeno una volta all'anno (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Bambini.

Monoterapia dell'epilessia.

Da utilizzare nei bambini dai 6 anni.

Terapia aggiuntiva (crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, crisi tonico-cloniche generalizzate primitive o crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut). Da utilizzare nei bambini dai 2 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di topiramato. I segni e i sintomi del sovradosaggio comprendono convulsioni, sonnolenza, disturbi del linguaggio, visione offuscata, diplopia, alterazioni del pensiero, disturbi della coordinazione, letargia, stordimento, ipotensione arteriosa, dolore addominale, agitazione, vertigini e depressione. Nella maggior parte dei casi non si sono verificati esiti clinici gravi, ma sono stati registrati casi letali dopo sovradosaggio con l'assunzione di una combinazione di farmaci, tra cui il topiramato.

Il sovradosaggio di topiramato può causare un grave acidosi metabolica (vedi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Trattamento.

In caso di sovradosaggio acuto di topiramato, se il tempo trascorso dall'assunzione è breve, è necessario lavare immediatamente lo stomaco o indurre il vomito. Studi in vitro hanno dimostrato che il carbone attivo adsorbe il topiramato. Se necessario, ai pazienti deve essere raccomandato un elevato apporto di liquidi. L'ematodialessi è un intervento efficace per l'eliminazione del topiramato dall'organismo.

Reazioni avverse

Il profilo di sicurezza del topiramato è stato valutato in base ai dati degli studi clinici sull'uso del topiramato come terapia aggiuntiva nel trattamento delle crisi tonico-cloniche generalizzate primarie, delle crisi parziali e delle crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut, nonché come monoterapia nel trattamento dell'epilessia di recente diagnosi o per la prevenzione dell'emicrania, in 4111 pazienti (3182 trattati con topiramato e 929 con placebo) arruolati in 20 studi in doppio cieco e in 2847 pazienti arruolati in 34 studi aperti. La maggior parte delle reazioni avverse era di intensità da lieve a moderata. Nella tabella 3 riportata di seguito sono elencate le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici e nel periodo post-marketing. Le reazioni indesiderate sono classificate per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 a < 1/100), raro (≥ 1/10000 a < 1/1000) e non noto (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Le reazioni avverse più comuni, con una frequenza di insorgenza > 5% e più frequente rispetto al gruppo placebo negli studi con topiramato, sono state: anoressia, riduzione dell'appetito, bradipsichia, depressione, disturbi del linguaggio espressivo, insonnia, alterazioni della coordinazione motoria, difficoltà di concentrazione, capogiri, disartria, alterazione del gusto (disgeusia), ipoestesia, letargia, disturbi della memoria, nistagmo, parestesia, sonnolenza, tremore, diplopia, visione offuscata, diarrea, nausea, affaticamento, irritabilità e riduzione del peso corporeo.

Tabella 3

Organi sistema/frequenza	Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni
Molto frequente	Nasofaringite*
Ematologico e sistema linfatico
Frequente	Anemia
Non frequente	Leucopenia, trombocitopenia, linfoadenopatia, eosinofilia
Raro	Neutropenia*
Sistema immunitario
Frequente	Ipersensibilità
Sconosciuto	Edema allergico, edema della congiuntiva
Metabolismo e nutrizione
Frequente	Anoressia, riduzione dell'appetito
Non frequente	Acidosi metabolica, ipokaliemia, aumento dell'appetito, polidipsia
Raro	Acidosi ipercloremica, iperamonemia, encefalopatia iperammonemica
Psichiatrico
Molto frequente	Depressione
Frequente	Bradifrenia, insonnia, disturbo del linguaggio espressivo, ansia, confusione mentale, disorientamento, aggressività, alterazione dell'umore, irrequietezza, sbalzi d'umore, stato depressivo, irritabilità, comportamento insolito
Non frequente	Pensieri suicidi, tentativo di suicidio, allucinazioni, disturbi psicotici, allucinazioni uditive, allucinazioni visive, apatia, disturbo del linguaggio spontaneo, disturbi del sonno, labilità affettiva, riduzione della libido, irrequietezza, pianto, disfemia, stato d'animo euforico, paranoia, perseverazione, attacco di panico, piagnucolamento, disturbo della capacità di lettura, insonnia primaria, appiattimento dell'affetto emotivo, pensiero insolito, perdita della libido, indifferenza, disturbo intrasomniaco, distrazione, risveglio precoce, reazioni di panico, umore esaltato
Raro	Mania, disturbi di tipo panico, sensazione di disperazione*, ipomania
Sconosciuto	Anorgasmia, disturbo dell'eccitazione sessuale, riduzione della sensazione orgasmica
Sistema nervoso
Molto frequente	Parestesia, sonnolenza, vertigini
Frequente	Disturbo della concentrazione, disturbo della memoria, amnesia, disturbi cognitivi, alterazione delle funzioni intellettive, disturbi delle funzioni psicomotorie, convulsioni, disturbo della coordinazione, tremore, letargia, ipoestesia, nistagmo, disgeusia, alterazione dell'equilibrio, disartria, tremore d'intenzione, sedazione
Non frequente	Depressione della coscienza, grande attacco epilettico, deficit del campo visivo, crisi parziali complesse, disturbo del linguaggio, iperattività psicomotoria, sincope, disturbi sensoriali, salivazione, ipersonnia, afasia, ripetizione del linguaggio, ipocinesia, discinesia, vertigini posturali, scarsa qualità del sonno, sensazione di bruciore, alterazione della sensibilità, parosmia, sindrome cerebellare, disestesia, ipogeusia, stordimento, goffaggine, aura, ageusia, disgrafia, disfasia, neuropatia periferica, presincope, distonia, sensazione di formicolio
Raro	Aprassia, disturbo del ritmo circadiano del sonno, iperestesia, iposmia, anosmia, tremore essenziale, akinèsia, assenza di reazione agli stimoli
Organo della vista
Frequente	Offuscamento della vista, diplopia, disturbi visivi
Non frequente	Diminuzione dell'acuità visiva, scotoma, miopia acuta, sensazioni insolite agli occhi, secchezza oculare, fotofobia, blefarospasmo, aumento della lacrimazione, fotopsia, midriasi, presbiopia
Raro	Cecità monolaterale, cecità transitoria, glaucoma, disturbo dell'accomodazione, alterata percezione visiva della profondità, scotoma lampeggiante, edema delle palpebre*, cecità notturna, ambliopia
Sconosciuto	Glaucoma ad angolo chiuso, maculopatia, disturbi del movimento oculare*, uveite
Disturbi dell'udito e dell'orecchio interno
Frequente	Vertigine, tinnito, dolore all'orecchio
Non frequente	Sordità, sordità monolaterale, sordità neurosensoriale, sensazione di disagio all'orecchio, disturbo dell'udito
Apparato cardiocircolatorio
Non frequente	Bradicardia, bradicardia sinusale, palpitazioni
Vasi sanguigni
Non frequente	Ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, iperemia, vampate
Raro	Fenomeno di Raynaud
Patologie respiratorie
Frequente	Dyspnea, epistassi, congestione nasale, rinorrea, tosse*
Non frequente	Dyspnea da sforzo, ipersecrezione sinusale paranasale, disfonia
Apparato gastrointestinale
Molto frequente	Nausea, diarrea
Frequente	Vomito, stitichezza, dolore nell'addome superiore, dispepsia, dolore addominale, secchezza della bocca, sensazione di disagio gastrico, parestesia della mucosa orale, gastrite, malessere addominale
Non frequente	Pancreatite, meteorismo, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore nell'addome inferiore, ipoestesia della mucosa orale, sanguinamento gengivale, distensione addominale, sensazione di disagio nell'epigastrio, dolore alla palpazione addominale, ipersecrezione salivare, dolore orale, alito cattivo, glossodinia
Fegato e sistema biliare
Raro	Epatite, insufficienza epatica
Pelle e tessuto sottocutaneo
Frequente	Alopecia, eruzione cutanea, prurito
Non frequente	Idroanopsia, ipoestesia del viso, orticaria, eritema, prurito generalizzato, eruzioni maculari, decolorazione della pelle, dermatite allergica, edema del viso
Raro	Sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, odore insolito della pelle, edema periorbitale*, orticaria localizzata
Sconosciuto	Necrolisi epidermica tossica*
Sistema muscoloscheletrico e connettivo
Frequente	Artralgia, spasmi muscolari, mialgia, scatti muscolari, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico al torace
Non frequente	Edema articolare*, rigidità muscoloscheletrica, dolore al fianco, affaticamento muscolare
Raro	Sensazione di disagio agli arti*
Apparato urinario
Frequente	Nefrolitiasi, poliuria, disuria, nefrocalcinosi*
Non frequente	Calcoli urinari, incontinenza urinaria, ematuria, incontinenza, impulso alla minzione, colica renale, dolore renale
Raro	Calcoli nelle vie urinarie, acidosi tubulare renale*
Sistema riproduttivo
Non frequente	Disfunzione erettile, disfunzione sessuale
Disturbi generali
Molto frequente	Affaticamento aumentato
Frequente	Piressia, astenia, irritabilità, disturbi della deambulazione, sensazioni insolite, malessere
Non frequente	Ipertermia, sensazione di sete, stato simil-influenzale*, letargia, freddo agli arti, sensazione di ebbrezza, sensazione di ansia
Raro	Edema del viso, calcinosi
Molto raro	Edema generalizzato*
Parametri di laboratorio
Molto frequente	Diminuzione del peso corporeo
Frequente	Aumento del peso corporeo*
Non frequente	Presenza di cristalli nell'urina, risultato anomalo del test del "cammino a tandem", ridotto numero di leucociti, aumento dei livelli degli enzimi epatici
Raro	Riduzione dei livelli di bicarbonato nel sangue
Comportamento sociale
Raro	Incacità di apprendimento

*Effetti indesiderati osservati nel periodo post-marketing (segnalazioni spontanee). La loro frequenza è stata calcolata sulla base dei dati degli studi clinici.

Caratteristiche del profilo di sicurezza nei bambini.

Sono stati riportati casi di malformazioni congenite e di ritardo della crescita fetale (vedere la sezione «Informazioni particolari sull’uso» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Effetti indesiderati osservati nei bambini con frequenza ≥ 2 volte maggiore rispetto agli adulti durante studi controllati in doppio cieco: riduzione dell’appetito, aumento dell’appetito, acidosi ipercloremica, ipokaliemia, disturbi del comportamento, aggressività, apatia, insonnia primaria, pensieri suicidali, difficoltà di concentrazione, letargia, alterazioni del ritmo circadiano del sonno, scarsa qualità del sonno, aumento della lacrimazione, bradicardia sinusale, sensazioni insolite, alterazioni della deambulazione.

Reazioni avverse osservate esclusivamente nei bambini durante studi controllati in doppio cieco: eosinofilia, iperattività psicomotoria, vertigini, vomito, ipertermia, piressia e difficoltà di apprendimento.

Descrizione di singole reazioni avverse.

Aumento del rischio di emorragia.

Il trattamento con topiramato è associato a un aumento del rischio di emorragia. Le segnalazioni di emorragia sono state più frequenti nel gruppo trattato con topiramato rispetto al gruppo placebo. La frequenza di emorragie gravi nei gruppi topiramato e placebo è stata rispettivamente dello 0,3% contro lo 0,2% nei pazienti adulti e dello 0,4% rispetto allo 0% nei bambini.

Gli episodi emorragici nel gruppo trattato con topiramato sono variati da reazioni di intensità moderata (epistassi, ecchimosi e aumento del flusso mestruale) a emorragie potenzialmente letali. I pazienti nei quali si sono verificate emorragie gravi avevano spesso condizioni concomitanti che aumentano il rischio di emorragia o assumevano farmaci che causano trombocitopenia (altri farmaci antiepilettici) o che influiscono sulla funzione piastrinica o sulla coagulazione (ad esempio, acido acetilsalicilico, farmaci antiinfiammatori non steroidei, inibitori della ricaptazione della serotonina, warfarin, altri anticoagulanti).

Periodo di validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Compresse da 25 mg: 60 compresse in flaconi.

Compresse da 100 mg e da 200 mg: 100 compresse in flaconi.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore. Pharmascience Inc. / Pharmascience Inc.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada /
6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.