Topiramato

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento TOPIRAMIN (TOPIRAMIN)

Composición:

Principio activo: topiramato;

Cada comprimido contiene 25 mg, 100 mg o 200 mg de topiramato;

Excipientes: copovidona, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica (tipo A), estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal;

Composición del recubrimiento OPA DR II blanco (para la dosis de 25 mg): hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio (E 171), polidextrosa, citrato de trietilo, polietilenglicol;

Composición del recubrimiento OPA DR II amarillo (para la dosis de 100 mg): alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, óxido de hierro amarillo (E 172);

Composición del recubrimiento OPA DR II rosa (para la dosis de 200 mg): alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos.

Propiedades físico-químicas principales:

Comprimidos de 25 mg: de color blanco, redondos, recubiertos, con la impresión «T» en un lado y «25» en el otro;

Comprimidos de 100 mg: de color amarillo, redondos, recubiertos, con la impresión «T» en un lado y «100» en el otro;

Comprimidos de 200 mg: de color rosa oscuro, redondos, recubiertos, con la impresión «T» en un lado y «200» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Antiepilépticos. Otros antiepilépticos. Topiramato. Código ATC N03A X11.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

Topiramato pertenece a la clase de monosacáridos sustituidos con sulfamato. El mecanismo exacto por el cual el topiramato ejerce su efecto anticonvulsivante y profiláctico contra la migraña es desconocido. Estudios electrofisiológicos y bioquímicos en cultivos neuronales han identificado tres propiedades que podrían estar relacionadas con la eficacia antiepiléptica del topiramato.

El topiramato bloquea los canales de sodio y suprime la aparición de potenciales de acción repetidos durante la despolarización prolongada de la membrana neuronal. El topiramato aumenta la frecuencia de activación de los receptores GABA_A por el ácido γ-aminobutírico (GABA), así como incrementa la capacidad del GABA para inducir el flujo de iones cloruro hacia las neuronas, lo que indica que el topiramato potencia la actividad de este neurotransmisor inhibitorio. Este efecto no es bloqueado por flumazenilo, antagonista del receptor benzodiazepínico. Además, el topiramato no prolonga el tiempo durante el cual los canales iónicos permanecen abiertos, lo que diferencia al topiramato de los barbitúricos, que modulan los receptores GABA_A. El topiramato podría modular el subtipo de receptor GABA_A no sensible a benzodiazepinas, debido a diferencias significativas en las propiedades antiepilépticas entre el topiramato y las benzodiazepinas. El topiramato interfiere con la capacidad del kainato para activar el subtipo de receptores glutamatérgicos kainato/AMPA (ácido α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol propiónico), pero no tiene un efecto claro sobre la actividad del N-metil-D-aspartato (NMDA) dentro del subtipo de receptores NMDA. Estos efectos del topiramato son dependientes de la concentración plasmática en un rango de 1 μmol a 200 μmol, con actividad mínima entre 1 μmol y 10 μmol.

Además, el topiramato inhibe la actividad de ciertas isoformas de la anhidrasa carbónica. Sin embargo, en intensidad, este efecto farmacológico del topiramato es considerablemente menor que el de la acetazolamida, un conocido inhibidor de la anhidrasa carbónica, por lo que esta actividad no se considera un componente principal de su eficacia antiepiléptica.

Farmacocinética.

El perfil farmacocinético del topiramato, en comparación con otros medicamentos antiepilépticos, se caracteriza por una vida media prolongada en plasma, farmacocinética lineal, aclaramiento predominantemente renal, ausencia de unión significativa a proteínas plasmáticas y ausencia de metabolitos activos clínicamente relevantes.

El topiramato no es un potente inductor de enzimas que metabolizan fármacos, puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos y no se requiere monitoreo rutinario de sus concentraciones plasmáticas. Los estudios clínicos no han demostrado una correlación significativa entre las concentraciones plasmáticas y la eficacia o las reacciones adversas.

Absorción. El topiramato se absorbe rápida y eficazmente. Tras la administración oral de 100 mg de topiramato a voluntarios sanos, la concentración máxima media en plasma (C_máx) de 1,5 μg/ml se alcanza en 2–3 horas (T_máx). Tras la administración oral de topiramato marcado con radioisótopos y la evaluación de la radiactividad en orina, se determinó que el nivel medio de absorción de una dosis oral de 100 mg de ¹⁴C-topiramato es al menos del 81 %. Los alimentos no tienen un efecto clínicamente relevante sobre la biodisponibilidad del topiramato.

Disposición. Entre el 13 y el 17 % del topiramato se une a las proteínas plasmáticas. Se ha demostrado que el sitio con baja capacidad de unión al topiramato en/los eritrocitos alcanza la saturación a concentraciones plasmáticas superiores a 4 μg/ml. El volumen de distribución varía inversamente con la dosis. Tras una dosis única de 100 a 1200 mg, el valor medio del volumen de distribución aparente oscila entre 0,80 y 0,55 l/kg. La magnitud del volumen de distribución depende del sexo: en mujeres es aproximadamente el 50 % de los valores observados en hombres, lo que se relaciona con un mayor contenido de tejido adiposo en el organismo femenino; esta diferencia no es clínicamente relevante.

Metabolismo. En voluntarios sanos, el topiramato no sufre metabolismo significativo (~20 %). Sin embargo, en pacientes que reciben terapia concomitante con medicamentos antiepilépticos conocidos por inducir enzimas metabólicas, el metabolismo del topiramato aumenta hasta un 50 %. Se han aislado e identificado seis metabolitos humanos del topiramato en plasma, orina y heces, formados por hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación. Cada uno de estos metabolitos representa menos del 3 % de la radiactividad total en orina tras la administración de ¹⁴C-topiramato. Los estudios de dos metabolitos que conservan la mayor parte de la estructura del topiramato mostraron que tienen poca o ninguna actividad anticonvulsivante.

Eliminación. La vía principal de excreción del topiramato inalterado (al menos el 81 % de la dosis) y sus metabolitos en humanos es renal. Aproximadamente el 66 % de la dosis de ¹⁴C-topiramato se excreta sin cambios en orina durante 4 días. Tras la administración de 50 mg y 100 mg de topiramato dos veces al día, el aclaramiento renal medio es de aproximadamente 18 ml/min y 17 ml/min, respectivamente, lo que indica la reabsorción tubular del topiramato en los riñones. Estos datos concuerdan con estudios en ratas a las que se administró topiramato junto con probenecid, observándose un aumento significativo del aclaramiento renal del topiramato. Tras la administración oral, el aclaramiento plasmático del fármaco es de 20–30 ml/min.

Linealidad. El topiramato presenta baja variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas, por lo que sus propiedades farmacocinéticas son predecibles. La farmacocinética del topiramato es lineal, el aclaramiento plasmático permanece constante y el área bajo la curva de concentración-tiempo aumenta proporcionalmente a la dosis tras la administración de dosis entre 100 mg y 400 mg en voluntarios sanos. En pacientes con función renal normal, se alcanza la concentración plasmática en estado de equilibrio en 4–8 días. El valor de C_máx tras la administración oral repetida de 100 mg de topiramato dos veces al día en voluntarios sanos es de 6,76 μg/ml. Tras la administración repetida de dosis de 50 y 100 mg dos veces al día, el periodo medio de eliminación del topiramato en plasma es de aproximadamente 21 horas.

Uso concomitante con otros medicamentos antiepilépticos. La administración repetida de topiramato en dosis de 100 a 400 mg dos veces al día junto con fenitoína o carbamazepina muestra un aumento dosis-proporcional de la concentración plasmática de topiramato.

Alteración de la función renal. En pacientes con disfunción renal moderada o grave, el aclaramiento plasmático y renal del topiramato se reduce (CL_CR ≤ 70 ml/min). Como consecuencia, para una dosis dada, se esperan concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio más altas en pacientes con disfunción renal en comparación con pacientes con función renal normal. A los pacientes con disfunción renal puede requerírseles más tiempo para alcanzar concentraciones en estado de equilibrio tras cada dosis. Se recomienda que los pacientes con disfunción renal moderada o grave comiencen con la mitad de la dosis inicial y de mantenimiento habitual.

El topiramato se elimina eficazmente del plasma mediante hemodiálisis. Un período prolongado de hemodiálisis puede provocar una reducción de la concentración de topiramato por debajo del nivel necesario para mantener el efecto anticonvulsivante. Para evitar reducciones rápidas de la concentración plasmática de topiramato durante la hemodiálisis, puede ser necesaria una dosis adicional. Al ajustar la dosis se deben considerar: 1) la duración del período de diálisis; 2) la velocidad de aclaramiento del sistema de diálisis utilizado; 3) el valor del aclaramiento renal del topiramato en el paciente sometido a diálisis.

Alteración de la función hepática. En pacientes con disfunción hepática de grado moderado a grave, el aclaramiento del topiramato se reduce en promedio un 26 %. Por lo tanto, el topiramato debe administrarse con precaución en pacientes con disfunción hepática.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada sin enfermedad renal, el aclaramiento plasmático del topiramato no cambia.

Niños (menores de 12 años).

La farmacocinética del topiramato en niños, al igual que en adultos tratados con Topiramín como terapia adyuvante, es lineal, con un aclaramiento independiente de la dosis y concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio que aumentan proporcionalmente con la dosis. Sin embargo, los niños presentan un aclaramiento mayor y un periodo de semivida más corto. Por lo tanto, las concentraciones plasmáticas de topiramato tras la administración de la misma dosis por kilogramo de peso corporal pueden ser más bajas en niños que en adultos. Al igual que en adultos, los medicamentos antiepilépticos que inducen enzimas hepáticas reducen las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio del topiramato.

Características clínicas.

Indicaciones.

Como monoterapia para el tratamiento de adultos y niños a partir de 6 años con crisis parciales con o sin generalización secundaria y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias.

Como terapia adyuvante para el tratamiento de adultos y niños a partir de 2 años con crisis parciales con o sin generalización secundaria, crisis tónico-clónicas generalizadas primarias y crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut.

Para la prevención de crisis de migraña en adultos tras una evaluación cuidadosa de las opciones terapéuticas alternativas. Topiramato no está indicado para el tratamiento de estados agudos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.

Prevención de la migraña:

• durante el embarazo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos de alta eficacia (ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Epilepsia:

• durante el embarazo, excepto en situaciones en las que no exista un tratamiento alternativo adecuado (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
• en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos de alta eficacia. La única excepción es la mujer para la cual no exista una alternativa adecuada, pero que planifique un embarazo y esté completamente informada sobre los riesgos del uso de topiramato durante el embarazo (ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de topiramato sobre otros medicamentos antiepilépticos.

La combinación de topiramato con otros medicamentos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, primidona) no afecta significativamente los niveles plasmáticos en estado de equilibrio de estos fármacos, excepto en algunos pacientes en los que la administración concomitante de topiramato y fenitoína puede provocar un aumento de la concentración plasmática de fenitoína. Esto podría estar relacionado con la inhibición de una isoforma polimórfica específica del enzima (CYP2C19). Por lo tanto, en cada paciente que reciba fenitoína y presente signos o síntomas clínicos de intoxicación, debe monitorizarse el nivel plasmático de fenitoína.

Los estudios de interacciones farmacocinéticas en pacientes con epilepsia han demostrado que la administración concomitante de topiramato en dosis de 100 a 400 mg por día con lamotrigina no afecta las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de lamotrigina. Además, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de topiramato durante o tras la retirada del tratamiento con lamotrigina (dosis media: 327 mg por día).

Topiramato inhibe el enzima CYP2C19 y puede interactuar con otras sustancias metabolizadas por este enzima (por ejemplo, diazepam, imipramina, moclobemida, proguanil, omeprazol).

Efecto de otros medicamentos antiepilépticos sobre topiramato.

La fenitoína y la carbamazepina reducen las concentraciones plasmáticas de topiramato. La adición o retirada de fenitoína o carbamazepina durante el tratamiento con topiramato puede requerir un ajuste de la dosis de este último. La dosis debe ser titulada hasta alcanzar el efecto terapéutico deseado.

La adición o retirada de ácido valproico no provoca cambios terapéuticamente relevantes en la concentración plasmática de topiramato y, por lo tanto, no requiere ajuste de la dosis del fármaco.

No se han estudiado los efectos del fenobarbital y la primidona sobre la concentración de topiramato.

Los resultados de estas interacciones se presentan en la tabla 1.

Tabla 1

↔ = sin influencia (cambio ≤15 %);

** = aumento de la concentración en pacientes individuales;

↓ = disminución de la concentración en plasma sanguíneo;

ND = no estudiado;

PEP = medicamento antiepiléptico.

Interacciones con otros medicamentos.

Digoxina. En estudios con dosis única, el área bajo la curva de concentración-tiempo en plasma (AUC) de digoxina disminuyó un 12 % cuando se administró conjuntamente con topiramato. La relevancia clínica de esta observación no está clara. Al prescribir o suspender Topiramato en pacientes que toman digoxina, debe prestarse especial atención al monitoreo de la concentración sérica de digoxina.

Medicamentos que deprimen el SNC. Durante los estudios clínicos no se investigó la administración simultánea de topiramato con alcohol u otras sustancias que deprimen el sistema nervioso central (SNC). No se recomienda tomar Topiramato junto con alcohol u otros medicamentos que deprimen el SNC.

Extracto de hipérico (Hypericum perforatum). Existe riesgo de disminución de la concentración plasmática de topiramato y reducción de su eficacia cuando se administra conjuntamente con hipérico. No se han realizado estudios clínicos para evaluar esta interacción.

Anticonceptivos hormonales sistémicos. En estudios farmacocinéticos de interacción con voluntarios sanos, la administración de topiramato como monoterapia en dosis de 50–200 mg/día junto con un anticonceptivo oral combinado (norethindrona 1 mg + etinilestradiol 35 mcg) no se asoció con cambios estadísticamente significativos en las concentraciones medias (AUC) de ninguno de los componentes del anticonceptivo oral. En otro estudio, la administración de topiramato en dosis de 200, 400 u 800 mg/día como terapia adicional al tratamiento con ácido valproico en pacientes con epilepsia mostró una reducción significativa y dependiente de la dosis en la eficacia del etinilestradiol (18 %, 21 % y 30 %, respectivamente). En ambos estudios, el topiramato (administrado en dosis de 50–200 mg/día a voluntarios sanos y de 200–800 mg/día a pacientes con epilepsia) no tuvo un efecto significativo sobre la concentración de norethindrona. Aunque con dosis de 200–800 mg/día en pacientes con epilepsia se observó una disminución dependiente de la dosis en la concentración de etinilestradiol, con dosis de 50–200 mg/día en voluntarios sanos no se observó un cambio significativo dependiente de la dosis en la concentración de etinilestradiol. La relevancia clínica de estos cambios no se conoce. Debe considerarse el riesgo de reducción de la eficacia anticonceptiva y aumento de sangrado intermenstrual en pacientes que toman anticonceptivos orales combinados junto con Topiramato. Las pacientes deben ser advertidas de informar sobre cualquier cambio en la duración y características del sangrado. La eficacia anticonceptiva puede reducirse incluso en ausencia de sangrado intermenstrual.

La relevancia clínica de los cambios observados es desconocida. Debe considerarse la posibilidad de reducción de la eficacia anticonceptiva y aumento de sangrado intermenstrual en pacientes que toman anticonceptivos hormonales sistémicos junto con Topiramato. Las pacientes deben ser instruidas para informar sobre cualquier cambio en el patrón de sangrado. La eficacia anticonceptiva puede disminuir incluso en ausencia de sangrado intermenstrual. A las mujeres que utilizan anticonceptivos hormonales sistémicos se les debe recomendar el uso adicional de un método anticonceptivo de barrera.

Medicamentos de litio. En voluntarios sanos se observó una disminución (hasta un 18 %) en la AUC del litio al administrar conjuntamente topiramato a una dosis de 200 mg/día. En pacientes con trastorno bipolar, la farmacocinética del litio permaneció sin cambios con tratamiento simultáneo de topiramato a dosis de 200 mg/día, mientras que con dosis de 600 mg/día se observó un aumento en la AUC del litio hasta un 26 %. Se recomienda controlar la concentración de litio en plasma cuando se administre conjuntamente con topiramato.

Risperidona. Los estudios de interacción que utilizaron dosis únicas en voluntarios sanos y dosis múltiples en pacientes con trastorno bipolar mostraron resultados similares. Al administrar conjuntamente risperidona en dosis de 1–6 mg/día con topiramato en dosis de 100, 250 y 400 mg/día, se observó una disminución en las concentraciones de risperidona del 16 % y 33 % en la AUC con dosis de 250 y 400 mg/día, respectivamente. Sin embargo, las diferencias en la AUC de la sustancia activa al administrar risperidona como monoterapia o en combinación con topiramato no fueron estadísticamente significativas.

Se observaron desviaciones mínimas en la farmacocinética de la sustancia activa y sus metabolitos activos (risperidona y 9-hidroxirisperidona) y no se observaron cambios en la farmacocinética de la 9-hidroxirisperidona. Tampoco se observaron cambios clínicamente significativos en la exposición sistémica de los metabolitos activos tanto de risperidona como de topiramato. Tras añadir topiramato en dosis de 250–400 mg/día al tratamiento con risperidona en dosis de 1–6 mg/día, se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas (90 % y 54 %, respectivamente). Las reacciones adversas más frecuentes tras añadir topiramato al tratamiento con risperidona fueron: somnolencia (27 % y 12 %), parestesia (22 % y 0 %) y náuseas (18 % y 9 %, respectivamente).

Hidroclorotiazida. En un estudio de interacción con voluntarios sanos se evaluó la farmacocinética de las concentraciones en estado estacionario de hidroclorotiazida (25 mg cada 24 horas) y topiramato (96 mg cada 12 horas) durante monoterapia y administración conjunta. Los resultados mostraron que al tomar conjuntamente topiramato e hidroclorotiazida, la Cmax y la AUC del topiramato aumentaron un 27 % y 29 %, respectivamente. La relevancia clínica de estos cambios es desconocida. La prescripción de hidroclorotiazida a pacientes que toman topiramato podría requerir ajuste de la dosis de topiramato. Los parámetros farmacocinéticos de hidroclorotiazida no cambiaron significativamente con terapia concomitante de topiramato. Los análisis clínicos mostraron disminución del nivel de potasio en suero con el uso de topiramato o hidroclorotiazida, siendo más pronunciada cuando se usan en combinación.

Al prescribir conjuntamente topiramato con medicamentos como metformina o pioglitazona, debe prestarse especial atención al monitoreo del estado diabético del paciente.

Metformina. En un estudio de interacción con voluntarios sanos se evaluó la farmacocinética de las concentraciones en estado estacionario de metformina y topiramato en plasma durante monoterapia con metformina y administración conjunta de metformina y topiramato. Los resultados mostraron que los valores medios de Cmax y AUC0–12h de metformina aumentaron un 18 % y 25 %, respectivamente, mientras que el valor medio de CL/F disminuyó un 20 % al administrar metformina conjuntamente con topiramato. El topiramato no afectó el tmax de la metformina. La relevancia clínica del efecto del topiramato sobre la farmacocinética de la metformina es desconocida. Al administrar por vía oral, el aclaramiento de topiramato del plasma sanguíneo disminuye al administrarlo conjuntamente con metformina. El grado de cambio en el aclaramiento es desconocido. La relevancia clínica del efecto de la metformina sobre la farmacocinética del topiramato es desconocida.

En casos de inicio o suspensión de topiramato en pacientes tratados con metformina, debe monitorearse regularmente su estado diabético.

Pioglitazona. En un estudio de interacción con voluntarios sanos se evaluó la farmacocinética de las concentraciones en estado estacionario de topiramato y pioglitazona en plasma durante monoterapia con pioglitazona y administración conjunta de pioglitazona y topiramato. Se observó una disminución del 15 % en la AUCτ,ss de pioglitazona sin cambios en la Cmax,ss. Este resultado no fue estadísticamente significativo. Además, se observó una disminución del 13 % y 16 % en la Cmax,ss y AUCτ,ss del metabolito hidroxilado activo, respectivamente, y una disminución del 60 % en la Cmax,ss y AUCτ,ss del metabolito cetónico activo. La relevancia clínica de estos resultados no está establecida. Al prescribir conjuntamente topiramato y pioglitazona, debe monitorearse regularmente el estado diabético del paciente.

Gliburida. En un estudio de interacción con pacientes con diabetes tipo 2 se evaluó la farmacocinética de las concentraciones en estado estacionario de gliburida a una dosis de 5 mg/día durante monoterapia y administración conjunta con topiramato a una dosis de 150 mg/día. Se observó una disminución del 25 % en la AUC24 de gliburida al administrarla conjuntamente con topiramato. La exposición sistémica a los metabolitos activos 4-trans-hidroxigliburida (M1) y 3-cis-hidroxigliburida (M2) disminuyó un 13 % y 15 %, respectivamente. El tratamiento simultáneo con gliburida no afectó las concentraciones en estado estacionario de topiramato.

Al prescribir conjuntamente topiramato y gliburida, debe monitorearse regularmente el estado diabético del paciente.

Otras interacciones.

Medicamentos que favorecen el desarrollo de nefrolitiasis. La administración conjunta de topiramato con otros medicamentos que favorecen la nefrolitiasis aumenta el riesgo de formación de cálculos renales. Durante el tratamiento con topiramato debe evitarse el uso de estos medicamentos, ya que pueden provocar cambios fisiológicos que conducen a nefrolitiasis.

Ácido valproico. La administración conjunta de topiramato con ácido valproico se asocia con hiperamonemia, con o sin encefalopatía, en pacientes que toleraban bien la monoterapia con estos medicamentos. En la mayoría de los casos, los síntomas y signos desaparecieron tras suspender uno de los medicamentos. Esta reacción adversa no está relacionada con una interacción farmacocinética. No se ha establecido la relación entre el desarrollo de hiperamonemia con monoterapia de topiramato o con la administración conjunta de otros medicamentos antiepilépticos.

Se han notificado casos de hipotermia (disminución de la temperatura corporal a < 35 °C) con la administración conjunta de ácido valproico y topiramato, tanto con hiperamonemia como sin ella. Esta reacción adversa en pacientes que toman topiramato y ácido valproico simultáneamente puede presentarse tanto al inicio del tratamiento con topiramato como tras un aumento de la dosis diaria.

Warfarina. Se han notificado casos de disminución del tiempo de protrombina / relación internacional normalizada (TP/INR) en pacientes que recibieron topiramato en combinación con warfarina. Por lo tanto, el INR debe controlarse cuidadosamente en pacientes que reciben topiramato y warfarina simultáneamente.

Estudios adicionales de interacción farmacocinética de medicamentos.

Se realizaron estudios clínicos adicionales para evaluar posibles interacciones farmacocinéticas entre topiramato y otros medicamentos. Los cambios en Cmax y AUC debidos a la interacción se muestran en la tabla 2. En la primera columna se indica el medicamento administrado durante la terapia concomitante. En la segunda columna se describen los cambios en la concentración del medicamento administrado durante la terapia concomitante tras añadir topiramato. En la tercera columna (concentración de topiramato) se indica el efecto de la administración conjunta del medicamento sobre la concentración de topiramato.

Tabla 2

Resultados de estudios clínicos adicionales de interacciones farmacocinéticas de medicamentos

a Cambio porcentual expresado en el valor de Cmax en plasma o AUC en comparación con la monoterapia.

↔ = ausencia de efecto sobre Cmax y AUC (no más del 15 % respecto a los valores iniciales).

ND = no estudiado.

*DEA = desacetildiltiazem, DEM = N-dimetildiltiazem.

b La AUC de flunarizina aumentó un 14 % en pacientes que tomaban solo flunarizina. El aumento del efecto podría estar relacionado con su acumulación durante el alcance del estado de concentraciones en equilibrio.

Características de aplicación.

En caso de necesidad de suspensión rápida de topiramato, se recomienda observación clínica del paciente (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Como con otros medicamentos antiepilépticos, en algunos pacientes puede observarse un aumento en la frecuencia de crisis o la aparición de nuevos tipos de crisis durante el tratamiento con topiramato. Estos fenómenos podrían deberse a sobredosificación, disminución de las concentraciones plasmáticas de otros antiepilépticos administrados simultáneamente, progresión de la enfermedad o un efecto paradójico.

La hidratación adecuada es muy importante durante el tratamiento con topiramato para reducir el riesgo de litiasis renal. El consumo suficiente de líquidos antes y durante la actividad física o exposición a altas temperaturas disminuye el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la temperatura (ver sección «Reacciones adversas»).

Mujeres en edad fértil.

Antes de iniciar el tratamiento con topiramato, se debe realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil.

La paciente debe estar completamente informada y comprender los riesgos asociados con el uso de topiramato durante el embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Esto incluye la necesidad de consultar al médico si la mujer planea quedar embarazada, para discutir la posibilidad de cambiar a un tratamiento alternativo antes de dejar el método anticonceptivo, así como la necesidad de acudir inmediatamente al médico si queda embarazada o cree que podría estar embarazada.

Niñas.

Los médicos deben asegurarse de que los padres/tutores de niñas que toman topiramato comprendan la necesidad de consultar al médico tan pronto como la niña comience la menstruación. En ese momento, se debe proporcionar información completa a la paciente y a sus padres/tutores sobre los riesgos asociados con la exposición intrauterina al topiramato, así como sobre la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos de alta eficacia cuando sea pertinente. Debe reevaluarse la necesidad de continuar el tratamiento con topiramato y considerarse alternativas terapéuticas.

Materiales educativos sobre estas medidas están disponibles tanto para profesionales sanitarios como para pacientes (o padres/tutores). Se debe entregar un folleto informativo a todas las mujeres en edad fértil que tomen topiramato, así como a los padres/tutores de niñas. El prospecto del paciente se incluye con el envase de Topiramín.

Programa de prevención del embarazo.

El topiramato puede causar malformaciones congénitas graves y retraso en el crecimiento fetal cuando se administra durante el embarazo.

Algunos datos sugieren un mayor riesgo de trastornos del neurodesarrollo en niños expuestos al topiramato in utero, mientras que otros datos no indican tal riesgo incrementado (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Oligohidrosis.

Se han notificado casos de oligohidrosis (disminución de la sudoración) y anhidrosis asociados con el uso de topiramato. La disminución de la sudoración y la hipertemia (aumento de la temperatura corporal) pueden ocurrir principalmente en niños pequeños expuestos a altas temperaturas ambientales.

Alteraciones del estado de ánimo / depresión.

Se han notificado casos de alteraciones del estado de ánimo y depresión con mayor frecuencia durante el tratamiento con topiramato.

Ideación suicida / comportamiento suicida.

Se han notificado casos de ideación suicida y comportamiento suicida en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos por diversas indicaciones. Un metaanálisis de estudios controlados con placebo con medicamentos antiepilépticos mostró un ligero aumento del riesgo de ideación y comportamiento suicida. El mecanismo de este fenómeno no se conoce, y los datos disponibles no excluyen un aumento del riesgo asociado con el uso de topiramato.

Durante estudios controlados doble ciego, reacciones adversas suicidas (ideación suicida, intentos de suicidio y casos de suicidio) se observaron en el 0,5 % de los pacientes que recibieron topiramato (46 de 8652 pacientes), aproximadamente tres veces más frecuente que en pacientes que recibieron placebo (0,2 %; 8 de 4045 pacientes).

Por lo tanto, se recomienda vigilar signos de ideación y comportamiento suicida en los pacientes y proporcionar tratamiento adecuado. Los pacientes (y quienes los cuidan) deben consultar al médico ante la primera aparición de pensamientos o comportamientos suicidas.

Litiasis renal.

Durante el tratamiento con topiramato, algunos pacientes, especialmente aquellos con predisposición a litiasis renal, tienen un mayor riesgo de formación de cálculos renales y de síntomas relacionados, como cólico renal, dolor renal o dolor en el costado. Los factores de riesgo para litiasis renal incluyen antecedentes de cálculos renales, litiasis renal en la historia familiar e hipercalciuria. Además, el riesgo aumenta adicionalmente en pacientes que toman medicamentos concomitantes que favorecen la litiasis renal.

Alteraciones de la función renal.

El topiramato debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (CLCR ≤ 70 ml/min), ya que el aclaramiento plasmático y renal del topiramato está reducido en estos pacientes. Puede requerirse más tiempo para alcanzar concentraciones en estado de equilibrio tras cada dosis (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función hepática.

El topiramato debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática debido a la posibilidad de reducción del aclaramiento del topiramato.

Miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario.

Con el uso de topiramato se han notificado casos de síndrome de miopía aguda asociado con glaucoma de ángulo cerrado secundario. Los síntomas incluyen pérdida repentina de la agudeza visual y/o dolor ocular. El examen oftalmológico puede revelar miopía, disminución de la profundidad de la cámara anterior del ojo, hiperemia (enrojecimiento ocular) y aumento de la presión intraocular. También puede observarse midriasis. Este síndrome descrito puede estar relacionado con un derrame supraciliar que provoca un desplazamiento del cristalino y del iris, desencadenando glaucoma de ángulo cerrado secundario. Por lo general, los síntomas aparecieron durante el primer mes de tratamiento con topiramato. A diferencia del glaucoma de ángulo abierto primario, raramente observado en pacientes menores de 40 años, el glaucoma de ángulo cerrado secundario asociado con el uso de topiramato se ha observado tanto en niños como en adultos. El tratamiento incluye la suspensión inmediata del topiramato y medidas adecuadas para reducir la presión intraocular.

La presión intraocular elevada de cualquier etiología, si no se trata adecuadamente, puede provocar complicaciones graves, incluyendo pérdida permanente de la visión.

Debe evaluarse si el topiramato puede administrarse a pacientes con antecedentes de alteraciones visuales.

Defectos del campo visual.

En pacientes tratados con topiramato se han observado defectos del campo visual independientes del aumento de la presión intraocular. En estudios clínicos, la mayoría de estos eventos fueron reversibles y desaparecieron tras la interrupción del tratamiento. Si aparecen alteraciones visuales en cualquier momento durante la terapia, debe considerarse la necesidad de suspender el medicamento.

Acidosis metabólica.

Durante el uso de topiramato puede desarrollarse una acidosis metabólica hipercloremiante, no relacionada con déficit de aniones (es decir, disminución de la concentración de bicarbonato en plasma por debajo de lo normal en ausencia de alcalosis respiratoria). La disminución de la concentración de bicarbonato en suero es consecuencia de la inhibición de la anhidrasa carbónica por el topiramato en los riñones. En la mayoría de los casos, la disminución ocurre al comienzo del tratamiento, aunque este efecto puede manifestarse en cualquier momento durante la terapia. La magnitud de la disminución suele ser leve o moderada (en promedio 4 mmol/l en adultos con dosis de 100 mg/día y aproximadamente 6 mg/kg/día en niños). En algunos casos, se ha observado una disminución por debajo de 10 mmol/l. Algunas enfermedades o tratamientos que provocan acidosis (por ejemplo, enfermedad renal, enfermedades respiratorias graves, estado epiléptico, diarrea, intervenciones quirúrgicas, dieta cetogénica, uso de ciertos medicamentos) pueden ser factores adicionales que intensifican el efecto del topiramato sobre la disminución de bicarbonato.

La acidosis metabólica crónica aumenta el riesgo de formación de cálculos renales y potencialmente puede provocar osteopenia.

En niños, la acidosis metabólica crónica puede provocar retraso en el crecimiento. El impacto del topiramato sobre complicaciones relacionadas con el hueso no se ha estudiado sistemáticamente ni en niños ni en adultos.

Dependiendo de la enfermedad de base, durante el tratamiento con topiramato se recomienda realizar pruebas adecuadas, incluyendo la determinación de los niveles séricos de bicarbonato. Si aparecen síntomas o signos (por ejemplo, respiración de Kussmaul, disnea, anorexia, náuseas, vómitos, fatiga excesiva, taquicardia o arritmia) que sugieran acidosis metabólica, se recomienda realizar un análisis de bicarbonato sérico. Si se desarrolla o empeora la acidosis metabólica, se recomienda reducir la dosis o suspender el topiramato (mediante reducción gradual de la dosis).

El topiramato debe administrarse con precaución en pacientes con factores de riesgo de acidosis metabólica.

Alteraciones cognitivas.

Las alteraciones cognitivas en la epilepsia están influenciadas por múltiples factores y pueden estar relacionadas con la causa subyacente, la epilepsia misma o el tratamiento antiepiléptico. Se han notificado casos de empeoramiento de funciones cognitivas en adultos tratados con topiramato, que requirieron reducción de dosis o suspensión del medicamento. Sin embargo, los datos sobre el impacto del topiramato en funciones cognitivas en niños son insuficientes; la relación requiere mayor investigación.

Hiperamonemia y encefalopatía.

Se han notificado casos de hiperamonemia con o sin encefalopatía durante el tratamiento con topiramato (ver sección «Reacciones adversas»). El riesgo de hiperamonemia con topiramato es dependiente de la dosis. Se notifica más frecuentemente cuando el topiramato se administra junto con ácido valproico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si un paciente desarrolla letargo inexplicable o cambios en el estado mental durante monoterapia con topiramato o terapia adyuvante, se debe considerar la posibilidad de encefalopatía por hiperamonemia y medir los niveles de amoniaco en sangre.

Características dietéticas.

Durante el tratamiento con topiramato, algunos pacientes pueden perder peso, por lo que se recomienda el control del peso corporal. Si se produce pérdida de peso durante el tratamiento con topiramato, debe considerarse la conveniencia de una dieta de apoyo o alimentación intensificada.

Intolerancia a la lactosa.

Los comprimidos recubiertos contienen lactosa. No debe administrarse este medicamento a pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Riesgo asociado con la epilepsia y el uso general de medicamentos antiepilépticos (MAE).

Las mujeres en edad fértil, especialmente aquellas que planean quedar embarazadas o que ya están embarazadas, deben recibir asesoramiento especializado sobre el riesgo potencial para el feto, tanto por las crisis como por el tratamiento antiepiléptico. Debe reevaluarse la necesidad de tratamiento con MAE si la mujer planea quedar embarazada. En mujeres tratadas por epilepsia, debe evitarse la interrupción repentina del tratamiento con MAE, ya que podría provocar crisis convulsivas repentinas con consecuencias graves para la mujer y el feto. Siempre que sea posible, debe preferirse la monoterapia, ya que el tratamiento con múltiples MAE puede asociarse con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia, dependiendo de los antiepilépticos concomitantes.

Riesgo asociado con el uso de topiramato.

El topiramato ha demostrado efectos teratógenos en ratones, ratas y conejos. En ratas, el topiramato atraviesa la barrera placentaria.

En humanos, el topiramato atraviesa la placenta: se observan concentraciones similares en sangre materna y umbilical.

Los datos de registros de embarazo indican que en recién nacidos cuyas madres tomaron topiramato como monoterapia:

Malformaciones congénitas graves y retraso en el crecimiento fetal

• Existe un riesgo aumentado de malformaciones congénitas (defectos craneofaciales, como labio leporino/paladar hendido, hipospadia y anomalías en diversos sistemas orgánicos) debido al uso de topiramato durante el primer trimestre del embarazo. Los datos del Registro Norteamericano de Antiepilépticos (NAAED) indican una frecuencia casi tres veces mayor de malformaciones congénitas (4,3 %) con monoterapia de topiramato en comparación con el grupo control (1,4 %) que no tomó antiepilépticos. Además, datos de otros estudios indican un mayor riesgo de efectos teratógenos con terapia combinada de antiepilépticos en comparación con la monoterapia. Se ha notificado que el riesgo depende de la dosis; los efectos se observaron en todas las dosis. En mujeres que tomaron topiramato y tuvieron un hijo con malformaciones congénitas, existe un mayor riesgo de malformaciones congénitas en embarazos posteriores con exposición a topiramato.
• Aumenta la frecuencia de nacimientos de niños con bajo peso (<2500 g) en comparación con el grupo control.
• Aumenta la frecuencia de retraso del crecimiento intrauterino (SGA; definido como peso al nacer por debajo del percentil 10 ajustado por edad gestacional y estratificado por sexo). Las consecuencias a largo plazo de los recién nacidos SGA no están establecidas.

Trastornos del neurodesarrollo

• Datos de dos estudios observacionales poblacionales de vigilancia, basados en conjuntos de datos casi idénticos en países escandinavos, indican que la prevalencia de trastornos del espectro autista, discapacidad intelectual o trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) en casi 300 niños de madres con epilepsia expuestos a topiramato in utero podría ser de 2 a 3 veces mayor que en niños de madres con epilepsia que no tomaron MAE. Un tercer estudio observacional de cohorte realizado en EE. UU. no encontró una frecuencia acumulada incrementada de estos resultados hasta los 8 años de edad en aproximadamente 1000 niños de madres con epilepsia expuestos a topiramato in utero, en comparación con niños de madres con epilepsia que no tomaron MAE.

Indicación para epilepsia.

• El topiramato está contraindicado durante el embarazo, excepto cuando no exista un tratamiento alternativo adecuado (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de aplicación»).
• La mujer debe estar completamente informada y comprender los riesgos del uso de topiramato durante el embarazo. Esto incluye discutir los riesgos de la epilepsia no controlada para el embarazo.
• Si la mujer planea quedar embarazada, se deben hacer esfuerzos para cambiar a un tratamiento alternativo adecuado antes de dejar el anticonceptivo.
• Si la mujer queda embarazada durante el tratamiento con topiramato, debe derivarse inmediatamente al médico para reevaluar el tratamiento y considerar alternativas terapéuticas.
• Si se usa topiramato durante el embarazo, la paciente debe derivarse al médico para evaluación y asesoramiento sobre el embarazo. Debe realizarse un monitoreo prenatal cuidadoso.

Indicación para profilaxis de migraña.

El topiramato está contraindicado para la profilaxis de migraña en mujeres durante el embarazo (ver secciones «Contraindicaciones», «Características de aplicación»).

Mujeres en edad fértil (todas las indicaciones)

El topiramato está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos de alta eficacia. La única excepción son mujeres con epilepsia para las que no exista una alternativa adecuada, pero que planeen quedar embarazadas y estén completamente informadas sobre los riesgos asociados con el uso de topiramato durante el embarazo (ver secciones «Características de aplicación», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Durante el tratamiento y al menos durante 4 semanas después de la suspensión del medicamento Topiramín, debe utilizarse al menos un método anticonceptivo de alta eficacia o dos métodos adicionales, incluyendo un método barrera (ver secciones «Contraindicaciones», «Características de aplicación» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En mujeres con potencial reproductivo debe considerarse alternativas terapéuticas.

Antes de iniciar el tratamiento con topiramato, se debe realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil.

La paciente debe estar completamente informada y comprender los riesgos asociados con el uso de topiramato durante el embarazo. Esto incluye la necesidad de consultar al médico si planea quedar embarazada y acudir inmediatamente al médico si queda embarazada o cree que podría estar embarazada mientras toma topiramato.

En mujeres con epilepsia, también debe considerarse el riesgo del impacto de la epilepsia no controlada en el embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de aplicación»).

Para el tratamiento de niñas, ver sección «Características de aplicación».

Período de lactancia

Durante estudios en animales se detectó excreción de topiramato en la leche materna. La excreción de topiramato en la leche materna humana no se ha estudiado en ensayos controlados. Según algunas observaciones, el topiramato atraviesa la leche materna en cantidades significativas. Los efectos observados en recién nacidos/lactantes cuyas madres recibieron tratamiento con topiramato durante la lactancia incluyen diarrea, somnolencia, irritabilidad y aumento insuficiente de peso.

Por lo tanto, debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción/abstención del tratamiento con topiramato, considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento con topiramato para la mujer (ver sección «Características de aplicación»).

Fertilidad

Los estudios en animales no mostraron efectos adversos del topiramato sobre la fertilidad. El impacto del topiramato sobre la fertilidad humana no ha sido establecido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El topiramato tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad de conducir vehículos y operar maquinaria.

El topiramato actúa sobre el sistema nervioso central y puede causar somnolencia, mareo y otros síntomas. También puede provocar alteraciones visuales y/o visión borrosa. Estas reacciones adversas podrían ser potencialmente peligrosas para pacientes que conducen automóviles o trabajan con maquinaria, especialmente si el paciente aún no tiene experiencia individual con el medicamento.

Vía de administración y dosis.

Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis baja, aumentando gradualmente hasta alcanzar la dosis eficaz, con el fin de evitar efectos adversos dependientes de la dosis. El aumento de la dosis debe ajustarse según la respuesta clínica. Las tabletas no deben partirse. El medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos, tomándose con una cantidad suficiente de líquido.

El control de las concentraciones plasmáticas de topiramato no es necesario para optimizar el tratamiento con este medicamento. En casos raros, la administración concomitante de fenitoína junto con topiramato puede requerir un ajuste de la dosis de fenitoína para lograr un efecto clínico óptimo. La adición o suspensión de fenitoína o carbamazepina como terapia concomitante durante el tratamiento con topiramato puede requerir un ajuste de la dosis del medicamento.

La suspensión de antiepilépticos, incluido el topiramato, debe realizarse de forma gradual con el fin de minimizar el riesgo de crisis o de aumento de su frecuencia, independientemente de que el paciente tenga antecedentes de crisis epilépticas. En estudios clínicos, las dosis diarias se redujeron en 50–100 mg con intervalos semanales para adultos con epilepsia, y en 25–50 mg para adultos que recibían topiramato en dosis de hasta 100 mg/día con fines de profilaxis de migraña. En ensayos clínicos con participación de niños, la suspensión del topiramato se realizó de forma gradual durante un período de 2 a 8 semanas.

Monoterapia de epilepsia.

Al suspender los antiepilépticos concomitantes con el fin de iniciar la monoterapia con topiramato, debe considerarse la posible influencia de este cambio sobre la frecuencia de las crisis. Si la seguridad del paciente no requiere la suspensión inmediata del antiepiléptico concomitante, se recomienda reducir gradualmente su dosis en un tercio cada 2 semanas. Al suspender medicamentos que son inductores de enzimas hepáticas, las concentraciones plasmáticas de topiramato aumentarán. En tales situaciones, si existen indicaciones clínicas, puede considerarse la reducción de la dosis del medicamento.

Dosis para adultos.

La dosis debe ajustarse según la respuesta clínica. El tratamiento debe iniciarse con 25 mg por la noche durante 1 semana, aumentándose posteriormente cada semana o cada dos semanas en 25 o 50 mg/día (la dosis diaria debe dividirse en 2 tomas). Si el paciente no tolera este régimen de ajuste de dosis, pueden aumentarse los intervalos entre los incrementos o reducirse los pasos de aumento de dosis.

La dosis inicial recomendada de topiramato en monoterapia para adultos es de 100 a 200 mg/día, divididos en 2 tomas. La dosis máxima recomendada es de 500 mg/día, divididos en 2 tomas. Algunos pacientes con formas resistentes de epilepsia toleran bien la monoterapia con topiramato a dosis de hasta 1000 mg/día. Estas recomendaciones de dosificación se aplican a todos los pacientes adultos, incluidas las personas de edad avanzada, siempre que no presenten enfermedad renal.

Dosis para niños (a partir de 6 años).

La dosis para niños debe ajustarse según la respuesta clínica. El tratamiento en niños a partir de 6 años debe iniciarse con 0,5–1 mg/kg por la noche durante 1 semana, aumentándose posteriormente cada semana o cada dos semanas en 0,5–1 mg/kg/día (la dosis diaria debe dividirse en 2 tomas). Si el niño no tolera este régimen de ajuste de dosis, pueden aumentarse los intervalos entre los incrementos o reducirse los pasos de aumento de dosis.

La dosis inicial recomendada de topiramato en monoterapia para niños a partir de 6 años es de 100 mg/día, dependiendo de la respuesta clínica (aproximadamente 2 mg/kg/día para niños de 6 a 16 años).

Terapia adyuvante en epilepsia (crisis parciales con o sin generalización secundaria, crisis tónico-clónicas generalizadas primarias o crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut).

Adultos.

El tratamiento debe iniciarse con 25–50 mg por la noche durante 1 semana. Se han reportado casos de inicio con dosis más bajas, aunque no han sido estudiadas sistemáticamente. Posteriormente, la dosis debe aumentarse cada semana o cada dos semanas en 25–50 mg/día (la dosis diaria debe dividirse en 2 tomas). En algunos pacientes, puede lograrse el efecto terapéutico con una sola toma diaria.

En estudios clínicos, la dosis mínima eficaz de topiramato como terapia adyuvante fue de 200 mg/día. La dosis diaria habitual es de 200–400 mg/día, divididos en 2 tomas.

Estas recomendaciones de dosificación se aplican a todos los pacientes adultos, incluidas las personas de edad avanzada, siempre que no presenten enfermedad renal (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños (a partir de 2 años).

La dosis diaria recomendada de topiramato como terapia adyuvante es de aproximadamente 5–9 mg/kg/día, divididos en 2 tomas. El tratamiento debe iniciarse con 25 mg (o menos, según 1–3 mg/kg/día) por la noche durante 1 semana, aumentándose posteriormente cada semana o cada dos semanas en 1–3 mg/kg/día (la dosis diaria debe dividirse en 2 tomas) hasta alcanzar el efecto terapéutico. En estudios clínicos se evaluaron dosis de hasta 30 mg/kg/día, que en general fueron bien toleradas.

Migraña.

Adultos.

La dosis diaria recomendada de topiramato para la profilaxis de las crisis de migraña es de 100 mg, divididos en 2 tomas. El tratamiento debe iniciarse con 25 mg por la noche durante 1 semana, aumentándose posteriormente en 25 mg/día cada semana tras cada incremento de dosis. Si el paciente no tolera este régimen de ajuste de dosis, pueden aumentarse los intervalos entre los incrementos.

En algunos pacientes, la respuesta clínica se logra con 50 mg/día de topiramato. En estudios clínicos, los pacientes recibieron hasta 200 mg/día de topiramato. Esta dosis puede ser eficaz en algunos pacientes, aunque se recomienda su uso con precaución para evitar un aumento en la frecuencia de reacciones adversas.

Grupos especiales de pacientes.

Alteraciones de la función renal. Debido a que el aclaramiento plasmático y renal del topiramato está reducido en pacientes con función renal alterada (CLCR ≤70 ml/min), el topiramato debe administrarse con precaución en estos pacientes. En caso de insuficiencia renal, puede requerirse más tiempo para alcanzar un estado de equilibrio tras cada dosis. Se recomienda utilizar la mitad de la dosis inicial y de mantenimiento habitual (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

El topiramato se elimina del plasma durante la hemodiálisis; por tanto, en pacientes con insuficiencia renal terminal, se recomienda administrar una dosis adicional el día de la hemodiálisis, equivalente aproximadamente a la mitad de la dosis diaria habitual. Esta dosis adicional debe dividirse en 2 tomas y administrarse al inicio y al final del procedimiento de hemodiálisis. La dosis adicional puede variar según las características del sistema de diálisis utilizado (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Alteraciones de la función hepática. El topiramato debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones hepáticas de moderada a grave debido al aclaramiento reducido del medicamento.

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada, siempre que no presenten alteraciones de la función renal.

Niñas y mujeres en edad fértil. El tratamiento con topiramato debe iniciarse y supervisarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la epilepsia o la migraña. En niñas y mujeres en edad fértil, deben considerarse alternativas terapéuticas. La necesidad de tratamiento con topiramato en estos grupos debe reevaluarse al menos una vez al año (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo y la lactancia»).

Niños.

Monoterapia de epilepsia.

Indicado para niños a partir de 6 años.

Terapia adyuvante (crisis parciales con o sin generalización secundaria, crisis tónico-clónicas generalizadas primarias o crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut). Indicado para niños a partir de 2 años.

Sobredosis.

Síntomas.

Se han reportado casos de sobredosis de topiramato. Los signos y síntomas incluyen convulsiones, somnolencia, trastornos del habla, visión borrosa, diplopía, alteraciones del pensamiento, alteraciones de la coordinación, letargo, estupor, hipotensión arterial, dolor abdominal, agitación, vértigo y depresión. En la mayoría de los casos no hubo consecuencias clínicas graves, aunque se han registrado casos fatales tras sobredosis con combinación de varios medicamentos, incluido el topiramato.

La sobredosis de topiramato puede provocar un acidosis metabólica grave (ver «Precauciones de uso»).

Tratamiento.

En caso de sobredosis aguda de topiramato, si ha transcurrido poco tiempo desde la ingestión, debe realizarse de inmediato lavado gástrico o inducción del vómito. En estudios in vitro, se ha demostrado que el carbón activado adsorbe el topiramato. Si se requiere terapia sintomática, se recomienda la ingesta abundante de líquidos. La hemodiálisis es un procedimiento eficaz para eliminar el topiramato del organismo.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad de la topiramato se evaluó a partir de los datos de estudios clínicos del uso de topiramato como terapia adyuvante en el tratamiento de crisis tónico-clónicas generalizadas primarias, crisis parciales y crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut, así como en monoterapia para el tratamiento de epilepsia recién diagnosticada o recientemente diagnosticada o para la prevención de migrañas, en 4111 pacientes (3182 recibieron topiramato y 929 recibieron placebo) que participaron en 20 estudios doble ciego, y en 2847 pacientes que participaron en 34 estudios abiertos. La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. En la Tabla 3 que se muestra a continuación se enumeran las reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos y en el período poscomercialización. Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia del siguiente modo: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000) y muy raras (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas más frecuentes con una incidencia > 5 % y con mayor frecuencia que en el grupo placebo durante los estudios con topiramato fueron: anorexia, disminución del apetito, bradipsiquia, depresión, trastorno del habla expresivo, insomnio, alteración de la coordinación motora, dificultad de concentración, vértigo, disartria, alteración del gusto (disgeusia), hipoestesia, letargo, trastorno de la memoria, nistagmo, parestesia, somnolencia, temblor, diplopía, visión borrosa, diarrea, náuseas, fatiga, irritabilidad y pérdida de peso.

Tabla 3

*Reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización (notificaciones espontáneas). Su frecuencia se calculó en base a datos de estudios clínicos.

Características del perfil de seguridad en niños.

Se han descrito casos de malformaciones congénitas y restricción del crecimiento fetal (ver sección «Instrucciones especiales de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Reacciones adversas observadas en niños con una frecuencia ≥ 2 veces mayor que en adultos durante estudios controlados doble ciego: disminución del apetito, aumento del apetito, acidosis hiperciclórica, hipokalemia, trastornos del comportamiento, agresividad, apatía, insomnio primario, pensamientos suicidas, alteraciones en la concentración, letargo, alteraciones del ritmo circadiano del sueño, mala calidad del sueño, lagrimeo excesivo, bradicardia sinusal, sensaciones inusuales, alteraciones de la marcha.

Reacciones adversas observadas únicamente en niños durante estudios controlados doble ciego: eosinofilia, hiperactividad psicomotora, vértigo, vómitos, hipertermia, pirexia e incapacidad de aprendizaje.

Descripción de reacciones adversas específicas.

Aumento del riesgo de hemorragia.

El tratamiento con topiramato se asocia con un mayor riesgo de hemorragia. Los informes de casos de hemorragia fueron más frecuentes en el grupo tratado con topiramato que en el grupo placebo. La frecuencia de hemorragias graves en los grupos de topiramato y placebo fue del 0,3 % frente al 0,2 % en pacientes adultos y del 0,4 % frente al 0 % en niños.

Los casos de hemorragia en el grupo tratado con topiramato variaron desde reacciones de intensidad moderada (epistaxis, equimosis y aumento del sangrado menstrual) hasta hemorragias potencialmente mortales. Los pacientes que desarrollaron hemorragias graves solían presentar condiciones concomitantes que aumentan el riesgo de hemorragia o estaban tomando medicamentos que provocan trombocitopenia (otros fármacos antiepilépticos) o que afectan la función plaquetaria o la coagulación (por ejemplo, aspirina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de la recaptación de serotonina, warfarina u otros anticoagulantes).

Período de validez.

5 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

Tabletas de 25 mg: 60 tabletas por frasco.

Tabletas de 100 mg y 200 mg: 100 tabletas por frasco.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Pharmascience Inc.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canadá /
6111 Royalmount Avenue, 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.