Tolanz 10

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento TOLANZ 5, TOLANZ 10 (TOLANZ 5, TOLANZ 10)

Composición:

Principio activo: olanzapina;

1 tableta orodispersable contiene olanzapina 5 mg o 10 mg;

Excipientes: manitol (E 421), aspartamo (E 951), crospovidona, celulosa microcristalina, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas orodispersables.

Características fisicoquímicas principales:

5 mg: tabletas redondas, planas, con bordes biselados, de color amarillo, con una línea de fractura en un lado y grabado «5» en el otro.

10 mg: tabletas redondas, planas, con bordes biselados, de color amarillo, con una línea de fractura en un lado y grabado «10» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antipsicóticos. Código ATC N05A H03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La olanzapina es un medicamento antipsicótico, antimaniacal y estabilizador del estado de ánimo, con un amplio espectro de acción farmacológica debido a su influencia sobre diversos receptores. Se ha observado su unión a los receptores serotoninérgicos 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, receptores dopaminérgicos D1, D2, D3, D4, D5, receptores muscarínicos M1-M5, al receptor adrenérgico α1 y al receptor histamínico H1. En estudios sobre el comportamiento de animales a los que se administró olanzapina, se detectó un antagonismo tanto frente a los receptores serotoninérgicos 5-HT como frente a los receptores dopaminérgicos y colinérgicos. La olanzapina presenta un mayor nivel de unión a los receptores de serotonina 5-HT2 que a los receptores de dopamina D2, tanto en modelos in vitro como in vivo. Estudios electrofisiológicos mostraron que la olanzapina reduce selectivamente la excitabilidad de las vías dopaminérgicas mesolímbicas (A10), mientras que tiene un efecto mínimo sobre las vías estriatales (A9) relacionadas con la función motora. La olanzapina inhibe el reflejo condicionado de evitación, lo que indica su actividad antipsicótica a dosis inferiores a las que provocan catalepsia, un signo de efectos adversos motores. A diferencia de otros antipsicóticos, la olanzapina potencia las respuestas a estímulos en pruebas ansiolíticas.

Tras una dosis única de 10 mg de olanzapina, en estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) con voluntarios adultos se observó que la olanzapina tenía un mayor nivel de unión a los receptores 5-HT2A que a los receptores dopaminérgicos D2. Además, el análisis de imágenes obtenidas mediante tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) en pacientes con esquizofrenia reveló que los pacientes sensibles a la olanzapina mostraban un menor nivel de unión a los receptores D2 estriatales que otros pacientes sensibles a antipsicóticos y a la risperidona, en comparación con pacientes sensibles a la clozapina.

Eficacia clínica

En dos de dos estudios controlados con placebo y en dos de tres estudios comparativos controlados con más de 2900 pacientes con esquizofrenia con síntomas positivos y negativos, la olanzapina mostró datos estadísticamente significativos de mejora tanto de los síntomas negativos como positivos.

En estudios internacionales doble ciego comparativos con 1484 pacientes con esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y trastornos asociados con diferentes grados de alteraciones relacionadas con síntomas depresivos (16,6 puntos en la escala de depresión de Montgomery-Åsberg), un estudio secundario prospectivo desde el inicio hasta el final evaluó cambios en el estado de ánimo y mostró una mejora estadísticamente significativa (p=0,001) tras el tratamiento con olanzapina (-6,0) en comparación con el tratamiento con haloperidol (-3,1).

En pacientes con episodios maníacos o mixtos en trastorno bipolar, la olanzapina demostró alta eficacia en la reducción de los síntomas maníacos durante 3 semanas en comparación con placebo y divalproato. La olanzapina también mostró eficacia comparable a la del haloperidol en términos de proporción de pacientes en fase de remisión sintomática, tanto desde manía como desde depresión, a las 6 y 12 semanas de tratamiento. En un estudio con tratamiento combinado de litio o valproato durante 2 semanas, con adición de olanzapina a dosis de 10 mg, se observó una reducción significativa de los síntomas maníacos en comparación con la monoterapia con litio o valproato tras 6 semanas.

En un estudio de 12 meses sobre la prevención de recaídas de episodios maníacos en pacientes que alcanzaron remisión con olanzapina y posteriormente fueron aleatorizados a recibir olanzapina o placebo, la olanzapina mostró una ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en el criterio final de evaluación de recaída en trastorno bipolar. La olanzapina también mostró ventajas estadísticamente significativas frente a placebo en la prevención de recaídas maníacas o depresivas.

En un estudio posterior de 12 meses sobre la prevención de recaídas de episodios maníacos en pacientes que alcanzaron remisión mediante tratamiento combinado con olanzapina y litio y posteriormente fueron aleatorizados a recibir olanzapina o litio por separado, la olanzapina no mostró una ventaja estadísticamente significativa frente al litio en el criterio final de evaluación de recaída en trastorno bipolar (olanzapina 30 %, litio 38,3 %; p=0,055).

En un estudio de 18 meses con tratamiento combinado para episodios maníacos o mixtos, el estado de los pacientes se estabilizó con olanzapina, y como estabilizador del estado de ánimo se usó litio o valproato. El tratamiento combinado prolongado con olanzapina más litio o valproato no mostró ventaja estadísticamente significativa frente a la monoterapia con litio o valproato en el retraso de las recaídas de trastornos bipolares, definidas según criterios sindromáticos (diagnósticos).

Pacientes pediátricos

La experiencia con el medicamento en niños (de 13 a 17 años) es limitada, basada en datos sobre la eficacia del tratamiento a corto plazo de la esquizofrenia (6 semanas) y de la manía asociada a trastornos bipolares (3 semanas), con menos de 200 adolescentes. La dosis inicial de olanzapina fue de 2,5 mg, alcanzando hasta 20 mg por día. Durante el tratamiento con olanzapina, los adolescentes presentaron un aumento significativo de peso corporal en comparación con los adultos. En los adolescentes se observó un aumento de los niveles de colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja densidad, triglicéridos y prolactina, en comparación con los adultos. Los datos sobre el mantenimiento del efecto terapéutico y estudios a largo plazo son limitados.

Farmacocinética.

Absorción

El medicamento se absorbe bien tras la administración oral, alcanzándose la concentración máxima en plasma (Cmax) entre 5 y 8 horas. La ingesta de alimentos no influye en la absorción de olanzapina. La biodisponibilidad absoluta de la formulación oral de olanzapina en comparación con la vía intravenosa no ha sido establecida.

Distribución

El grado de unión de la olanzapina a las proteínas del plasma sanguíneo es aproximadamente del 93 % para concentraciones entre 7 ng/ml y 1000 ng/ml. La olanzapina se une principalmente a la albúmina y al glicoproteína ácida α1.

Biotransformación

La olanzapina se metaboliza en el hígado mediante conjugación y oxidación. El principal metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no atraviesa la barrera hematoencefálica. Los citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 intervienen en la formación de los metabolitos N-desmetilolanzapina y 2-hidroximetilolanzapina, que muestran una actividad farmacológica significativamente menor in vivo que la olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante se debe a la olanzapina primaria.

Eliminación

Tras la administración oral, el periodo medio de eliminación de la olanzapina en voluntarios adultos varía según la edad y el sexo.

En voluntarios mayores sanos (de 65 años o más), en comparación con voluntarios más jóvenes, el periodo medio de eliminación fue más prolongado (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento plasmático fue menor (17,5 frente a 18,2 l/hora). Las variaciones farmacocinéticas observadas en voluntarios mayores se encuentran dentro del rango observado en voluntarios más jóvenes. En 44 pacientes con esquizofrenia de 65 años o más, con dosis de 5 a 20 mg por día, no se observó un perfil de eventos adversos característico.

En mujeres, en comparación con hombres, el periodo medio de eliminación fue más prolongado (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento plasmático fue menor (18,9 frente a 27,3 l/hora). Sin embargo, la olanzapina (5-20 mg) mostró un perfil de seguridad comparable tanto en mujeres (N=467) como en hombres (N=869).

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <10 ml/min), en comparación con voluntarios sanos, no se observaron diferencias significativas en el periodo medio de eliminación (37,7 frente a 32,4 horas) ni en el aclaramiento plasmático (21,2 frente a 25,0 l/hora). Los estudios mostraron que aproximadamente el 57 % de la olanzapina marcada con radioactividad se excreta en la orina, principalmente como metabolitos.

Pacientes fumadores

En pacientes con ligera alteración de la función hepática que fuman, el periodo medio de eliminación fue más prolongado (39,3 horas) y el aclaramiento plasmático fue menor (18,0 l/hora), en comparación con pacientes sin alteración hepática que no fuman (48,8 horas y 14,1 l/hora, respectivamente).

En no fumadores, en comparación con fumadores (hombres y mujeres), el periodo medio de eliminación fue más prolongado (38,6 frente a 30,4 horas) y el aclaramiento plasmático fue menor (18,6 frente a 27,7 l/hora).

El aclaramiento de olanzapina en plasma es menor en pacientes mayores que en jóvenes, en mujeres que en hombres, y en no fumadores que en fumadores. Aun así, el impacto de factores como la edad, el sexo y el tabaquismo sobre el aclaramiento plasmático de olanzapina es pequeño en comparación con la variabilidad interindividual general.

En estudios con pacientes europeos, japoneses y chinos no se observaron diferencias en la farmacocinética de olanzapina.

Pacientes pediátricos

La farmacocinética de la olanzapina en adolescentes (de 13 a 17 años) es similar a la de los adultos. En estudios clínicos, el efecto medio de la olanzapina fue aproximadamente un 27 % mayor en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y adultos incluyen una masa corporal media más baja y menor número de fumadores entre los pacientes adolescentes. Es probable que estos factores influyan en el mayor efecto medio observado con olanzapina en adolescentes.

Características clínicas.

Indicaciones.

La olanzapina está indicada para el tratamiento de la esquizofrenia.

La olanzapina es eficaz para mantener el efecto clínico alcanzado durante el tratamiento prolongado en pacientes que han respondido al tratamiento inicial.

La olanzapina está indicada para el tratamiento de episodios maníacos de intensidad moderada a grave.

La olanzapina está indicada para la prevención de recaídas en pacientes con trastorno bipolar que han respondido favorablemente al tratamiento con olanzapina para la manía.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento; riesgo conocido de glaucoma de ángulo cerrado.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Niños

Los estudios de interacción con otros medicamentos se han realizado únicamente con adultos.

Interacciones que pueden afectar potencialmente a la olanzapina

Dado que la olanzapina se metaboliza mediante la isoenzima CYP1A2, las sustancias que inhiben o inducen específicamente esta isoenzima pueden influir en la farmacocinética de la olanzapina.

Inductores de CYP1A2

Fumar o el uso de carbamazepina aumentan el metabolismo de la olanzapina, lo que puede provocar una disminución de la concentración de olanzapina. Se ha observado un aumento leve o moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las conclusiones clínicas son limitadas, pero se recomienda el monitoreo clínico y, si es necesario, un aumento de la dosis de olanzapina.

Inhibidores de CYP1A2

La fluoxetina, un inhibidor específico de CYP1A2, reduce significativamente el metabolismo de la olanzapina. Esto provoca un aumento medio de la Cmáx tras la administración de fluoxetina del 54 % en mujeres no fumadoras y del 77 % en hombres fumadores. El aumento medio del AUC de olanzapina es del 52 % y del 108 %, respectivamente. En pacientes que toman fluoxetina o cualquier otro inhibidor de CYP1A2, como la ciprofloxacina, debe administrarse una dosis reducida de olanzapina. Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de olanzapina si se inicia el tratamiento con un inhibidor de CYP1A2.

Disminución de la biodisponibilidad

La administración de carbón activado reduce la biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50-60 % y no debe administrarse dentro de las 2 horas previas o posteriores a la toma de olanzapina.

La fluoxetina (inhibidor de CYP2D6), una dosis única de antiácidos que contienen aluminio y magnesio, o cimetidina no afectan significativamente la farmacocinética de la olanzapina.

Potencial capacidad de la olanzapina para interactuar con otros medicamentos

La olanzapina puede antagonizar los efectos de agonistas directos e indirectos de la dopamina.

La olanzapina no inhibe las principales isoenzimas CYP450 (por ejemplo, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Por lo tanto, no se esperan interacciones especiales, lo que ha sido confirmado en estudios in vivo, donde no se observó inhibición del metabolismo de olanzapina al administrar sustancias activas como antidepresivos tricíclicos (que representan principalmente la vía CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4, 2C19).

No se han observado interacciones de olanzapina al administrarla junto con litio o biperideno.

El monitoreo terapéutico de los niveles plasmáticos de valproato no ha revelado necesidad de ajuste de la dosis de valproato cuando se administra conjuntamente con olanzapina.

Actividad general sobre el SNC

Debe tenerse precaución al administrar olanzapina a pacientes que toman etanol o medicamentos que puedan causar depresión del SNC.

No se recomienda la administración concomitante de olanzapina con medicamentos antiparkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia.

Intervalo QTc

Debe tenerse precaución al administrar olanzapina junto con otros medicamentos con riesgo conocido de prolongar el intervalo QTc.

Inhibidores de CYP2D6. La fluoxetina (60 mg en una sola toma o 60 mg diarios durante 8 días) provoca un aumento medio del 16 % en la concentración máxima de olanzapina y una disminución media del 16 % en su aclaramiento. La magnitud de este efecto es pequeña en comparación con la variabilidad interindividual general, por lo que normalmente no se recomiendan cambios en la dosificación.

Potencial capacidad de la olanzapina para interactuar con otros medicamentos

Antihipertensivos. La olanzapina, por su potencial capacidad para disminuir la presión arterial, puede potenciar los efectos de ciertos antihipertensivos.

Levodopa y agonistas de la dopamina. La olanzapina puede antagonizar los efectos de la levodopa y de los agonistas de la dopamina.

Imipramina. Dosis únicas de olanzapina no afectan la farmacocinética de la imipramina ni de su metabolito activo desipramina.

Características de uso.

Durante el tratamiento con medicamentos antipsicóticos, la mejoría del estado clínico del paciente puede tardar desde varios días hasta varias semanas. Durante este período es necesario un monitoreo cuidadoso del paciente.

Psicosis asociada con demencia y/o trastornos del comportamiento

Olanzapina no está indicada para el tratamiento de psicosis asociadas con demencia y/o trastornos del comportamiento, ni se recomienda su uso en estos pacientes debido al aumento de la mortalidad y al riesgo de eventos cerebrovasculares. En estudios clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) en pacientes ancianos (edad media de 78 años) con psicosis asociadas con demencia y/o trastornos del comportamiento, la tasa de mortalidad fue dos veces mayor en los pacientes que recibieron olanzapina en comparación con placebo (3,5 % frente a 1,5 %, respectivamente). Esta alta mortalidad no estuvo relacionada con la dosis de olanzapina (dosis media diaria de 4,4 mg) ni con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que podrían contribuir al aumento de la mortalidad incluyen edad ≥65 años, disfagia, sedación, desnutrición y deshidratación, afecciones pulmonares (neumonía con o sin aspiración) y el uso concomitante de benzodiazepinas. Sin embargo, la tasa de mortalidad fue mayor con olanzapina que con placebo, independientemente de los factores de riesgo.

Durante los estudios clínicos se observaron eventos adversos cerebrovasculares (ictus, accidente isquémico transitorio), incluyendo casos fatales. La frecuencia de eventos adversos cerebrovasculares fue tres veces mayor en los pacientes que recibieron olanzapina en comparación con placebo (1,3 % frente a 0,4 %, respectivamente). Todos los pacientes que presentaron eventos cerebrovasculares, tanto en el grupo olanzapina como en el grupo placebo, tenían factores de riesgo. La edad ≥75 años y el tipo vascular o mixto de demencia se identificaron como factores de riesgo para eventos adversos cerebrovasculares durante el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina no se estableció en estos estudios.

Enfermedad de Parkinson. No se recomienda el uso de olanzapina en el tratamiento de psicosis asociadas con agonistas de dopamina. No se recomienda el uso concomitante de olanzapina y medicamentos antiparkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia. Durante los estudios clínicos, se observó con frecuencia un empeoramiento de los síntomas de la enfermedad de Parkinson y alucinaciones, más frecuentemente que con placebo; en el tratamiento de los síntomas psicóticos, olanzapina no fue más eficaz que placebo. Desde el inicio del estudio, se requirió que los pacientes mantuvieran la dosis más baja eficaz de medicamentos antiparkinsonianos (agonistas de dopamina) y que continuaran con la misma medicación y dosis durante todo el estudio. El tratamiento con olanzapina comenzó con una dosis de 2,5 mg/día, que se tituló hasta un máximo de 15 mg/día.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM). El SNM es un conjunto de síntomas potencialmente mortal descrito en relación con los medicamentos antipsicóticos. Rara vez se han notificado casos de SNM asociados con el uso de olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM incluyen hiperpirexia, rigidez muscular, pérdida de conciencia y signos de inestabilidad cardiovascular (pulso irregular o cambios en la presión arterial, taquicardia, sudoración excesiva y arritmia cardíaca). Los signos adicionales pueden incluir niveles elevados de creatinfosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda. La aparición clínica de SNM o la presencia de hipertermia sin manifestaciones clínicas de SNM requiere la suspensión inmediata de todos los medicamentos antipsicóticos, incluyendo olanzapina.

Hiperglucemia y diabetes mellitus

Se han notificado raramente casos de hiperglucemia y/o desarrollo de diabetes mellitus o empeoramiento de una diabetes preexistente, asociados con cetoacidosis o coma diabético, así como casos fatales. A veces se ha notificado un aumento previo de peso, que podría ser un factor de riesgo.

Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado en pacientes con diabetes mellitus y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de diabetes, incluyendo la medición de glucosa en sangre al inicio del tratamiento, a las 12 semanas y anualmente posteriormente. Los pacientes que reciben tratamiento con antipsicóticos, incluyendo olanzapina, deben estar bajo observación para detectar signos y síntomas de hiperglucemia (como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad). Los pacientes con diabetes mellitus y aquellos con factores de riesgo para el desarrollo de diabetes deben controlarse regularmente para detectar empeoramiento del control glucémico. Se debe controlar regularmente el peso corporal, por ejemplo al inicio del tratamiento, a las 4, 8 y 12 semanas y posteriormente cada trimestre.

Actividad anticolinérgica. Durante los estudios clínicos se observó una baja frecuencia de efectos anticolinérgicos. Sin embargo, debido a la experiencia clínica limitada con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes, se debe tener precaución al administrar este medicamento a pacientes con hipertrofia prostática, obstrucción intestinal paralítica u otras condiciones similares.

Función hepática. Durante el uso de olanzapina se observaron con frecuencia aumentos transitorios y asintomáticos de las transaminasas hepáticas (ALT y AST), especialmente al inicio del tratamiento. Olanzapina debe administrarse con precaución en pacientes con niveles elevados de ALT y/o AST, signos y síntomas de disfunción hepática, condiciones preexistentes que afecten la reserva funcional del hígado, y en pacientes que toman medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Si se detecta hepatitis (incluyendo daño hepático hepatocelular, colestásico o mixto), olanzapina debe suspenderse.

Neutropenia. Olanzapina debe administrarse con precaución en pacientes con recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier causa, en pacientes que reciben medicamentos que pueden causar neutropenia, en pacientes con antecedentes de supresión/lesión tóxica de la médula ósea, en pacientes con supresión de la médula ósea debido a enfermedades concomitantes, radiación o quimioterapia, y en pacientes con hipereosinofilia o enfermedades mieloproliferativas. La neutropenia es un efecto adverso frecuente cuando se usa concomitantemente valproato y olanzapina.

Interrupción del tratamiento. Rara vez (≥0,01 % y <0,1 %) se han notificado síntomas agudos tras la interrupción repentina del tratamiento, incluyendo sudoración excesiva, insomnio, temblor, irritabilidad, náuseas o vómitos.

Intervalo QT. En estudios clínicos, olanzapina no causó una prolongación prolongada de los intervalos QT y QTc absolutos. Sin embargo, como con otros antipsicóticos, se debe tener precaución al administrar olanzapina junto con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QTc, especialmente en pacientes ancianos, pacientes con síndrome congénito de prolongación del intervalo QT, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipokalemia o hipomagnesemia.

Tromboembolismo. Rara vez se ha notificado una relación temporal entre el tratamiento con olanzapina y casos de tromboembolismo venoso (≥0,1 % – <1 %). No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con olanzapina y el desarrollo de tromboembolismo venoso. Sin embargo, dado que los pacientes con esquizofrenia tienen frecuentemente una predisposición al tromboembolismo, se deben considerar todos los factores de riesgo posibles, como la inmovilización del paciente, y tomar todas las medidas preventivas necesarias.

Efecto general sobre el SNC. Debido al efecto predominante de olanzapina sobre el sistema nervioso central (SNC), se deben tomar precauciones adicionales al administrar olanzapina junto con otros medicamentos que actúan sobre el SNC, incluyendo el consumo de alcohol. In vitro, olanzapina muestra antagonismo a la dopamina y puede contrarrestar los efectos de agonistas directos e indirectos de dopamina.

Convulsiones. Olanzapina debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o en pacientes sensibles a factores que disminuyen el umbral convulsivo. Rara vez se han notificado casos de convulsiones durante el tratamiento con olanzapina. En la mayoría de estos casos, los pacientes tenían antecedentes de convulsiones o un riesgo aumentado de presentarlas.

Discinesia tardía. En estudios clínicos comparativos de hasta un año de duración, el uso de olanzapina se asoció con una reducción estadísticamente significativa en la frecuencia de aparición de discinesia inducida por medicamentos. Debido al riesgo creciente de discinesia tardía con el uso prolongado de antipsicóticos, se debe considerar una reducción gradual de la dosis o la suspensión del medicamento si aparecen signos o síntomas de discinesia tardía. Con el tiempo, estos síntomas pueden empeorar o incluso aparecer después de la interrupción del tratamiento.

Hipotensión ortostática. Rara vez se han notificado casos de hipotensión ortostática en pacientes ancianos durante estudios clínicos. Como con otros antipsicóticos, se recomienda medir periódicamente la presión arterial en pacientes de 65 años o más durante el uso de olanzapina.

Muerte cardíaca súbita. En informes poscomercialización se han notificado casos de muerte cardíaca súbita. Según un estudio observacional de cohorte retrospectivo, el riesgo de muerte cardíaca súbita en pacientes tratados con olanzapina aumentó casi al doble en comparación con pacientes que no usaron antipsicóticos. El riesgo con olanzapina es comparable al de otros antipsicóticos atípicos incluidos en un análisis combinado.

Antagonismo dopaminérgico. In vitro, olanzapina muestra antagonismo a la dopamina y teóricamente puede contrarrestar los efectos de la levodopa y los agonistas de dopamina, al igual que otros antipsicóticos.

Glucosa. En estudios clínicos (hasta 52 semanas), olanzapina provocó mayores cambios en los niveles de glucosa en comparación con placebo. La diferencia en los cambios fue mayor en pacientes con antecedentes de desregulación de glucosa (incluyendo pacientes con diabetes o signos de hiperglucemia). En estos pacientes, se observó un aumento significativo de HbA1c en comparación con el grupo placebo.

El porcentaje de pacientes en los que el nivel de glucosa cambió de normal o límite a alto aumentó constantemente.

En análisis de pacientes que completaron 9-12 meses de tratamiento con olanzapina, los niveles elevados de glucosa en sangre disminuyeron tras 6 meses.

Cambios en los niveles de lípidos. Se observaron alteraciones indeseables en los niveles de lípidos en pacientes que recibieron olanzapina en ensayos clínicos controlados con placebo. Los cambios en los niveles de lípidos deben corregirse adecuadamente en pacientes con dislipidemia y en aquellos con factores de riesgo para alteraciones del metabolismo de lípidos. A los pacientes que reciben tratamiento con antipsicóticos, incluyendo olanzapina, se les debe controlar regularmente el perfil lipídico, por ejemplo al inicio del tratamiento, a las 12 semanas y posteriormente cada 5 años.

Suicidio. El riesgo de intentos de suicidio está presente tanto en pacientes con esquizofrenia como en pacientes con trastorno bipolar tipo I, por lo que es necesario un monitoreo cuidadoso de los pacientes con alto riesgo de suicidio que reciben tratamiento con olanzapina. Con el fin de reducir la posibilidad de sobredosis, se debe recetar olanzapina en tabletas en cantidades pequeñas, suficientes para lograr el efecto terapéutico adecuado.

Peso corporal. Antes de iniciar el tratamiento con olanzapina, se debe considerar el posible impacto del aumento de peso del paciente. Los pacientes que reciben tratamiento con olanzapina deben someterse a un monitoreo regular del peso corporal.

Monoterapia con olanzapina en adultos. En el análisis de 13 estudios clínicos controlados con placebo, se observó que los pacientes que recibieron olanzapina tuvieron un aumento promedio de peso corporal de 2,6 kg en comparación con una pérdida promedio de 0,3 kg en el grupo placebo, con una mediana de tratamiento de 6 semanas; en el 22,2 % de los pacientes tratados con olanzapina se observó un aumento de peso de al menos un 7 % respecto al peso inicial, en comparación con el 3 % en el grupo placebo, con una mediana de tratamiento de 8 semanas; en el 4,2 % de los pacientes se observó un aumento de peso de al menos un 15 % respecto al peso inicial, en comparación con el 0,3 % en el grupo placebo, con una mediana de tratamiento de 12 semanas. El aumento clínicamente significativo de peso se observó en todas las categorías de índice de masa corporal (IMC). La interrupción del tratamiento por aumento de peso se observó en el 0,2 % de los pacientes tratados con olanzapina, en comparación con el 0 % en el grupo placebo.

En estudios clínicos de larga duración (≥48 semanas), el aumento promedio de peso corporal fue de 5,6 kg (mediana de tratamiento de 573 días; N=2021). La proporción de pacientes con aumento de peso de al menos un 7 %, 15 % o 25 % respecto al peso inicial durante el tratamiento prolongado con olanzapina fue del 64 %, 32 % y 12 %, respectivamente. La interrupción del tratamiento por aumento de peso se observó en el 0,4 % de los pacientes que recibieron olanzapina durante al menos 48 semanas.

Disfagia. Trastornos de la motilidad esofágica y disnea se han asociado con el uso de antipsicóticos. La neumonía por aspiración fue una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Olanzapina no está aprobada para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Regulación de la temperatura corporal. Se ha observado alteración en la capacidad del cuerpo para reducir su temperatura con antipsicóticos. Se recomienda considerar este hecho al prescribir olanzapina a pacientes expuestos a condiciones que puedan provocar un aumento de la temperatura corporal, como ejercicio intenso, exposición a temperaturas extremas, uso concomitante de medicamentos con actividad anticolinérgica o deshidratación.

Uso en pacientes con enfermedades concomitantes. La experiencia clínica con olanzapina en pacientes con ciertas enfermedades es limitada. Olanzapina aumenta in vitro la afinidad por los receptores muscarínicos. En estudios clínicos precomercialización, su uso se asoció con estreñimiento, sequedad bucal, taquicardia y otros efectos adversos que podrían estar relacionados con el antagonismo colinérgico. Estas reacciones adversas rara vez llevaron a la interrupción del tratamiento, pero se debe tener precaución al administrar olanzapina a pacientes con hipertrofia prostática clínicamente significativa, glaucoma de ángulo estrecho, obstrucción intestinal paralítica en anamnesis o condiciones similares que podrían empeorar con el antagonismo colinérgico. En 5 estudios controlados con placebo en pacientes ancianos con psicosis asociada con demencia (N=1184), se notificaron reacciones adversas relacionadas con el tratamiento con una frecuencia ≥2 % y significativamente mayor que en el grupo placebo: caídas, somnolencia, edema periférico, alteración de la marcha, incontinencia urinaria, letargo, aumento de peso, astenia, pirexia, neumonía, sequedad bucal y alucinaciones visuales. La tasa de interrupción del tratamiento por efectos adversos fue mayor en el grupo que recibió olanzapina en comparación con placebo (13 % frente a 7 %). En pacientes ancianos con psicosis asociada con demencia que recibieron olanzapina, se observó una tasa de mortalidad más alta que en el grupo placebo. Olanzapina no está indicada para el tratamiento de pacientes ancianos con psicosis asociada con demencia. Olanzapina no se ha estudiado en un número suficiente de pacientes con infarto reciente de miocardio o enfermedad cardíaca inestable. Estos pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos precomercialización. Se debe tener precaución al usar olanzapina en pacientes con enfermedades cardíacas debido al riesgo de hipotensión ortostática.

Estudios de laboratorio. Se recomienda controlar la glucosa en ayunas y el perfil lipídico al inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo.

Hiperprolactinemia. Como otros medicamentos con propiedades de antagonistas de receptores dopaminérgicos D2, olanzapina aumenta los niveles séricos de prolactina, y este aumento persiste con el uso prolongado. La hiperprolactinemia puede suprimir la hormona hipotalámica GnRH, lo que resulta en una disminución de la secreción de gonadotropinas hipofisarias. Esto, a su vez, puede inhibir la función reproductiva mediante alteración de la espermatogénesis gonadal tanto en hombres como en mujeres. Se han notificado galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia en pacientes que recibieron medicamentos que aumentan la prolactina. La hiperprolactinemia prolongada, asociada con hipogonadismo, puede provocar una disminución de la densidad ósea tanto en hombres como en mujeres.

Estudios adicionales/datos de laboratorio. Debido a que en algunos estudios en animales se observó neutropenia asociada con otros componentes psicotrópicos y leucopenia asociada con olanzapina (ver «Estudios toxicológicos en animales»), los parámetros hematológicos se evaluaron con especial atención en estudios precomercialización de olanzapina. En la base de datos precomercialización de olanzapina no se observó riesgo de neutropenia clínicamente significativa asociada con el tratamiento.

Estudios toxicológicos en animales

Durante estudios en animales, los principales hallazgos hematológicos con olanzapina fueron citopenia periférica reversible en algunos perros a dosis de 10 mg/kg (17 veces mayor que la dosis diaria máxima recomendada para humanos, ajustada por superficie corporal en mg/m²), disminución dependiente de la dosis de linfocitos y neutrófilos en ratones y linfopenia en ratas. En varios perros que recibieron dosis de 10 mg/kg, se desarrolló neutropenia reversible y/o anemia hemolítica reversible entre el primer y el décimo mes de tratamiento. La disminución dependiente de la dosis de linfocitos y neutrófilos se observó en ratones que recibieron 10 mg/kg (equivalente a dos veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por superficie corporal en mg/m²) en estudios de 3 meses. Linfopenia no específica, asociada con disminución del aumento de peso, se observó en ratas que recibieron 22,5 mg/kg (11 veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por superficie corporal en mg/m²) durante 3 meses o 16 mg/kg (8 veces la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por superficie corporal en mg/m²) durante 6 o 12 meses. No se encontraron pruebas de citotoxicidad en la médula ósea en ninguna de las especies estudiadas. Las células de la médula ósea fueron normocelulares o hipercelulares, lo que sugiere que la disminución de células sanguíneas circulantes probablemente estuvo relacionada con factores periféricos (no relacionados con la médula ósea).

El medicamento contiene aspartamo (E 951), derivado de fenilalanina, que representa un peligro para pacientes con fenilcetonuria.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el efecto de olanzapina en mujeres embarazadas. Las pacientes deben informar a su médico si están embarazadas o planean quedar embarazadas durante el tratamiento con olanzapina. Debido a que la experiencia con olanzapina en embarazadas es limitada, este medicamento debe usarse durante el embarazo solo si los beneficios esperados justifican el posible riesgo para el feto.

En recién nacidos cuyas madres tomaron antipsicóticos (incluyendo olanzapina) durante el tercer trimestre del embarazo, existe riesgo de reacciones adversas, incluyendo trastornos extrapiramidales y/o síndrome de abstinencia, cuyos síntomas pueden variar en intensidad y duración tras el nacimiento. Se han notificado agitación, hipertensión arterial, hipotensión arterial, temblor, somnolencia, síndrome de dificultad respiratoria o trastornos alimentarios. Por lo tanto, es necesario un control cuidadoso del estado de los recién nacidos.

En un estudio con mujeres sanas que amamantaban, se detectó olanzapina en la leche materna. La dosis media para el lactante (mg/kg) sin riesgo se estimó en el 1,8 % de la dosis materna (mg/kg). No se recomienda amamantar a los lactantes si la madre está tomando olanzapina.

El efecto sobre la fertilidad es desconocido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de olanzapina en la velocidad de reacción al conducir o manejar maquinaria. Dado que olanzapina puede causar somnolencia y mareo, los pacientes deben ser advertidos sobre el peligro de operar maquinaria, incluyendo vehículos automotores.

Vía de administración y dosis.

Adultos

Esquizofrenia. La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg una vez al día.

Episodios maníacos. La dosis inicial recomendada de olanzapina como monoterapia es de 15 mg al día o de 10 mg al día en tratamiento combinado.

Prevención de recaídas en pacientes con trastorno bipolar. La dosis inicial recomendada es de 10 mg al día. Los pacientes con trastorno bipolar que han recibido olanzapina para el tratamiento de episodios maníacos deben continuar con la misma dosis para la prevención de recaídas. Si se desarrolla un nuevo episodio maníaco, depresivo o mixto, el tratamiento debe continuar (optimizando la dosis si es necesario) junto con terapia de soporte para tratar los síntomas del trastorno del estado de ánimo, siempre que exista necesidad clínica.

Tratamiento de la esquizofrenia, episodios maníacos y prevención de recaídas en el trastorno bipolar. La dosis diaria se ajusta según el estado clínico, en un rango de 5 a 20 mg al día. El aumento de la dosis inicial recomendada debe realizarse con intervalos de al menos 24 horas y únicamente tras evaluación clínica. La olanzapina puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos, ya que esta no afecta a la absorción del fármaco. La interrupción del tratamiento debe realizarse de forma gradual.

Olanzapina, comprimidos orodispersables, deben colocarse en la boca, donde se dispersan rápidamente en la saliva y pueden tragar fácilmente. Es difícil extraer la pastilla entera de la boca. Debido a que los comprimidos orodispersables son frágiles, deben tomarse inmediatamente después de abrir el blíster. Alternativamente, pueden dispersarse en un vaso de agua justo antes de la administración.

Olanzapina, comprimidos orodispersables, es bioequivalente a olanzapina, comprimidos recubiertos con película, y presenta la misma velocidad y extensión de absorción. Olanzapina, comprimidos orodispersables, puede utilizarse como alternativa a olanzapina, comprimidos recubiertos con película.

Niños. El uso de olanzapina en niños y adolescentes (menores de 18 años) no se recomienda debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia. En estudios a corto plazo en adolescentes se observó un aumento del peso corporal, cambios en los niveles de prolactina y lípidos, en comparación con adultos.

Pacientes de edad avanzada. Habitualmente no es necesario prescribir una dosis inicial más baja (5 mg al día). Sin embargo, debe considerarse la administración de una dosis inicial más baja en pacientes de 65 años o más si existen indicaciones clínicas.

Pacientes con insuficiencia renal y/o hepática. Puede administrarse una dosis inicial más baja (5 mg al día) a estos pacientes. En caso de insuficiencia hepática moderada (cirrosis, clases A o B según la escala de Child-Pugh), la dosis inicial debe ser de 5 mg y el aumento de dosis debe realizarse con precaución.

Sexo. No se requiere ajuste de dosis según el sexo del paciente.

Fumadores. No se requiere ajuste de dosis según la presencia o ausencia del hábito de fumar.

El tabaquismo puede estimular el metabolismo de la olanzapina. Se recomienda realizar un monitoreo clínico y, si es necesario, aumentar la dosis de olanzapina.

Puede considerarse una dosis inicial más baja en pacientes con una combinación de factores (sexo femenino, edad avanzada, ausencia de hábito de fumar) que pueden reducir el metabolismo de la olanzapina. El aumento de la dosis en estos pacientes, si está indicado, debe realizarse de forma gradual y con precaución.

Niños.

Olanzapina no se recomienda para el tratamiento de niños y adolescentes (menores de 18 años). Estudios en pacientes de 13 a 17 años mostraron diferentes reacciones adversas: aumento de peso, alteraciones de parámetros metabólicos y elevación de los niveles de prolactina. Las consecuencias asociadas a estos efectos adversos no han sido investigadas y permanecen desconocidas.

Sobredosis.

Síntomas. Muy frecuentes (>10 % de los casos): taquicardia, agitación/agresividad, disartria, diversos síntomas extrapiramidales y disminución del nivel de conciencia, que varía desde sedación hasta coma.

Otras complicaciones importantes de la sobredosis incluyen delirio, convulsiones, coma, posibilidad de desarrollar síndrome neuroléptico maligno (SNM), depresión respiratoria, aspiración, hipertensión arterial o hipotensión, arritmia cardíaca (<2 % de los casos de sobredosis) y shock cardiopulmonar. Se han registrado resultados letales tras sobredosis aguda de 450 mg, aunque también se han descrito casos de supervivencia tras ingesta oral aguda de hasta 2 g de olanzapina.

Tratamiento. No existe antídoto específico para la olanzapina. No se recomiendan fármacos que induzcan el vómito. Se recomiendan procedimientos estándar en caso de sobredosis (por ejemplo, lavado gástrico, administración de carbón activado). Se ha demostrado que la administración concomitante de carbón activado reduce la biodisponibilidad de olanzapina por vía oral en un 50-60 %.

De acuerdo con las manifestaciones clínicas, debe establecerse un tratamiento sintomático y el monitoreo de funciones vitales, incluyendo el tratamiento de la hipotensión arterial e insuficiencia circulatoria, así como el mantenimiento de la función respiratoria. No deben utilizarse epinefrina, dopamina ni otros simpaticomiméticos con acción típica de agonistas beta, ya que la estimulación beta podría agravar los síntomas de hipotensión. Es necesario el monitoreo cardiovascular para detectar posibles arritmias. Una supervisión médica cuidadosa y monitoreo deben mantenerse hasta la recuperación completa del paciente.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes (observadas en ≥1 % de los pacientes), asociadas con la administración de olanzapina en estudios clínicos, fueron: somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, elevación de los niveles de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos en sangre, glucosuria, aumento del apetito, vértigo, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia, discinesia, hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, transaminasas hepáticas elevadas transitorias y asintomáticas, erupción cutánea, astenia, fatiga, hipertermia, artralgia, aumento de los niveles de fosfatasa alcalina, gammaglutamiltranspeptidasa, ácido úrico, creatinfosfocinasa y edemas.

En la siguiente tabla se resumen las principales reacciones adversas y su frecuencia, determinadas durante estudios clínicos y/o según la experiencia poscomercialización.

Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 y <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 y <1/100), raras (≥1/10000 y <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse la frecuencia a partir de los datos disponibles).

1 Aumento clínicamente significativo de peso corporal observado en todos los grupos de pacientes según el IMC. Tras un tratamiento de corta duración (duración media de 47 días), el aumento de peso ≥7 % se observó muy frecuentemente (22,2 % de los casos), ≥15 % frecuentemente (4,2 % de los casos) y ≥25 % raramente (0,8 % de los casos). En pacientes que recibieron terapia prolongada (al menos durante 48 semanas), el aumento de peso ≥7 %, ≥15 % y ≥25 % se observó muy frecuentemente (64,4 %, 31,7 % y 12,3 % de los casos, respectivamente).

2 Elevaciones medias en los niveles de lípidos en ayunas (colesterol total, LDL y triglicéridos) fueron más notables en pacientes que inicialmente no presentaban alteraciones en el metabolismo de los lípidos.

3 Observado en pacientes con niveles iniciales normales en ayunas (< 5,17 mmol/l), que aumentaron a niveles altos (≥ 6,2 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento repentino del colesterol total en ayunas desde niveles iniciales (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) hasta niveles altos (≥ 6,2 mmol/l).

4 Observado en pacientes con niveles iniciales normales en ayunas (< 5,56 mmol/l), que aumentaron a niveles altos (≥ 7 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento repentino de la glucosa en ayunas desde niveles iniciales (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) hasta niveles altos (≥ 7 mmol/l).

5 Observado en pacientes con niveles iniciales normales en ayunas (<1,69 mmol/l), que aumentaron a niveles altos (≥ 2,26 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento repentino de los triglicéridos en ayunas desde niveles iniciales (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) hasta niveles altos (≥ 2,26 mmol/l).

6 Durante estudios clínicos, la frecuencia de aparición de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina fue superior a la observada en estudios con placebo, aunque clínicamente fue insignificante. La frecuencia de aparición de parkinsonismo, acatisia y distonía en pacientes que recibieron olanzapina fue menor que en aquellos que recibieron dosis tituladas de haloperidol. Debido a la falta de información sobre antecedentes de trastornos extrapiramidales agudos o tardíos, no puede establecerse que la olanzapina cause con menor frecuencia discinesia tardía y/u otros síndromes extrapiramidales tardíos.

7 Tras la interrupción repentina del tratamiento con olanzapina, se notificaron síntomas agudos: sudoración excesiva, insomnio, temblor, agitación, náuseas y vómitos.

8 Durante estudios clínicos (hasta 12 semanas) se determinó que la concentración de prolactina en plasma superó el límite superior normal en el 30 % de los pacientes tratados con olanzapina. En la mayoría de los pacientes, este aumento fue moderado y permaneció dentro de valores inferiores al doble del límite superior normal.

9 Las reacciones adversas se identificaron a partir de estudios clínicos en la base de datos integrada de olanzapina.

10 La evaluación de los valores medidos se determinó a partir de estudios clínicos en la base de datos integrada de olanzapina.

11 Las reacciones adversas se identificaron a partir de informes postcomercialización espontáneos, con frecuencia establecida sobre la base de la base de datos integrada de olanzapina.

12 Las reacciones adversas se identificaron a partir de informes postcomercialización espontáneos, con frecuencia evaluada mediante el intervalo de confianza en el límite superior normal (95 %) basado en la base de datos integrada de olanzapina.

Efectos con el uso prolongado (no menos de 48 semanas). El porcentaje de pacientes con reacciones adversas como aumento clínicamente significativo de peso, cambios en los niveles de glucosa, colesterol total/LDL/HDL o triglicéridos aumentó progresivamente. En adultos que completaron un tratamiento de 9 a 12 meses, la tasa de aumento de glucosa en sangre en ayunas se ralentizó aproximadamente tras 6 meses de tratamiento.

Reacciones adversas en poblaciones específicas. Durante estudios clínicos en pacientes geriátricos con demencia, la terapia con olanzapina se asoció con un mayor índice de mortalidad y reacciones adversas cerebrovasculares en comparación con el grupo placebo. Los efectos adversos muy frecuentes en este grupo de pacientes fueron alteraciones en la marcha y caídas. Se observó frecuentemente neumonía, fiebre, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

Durante estudios clínicos en pacientes con psicosis inducida por medicamentos (agonista de dopamina) relacionada con la enfermedad de Parkinson, el empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y las alucinaciones se observaron muy frecuentemente, más que en el grupo placebo.

En un estudio clínico en pacientes con manía bipolar, la combinación de olanzapina con valproato se asoció con neutropenia en el 4,1 %; una posible causa podría ser el aumento de los niveles plasmáticos de valproato.

Con el uso de olanzapina combinada con litio o valproato se observaron (≥ 10 %) temblor, sequedad de boca, aumento de peso y aumento del apetito. También se notificaron trastornos del habla. Durante el tratamiento con olanzapina combinada con litio o divalproex, se observó un aumento de peso ≥ 7 % del IMC en el 17,4 % de los pacientes durante la fase intensiva (hasta 6 semanas). El tratamiento prolongado con olanzapina (hasta 12 semanas) para prevenir recaídas en pacientes con trastornos bipolares se asoció con un aumento de peso ≥ 7 % del IMC en el 39,9 % de los pacientes.

Niños

La olanzapina no está indicada para el tratamiento de niños y adolescentes (menores de 18 años). No se han realizado estudios clínicos comparativos de olanzapina entre adolescentes y adultos.

A continuación se describen reacciones adversas que ocurrieron más frecuentemente en adolescentes (de 13 a 17 años) que en adultos, o reacciones adversas detectadas únicamente durante estudios clínicos de corta duración en adolescentes. El aumento clínicamente significativo de peso (≥ 7 %) fue más frecuente en adolescentes que en adultos. Durante el tratamiento prolongado (no menos de 24 semanas), el aumento clínicamente significativo de peso fue mayor que durante el tratamiento de corta duración.

La frecuencia de las reacciones adversas indicadas a continuación se determina de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 - < 1/10).

Alteraciones del metabolismo y trastornos nutricionales

Muy frecuente: aumento de peso¹³, aumento de triglicéridos¹⁴, aumento del apetito.

Frecuente: aumento del colesterol¹⁵.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuente: sedación (incluyendo hipersomnia, letargo, somnolencia).

Trastornos gastrointestinales

Frecuente: sequedad de boca.

Trastornos del sistema hepatobiliar

Muy frecuente: aumento de transaminasas hepáticas (ALT y AST).

Estudios

Muy frecuente: disminución del bilirrubina total, aumento de la gammaglutamil transferasa, aumento de prolactina en plasma¹⁶.

¹³ Tras un tratamiento de corta duración (duración media de 22 días), el aumento de peso ≥ 7 % se observó muy frecuentemente (40,6 % de los casos), ≥ 15 % frecuentemente (7,1 % de los casos) y ≥ 25 % (2,5 % de los casos). Durante el tratamiento prolongado (no menos de 24 semanas), el 89,4 % de los pacientes presentaron un aumento de peso ≥ 7 %, el 55,3 % ≥ 15 % y el 29,1 % ≥ 25 %.

¹⁴ Observado en pacientes con niveles iniciales normales en ayunas (<1,016 mmol/l), que aumentaron a niveles altos (≥1,467 mmol/l), y aumento repentino de triglicéridos en ayunas desde niveles iniciales (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) hasta niveles altos (≥ 1,467 mmol/l).

¹⁵ Observado en pacientes con niveles iniciales normales de colesterol en ayunas (<4,39 mmol/l), que aumentaron a niveles altos (≥5,17 mmol/l). Se notificó muy frecuentemente un aumento repentino del colesterol total en ayunas desde niveles iniciales (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) hasta niveles altos (≥ 5,17 mmol/l).

¹⁶ En el 47,4 % de los adolescentes se observó aumento de prolactina en plasma.

Vencimiento. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

7 comprimidos por blíster, 2 blísteres por envase de cartón.

10 comprimidos por blíster, 3 blísteres por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Torrent Pharmaceuticals Ltd.

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Planta Indrad, Villa Indrad, Taluka Kadi, Dist. Mehsana Gujarat 382721, India.

Bhad y Makhanu Majra, Tehsil: Baddi, – 173205, Dist-Solan (H.P.), India.