Tolanz 10

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Tolanz 10

Skład:

substancja czynna: olanzapina;

1 tabletka dozwolna w jamie ustnej zawiera 5 mg lub 10 mg olanzapiny;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), aspartam (E 951), krosywidon, celuloza mikrokryształowa, stearynian magnezu.

Postać leku. Tabletki dozwolne w jamie ustnej.

Główne właściwości fizykochemiczne:

5 mg: okrągłe, płaskie tabletki z zaokrąglonymi krawędziami, żółte, z rowkiem na jednej stronie i oznaczeniem „5” po drugiej stronie.

10 mg: okrągłe, płaskie tabletki z zaokrąglonymi krawędziami, żółte, z rowkiem na jednej stronie i oznaczeniem „10” po drugiej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwpsychotyczne. Kod ATC N05A H03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Olanzapina jest lekiem przeciwpadaczkowym, przeciwbłędowym i stabilizującym nastrój, o szerokim zakresie działania farmakologicznego, wynikającym z wpływu na różne receptory. Stwierdzono wiązanie się z receptorami serotoniny 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, receptorami dopaminowymi D1, D2, D3, D4, D5, receptorami muszynowymi M1-M5, adrenergicznym receptorem α1 oraz histaminowym receptorem H1. W badaniach zachowania zwierząt, którym podawano olanzapinę, wykazano antagonizm olanzapiny zarówno wobec receptorów serotoniny 5-HT, jak i dopaminy oraz cholinergicznych. Olanzapina wykazuje wyższy poziom wiązania z receptorami serotoniny 5-HT2 niż z receptorami dopaminy D2, zarówno w modelach in vitro, jak i in vivo. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie zmniejsza pobudliwość mezolimbicznych (A10) neuronów dopaminergicznych, wywierając przy tym niewielki wpływ na szlaki prążkowe (A9) związane z funkcją ruchową. Olanzapina hamuje warunkowe unikanie, co świadczy o jej aktywności przeciwpadaczkowej przy dawkach niższych niż te, które powodują katelepsję – objaw skutków ubocznych ruchowych. W przeciwieństwie do niektórych innych leków przeciwpadaczkowych, olanzapina wzmacnia reakcje na bodźce w trakcie testu anksjolitycznego.

Po jednorazowym podaniu 10 mg olanzapiny w badaniu tomografii emisyjnej pozytonowej (PET) z udziałem dorosłych ochotników stwierdzono, że olanzapina wykazuje większe wiązanie z receptorami 5-HT2A niż z receptorami dopaminy D2. Ponadto, analiza obrazów uzyskanych w trakcie badań pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową metodą jednofotonowej emisyjnej tomografii komputerowej (SPECT) wykazała, że pacjenci wrażliwi na olanzapinę wykazują niższy poziom wiązania z receptorami D2 w prążkowiu niż inni pacjenci wrażliwi na leki przeciwpadaczkowe i rysporydon, w porównaniu z pacjentami wrażliwymi na klozapinę.

Skuteczność kliniczna

W dwóch z dwóch badań placebo-kontrolowanych oraz dwóch z trzech badań porównawczych z udziałem ponad 2900 chorych na schizofrenię z objawami pozytywnymi i negatywnymi, olanzapina wykazała statystycznie istotne dane poprawy zarówno objawów negatywnych, jak i pozytywnych.

W trakcie międzynarodowych podwójnych ślepych badań porównawczych z udziałem 1484 chorych na schizofrenię, schizoaftywność oraz związane z tymi chorobami zaburzenia z różnym stopniem zaburzeń związanych z objawami depresyjnymi (16,6 punktu według skali Montgomery-Åsberga oceny depresji), prospektywne wtórne badanie od początku do końca oceny zmian nastroju wykazało istotną statystycznie poprawę (p=0,001) po leczeniu olanzapiną (-6,0) w porównaniu z leczeniem haloperydolem (-3,1).

U pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym olanzapina wykazała wysoką skuteczność w zmniejszaniu objawów manii w ciągu 3 tygodni w porównaniu z placebo i dymetyloaminą kwasu walproinowego. Olanzapina wykazała również porównywalną skuteczność w porównaniu z haloperydolem w zakresie odsetka pacjentów osiągających remisję objawową, począwszy od manii i depresji, w 6. i 12. tygodniu leczenia. W trakcie badania, przy jednoczesnym leczeniu litami lub walproatem przez 2 tygodnie z dodatkiem olanzapiny w dawce 10 mg, stwierdzono istotne zmniejszenie objawów manii w porównaniu z monoterapią litami lub walproatem po 6 tygodniach.

W 12-miesięcznym badaniu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy osiągnęli remisję dzięki olanzapinie i następnie zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej olanzapinę lub placebo, olanzapina wykazała istotną statystycznie przewagę w porównaniu z placebo w punkcie końcowym kryterium oceny nawrotu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego. Olanzapina wykazała również istotne statystycznie korzyści nad placebo w zakresie zapobiegania nawrotom manii lub nawrotom depresji.

W kolejnym 12-miesięcznym badaniu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy osiągnęli remisję w wyniku leczenia skojarzonego olanzapiną i litami, a następnie zostali losowo przydzieleni do grupy przyjmującej olanzapinę lub lity tylko, olanzapina nie wykazała istotnej statystycznie przewagi nad litami w punkcie końcowym kryterium oceny nawrotu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego (olanzapina 30%, lity 38,3%; p=0,055).

W 18-miesięcznym badaniu, podczas leczenia skojarzonego epizodów maniakalnych lub mieszanych, stan pacjentów ustabilizowano za pomocą olanzapiny, jako stabilizatora nastroju stosowano lity lub walproat. Długotrwałe leczenie skojarzone olanzapiną z litami lub walproatem nie wykazało istotnej statystycznie przewagi nad monoterapią litami lub walproatem w zakresie opóźnienia nawrotów zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, określonych zgodnie z kryterium syndromalnym (diagnostycznym).

Dzieci

Doświadczenie stosowania leku u dzieci (w wieku od 13 do 17 lat) jest ograniczone do danych dotyczących skuteczności krótkoterminowego leczenia schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi (3 tygodnie), z udziałem mniej niż 200 nastolatków. Początkowa dawka olanzapiny wynosiła 2,5 mg i dochodziła do 20 mg na dobę. Podczas leczenia olanzapiną u nastolatków stwierdzono istotne przyrosty masy ciała w porównaniu z dorosłymi. U nastolatków obserwowano wzrost stężenia cholesterolu ogólnego, cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości, trójglicerydów oraz prolaktyny w porównaniu z dorosłymi. Dane dotyczące utrzymania efektu leczenia i badań długoterminowych są ograniczone.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Lek jest dobrze wchłaniany po doustnym podaniu, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga się po 5–8 godzinach. Spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie olanzapiny. Absolutna dostępność biologiczna doustnej formy olanzapiny w porównaniu z wstrzyknięciem dożylnym nie została ustalona.

Rozkład

Poziom wiązania olanzapiny z białkami osocza wynosi około 93% w zakresie stężenia od 7 ng/ml do 1000 ng/ml. Olanzapina wiąże się głównie z albuminą i α1-glikoproteiną kwasową.

Biotransformacja

Olanzapina metabolizowana jest w wątrobie drogą koniugacji i utleniania. Głównym metabolitem krążącym jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. Cytochromy P450-CYP1A2 i P450-CYP2D6 przyczyniają się do powstawania metabolitów N-detylometylu i 2-hydroksymetylu, które wykazują znacznie mniejszą aktywność farmakologiczną in vivo niż olanzapina w badaniach na zwierzętach. Główna aktywność farmakologiczna wynika z pierwotnej olanzapiny.

Wydalanie

Po doustnym podaniu średni okres półtrwania olanzapiny u dorosłych ochotników wahał się w zależności od wieku i płci.

U zdrowych starszych ochotników (w wieku 65 lat i więcej) w porównaniu z młodszych ochotników średni okres półtrwania był dłuższy (51,8 kontra 33,8 godziny), klirens w osoczu był obniżony (17,5 kontra 18,2 l/godz.). Obserwowane zmiany farmakokinetyczne u starszych ochotników mieszczą się w zakresie dla młodszych ochotników. U 44 chorych na schizofrenię w wieku 65 lat i więcej, dawkowanie od 5 do 20 mg na dobę nie było związane z charakterystycznym profilem działań niepożądanych.

U kobiet w porównaniu z mężczyznami średni okres półtrwania był dłuższy (36,7 kontra 32,3 godziny), a klirens w osoczu był obniżony (18,9 kontra 27,3 l/godz.). Jednak olanzapina (5–20 mg) wykazała porównywalny profil bezpieczeństwa zarówno u kobiet (N=467), jak i u mężczyzn (N=869).

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min), w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, nie stwierdzono istotnej różnicy w wartościach średniego okresu półtrwania (37,7 kontra 32,4 godziny) ani klirensu w osoczu (21,2 kontra 25,0 l/godz.). Badania wykazały, że około 57% olanzapiny oznakowanej radioaktywnie znajduje się w moczu, głównie w formie metabolitów.

Pacjenci palący

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby, którzy palą, średni okres półtrwania był dłuższy (39,3 godziny), a klirens w osoczu był obniżony (18,0 l/godz.) w porównaniu z pacjentami bez zaburzeń funkcji wątroby, którzy nie palą (48,8 godziny i 14,1 l/godz. odpowiednio).

U niepalących w porównaniu z palącymi (mężczyźni i kobiety), średni okres półtrwania był dłuższy (38,6 kontra 30,4 godziny), a klirens w osoczu był obniżony (18,6 kontra 27,7 l/godz.).

Klirens olanzapiny w osoczu jest niższy u starszych pacjentów w porównaniu z młodymi, u kobiet w porównaniu z mężczyznami oraz u niepalących w porównaniu z palącymi. Niemniej jednak wpływ takich czynników, jak wiek, płeć i palenie, może wpływać na klirens olanzapiny w osoczu, a okres półtrwania jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością między jednostkami.

W badaniach z udziałem pacjentów europejskich, japońskich i chińskich nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce olanzapiny.

Dzieci

Farmakokinetyka olanzapiny u nastolatków (w wieku od 13 do 17 lat) i dorosłych jest podobna. W badaniach klinicznych średni wpływ olanzapiny był o około 27% wyższy u nastolatków. Różnice demograficzne między nastolatkami a dorosłymi obejmują niższą średnią masę ciała oraz mniejszą liczbę palaczy wśród pacjentów w wieku nastoletnim. Takie czynniki prawdopodobnie wpływają na wyższy średni wpływ olanzapiny obserwowany u nastolatków.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu schizofrenii.

Olanzapina jest skuteczna w utrzymaniu osiągniętego efektu klinicznego w długotrwałej terapii u pacjentów, u których zaobserwowano odpowiedź na wstępną terapię.

Olanzapina jest wskazana w leczeniu epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu.

Olanzapina jest wskazana w zapobieganiu nawrotom u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, u których uzyskano pozytywną odpowiedź na leczenie manii olanzapiną.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników pomocniczych leku; znane ryzyko zamknięciokątowego kąta glaukomatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Dzieci

Badania interakcji z innymi lekami prowadzono wyłącznie na dorosłych.

Interakcje potencjalnie wpływające na olanzapinę

Ponieważ olanzapina metabolizowana jest przez izoenzym CYP1A2, substancje specyficznie hamujące lub indukujące ten izoenzym mogą wpływać na farmakokinetykę olanzapiny.

Induktory CYP1A2

Palenie tytoniu lub stosowanie karbamazepiny zwiększały metabolizm olanzapiny, co może prowadzić do obniżenia stężenia olanzapiny. Obserwowano słabe lub umiarkowane zwiększenie klirensu olanzapiny. Wnioski kliniczne są ograniczone, jednak zalecane jest monitorowanie kliniczne oraz, w razie potrzeby, zwiększenie dawki olanzapiny.

Inhibitory CYP1A2

Fluwoksamina, specyficzny inhibitor CYP1A2, istotnie zmniejsza metabolizm olanzapiny. Powoduje to średnie zwiększenie Cmax po podaniu fluwoksaminy o 54 % u niepalących kobiet i o 77 % u mężczyzn palących. Średnie zwiększenie AUC olanzapiny wynosi odpowiednio 52 % i 108 %. U pacjentów stosujących fluwoksaminę lub inne inhibitory CYP1A2, np. cyprofloksacynę, należy stosować obniżone dawki olanzapiny. Należy rozważyć możliwość obniżenia dawki olanzapiny, jeśli rozpoczyna się leczenie inhibitorem CYP1A2.

Ograniczenie biodostępności

Podawanie węgla aktywowanego zmniejsza biodostępność olanzapiny doustnej o 50–60 % i nie powinno być stosowane w ciągu 2 godzin przed lub 2 godzin po przyjęciu olanzapiny.

Fluoksetyna (inhibitor CYP2D6), jednorazowa dawka leków przeciwwskazowych zawierających glin i magnez lub cyklotymidyny nie wpływały istotnie na farmakokinetykę olanzapiny.

Potencjalna zdolność olanzapiny do interakcji z innymi lekami

Olanzapina może wykazywać działanie antagonistyczne wobec efektów agonistów dopaminy działających bezpośrednio i pośrednio.

Olanzapina in vitro nie hamuje głównych izoenzymów CYP450 (np. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). W związku z tym nie należy oczekiwać szczególnych interakcji, co potwierdzono w badaniach in vivo, w których nie zaobserwowano hamowania metabolizmu olanzapiny podczas stosowania następujących substancji czynnych: trójcyklicznych leków przeciwdrgawkowych (reprezentujących głównie szlak CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) lub diazepamu (CYP3A4, 2C19).

Nie zaobserwowano interakcji olanzapiny przy jednoczesnym stosowaniu z litami lub biperidyną.

Monitorowanie terapeutyczne stężenia walproinu w osoczu nie wykazało potrzeby korekty dawki walproinu przy jednoczesnym stosowaniu z olanzapiną.

Ogólne działanie na OUN

Olanzapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących etanol lub leki mogące powodować depresję OUN.

Jednoczesne stosowanie olanzapiny z lekami przeciwparkinsonowymi u pacjentów z chorobą Parkinsona i demencją nie jest zalecane.

Odcinek QTc

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu olanzapiny razem z innymi lekami, u których znane jest ryzyko wydłużenia odcinka QTc.

Inhibitory CYP2D6. Fluoksetyna (60 mg jednorazowo lub 60 mg dziennie przez 8 dni) powoduje średnie zwiększenie maksymalnej stężenia olanzapiny o 16 % oraz średnie zmniejszenie klirensu olanzapiny o 16 %. Wpływ tych czynników jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością międzyosobniczą, dlatego zmiany dawkowania zazwyczaj nie są zalecane.

Potencjalna zdolność olanzapiny do interakcji z innymi lekami

Leki przeciwnadciśnieniowe. Olanzapina, ze względu na potencjalną zdolność do obniżania ciśnienia tętniczego, może nasilać działanie niektórych leków przeciwnadciśnieniowych.

Lewodopa i agonisty dopaminy. Olanzapina może wykazywać działanie antagonistyczne wobec efektów lewodopy i agonistów dopaminy.

Imipramina. Jednorazowe dawki olanzapiny nie wpływają na farmakokinetykę imipraminy ani jej aktywnego metabolitu – desypiraminy.

Особливости stosowania.

Podczas leczenia lekami przeciwpsychotycznymi poprawa stanu klinicznego pacjenta może trwać od kilku dni do kilku tygodni. W tym okresie wymagana jest staranna kontrola pacjenta.

Psychóza związana z demencją i/lub zaburzeniami zachowania

Olanzapina nie jest wskazana do leczenia psychóz związanych z demencją i/lub zaburzeniami zachowania, a także nie jest zalecana do stosowania u tych pacjentów ze względu na zwiększone ryzyko śmiertelności oraz zdarzeń naczyniowo-mózgowych. W trakcie placebo-kontrolowanych badań klinicznych (trwających 6–12 tygodni) z udziałem starszych pacjentów (średni wiek 78 lat) cierpiących na psychózy związane z demencją i/lub zaburzeniami zachowania, liczba zgonów była 2 razy wyższa u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z placebo (3,5 % vs. 1,5 % odpowiednio). Wysoka śmiertelność nie była związana z wielkością stosowanych dawek olanzapiny (średnia dawka dzienna 4,4 mg) ani długością leczenia. Czynniki ryzyka, które mogą przyczynić się do zwiększonej śmiertelności, obejmują wiek powyżej 65 lat, dysfagię, uspokojenie, niedożywienie i odwodnienie, stany płucne (zapalenie płuc z lub bez aspiracji), współistniejące stosowanie benzodiazepin. Jednakże przypadki śmiertelności były wyższe przy terapii olanzapiną niż przy placebo niezależnie od czynników ryzyka.

W trakcie badań klinicznych obserwowano przypadki niepożądanych reakcji naczyniowo-mózgowych (udar mózgu, przejściowy atak niedokrwienny), w tym zakończone śmiercią. Liczba niepożądanych reakcji naczyniowo-mózgowych była 3 razy wyższa u pacjentów przyjmujących olanzapinę w porównaniu z placebo (1,3 % vs. 0,4 % odpowiednio). Wszyscy pacjenci, którzy przyjmowali olanzapinę lub placebo i u których wystąpiły niepożądane reakcje naczyniowo-mózgowe, mieli czynniki ryzyka. Wiek powyżej 75 lat oraz demencja naczyniowa/mieszana zostały zidentyfikowane jako czynniki ryzyka niepożądanych reakcji naczyniowo-mózgowych podczas terapii olanzapiną. Skuteczność olanzapiny nie została potwierdzona w trakcie tych badań.

Choroba Parkinsona. Nie zaleca się stosowania olanzapiny w terapii psychóz związanych z agonistami dopaminy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i leków przeciwparkinsonowskich u pacjentów z chorobą Parkinsona i demencją. W trakcie badań klinicznych bardzo często obserwowano nasilenie objawów choroby Parkinsona i halucynacji, częściej niż przy stosowaniu placebo; w leczeniu objawów psychotycznych terapia olanzapiną nie była bardziej skuteczna niż placebo. Od początku tych badań pacjenci mieli stale przyjmować najniższą skuteczną dawkę leków przeciwparkinsonowskich (agonistów dopaminy), a także stosować te same leki i dawki przez cały okres badania. Terapię olanzapiną rozpoczynano od dawki 2,5 mg na dobę, którą następnie zwiększano drogą dozowania do maksymalnej dawki 15 mg na dobę.

Zespół neuroleptyczny złośliwy. Zespół neuroleptyczny złośliwy (ZNZ) to potencjalnie śmiertelny zespół objawów opisany w związku z lekami przeciwpsychotycznymi. Rzadko zgłaszano przypadki ZNZ związane ze stosowaniem olanzapiny. Objawami klinicznymi ZNZ są hiperpirksja, sztywność mięśni, utrata przytomności oraz objawy niestabilności serca (nieregularny puls lub zmiany ciśnienia tętniczego, tachykardia, nasilone pocenie się i arytmia serca). Dodatkowe objawy mogą obejmować podwyższenie poziomu kreatynofosfokinazy, mioglobinurię (rabdomiolizę) oraz ostre niewydolności nerek. Objawy kliniczne ZNZ lub wystąpienie hipertermii bez objawów klinicznych ZNZ wymagają natychmiastowego odstawienia wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym olanzapiny.

Hiperglikemia i cukrzyca

Rzadko zgłaszano hiperglikemię i/lub rozwój cukrzycy lub pogorszenie przebiegu istniejącej cukrzycy, skojarzonej z kwasocukrzycą lub śpiączką cukrzycową, a także przypadki śmiertelne. Czasem zgłaszano wcześniejsze przyrosty masy ciała, które mogły być czynnikiem ryzyka.

Zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną pacjentów z cukrzycą oraz pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy, w tym pomiar poziomu glukozy we krwi na początku leczenia, po 12 tygodniach oraz co roku w dalszym okresie. Pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, w tym olanzapiną, należy monitorować pod kątem objawów i objawów hiperglikemii (takich jak polipragia, poliuria, polifagia i osłabienie). Pacjentów z cukrzycą oraz pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy należy regularnie kontrolować pod kątem pogorszenia kontroli poziomu glukozy. Należy regularnie kontrolować masę ciała, np. na początku leczenia, po 4 tygodniach, po 8 tygodniach i po 12 tygodniach, a następnie raz na kwartał.

Aktywność antycholinergiczna. W trakcie badań klinicznych stwierdzono niską częstość występowania objawów antycholinergicznych. Jednakże ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne stosowania olanzapiny u pacjentów z chorobami współistniejącymi należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z przerostem gruczołu krokowego, niedrożnością jelit paralityczną lub podobnymi stanami.

Wskaźniki funkcji wątroby. Przy stosowaniu olanzapiny często obserwowano przemijające, bezobjawowe wzrosty poziomu aminotransferaz wątrobowych (ALT i AST), szczególnie na początku leczenia. Pacjentom z podwyższonym poziomem ALT i/lub AST, objawami i objawami zaburzeń funkcji wątroby, pacjentom z wcześniejszymi stanami związanymi z ograniczonym rezerwem funkcjonalnym wątroby oraz pacjentom przyjmującym potencjalnie hepatotoksyczne leki, olanzapinę należy przepisywać z ostrożnością. W przypadku stwierdzenia zapalenia wątroby (w tym hepatocytarne, cholesteryczne lub mieszane uszkodzenie wątroby) należy odstawić olanzapinę.

Neutropenia. Olanzapinę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z niskim poziomem leukocytów i/lub neutrofili z dowolnej przyczyny, pacjentom leczonym lekami, które mogą powodować neutropenię, pacjentom z wcześniejszą medykamentozną supresją/toksycznym uszkodzeniem szpiku kostnego, pacjentom z supresją szpiku kostnego spowodowaną chorobami współistniejącymi, napromieniowaniem lub chemioterapią oraz pacjentom z eozynofilią i chorobami mieloproliferacyjnymi. Neutropenia jest częstym efektem ubocznym przy jednoczesnym stosowaniu walproinianu i olanzapiny.

Przerywanie terapii. Przy nagłym przerywaniu terapii rzadko (≥0,01 % i <0,1 %) zgłaszano ostry objawy, w tym nadmierne pocenie się, bezsenność, drżenie, drażliwość, nudności lub wymioty.

Interwał QT. W trakcie badań klinicznych olanzapina nie powodowała długotrwałego wydłużenia bezwzględnych interwałów QT i QTc. Jednakże, tak jak przy leczeniu innymi lekami przeciwpsychotycznymi, należy przepisywać olanzapinę z ostrożnością w połączeniu z lekami, które mogą powodować wydłużenie interwału QTc, szczególnie u starszych pacjentów, pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużenia interwału QT, niewydolnością serca, przerostem serca, hipokaliemią lub hipomagnezemią.

Tromboembolia. Rzadko zgłaszano tymczasowy związek między leczeniem olanzapiną a przypadkami rozwoju żylnej tromboembolii (≥0,1 % – <1 %). Nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego między leczeniem olanzapiną a rozwojem żylnej tromboembolii. Jednakże, biorąc pod uwagę, że u pacjentów z schizofrenią często występuje skłonność do tromboembolii, należy uwzględnić wszystkie możliwe czynniki ryzyka, takie jak unieruchomienie pacjenta, i podjąć wszystkie niezbędne środki zapobiegawcze.

Ogólne działanie na OUN. Biorąc pod uwagę dominujące działanie olanzapiny na OUN, należy podjąć dodatkowe środki ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu olanzapiny z innymi lekami działającymi na OUN, w tym przy spożyciu alkoholu. Olanzapina in vitro wykazuje antagonizm do dopaminy i może przeciwdziałać działaniu bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy.

Udary padaczkowe. Olanzapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów z udarami padaczkowymi w wywiadzie lub u pacjentów wrażliwych na czynniki obniżające próg padaczkowy. Rzadko zgłaszano przypadki udarów padaczkowych podczas leczenia olanzapiną. W większości tych przypadków pacjenci mieli w wywiadzie udary padaczkowe lub zwiększone ryzyko ich wystąpienia.

Pląsawica późna. W trakcie porównawczych badań klinicznych trwających do roku przyjmowanie olanzapiny było związane ze statystycznie istotnym zmniejszeniem częstości występowania pląsawicy spowodowanej leczeniem. Ze względu na rosnące ryzyko rozwoju późnej pląsawicy przy długotrwałym stosowaniu leków przeciwpsychotycznych, należy uzgodnić zmniejszenie dawki lub całkowite odstawienie leku w przypadku pojawienia się u pacjenta objawów lub objawów późnej pląsawicy. Z czasem objawy te mogą się nasilać lub nawet pojawiać po odstawieniu leczenia.

Hipotensja ortostatyczna. Rzadko zgłaszano przypadki hipotensji ortostatycznej u starszych pacjentów w trakcie badań klinicznych. Tak jak przy leczeniu innymi lekami przeciwpsychotycznymi, zaleca się okresowe pomiar ciśnienia tętniczego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Nagła śmierć sercowa. W doniesieniach po wprowadzeniu na rynek zgłaszano przypadki nagłej śmierci sercowej. Zgodnie z retrospektywnym obserwacyjnym badaniem kohortowym ryzyko nagłej śmierci sercowej u pacjentów leczonych olanzapiną było prawie dwukrotnie wyższe niż u pacjentów nie stosujących leków przeciwpsychotycznych. Ryzyko przy stosowaniu olanzapiny odpowiada ryzyku przy stosowaniu atypowych leków przeciwpsychotycznych włączonych do analizy połączonej.

Antagonizm dopaminergiczny. Olanzapina in vitro wykazuje antagonizm do dopaminy i teoretycznie może przeciwdziałać działaniu lewodopy i agonistów dopaminy, podobnie jak inne leki przeciwpsychotyczne.

Glukoza. W trakcie badań klinicznych (do 52 tygodni) olanzapina powodowała większe zmiany poziomu glukozy w porównaniu z placebo. Różnica w zmianach wartości była większa u pacjentów z objawami zaburzeń regulacji glukozy w wywiadzie (w tym pacjentów z cukrzycą lub objawami hiperglikemii). U tych pacjentów obserwowano istotne zwiększenie HbA1c w porównaniu z grupą placebo.

Procentowa liczba pacjentów, u których poziom glukozy zmienił się z normalnego lub granicznego na wysoki, stale wzrastała.

W analizach pacjentów, którzy przebyli 9–12-miesięczne leczenie olanzapiną, podwyższony poziom glukozy we krwi obniżał się po 6 miesiącach.

Zmiany poziomu lipidów. Niepożądane zmiany poziomu lipidów obserwowano u pacjentów przyjmujących olanzapinę w placebo-kontrolowanych badaniach klinicznych. Zmiany poziomu lipidów należy odpowiednio korygować u pacjentów z dyslipidemią i u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń metabolizmu lipidów. Pacjentom leczonym lekami przeciwpsychotycznymi, w tym olanzapiną, należy regularnie kontrolować poziom lipidów we krwi, np. na początku leczenia, po 12 tygodniach, a następnie co 5 lat.

Samobójstwa. Ryzyko samobójstw występuje zarówno u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I, jak i u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I, dlatego należy starannie monitorować pacjentów z wysokim ryzykiem samobójstwa leczonych olanzapiną. W celu zmniejszenia ryzyka przedawkowania należy przepisywać olanzapinę w małych ilościach, wystarczających do zapewnienia odpowiedniego efektu terapeutycznego.

Masa ciała. Przed rozpoczęciem terapii olanzapiną należy wziąć pod uwagę potencjalne konsekwencje przyrostu masy ciała pacjenta. Pacjenci leczeni olanzapiną powinni podlegać regularnemu monitorowaniu masy ciała.

Monoterapia olanzapiną u dorosłych. W analizie 13 placebo-kontrolowanych badań klinicznych stwierdzono, że u pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano średnio przyrost masy ciała o 2,6 kg w porównaniu ze średnią utratą masy ciała o 0,3 kg w grupie placebo przy medianie stosowania 6 tygodni; u 22,2 % pacjentów leczonych olanzapiną obserwowano przyrost masy ciała o co najmniej 7 % masy ciała na początku leczenia w porównaniu z 3 % pacjentów w grupie placebo przy medianie stosowania 8 tygodni; u 4,2 % pacjentów obserwowano przyrost masy ciała o co najmniej 15 % masy ciała na początku leczenia w porównaniu z 0,3 % pacjentów w grupie placebo przy medianie stosowania 12 tygodni. Klinicznie istotny przyrost masy ciała obserwowano we wszystkich kategoriach pacjentów według wskaźnika masy ciała (BMI). Przerywanie terapii z powodu przyrostu masy ciała odnotowano u 0,2 % pacjentów leczonych olanzapiną w porównaniu z 0 % pacjentów w grupie placebo.

W trakcie długotrwałych badań klinicznych (nie krótszych niż 48 tygodni) średnie zwiększenie masy ciała u pacjentów wyniosło 5,6 kg (przy medianie stosowania 573 dni; N=2021). Liczba pacjentów, u których obserwowano przyrost masy ciała o co najmniej 7 %, 15 % lub 25 % masy początkowej, przy długotrwałym stosowaniu olanzapiny wyniosła odpowiednio 64 %, 32 % i 12 %. Przerywanie terapii z powodu przyrostu masy ciała odnotowano u 0,4 % pacjentów leczonych olanzapiną przez co najmniej 48 tygodni.

Dysfagia. Zaburzenia motoryki przełyku i duszności były związane z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznym. Zapalenie płuc aspiracyjne było częstą przyczyną chorobowości i śmiertelności u pacjentów z chorobą Alzheimera. Olanzapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów z chorobą Alzheimera.

Regulacja temperatury ciała. Zaburzenia zdolności organizmu do obniżania temperatury ciała obserwowano w związku z lekami przeciwpsychotycznymi. Zaleca się uwzględnienie tego faktu przy przepisywaniu olanzapiny pacjentom przebywającym w warunkach, które mogą prowadzić do podwyższenia temperatury ciała, takich jak intensywne treningi, przebywanie w warunkach ekstremalnych temperatur, jednoczesne stosowanie leków o działaniu antycholinergicznym lub stan odwodnienia.

Stosowanie u pacjentów z chorobami współistniejącymi. Doświadczenie kliniczne stosowania olanzapiny u pacjentów z określonymi chorobami jest ograniczone. Olanzapina in vitro zwiększa powinowactwo do receptorów muskarynowych. W trakcie badań klinicznych przed wprowadzeniem na rynek stosowanie olanzapiny było związane z zaparciami, uczuciem suchości w ustach, tachykardią i innymi niepożądanymi zjawiskami, które mogą być związane z antagonizmem cholinergicznym. Podobne niepożądane reakcje rzadko prowadziły do odstawienia olanzapiny, jednak należy stosować olanzapinę z ostrożnością u pacjentów z klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego, jaskrą kątową, niedrożnością jelit paralityczną w wywiadzie lub podobnymi stanami spowodowanymi przez antagonizm cholinergiczny, które mogą się nasilać pod wpływem olanzapiny. W trakcie 5 placebo-kontrolowanych badań olanzapiny u starszych pacjentów z psychotycznym zaburzeniem związanym z demencją (N=1184) zgłaszano następujące niepożądane reakcje związane z terapią, występujące z częstością nie mniejszą niż 2 % i istotnie wyższą niż w grupie placebo: upadki, senność, obrzęki obwodowe, zaburzenia chodu, nietrzymanie moczu, letarg, przyrost masy ciała, osłabienie, hipertermia, zapalenie płuc, uczucie suchości w ustach i halucynacje wzrokowe. Częstość przerywania terapii z powodu niepożądanych zjawisk była wyższa w grupie przyjmującej olanzapinę niż w grupie placebo (13 % vs. 7 % odpowiednio). U starszych pacjentów z psychotycznym zaburzeniem związanym z demencją leczonych olanzapiną obserwowano wyższy poziom śmiertelności w porównaniu z grupą placebo. Olanzapina nie jest wskazana do leczenia starszych pacjentów z psychotycznym zaburzeniem związanym z demencją. Olanzapina nie była stosowana w wystarczającej liczbie przypadków u pacjentów z niedawnym zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną chorobą serca. Pacjenci z powyższymi rozpoznaniami byli wykluczeni z badań klinicznych przed wprowadzeniem na rynek. Należy stosować olanzapinę z ostrożnością u pacjentów z chorobami serca ze względu na ryzyko wystąpienia hipotensji ortostatycznej.

Badania laboratoryjne. Zaleca się kontrolę glukozy na czczo i profilu lipidowego na początku leczenia i okresowo w trakcie leczenia.

Hiperglikemia. Tak jak inne leki o właściwościach antagonistów receptorów dopaminowych D2, olanzapina zwiększa stężenie prolaktyny we krwi, a to zwiększenie utrzymuje się przy długotrwałym stosowaniu. Hiperglikemia może hamować hipotalamiczny hormon GnRH, co prowadzi do zmniejszenia wydzielania gonadotropiny przysadkowej. Może to z kolei hamować funkcję rozrodczą poprzez zaburzenie spermatogenezy zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Zgłaszano galaktoreę, amenoreę, ginekomastię i impotencję u pacjentów przyjmujących leki zwiększające poziom prolaktyny. Długotrwała hiperglikemia związana z hipogonadyzmem może prowadzić do zmniejszenia gęstości kości zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.

Dalsze badania/laboratoryjne dane. Biorąc pod uwagę, że w trakcie niektórych badań na zwierzętach obserwowano neutropenię związaną z przyjmowaniem innych psychotropowych składników oraz leukopenię związaną z przyjmowaniem olanzapiny (patrz „Badania toksykologiczne na zwierzętach”), parametry hematologiczne oceniano z szczególną uwagą w badaniach przed wprowadzeniem na rynek. W bazie danych przed wprowadzeniem na rynek nie stwierdzono oznak ryzyka wystąpienia klinicznie istotnej neutropenii związanej z leczeniem olanzapiną.

Badania toksykologiczne na zwierzętach

W trakcie badań olanzapiny na zwierzętach głównymi hematologicznymi wynikami były odwracalne cytopenie obwodowe u pojedynczych psów przy dawkowaniu 10 mg/kg (17 razy wyższa dawka niż maksymalna zalecana dawka dzienna dla człowieka przy obliczeniu dawki w mg/m² powierzchni ciała), dawkowo-zależne zmniejszenie liczby limfocytów i neutrofili u myszy oraz limfopenia u szczurów. U kilku psów przyjmujących dawki 10 mg/kg rozwinęła się odwracalna neutropenia i/lub odwracalna anemia hemolityczna w okresie od 1 do 10 miesięcy leczenia. Dawkowo-zależne zmniejszenie liczby limfocytów i neutrofili obserwowano u myszy przyjmujących dawkę 10 mg/kg (równą dwukrotnej maksymalnej zalecanej dawce dziennej dla człowieka przy obliczeniu dawki w mg/m² powierzchni ciała) w trakcie badań trwających 3 miesiące. Niespecyficzna limfopenia, zgodna ze zmniejszeniem przyrostu masy ciała, obserwowano u szczurów przyjmujących dawkę 22,5 mg/kg (11 razy wyższą niż maksymalna zalecana dawka dzienna dla człowieka przy obliczeniu dawki w mg/m² powierzchni ciała) przez 3 miesiące lub 16 mg/kg (8 razy wyższą niż maksymalna zalecana dawka dzienna dla człowieka przy obliczeniu dawki w mg/m² powierzchni ciała) przez 6 lub 12 miesięcy. Nie stwierdzono żadnych dowodów cytotoksyczności szpiku kostnego dla żadnego z badanych gatunków. Komórki szpiku kostnego były normocyteryjne lub hipercyteryjne, co wskazuje, że zmniejszenie krążących komórek krwi było najprawdopodobniej związane z czynnikami obwodowymi (niezwiązanymi ze szpikiem kostnym).

Lek zawiera aspartam (E 951), który jest pochodną fenyloalaniny i stanowi zagrożenie dla chorych na fenyloketonurię.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Brak wystarczających i dobrze kontrolowanych badań działania olanzapiny na ciężarne. Pacjentki leczone olanzapiną powinny poinformować lekarza o zajściu w ciążę lub planowanej ciąży. Ze względu na ograniczone doświadczenie w leczeniu ciężarnych olanzapiną, olanzapinę należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści usprawiedliwiają potencjalne ryzyko dla płodu.

U noworodków, których matki przyjmowały leki przeciwpsychotyczne (w tym olanzapinę) w trzecim trymestrze ciąży, istnieje ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji, w tym zaburzeń pozapiramidowych i/lub zespołu odstawienia, których objawy mogą się różnić pod względem nasilenia i czasu trwania po urodzeniu. Zgłaszano niepokój, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze, drżenie, senność, zespół ciasnoty oddechowej lub zaburzenia odżywiania. Dlatego należy starannie monitorować stan noworodków.

W badaniach zdrowych kobiet karmiących piersią stwierdzono obecność olanzapiny w mleku matki. Średnia dawka dla niemowlęcia (mg/kg) bez ryzyka dla niego szacowana była na 1,8 % dawki matki (mg/kg). Pacjentkom nie zaleca się karmienia niemowląt piersią podczas przyjmowania olanzapiny.

Wpływ na płodność nie jest znany.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Nie przeprowadzono badań wpływu olanzapiny na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami. Ponieważ olanzapina może powodować senność i zawroty głowy, pacjentów należy ostrzec przed niebezpieczeństwem związanym z eksploatacją urządzeń, w tym pojazdów mechanicznych.

Sposób stosowania i dawki.

Dorosli

Schizofrenia. Zalecana dawka początkowa olanzapiny wynosi 10 mg raz dziennie.

Epizody maniakalne. Zalecana dawka początkowa olanzapiny jako monoterapii wynosi 15 mg dziennie lub 10 mg dziennie w leczeniu skojarzonym.

Profilaktyka nawrotów u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi. Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg dziennie. Pacjenci z zaburzeniami dwubiegunowymi, którzy otrzymywali olanzapinę w leczeniu epizodów maniakalnych, kontynuują przyjmowanie olanzapiny w tej samej dawce w celu zapobiegania nawrotom. W przypadku wystąpienia nowego epizodu maniakalnego, depresyjnego lub mieszanego leczenie należy kontynuować (w razie potrzeby optymalizując dawkę) wraz z terapią wspierającą w celu leczenia objawów zaburzeń nastroju, jeśli istnieje kliniczna potrzeba.

Leczenie schizofrenii, epizodów maniakalnych oraz zapobieganie nawrotom zaburzeń dwubiegunowych. Dawkę dzienną ustala się na podstawie stanu klinicznego w zakresie od 5 do 20 mg dziennie. Zwiększenie zalecanej dawki początkowej należy przeprowadzać w odstępach nie mniejszych niż 24 godziny i tylko po klinicznej ocenie. Olanzapinę stosuje się niezależnie od przyjmowania pokarmu, ponieważ jedzenie nie wpływa na wchłanianie leku. W przypadku odstawiania leku należy stopniowo zakończyć terapię.

Olanzapina, tabletki rozpraszające się w jamie ustnej, należy umieścić w jamie ustnej, gdzie szybko się rozpraszają w ślinie i mogą być łatwo połknięte. Wyjęcie całości tabletki z jamy ustnej jest trudne. Ze względu na kruche właściwości tabletek rozpraszających się w jamie ustnej należy je przyjmować natychmiast po otwarciu folii. Alternatywnie można je rozpuścić w szklance wody bezpośrednio przed użyciem.

Olanzapina, tabletki rozpraszające się w jamie ustnej, są bioekwiwalentne olanzapinie w tabletach powlekanych i charakteryzują się taką samą szybkością i wielkością wchłaniania. Olanzapina, tabletki rozpraszające się w jamie ustnej, może być stosowana jako alternatywa dla olanzapiny w tabletach powlekanych.

Dzieci. Stosowanie olanzapiny u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) nie jest zalecane ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności. W krótkoterminowych badaniach u pacjentów w wieku nastoletnim obserwowano przyrost masy ciała, zmiany stężenia prolaktyny i lipidów w porównaniu z dorosłymi.

Pacjenci w podeszłym wieku. Zwykle nie jest konieczne przepisywanie mniejszej dawki początkowej (5 mg dziennie). Konieczność przepisania mniejszej dawki początkowej należy rozważyć u pacjentów w wieku powyżej 65 lat w obecności wskazań klinicznych.

Pacjenci z niewydolnością nerek i/lub wątroby. Mniejszą dawkę początkową (5 mg dziennie) można przepisać tym pacjentom. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (cirrhosis, klasy niedostateczności A lub B wg skali Child-Pugh) dawka początkowa powinna wynosić 5 mg, a zwiększanie dawki należy prowadzić ostrożnie.

Płeć. Korekta dawki w zależności od płci pacjenta nie jest wymagana.

Palący. Korekta dawki w zależności od nawyku palenia nie jest wymagana.

Palenie może stymulować metabolizm olanzapiny. Zaleca się kliniczne monitorowanie i w razie potrzeby zwiększenie dawki olanzapiny.

Mniejszą dawkę początkową można przepisać pacjentom z kombinacją czynników (płeć żeńska, wiek podeszły, brak nawyku palenia), które mogą obniżać metabolizm olanzapiny. Zwiększenie dawki u tych pacjentów, jeśli jest wskazane, należy prowadzić stopniowo i ostrożnie.

Dzieci.

Olanzapina nie jest zalecana w leczeniu dzieci i młodzieży (do 18 roku życia). Badania u pacjentów w wieku 13–17 lat wykazały różne działania niepożądane: przyrost masy ciała, zmiany parametrów metabolicznych oraz wzrost stężenia prolaktyny. Skutki tych działań niepożądanych nie zostały zbadane i pozostają nieznane.

Nadmierna dawka.

Objawy. Bardzo często występujące (>10 % przypadków) – tachykardia, agitacja/agresywność, niezgrabność językowa, różne objawy pozapiramidowe oraz obniżony poziom świadomości, wahań od sedacji do śpiączki.

Innymi poważnymi powikłaniami przedawkowania są delirium, drgawki, śpiączka, możliwość rozwoju zespołu neuroleptycznego złośliwego (ZNS), osłabienie oddychania, aspiracja, nadciśnienie tętnicze lub hipotensja, arytmia serca (<2 % przypadków przedawkowania) oraz szok kardiogenny. Śmierć odnotowano przy ostrej przedawce na poziomie 450 mg, ale były również przypadki przeżycia po ostrej przedawce 2 g olanzapiny doustnie.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydotum na olanzapinę. Nie zaleca się stosowania leków wywołujących wymioty. Zaleca się standardowe procedury w przypadku przedawkowania (np. przepłukanie żołądka, przyjmowanie węgla aktywowanego). Stwierdzono, że jednoczesne przyjmowanie węgla aktywowanego zmniejsza biodostępność olanzapiny przy doustnym przyjmowaniu o 50–60 %.

W zależności od objawów klinicznych należy zastosować leczenie objawowe i monitorować funkcje życiowe, w tym leczenie hipotensji tętniczej i niedostateczności krążeniowej, a także utrzymywanie oddychania. Nie należy stosować adrenaliny, dopaminy ani innych sympatykomimetyków działających jako agonisty beta, ponieważ stymulacja beta może nasilić objawy hipotensji. W celu wykrycia możliwych arytmii konieczne jest monitorowanie układu sercowo-naczyniowego. Staranne opiekowanie medyczne i monitorowanie powinny trwać aż do pełnego wyzdrowienia pacjenta.

Efekty uboczne.

Najczęstsze reakcje niepożądane (obserwowane u ≥1% pacjentów) związane z zastosowaniem olanzapiny w trakcie badań klinicznych to: senność, przyrost masy ciała, eozynofilia, podwyższenie stężenia prolaktyny, cholesterolu (cholesterolu), glukozy oraz trójglicerydów we krwi, glukozuria, zwiększone apetyt, zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, leukopenia, neutropenia, dyskineza, hipotensja ortostatyczna, efekty antycholinergiczne, przemijające bezobjawowe podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych, wysypka, osłabienie, zmęczenie, hipertermia, artrelogia, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej, gammaglutamylotransferazy, kwasu moczowego, kinazy fosfokreatynowej oraz obrzęki.

W poniższej tabeli podsumowano główne reakcje niepożądane oraz ich częstość ustaloną w trakcie badań klinicznych i/lub na podstawie doświadczeń z okresu po wprowadzeniu na rynek.

Bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 i <1/10), nieczęsto (≥1/1000 i <1/100), rzadko (≥1/10000 i <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (częstości nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

1 Klinicznie istotny wzrost masy ciała obserwowano u wszystkich grup pacjentów pod względem BMI. Po krótkotrwałym leczeniu (średnia długość trwania wynosiła 47 dni) wzrost masy ciała o ≥7 % występował bardzo często (22,2 % przypadków), o ≥15 % występował często (4,2 % przypadków), o ≥25 % występował rzadko (0,8 % przypadków). U pacjentów poddawanych długotrwałej terapii (przynajmniej przez 48 tygodni) wzrost masy ciała o ≥7 %, ≥15 %, ≥25 % występował bardzo często (odpowiednio 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % przypadków).

2 Średnie podwyższenia poziomu lipidów na czczo (cholesterol ogólny, LDL i trójglicerydy) były bardziej znaczące u pacjentów, u których początkowo nie stwierdzono zaburzeń metabolizmu lipidów.

3 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem na czczo (< 5,17 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 6,2 mmol/l). Bardzo często raportowano nagłe podwyższenie poziomu cholesterolu ogólnego na czczo z początkowego poziomu (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 6,2 mmol/l).

4 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem na czczo (< 5,56 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 7 mmol/l). Bardzo często raportowano nagłe podwyższenie poziomu glukozy na czczo z początkowego poziomu (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 7 mmol/l).

5 Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem na czczo (<1,69 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥ 2,26 mmol/l). Bardzo często raportowano nagłe podwyższenie poziomu trójglicerydów na czczo z początkowego poziomu (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 2,26 mmol/l).

6 Podczas badań klinicznych częstość występowania parkinsonizmu i dystonii u pacjentów leczonych olanzapinem była wyższa niż w badaniach placebo, ale klinicznie nieznaczna. Częstość występowania parkinsonizmu, akatyzji i dystonii u pacjentów stosujących olanzapinę była niższa niż u pacjentów stosujących dobrane dawki haloperidolu. Ze względu na brak informacji o występowaniu w wywiadzie ostrych lub późnych zaburzeń ruchowych pozapiramidowych nie można stwierdzić, że olanzapina rzadziej powoduje późną dyskinezę i/lub inne późne zespoły pozapiramidowe.

7 W przypadku nagłego przerwania leczenia olanzapiną zgłaszano ostre objawy: nadmierne pocenie się, bezsenność, drżenie, niepokój, nudności i wymioty.

8 Podczas badań klinicznych (do 12 tygodni) stwierdzono, że stężenie prolaktyny we krwi przekraczało górny limit normy u 30 % pacjentów stosujących olanzapinę. U większości pacjentów to podwyższenie było umiarkowane i pozostawało w granicach wartości dwukrotnie niższych od górnego poziomu normy.

9 Efekty niepożądane ustalono na podstawie badań klinicznych w zintegrowanej bazie danych olanzapiny.

10 Ocena zmierzonych wartości ustalona na podstawie badań klinicznych w zintegrowanej bazie danych olanzapiny.

11 Efekty niepożądane ustalono na podstawie spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu na rynek, z częstością ustaloną na podstawie zintegrowanej bazy danych olanzapiny.

12 Efekty niepożądane ustalono na podstawie spontanicznych zgłoszeń po wprowadzeniu na rynek, z częstością oszacowaną przy użyciu przedziału ufności w górnym limicie normy (95 %) na podstawie zintegrowanej bazy danych olanzapiny.

Wpływ przy długotrwałym stosowaniu (nie krótszym niż 48 tygodni). Odsetek pacjentów, u których wystąpiły efekty niepożądane w postaci klinicznie istotnego wzrostu masy ciała, zmiany poziomu glukozy, cholesterolu ogólnego/LDL/HDL lub trójglicerydów, stale wzrastał. U dorosłych pacjentów, którzy ukończyli 9-12-miesięczny cykl terapii, tempo wzrostu poziomu glukozy we krwi na czczo zwolniło się po około 6 miesiącach leczenia.

Reakcje niepożądane w określonych populacjach. Podczas badań klinicznych u starszych pacjentów z demencją terapia olanzapiną była związana z wyższym poziomem śmiertelności i niepożądanymi reakcjami naczyniowo-mózgowymi w porównaniu z grupą placebo. Bardzo powszechnymi niepożądanymi efektami związanymi ze stosowaniem olanzapiny u tej grupy pacjentów były zaburzenia chodu i upadki. Często obserwowano zapalenie płuc, podwyższoną temperaturę ciała, letarg, rumień, halucynacje wzrokowe i nietrzymanie moczu.

Podczas badań klinicznych u pacjentów z lekami wywołanym (agonistą dopaminy) psychotą związaną z chorobą Parkinsona pogorszenie objawów parkinsonowskich i halucynacje występowały bardzo często, częściej niż w grupie placebo.

W jednym z badań klinicznych u pacjentów z manią dwubiegunową w wyniku stosowania olanzapiny w połączeniu z walproatem zaobserwowano neutropenię u 4,1 %; możliwą przyczyną może być podwyższenie stężenia walproatu we krwi.

W wyniku stosowania olanzapiny z litem lub walproatem obserwowano (≥ 10 %) drżenie, suchość w ustach, przyrost masy ciała, podwyższony apetyt. Zgłaszano również zaburzenia mowy. Podczas terapii olanzapiną w połączeniu z litem lub divalproexem zaobserwowano przyrost masy ciała ≥ 7 % BMI u 17,4 % pacjentów podczas intensywnej terapii (do 6 tygodni). Długotrwałe leczenie olanzapiną (do 12 tygodni) w celu zapobiegania nawrotom u pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi wiązało się z przyrostem masy ciała ≥ 7 % BMI u 39,9 % pacjentów.

Dzieci

Olanzapina nie jest wskazana w leczeniu dzieci i młodzieży (do 18 roku życia). Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących stosowanie olanzapiny u młodzieży i dorosłych.

Poniżej przedstawiono efekty niepożądane, które występowały częściej u młodzieży (w wieku 13–17 lat) niż u dorosłych lub efekty niepożądane wykryte wyłącznie podczas krótkotrwałych badań klinicznych u młodzieży. Klinicznie istotny przyrost masy ciała (≥ 7 %) występował częściej u młodzieży niż u dorosłych. Podczas długotrwałego leczenia (nie krótszego niż 24 tygodnie) klinicznie istotny przyrost masy ciała był wyższy niż podczas krótkotrwałego leczenia.

Częstość efektów niepożądanych wymienionych poniżej określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 - < 1/10).

Zaburzenia metabolizmu i zaburzenia odżywiania

Bardzo często: przyrost masy ciała¹³, podwyższenie poziomu trójglicerydów¹⁴, podwyższenie apetytu.

Często: podwyższenie poziomu cholesterolu¹⁵.

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: osłabienie (w tym hipersomnolencja, ospałość, senność).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Często: suchość w ustach.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego

Bardzo często: podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych (ALT i AST).

Badania

Bardzo często: obniżenie poziomu bilirubiny ogólnej, podwyższenie poziomu gamma-glutamylotransferazy, podwyższenie poziomu prolaktyny we krwi¹⁶.

¹³ Po krótkotrwałym leczeniu (średnia długość trwania wynosiła 22 dni) przyrost masy ciała o ≥ 7 % występował bardzo często (40,6 % przypadków), o ≥ 15 % występował często (7,1 % przypadków) i o ≥ 25 % (2,5 % przypadków). Podczas długotrwałego leczenia (nie krótszego niż 24 tygodnie) u 89,4 % pacjentów zaobserwowano przyrost masy ciała o ≥ 7 %, u 55,3 % – o ≥ 15 % i u 29,1 % – o ≥ 25 %.

¹⁴ Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem na czczo (<1,016 mmol/l), który wzrastał do wysokiego (≥1,467 mmol/l), oraz nagłe podwyższenie poziomu trójglicerydów na czczo z początkowego poziomu (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 1,467 mmol/l).

¹⁵ Obserwowano u pacjentów z normalnym początkowym poziomem cholesterolu na czczo z początkowego poziomu (<4,39 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥5,17 mmol/l). Bardzo często raportowano nagłe podwyższenie poziomu cholesterolu ogólnego na czczo z początkowego poziomu (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) do wysokiego poziomu (≥ 5,17 mmol/l).

¹⁶ U 47,4 % młodzieży zaobserwowano podwyższenie poziomu prolaktyny we krwi.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 tabletek w blisterze, 2 blistery w opakowaniu kartonowym.

Po 10 tabletek w blisterze, 3 blistery w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Torrent Pharmaceuticals Ltd.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Indrad Plant, Vill. Indrad, Taluka Kadi, Dist. Mehsana Gujarat 382721, Indie.

Bhad and Makhu Majra, Tehsil: Baddi – 173205, Dist-Solan (H.P.), Indie.