Tolanz 10

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO TOLANZ 5, TOLANZ 10 (TOLANZ 5, TOLANZ 10)

Composizione:

Principio attivo: olanzapina;

1 compressa orodispersibile contiene 5 mg o 10 mg di olanzapina;

Eccipienti: mannitolo (E 421), aspartame (E 951), crospovidone, cellulosa microcristallina, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse orodispersibili.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

5 mg: compresse rotonde, piatte, con bordi smussati, di colore giallo, con linea di frattura su un lato e impresso «5» sull'altro.

10 mg: compresse rotonde, piatte, con bordi smussati, di colore giallo, con linea di frattura su un lato e impresso «10» sull'altro.

Categoria farmacoterapeutica. Antipsicotici. Codice ATC N05A H03.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L’olanzapina è un agente antipsicotico, antimaniacale e stabilizzatore dell’umore con un ampio spettro di attività farmacologica dovuta all’azione su diversi recettori. È stato osservato il legame con i recettori serotoninergici 5-HT2A/2C, 5-HT3, 5-HT6, con i recettori dopaminergici D1, D2, D3, D4, D5, con i recettori muscarinici M1-M5, con il recettore adrenergico α1 e con il recettore istaminico H1. Negli studi comportamentali sugli animali trattati con olanzapina, è stato dimostrato un antagonismo dell’olanzapina sia nei confronti dei recettori serotoninergici 5-HT che dei recettori dopaminergici e colinergici. L’olanzapina ha un livello di legame ai recettori della serotonina 5-HT2 superiore rispetto ai recettori della dopamina D2, sia nei modelli in vitro che in vivo. Studi elettrofisiologici hanno mostrato che l’olanzapina riduce selettivamente l’eccitabilità dei neuroni dopaminergici mesolimbici (A10), esercitando un effetto minimo sui percorsi striatali (A9) associati alla funzione motoria. L’olanzapina inibisce il condizionamento evitante, indicando un’attività antipsicotica alle dosi inferiori a quelle che causano catalessia, segno di effetti collaterali motori. A differenza di alcuni altri farmaci antipsicotici, l’olanzapina potenzia le risposte agli stimoli nel test ansiolitico.

In uno studio di tomografia a emissione di positroni (PET) su volontari adulti, dopo una singola dose orale di 10 mg di olanzapina, si è osservato che l’olanzapina ha un maggiore legame ai recettori 5-HT2A rispetto ai recettori dopaminergici D2. Inoltre, l’analisi delle immagini ottenute con tomografia a emissione di fotone singolo (SPECT) in pazienti affetti da schizofrenia ha mostrato che i pazienti responsivi all’olanzapina presentavano un livello inferiore di legame ai recettori striatali D2 rispetto ad altri pazienti responsivi ad antipsicotici e risperidone, in confronto ai pazienti responsivi alla clozapina.

Efficacia clinica

In due studi controllati con placebo su oltre 2900 pazienti con schizofrenia con sintomi positivi e negativi, l’olanzapina ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo sia dei sintomi negativi che di quelli positivi. In due dei tre studi controllati comparativi si sono ottenuti risultati analoghi.

In studi internazionali in doppio cieco e controllati comparativi su 1484 pazienti con schizofrenia, schizoaffective e disturbi associati con diversi gradi di sintomi depressivi (punteggio medio di 16,6 sulla scala di valutazione della depressione di Montgomery-Åsberg), un’analisi secondaria prospettica ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo (p=0,001) dopo trattamento con olanzapina (-6,0) rispetto al trattamento con aloperidolo (-3,1).

Nei pazienti con episodi maniacali o misti nel disturbo bipolare, l’olanzapina ha dimostrato un’elevata efficacia nel ridurre i sintomi maniacali entro 3 settimane rispetto al placebo e al divalproex. L’olanzapina ha mostrato anche un’efficacia comparabile al aloperidolo in termini di percentuale di pazienti in remissione sintomatica, a partire dalla mania e dalla depressione, alle settimane 6 e 12 di trattamento. In uno studio in cui, dopo 2 settimane di trattamento con litio o valproato, è stato aggiunto olanzapina alla dose di 10 mg, si è osservata una riduzione significativa dei sintomi maniacali rispetto alla monoterapia con litio o valproato dopo 6 settimane.

In uno studio di 12 mesi sulla prevenzione delle ricadute degli episodi maniacali in pazienti che avevano raggiunto la remissione con olanzapina e successivamente sono stati randomizzati al trattamento con olanzapina o placebo, l’olanzapina ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo riguardo al criterio primario di valutazione della ricaduta nel disturbo bipolare. L’olanzapina ha mostrato anche vantaggi statisticamente significativi rispetto al placebo nella prevenzione delle ricadute maniacali e delle ricadute depressive.

In uno studio successivo di 12 mesi sulla prevenzione delle ricadute in pazienti che avevano raggiunto la remissione con trattamento combinato di olanzapina e litio e successivamente sono stati randomizzati al trattamento con olanzapina o litio da solo, l’olanzapina non ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al litio riguardo al criterio primario di valutazione della ricaduta nel disturbo bipolare (olanzapina 30%, litio 38,3%; p=0,055).

In uno studio di 18 mesi, dopo stabilizzazione con olanzapina di episodi maniacali o misti, i pazienti sono stati mantenuti con litio o valproato come stabilizzatori dell’umore. Il trattamento combinato a lungo termine con olanzapina più litio o valproato non ha dimostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto alla monoterapia con litio o valproato nel ritardare le ricadute dei disturbi bipolari, definite secondo il criterio sindromico (diagnostico).

Pediatria

L’esperienza con l’uso del farmaco nei bambini (età compresa tra 13 e 17 anni) è limitata ai dati sull’efficacia del trattamento a breve termine della schizofrenia (6 settimane) e della mania associata ai disturbi bipolari (3 settimane), con meno di 200 adolescenti coinvolti. La dose iniziale di olanzapina era di 2,5 mg e raggiungeva fino a 20 mg al giorno. Durante il trattamento con olanzapina, gli adolescenti hanno mostrato un aumento significativo del peso corporeo rispetto agli adulti. Negli adolescenti si sono osservati aumenti dei livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi e prolattina rispetto agli adulti. I dati sulla mantenimento dell’effetto terapeutico e sugli studi a lungo termine sono limitati.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il farmaco viene ben assorbito dopo somministrazione orale; la concentrazione massima nel plasma (Cmax) si raggiunge entro 5-8 ore. L’assunzione di cibo non influenza l’assorbimento dell’olanzapina. La biodisponibilità assoluta della forma orale di olanzapina, rispetto alla somministrazione endovenosa, non è stata stabilita.

Distribuzione

Il legame dell’olanzapina alle proteine plasmatiche è di circa il 93% per concentrazioni comprese tra 7 ng/ml e 1000 ng/ml. L’olanzapina si lega principalmente all’albumina e all’α1-glicoproteina acida.

Biotrasformazione

L’olanzapina viene metabolizzata nel fegato attraverso coniugazione e ossidazione. Il principale metabolita circolante è il 10-N-glucuronide, che non attraversa la barriera ematoencefalica. I citocromi P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 sono coinvolti nella formazione dei metaboliti N-desmetil e 2-idrossimetil, che mostrano un’attività farmacologica significativamente inferiore rispetto all’olanzapina in vivo, negli studi sugli animali. L’attività farmacologica predominante è attribuita all’olanzapina stessa.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale, il periodo medio di emivita dell’olanzapina nei volontari adulti varia in base all’età e al sesso.

Nei volontari anziani sani (età ≥65 anni), rispetto ai volontari più giovani, il periodo medio di emivita è più lungo (51,8 contro 33,8 ore) e la clearance plasmatica è ridotta (17,5 contro 18,2 l/ora). Le variazioni farmacocinetiche osservate nei volontari anziani rientrano nell’intervallo osservato nei volontari più giovani. In 44 pazienti con schizofrenia di età ≥65 anni, dosaggi compresi tra 5 e 20 mg al giorno non sono stati associati a un profilo di eventi avversi caratteristico.

Nelle donne, rispetto agli uomini, il periodo medio di emivita è più lungo (36,7 contro 32,3 ore) e la clearance plasmatica è ridotta (18,9 contro 27,3 l/ora). Tuttavia, l’olanzapina (5-20 mg) ha mostrato un profilo di sicurezza comparabile sia nelle donne (N=467) che negli uomini (N=869).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <10 ml/min), rispetto ai volontari sani, non si sono osservate differenze significative nel periodo medio di emivita (37,7 contro 32,4 ore) né nella clearance plasmatica (21,2 contro 25,0 l/ora). Gli studi hanno mostrato che circa il 57% dell’olanzapina marcata con radioattività viene escreta nelle urine, principalmente sotto forma di metaboliti.

Pazienti fumatori

Nei pazienti con lieve compromissione epatica che fumano, il periodo medio di emivita è più lungo (39,3 ore) e la clearance plasmatica è ridotta (18,0 l/ora) rispetto ai pazienti senza compromissione epatica che non fumano (48,8 ore e 14,1 l/ora rispettivamente).

Nei non fumatori, rispetto ai fumatori (uomini e donne), il periodo medio di emivita è più lungo (38,6 contro 30,4 ore) e la clearance plasmatica è ridotta (18,6 contro 27,7 l/ora).

La clearance plasmatica dell’olanzapina è inferiore negli anziani rispetto ai giovani, nelle donne rispetto agli uomini e nei non fumatori rispetto ai fumatori. Tuttavia, l’impatto di fattori come età, sesso e fumo sulla clearance plasmatica dell’olanzapina è minore rispetto alla variabilità interindividuale complessiva.

Negli studi condotti su pazienti europei, giapponesi e cinesi non sono state osservate differenze nella farmacocinetica dell’olanzapina.

Pediatria

La farmacocinetica dell’olanzapina negli adolescenti (età compresa tra 13 e 17 anni) è simile a quella negli adulti. Negli studi clinici, l’esposizione media all’olanzapina è risultata circa il 27% più elevata negli adolescenti. Le differenze demografiche tra adolescenti e adulti includono un peso corporeo medio inferiore e una minore percentuale di fumatori tra gli adolescenti. Questi fattori probabilmente influenzano l’esposizione media più elevata all’olanzapina osservata negli adolescenti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Olanzapina è indicata per il trattamento della schizofrenia.

Olanzapina è efficace nel mantenimento dell'effetto clinico raggiunto durante la terapia prolungata in pazienti che hanno mostrato risposta alla terapia iniziale.

Olanzapina è indicata per il trattamento di episodi maniacali di grado moderato e grave.

Olanzapina è indicata per la prevenzione delle ricadute in pazienti con disturbo bipolare che hanno risposto positivamente al trattamento con olanzapina per la mania.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale; noto rischio di glaucoma ad angolo chiuso.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Popolazione pediatrica

Gli studi sulle interazioni con altri medicinali sono stati condotti esclusivamente su adulti.

Interazioni che possono potenzialmente influenzare olanzapina

Poiché olanzapina è metabolizzata dall'isoenzima CYP1A2, sostanze che specificamente inibiscono o inducono questo isoenzima possono influenzare la farmacocinetica di olanzapina.

Induttori di CYP1A2

Fumare o assumere carbamazepina aumenta il metabolismo di olanzapina, il che può portare a una riduzione della concentrazione di olanzapina. È stato osservato un lieve o moderato aumento della clearance di olanzapina. Le conclusioni cliniche sono limitate, ma si raccomanda un monitoraggio clinico e, se necessario, un aumento della dose di olanzapina.

Inibitori di CYP1A2

La fluvoxamina, un inibitore specifico del CYP1A2, riduce in modo significativo il metabolismo di olanzapina. Ciò determina un aumento medio della Cmax dopo somministrazione di fluvoxamina del 54% nelle donne non fumatrici e del 77% negli uomini fumatori. L'aumento medio dell'AUC di olanzapina è rispettivamente del 52% e del 108%. Nei pazienti che assumono fluvoxamina o altri inibitori del CYP1A2, come la ciprofloxacina, è necessario prescrivere dosi ridotte di olanzapina. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di olanzapina se si inizia il trattamento con un inibitore del CYP1A2.

Riduzione della biodisponibilità

La somministrazione di carbone attivo riduce la biodisponibilità orale di olanzapina del 50-60% e pertanto deve essere assunto almeno 2 ore prima o 2 ore dopo l'assunzione di olanzapina.

La fluoxetina (inibitore del CYP2D6), una singola dose di antiacidi contenenti alluminio e magnesio, o la cimetidina non influenzano in modo significativo la farmacocinetica di olanzapina.

Potenziale capacità di olanzapina di interagire con altri medicinali

Olanzapina può esercitare un effetto antagonista sugli effetti di agonisti diretti e indiretti della dopamina.

Olanzapina non inibisce gli isofermenti principali del CYP450 (ad esempio, 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Di conseguenza, non sono previste interazioni particolari, come confermato dagli studi in vivo, in cui non è stata osservata inibizione del metabolismo di olanzapina quando somministrata con principi attivi come antidepressivi triciclici (che interessano principalmente il percorso CYP2D6), warfarin (CYP2C9), teofillina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4, 2C19).

Non sono state osservate interazioni tra olanzapina e litio o biperidene.

Il monitoraggio terapeutico dei livelli plasmatici di valproato non ha evidenziato la necessità di aggiustare la dose di valproato quando somministrato contemporaneamente a olanzapina.

Attività generale sul SNC

Olanzapina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che assumono etanolo o medicinali che possono causare depressione del sistema nervoso centrale (SNC).

L'uso concomitante di olanzapina con farmaci antiparkinsoniani in pazienti con malattia di Parkinson e demenza non è raccomandato.

Intervallo QTc

Olanzapina deve essere prescritta con cautela in combinazione con altri medicinali noti per aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc.

Inibitori del CYP2D6. La fluoxetina (60 mg in dose singola o 60 mg al giorno per 8 giorni) determina un aumento medio della concentrazione massima di olanzapina del 16% e una riduzione media della clearance di olanzapina del 16%. L'impatto di questi fattori è modesto rispetto alla variabilità interindividuale complessiva; pertanto, modifiche della dose non sono generalmente raccomandate.

Potenziale capacità di olanzapina di interagire con altri medicinali

Farmaci antipertensivi. Olanzapina, per la sua potenziale capacità di ridurre la pressione arteriosa, può potenziare gli effetti di alcuni farmaci antipertensivi.

Levodopa e agonisti della dopamina. Olanzapina può esercitare un effetto antagonista sugli effetti della levodopa e degli agonisti della dopamina.

Imipramina. Dosi singole di olanzapina non influenzano la farmacocinetica dell'imipramina o del suo metabolita attivo desipramina.

Caratteristiche particolari dell'uso.

Durante il trattamento con farmaci antipsicotici, il miglioramento dello stato clinico del paziente può richiedere da alcuni giorni a diverse settimane. Durante questo periodo è necessario un attento monitoraggio del paziente.

Psicosi associata a demenza e/o disturbi del comportamento

Olanzapina non è indicata per il trattamento di psicosi associate a demenza e/o alterazioni del comportamento e non è raccomandata per l'uso in questi pazienti a causa dell'aumentato rischio di mortalità e di eventi cerebrovascolari. Negli studi clinici controllati con placebo (della durata di 6-12 settimane) condotti su pazienti anziani (età media di 78 anni) affetti da psicosi associate a demenza e/o alterazioni del comportamento, il tasso di mortalità è risultato due volte superiore nei pazienti trattati con olanzapina rispetto al gruppo placebo (3,5 % contro 1,5 %). L'elevata mortalità non era correlata alla dose di olanzapina (dose giornaliera media di 4,4 mg) né alla durata del trattamento. I fattori di rischio che possono contribuire all'aumento della mortalità includono età ≥65 anni, disfagia, sedazione, malnutrizione e disidratazione, condizioni polmonari (pneumonia con o senza aspirazione), uso concomitante di benzodiazepine. Tuttavia, il tasso di mortalità è risultato più elevato con olanzapina rispetto al placebo indipendentemente dai fattori di rischio.

Negli studi clinici sono stati osservati casi di reazioni avverse cerebrovascolari (ictus, attacco ischemico transitorio), anche con esito fatale. Il numero di reazioni avverse cerebrovascolari è risultato tre volte superiore nei pazienti trattati con olanzapina rispetto al placebo (1,3 % contro 0,4 %). Tutti i pazienti che hanno manifestato reazioni avverse cerebrovascolari, sia con olanzapina che con placebo, presentavano fattori di rischio. Età ≥75 anni e tipo vascolare/misto di demenza sono stati identificati come fattori di rischio per reazioni avverse cerebrovascolari durante il trattamento con olanzapine. L'efficacia di olanzapina non è stata dimostrata in questi studi.

Malattia di Parkinson. L'uso di olanzapina non è raccomandato nel trattamento di psicosi associate ad agonisti della dopamina. Non è raccomandato l'uso concomitante di olanzapina e farmaci antiparkinsoniani nei pazienti affetti da malattia di Parkinson e demenza. Negli studi clinici si è osservato frequentemente un peggioramento dei sintomi di Parkinson e delle allucinazioni, più spesso rispetto al placebo; nel trattamento dei sintomi psicotici, olanzapina non si è dimostrata più efficace rispetto al placebo. Fin dall'inizio di questi studi, ai pazienti è stato richiesto di mantenere costantemente la dose minima efficace di farmaci antiparkinsoniani (agonisti della dopamina) e di continuare con gli stessi farmaci e dosi per tutta la durata dello studio. Il trattamento con olanzapina è stato avviato con una dose di 2,5 mg al giorno, aumentata per titolazione fino a un massimo di 15 mg al giorno.

Sindrome neurolettica maligna. La sindrome neurolettica maligna (SNM) è un complesso sintomatico potenzialmente fatale descritto in relazione all'uso di farmaci antipsicotici. Casi rari di SNM sono stati riportati in seguito all'uso di olanzapina. I sintomi clinici della SNM includono iperpiressia, rigidità muscolare, perdita di coscienza e sintomi di instabilità cardiovascolare (polso irregolare o variazioni della pressione arteriosa, tachicardia, sudorazione eccessiva e aritmia cardiaca). Possono verificarsi anche aumenti del livello di creatinfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. La comparsa di sintomi clinici di SNM o di ipertermia senza manifestazioni cliniche di SNM richiede la sospensione immediata di tutti i farmaci antipsicotici, compresa olanzapina.

Iperglicemia e diabete mellito

Sono stati riportati raramente casi di iperglicemia e/o sviluppo di diabete mellito o peggioramento di un diabete preesistente, associati a chetoacidosi o coma diabetico, nonché casi fatali. A volte è stato riportato un precedente aumento di peso, che potrebbe rappresentare un fattore di rischio.

Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti con diabete mellito e dei pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete, compreso il controllo della glicemia all'inizio del trattamento, dopo 12 settimane e successivamente ogni anno. I pazienti in trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa olanzapina, devono essere monitorati per segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza). Pazienti con diabete o con fattori di rischio per lo sviluppo di diabete devono essere controllati regolarmente per un eventuale peggioramento del controllo glicemico. Il peso corporeo deve essere controllato regolarmente, ad esempio all'inizio del trattamento, dopo 4 settimane, 8 settimane e 12 settimane, e successivamente ogni trimestre.

Attività anticolinergica. Negli studi clinici è stata osservata una bassa frequenza di effetti anticolinergici. Tuttavia, a causa dell'esperienza clinica limitata con olanzapina in pazienti con malattie concomitanti, si raccomanda cautela nell'uso del farmaco in pazienti con ipertrofia prostatica, ostruzione intestinale paralitica o condizioni simili.

Parametri di funzionalità epatica. Con l'uso di olanzapina si sono spesso osservati aumenti transitori e asintomatici delle transaminasi epatiche (ALT e AST), specialmente all'inizio del trattamento. Olanzapina deve essere somministrata con cautela a pazienti con livelli elevati di ALT e/o AST, segni e sintomi di alterazione della funzionalità epatica, condizioni preesistenti con ridotta riserva funzionale epatica e pazienti in trattamento con farmaci potenzialmente epatotossici. In caso di epatite (compresa epatite epatocellulare, colestatica o mista), olanzapina deve essere sospesa.

Neutropenia. Olanzapina deve essere usata con cautela in pazienti con bassi livelli di leucociti e/o neutrofili per qualsiasi causa, in pazienti in trattamento con farmaci che possono causare neutropenia, in pazienti con anamnesi di depressione/tossicità midollare da farmaci, in pazienti con depressione midollare dovuta a malattie concomitanti, radioterapia o chemioterapia e in pazienti con ipereosinofilia o malattie mieloproliferative. La neutropenia è un effetto collaterale comune quando olanzapina viene usata in associazione con valproato.

Interruzione del trattamento. Raramente (≥0,01 % e <0,1 %) sono stati riportati sintomi acuti in seguito a interruzione improvvisa del trattamento, come sudorazione eccessiva, insonnia, tremore, irritabilità, nausea o vomito.

Intervallo QT. Negli studi clinici, olanzapina non ha causato prolungamento prolungato degli intervalli QT e QTc assoluti. Tuttavia, come per altri farmaci antipsicotici, olanzapina deve essere usata con cautela in combinazione con farmaci che possono prolungare l'intervallo QTc, specialmente in pazienti anziani, pazienti con sindrome congenita di prolungamento dell'intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipokaliemia o ipomagnesemia.

Tromboembolia. È stato raramente riportato un legame temporale tra il trattamento con olanzapina e lo sviluppo di tromboembolia venosa (≥0,1 % – <1 %). Non è stato stabilito un rapporto causale tra il trattamento con olanzapina e lo sviluppo di tromboembolia venosa. Tuttavia, considerando che i pazienti con schizofrenia hanno spesso una maggiore predisposizione alla tromboembolia, tutti i possibili fattori di rischio, come l'immobilizzazione del paziente, devono essere considerati e devono essere adottate tutte le misure preventive necessarie.

Effetto generale sul SNC. Considerando l'effetto predominante di olanzapina sul SNC, è necessaria cautela aggiuntiva nell'uso concomitante di olanzapina con altri farmaci che agiscono sul SNC, inclusi alcolici. Olanzapina in vitro mostra antagonismo verso la dopamina e può contrastare gli effetti di agonisti diretti e indiretti della dopamina.

Convulsioni. Olanzapina deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di convulsioni o in pazienti sensibili a fattori che riducono la soglia convulsiva. Sono stati raramente riportati casi di convulsioni durante il trattamento con olanzapina. Nella maggior parte di questi casi, i pazienti avevano anamnesi di convulsioni o un rischio aumentato di svilupparle.

Discinesia tardiva. Negli studi clinici comparativi della durata di un anno, l'uso di olanzapina è stato associato a una riduzione statisticamente significativa dell'insorgenza di discinesia indotta dal trattamento. A causa del rischio crescente di discinesia tardiva con l'uso prolungato di farmaci antipsicotici, è necessario ridurre la dose o sospendere il farmaco in caso di comparsa di segni o sintomi di discinesia tardiva. Nel tempo, questi sintomi possono peggiorare o apparire anche dopo l'interruzione del trattamento.

Ipotensione ortostatica. Negli studi clinici sono stati raramente riportati casi di ipotensione ortostatica in pazienti anziani. Come per altri antipsicotici, durante l'uso di olanzapina si raccomanda un controllo periodico della pressione arteriosa nei pazienti di età ≥65 anni.

Morte cardiaca improvvisa. Nei rapporti post-marketing sono stati riportati casi di morte cardiaca improvvisa. Secondo uno studio osservazionale retrospettivo, il rischio di morte cardiaca improvvisa nei pazienti in trattamento con olanzapina era quasi raddoppiato rispetto ai pazienti che non assumevano antipsicotici. Il rischio con olanzapina è paragonabile a quello di altri antipsicotici atipici inclusi nell'analisi combinata.

Antagonismo dopaminergico. Olanzapina in vitro mostra antagonismo verso la dopamina e teoricamente può contrastare gli effetti della levodopa e degli agonisti della dopamina, come altri antipsicotici.

Glucosio. Negli studi clinici (fino a 52 settimane), olanzapina ha causato maggiori variazioni della glicemia rispetto al placebo. La differenza nei cambiamenti tra olanzapina e placebo è stata maggiore nei pazienti con anamnesi di alterazioni della regolazione del glucosio (inclusi pazienti con diabete o sintomi di iperglicemia). In questi pazienti si è osservato un aumento significativo dell'HbA1c rispetto al gruppo placebo.

La percentuale di pazienti in cui il livello di glucosio è passato da normale o borderline a elevato è aumentata costantemente.

Negli analisi di pazienti sottoposti a 9-12 mesi di terapia con olanzapina, i livelli elevati di glucosio nel sangue sono diminuiti dopo 6 mesi.

Variazioni dei livelli lipidici. Sono state osservate alterazioni indesiderate dei livelli lipidici in pazienti trattati con olanzapina negli studi clinici controllati con placebo. Le alterazioni dei livelli lipidici devono essere gestite adeguatamente in pazienti con dislipidemia e in pazienti con fattori di rischio per disturbi del metabolismo lipidico. I pazienti in trattamento con farmaci antipsicotici, inclusa olanzapina, devono essere sottoposti a controlli regolari dei livelli lipidici nel sangue, ad esempio all'inizio del trattamento, dopo 12 settimane e successivamente ogni 5 anni.

Suicidio. Il rischio di tentativi di suicidio è presente sia nei pazienti con schizofrenia che in quelli con disturbo bipolare di tipo I; pertanto è necessario un attento monitoraggio dei pazienti a rischio elevato di suicidio in trattamento con olanzapina. Per ridurre il rischio di sovradosaggio, olanzapina deve essere prescritta in quantità minime sufficienti a garantire l'effetto terapeutico.

Peso corporeo. Prima di iniziare il trattamento con olanzapina, è necessario considerare le possibili conseguenze dell'aumento di peso. I pazienti in trattamento con olanzapina devono essere sottoposti a monitoraggio regolare del peso corporeo.

Monoterapia con olanzapina negli adulti. Nell'analisi di 13 studi clinici controllati con placebo, nei pazienti trattati con olanzapina si è osservato un aumento medio del peso corporeo di 2,6 kg rispetto a una perdita media di 0,3 kg nel gruppo placebo con una mediana di trattamento di 6 settimane; nel 22,2 % dei pazienti trattati con olanzapina si è osservato un aumento del peso corporeo di almeno il 7 % rispetto al peso iniziale, rispetto al 3 % nel gruppo placebo con una mediana di trattamento di 8 settimane; nel 4,2 % dei pazienti si è osservato un aumento del peso corporeo di almeno il 15 % rispetto al peso iniziale, rispetto allo 0,3 % nel gruppo placebo con una mediana di trattamento di 12 settimane. Aumenti clinicamente significativi di peso sono stati osservati in tutte le categorie di pazienti in base all'indice di massa corporea (IMC). L'interruzione del trattamento per aumento di peso è stata osservata nello 0,2 % dei pazienti trattati con olanzapina, rispetto allo 0 % nel gruppo placebo.

Negli studi clinici a lungo termine (≥48 settimane), l'aumento medio del peso corporeo nei pazienti è stato di 5,6 kg (con una mediana di trattamento di 573 giorni; N=2021). La percentuale di pazienti con aumento di peso di almeno il 7 %, 15 % o 25 % rispetto al peso iniziale durante il trattamento prolungato con olanzapina è stata rispettivamente del 64 %, 32 % e 12 %. L'interruzione del trattamento per aumento di peso è stata osservata nello 0,4 % dei pazienti trattati con olanzapina per almeno 48 settimane.

Disfagia. Alterazioni della motilità esofagea e dispnea sono state associate all'assunzione di farmaci antipsicotici. La polmonite da aspirazione è una causa comune di morbilità e mortalità nei pazienti con malattia di Alzheimer. Olanzapina non è approvata per il trattamento di pazienti con malattia di Alzheimer.

Regolazione della temperatura corporea. Alterazioni della capacità del corpo di ridurre la propria temperatura sono state osservate in relazione agli antipsicotici. Si raccomanda di considerare questo aspetto quando si prescrive olanzapina a pazienti esposti a condizioni che possono portare a un aumento della temperatura corporea, come esercizio fisico intenso, esposizione a temperature estreme, uso concomitante di farmaci con attività anticolinergica o stato di disidratazione.

Uso in pazienti con malattie concomitanti. L'esperienza clinica con olanzapina in pazienti con determinate malattie è limitata. Olanzapina aumenta in vitro l'affinità per i recettori muscarinici. Negli studi clinici pre-marketing, l'uso di olanzapina è stato associato a stitichezza, sensazione di bocca secca, tachicardia e altri effetti collaterali potenzialmente legati all'antagonismo colinergico. Queste reazioni collaterali raramente hanno portato all'interruzione del trattamento con olanzapina, ma è necessaria cautela nell'uso di olanzapina in pazienti con ipertrofia prostatica clinicamente significativa, glaucoma ad angolo chiuso, ostruzione intestinale paralitica in anamnesi o condizioni simili che possono peggiorare a causa dell'antagonismo colinergico. In 5 studi controllati con placebo su pazienti anziani con psicosi legata a demenza (N=1184), sono state riportate reazioni avverse legate al trattamento con frequenza ≥2 % e significativamente più alta rispetto al gruppo placebo: cadute, sonnolenza, edema periferico, alterazione della deambulazione, incontinenza urinaria, letargia, aumento di peso, astenia, piressia, polmonite, bocca secca e allucinazioni visive. Il tasso di interruzione del trattamento per effetti collaterali è stato più alto nel gruppo trattato con olanzapina rispetto al placebo (13 % contro 7 %). Nei pazienti anziani con psicosi legata a demenza trattati con olanzapina si è osservato un tasso di mortalità più elevato rispetto al gruppo placebo. Olanzapina non è indicata per il trattamento di pazienti anziani con psicosi legata a demenza. Olanzapina non è stata sufficientemente studiata in pazienti con recente infarto miocardico o malattia cardiaca instabile. Pazienti con queste diagnosi sono stati esclusi dagli studi clinici pre-marketing. Olanzapina deve essere usata con cautela in pazienti con malattie cardiache a causa del rischio di ipotensione ortostatica.

Esami di laboratorio. Si raccomanda il controllo della glicemia a digiuno e del profilo lipidico all'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento.

Iperprolattinemia. Come altri farmaci con proprietà di antagonismo dei recettori dopaminergici D2, olanzapina aumenta i livelli ematici di prolattina, e questo aumento persiste con l'uso prolungato. L'iperprolattinemia può inibire l'ormone ipotalamico GnRH, con conseguente riduzione della secrezione di gonadotropina ipofisaria. Ciò può inibire la funzione riproduttiva alterando la spermatogenesi gonadica sia negli uomini che nelle donne. Sono stati riportati galattorrea, amenorrea, ginecomastia e impotenza in pazienti trattati con farmaci che aumentano i livelli di prolattina. L'iperprolattinemia prolungata, associata a ipogonadismo, può portare a una riduzione della densità ossea sia negli uomini che nelle donne.

Ulteriori esami/laboratorio. Considerando che in alcuni studi sugli animali è stata osservata neutropenia associata ad altri componenti psicotropi e leucopenia associata a olanzapina (vedi "Studi tossicologici sugli animali"), i parametri ematologici sono stati valutati con particolare attenzione negli studi pre-marketing con olanzapina. Nel database pre-marketing di olanzapina non sono emerse evidenze di rischio di neutropenia clinicamente significativa associata al trattamento con olanzapina.

Studi tossicologici sugli animali

Negli studi sugli animali con olanzapina, i principali risultati ematologici sono stati citopenia periferica reversibile in alcuni cani alla dose di 10 mg/kg (17 volte superiore alla dose giornaliera massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² di superficie corporea), riduzione dose-dipendente di linfociti e neutrofili nei topi e linfopenia nei ratti. In alcuni cani che ricevevano dosi di 10 mg/kg si è sviluppata neutropenia reversibile e/o anemia emolitica reversibile tra il 1° e il 10° mese di trattamento. Riduzione dose-dipendente di linfociti e neutrofili è stata osservata nei topi che ricevevano 10 mg/kg (equivalente al doppio della dose giornaliera massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² di superficie corporea) in studi della durata di 3 mesi. Linfopenia non specifica, correlata alla riduzione dell'aumento di peso, è stata osservata nei ratti che ricevevano 22,5 mg/kg (11 volte superiore alla dose giornaliera massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² di superficie corporea) per 3 mesi o 16 mg/kg (8 volte superiore alla dose giornaliera massima raccomandata per l'uomo, calcolata in mg/m² di superficie corporea) per 6 o 12 mesi. Non sono state osservate prove di citotossicità midollare in nessuna delle specie studiate. Le cellule midollari erano normocellulari o ipercellulari, suggerendo che la riduzione delle cellule circolanti era probabilmente legata a fattori periferici (non midollari).

Il medicinale contiene aspartame (E 951), un derivato della fenilalanina, che rappresenta un pericolo per i pazienti con fenilchetonuria.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Non esistono studi adeguati e ben controllati sull'effetto di olanzapina in donne in gravidanza. Le pazienti in trattamento con olanzapina devono informare il proprio medico in caso di gravidanza o progetto di gravidanza. Poiché l'esperienza clinica con olanzapina in gravidanza è limitata, olanzapina deve essere usata durante la gravidanza solo se i benefici attesi giustificano il possibile rischio per il feto.

Nei neonati di madri che hanno assunto antipsicotici (inclusa olanzapina) durante il terzo trimestre di gravidanza, esiste il rischio di reazioni avverse, compresi disturbi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza, i cui sintomi possono variare in intensità e durata dopo la nascita. Sono stati riportati agitazione, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, tremore, sonnolenza, sindrome da distress respiratorio o disturbi dell'alimentazione. Pertanto è necessario un attento monitoraggio dei neonati.

In uno studio su donne sane in allattamento, olanzapina è stata rilevata nel latte materno. La dose media per il neonato (mg/kg) senza rischio è stata stimata pari all'1,8 % della dose materna (mg/kg). Non è raccomandato l'allattamento al seno durante il trattamento con olanzapina.

L'effetto su fertilità è sconosciuto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di olanzapina sulla velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari. Poiché olanzapina può causare sonnolenza e capogiri, i pazienti devono essere avvertiti dei pericoli legati all'uso di macchinari, compresi veicoli a motore.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Adulti

Schizofrenia. La dose raccomandata iniziale di olanzapina è di 10 mg una volta al giorno.

Episodi maniacali. La dose raccomandata iniziale di olanzapina come monoterapia è di 15 mg al giorno oppure di 10 mg al giorno in caso di trattamento combinato.

Prevenzione delle ricadute nei pazienti con disturbo bipolare. La dose raccomandata iniziale è di 10 mg al giorno. I pazienti con disturbo bipolare che hanno ricevuto olanzapina per il trattamento degli episodi maniacali devono continuare a ricevere olanzapina alla stessa dose per la prevenzione delle ricadute. Nel caso in cui insorga un nuovo episodio maniacale, depressivo o misto, il trattamento deve essere proseguito (ottimizzando se necessario la dose) insieme a una terapia di supporto per il trattamento dei sintomi del disturbo dell'umore, se clinicamente indicato.

Trattamento della schizofrenia, degli episodi maniacali e della prevenzione delle ricadute nel disturbo bipolare. La dose giornaliera viene stabilita in base allo stato clinico, nell’intervallo da 5 a 20 mg al giorno. L’aumento della dose iniziale raccomandata deve essere effettuato a intervalli non inferiori a 24 ore e solo dopo una valutazione clinica. L’olanzapina può essere somministrata indipendentemente dall’assunzione di cibo, poiché il cibo non influenza l’assorbimento del farmaco. Alla sospensione del trattamento, la terapia deve essere interrotta gradualmente.

Olanzapina, compresse orodispersibili, devono essere poste in bocca, dove si disperdono rapidamente nella saliva e possono essere facilmente deglutite. È difficile rimuovere interamente la compressa dalla bocca. Poiché le compresse orodispersibili sono fragili, devono essere assunte immediatamente dopo l’apertura della confezione blister. In alternativa, possono essere disperse in un bicchiere d’acqua immediatamente prima dell’assunzione.

Olanzapina, compresse orodispersibili, è bioequivalente all’olanzapina compresse rivestite con film e presenta la stessa velocità e ampiezza di assorbimento. Olanzapina, compresse orodispersibili, può essere utilizzata come alternativa all’olanzapina compresse rivestite con film.

Bambini. L’uso di olanzapina nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) non è raccomandato a causa dell’insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia. Negli studi a breve termine condotti su pazienti adolescenti, sono stati osservati aumento di peso, variazioni dei livelli di prolattina e dei lipidi, rispetto agli adulti.

Pazienti anziani. Di norma, non è necessaria una dose iniziale inferiore (5 mg al giorno). Tuttavia, la necessità di una dose iniziale inferiore deve essere valutata nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, in base alle indicazioni cliniche.

Pazienti con insufficienza renale e/o epatica. Una dose iniziale inferiore (5 mg al giorno) può essere prescritta a questi pazienti. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (cirrosi, classi A o B secondo la scala Child-Pugh), la dose iniziale deve essere di 5 mg e l’aumento della dose deve essere effettuato con cautela.

Sesso. Non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso del paziente.

Fumatori. Non è necessaria alcuna correzione della dose in base all’abitudine al fumo.

Il fumo può stimolare il metabolismo dell’olanzapina. Si raccomanda un monitoraggio clinico e, se necessario, un aumento della dose di olanzapina.

Una dose iniziale inferiore può essere prescritta ai pazienti con una combinazione di fattori (sesso femminile, età avanzata, assenza di abitudine al fumo) che possono ridurre il metabolismo dell’olanzapina. L’aumento della dose in questi pazienti, se indicato, deve essere effettuato gradualmente e con cautela.

Bambini.

L’olanzapina non è raccomandata per il trattamento di bambini e adolescenti (di età inferiore ai 18 anni). Studi condotti su pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni hanno evidenziato effetti collaterali diversi: aumento di peso, alterazioni dei parametri metabolici e aumento dei livelli di prolattina. Gli esiti legati a questi effetti indesiderati non sono stati studiati e rimangono sconosciuti.

Sovradosaggio.

Sintomi. Molto comuni (>10% dei casi): tachicardia, agitazione/aggressività, disartria, vari sintomi extrapiramidali e riduzione del livello di coscienza, che può variare dalla sedazione al coma.

Altre complicanze significative da sovradosaggio includono delirio, convulsioni, coma, possibile sviluppo di sindrome neurolettica maligna (NMS), depressione respiratoria, aspirazione, ipertensione arteriosa o ipotensione, aritmia cardiaca (<2% dei casi di sovradosaggio) e shock cardiopolmonare. Sono stati riportati esiti letali in seguito a sovradosaggio acuto con 450 mg, ma sono stati documentati anche casi di sopravvivenza dopo assunzione orale acuta di 2 g di olanzapina.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico per l’olanzapina. Non sono raccomandati farmaci che inducono il vomito. Si raccomandano procedure standard in caso di sovradosaggio (ad esempio lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo). È stato dimostrato che l’assunzione contemporanea di carbone attivo riduce la biodisponibilità dell’olanzapina per via orale del 50-60%.

In base alle manifestazioni cliniche, deve essere istituito un trattamento sintomatico e un monitoraggio delle funzioni vitali, compreso il trattamento dell’ipotensione arteriosa e dell’insufficienza circolatoria, nonché il supporto respiratorio. Non devono essere utilizzati epinefrina, dopamina e altri simpaticomimetici con azione tipica degli agonisti beta, poiché la stimolazione beta può aggravare le manifestazioni di ipotensione. È necessario un monitoraggio cardiovascolare per rilevare eventuali aritmie. Un attento monitoraggio medico deve proseguire fino al completo recupero del paziente.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni (osservate nel ≥1% dei pazienti) associate all'uso di olanzapina durante gli studi clinici sono state: sonnolenza, aumento di peso, eosinofilia, aumento dei livelli di prolattina, colesterolo, glucosio e trigliceridi nel sangue, glicosuria, aumento dell'appetito, capogiri, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia, discinesia, ipotensione ortostatica, effetti anticolinergici, transitorio aumento asintomatico dei livelli delle transaminasi epatiche, eruzioni cutanee, astenia, affaticamento, ipertermia, artralgia, aumento dei livelli di alcalina fosfatasi, gamma-glutammil transferasi, acido urico, creatinfosfochinasi e edemi.

Nella tabella sono riassunti gli effetti indesiderati principali e la loro frequenza, determinata durante gli studi clinici e/o in base all'esperienza post-marketing.

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1.000 e <1/100), raro (≥1/10.000 e <1/1.000), molto raro (<1/10.000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

1 Aumento clinicamente significativo del peso corporeo osservato in tutte le categorie di pazienti in base all'IMC. Dopo un trattamento di breve durata (durata media di 47 giorni), un aumento del peso corporeo ≥7% è stato osservato molto comunemente (22,2% dei casi), ≥15% comunemente (4,2% dei casi), ≥25% raramente (0,8% dei casi). Nei pazienti sottoposti a terapia prolungata (almeno per 48 settimane), un aumento del peso corporeo ≥7%, ≥15%, ≥25% è stato osservato molto comunemente (rispettivamente nel 64,4%, 31,7%, 12,3% dei casi).

2 Aumenti medi dei livelli lipidici a digiuno (colesterolo totale, LDL e trigliceridi) sono stati più marcati nei pazienti che inizialmente non presentavano alterazioni del metabolismo lipidico.

3 Osservato in pazienti con livello iniziale a digiuno normale (< 5,17 mmol/l), che aumentava a livello elevato (≥ 6,2 mmol/l). Molto comunemente è stato riportato un rapido aumento del colesterolo totale a digiuno da un livello iniziale (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/l) a un livello elevato (≥ 6,2 mmol/l).

4 Osservato in pazienti con livello iniziale a digiuno normale (< 5,56 mmol/l), che aumentava a livello elevato (≥ 7 mmol/l). Molto comunemente è stato riportato un rapido aumento della glicemia a digiuno da un livello iniziale (≥ 5,56 - < 7 mmol/l) a un livello elevato (≥ 7 mmol/l).

5 Osservato in pazienti con livello iniziale a digiuno normale (<1,69 mmol/l), che aumentava a livello elevato (≥ 2,26 mmol/l). Molto comunemente è stato riportato un rapido aumento dei trigliceridi a digiuno da un livello iniziale (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/l) a un livello elevato (≥ 2,26 mmol/l).

6 Durante gli studi clinici, l'incidenza di parkinsonismo e distonia nei pazienti in trattamento con olanzapina è stata superiore rispetto al gruppo placebo, ma clinicamente non significativa. L'incidenza di parkinsonismo, acatisia e distonia nei pazienti trattati con olanzapina è stata inferiore rispetto a quella nei pazienti trattati con dosi titolate di aloperidolo. A causa della mancanza di informazioni riguardo la presenza anamnestica di disturbi extrapiramidali acuti o tardivi, non è possibile stabilire che l'olanzapina causi meno discinesia tardiva e/o altri sindromi extrapiramidali tardive.

7 In caso di interruzione improvvisa della terapia con olanzapina, sono stati riportati sintomi acuti: sudorazione eccessiva, insonnia, tremore, agitazione, nausea e vomito.

8 Negli studi clinici (fino a 12 settimane) è stato determinato che la concentrazione plasmatica di prolattina superava il limite superiore della norma nel 30% dei pazienti trattati con olanzapina. Nella maggior parte dei pazienti tale aumento è stato moderato e si è mantenuto entro valori inferiori di due volte rispetto al limite superiore della norma.

9 Le reazioni avverse sono state determinate in seguito agli studi clinici nel database integrato di olanzapina.

10 La valutazione dei valori misurati è stata definita in seguito agli studi clinici nel database integrato di olanzapina.

11 Le reazioni avverse sono state determinate da segnalazioni spontanee post-marketing, con frequenza stabilita sulla base del database integrato di olanzapina.

12 Le reazioni avverse sono state determinate da segnalazioni spontanee post-marketing, con frequenza valutata utilizzando l'intervallo di confidenza al limite superiore della norma (95%) basato sul database integrato di olanzapina.

Effetti con l'uso prolungato (almeno 48 settimane). La percentuale di pazienti che manifestavano reazioni avverse come aumento clinicamente significativo del peso corporeo, variazioni della glicemia, colesterolo totale/LDL/HDL o trigliceridi, aumentava costantemente. Nei pazienti adulti che completavano un trattamento di 9-12 mesi, il tasso di aumento della glicemia a digiuno rallentava approssimativamente dopo 6 mesi di terapia.

Reazioni avverse in popolazioni specifiche. Negli studi clinici condotti su pazienti anziani con demenza, la terapia con olanzapina è stata associata a un aumento del tasso di mortalità e a reazioni avverse cerebrovascolari rispetto al gruppo placebo. Gli effetti indesiderati molto comuni in questo gruppo di pazienti sono stati alterazioni della deambulazione e cadute. Sono state osservate comunemente polmonite, aumento della temperatura corporea, letargia, eritema, allucinazioni visive e incontinenza urinaria.

Negli studi clinici condotti su pazienti con psicosi indotta da farmaci (agonista della dopamina) associata alla malattia di Parkinson, il peggioramento della sintomatologia parkinsoniana e le allucinazioni sono stati osservati molto comunemente, più spesso rispetto al gruppo placebo.

In uno studio clinico su pazienti con mania bipolare, l'uso di olanzapina in combinazione con valproato ha determinato neutropenia nel 4,1%; possibile causa potrebbe essere l'aumento dei livelli plasmatici di valproato.

Con l'uso di olanzapina in combinazione con litio o valproato sono state osservate (≥ 10%) tremore, bocca secca, aumento del peso corporeo e aumento dell'appetito. È stata inoltre riportata disartria. Durante la terapia con olanzapina in combinazione con litio o divalproex, un aumento del peso corporeo ≥ 7% dell'IMC è stato osservato nel 17,4% dei pazienti durante la fase intensiva (fino a 6 settimane). Il trattamento prolungato con olanzapina (fino a 12 settimane) per la prevenzione delle ricadute nei pazienti con disturbi bipolari è stato associato a un aumento del peso corporeo ≥ 7% dell'IMC nel 39,9% dei pazienti.

Età pediatrica

L'olanzapina non è indicata per il trattamento di bambini e adolescenti (di età inferiore a 18 anni). Non sono stati condotti studi clinici comparativi sull'uso di olanzapina in adolescenti e adulti.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate più frequentemente negli adolescenti (età compresa tra 13 e 17 anni) rispetto agli adulti, o reazioni avverse riscontrate esclusivamente negli studi clinici di breve durata su adolescenti. L'aumento clinicamente significativo del peso corporeo (≥ 7%) è stato osservato più frequentemente negli adolescenti rispetto agli adulti. Durante il trattamento prolungato (almeno 24 settimane), l'aumento clinicamente significativo del peso corporeo è stato maggiore rispetto al trattamento di breve durata.

La frequenza delle reazioni avverse indicate di seguito è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 - < 1/10).

Disturbi del metabolismo e nutrizionali

Molto comune: aumento del peso corporeo¹³, aumento dei trigliceridi¹⁴, aumento dell'appetito.

Comune: aumento del colesterolo¹⁵.

Sistema nervoso

Molto comune: sedazione (inclusa ipersomnia, letargia, sonnolenza).

Apparato gastrointestinale

Comune: bocca secca.

Sistema epatobiliare

Molto comune: aumento delle transaminasi epatiche (ALT e AST).

Esami di laboratorio

Molto comune: diminuzione del livello di bilirubina totale, aumento della gamma-glutamil transferasi, aumento della prolattina nel plasma¹⁶.

¹³ Dopo un trattamento di breve durata (durata media di 22 giorni), un aumento del peso corporeo ≥ 7% è stato osservato molto comunemente (40,6% dei casi), ≥ 15% comunemente (7,1% dei casi) e ≥ 25% (2,5% dei casi). Durante il trattamento prolungato (almeno 24 settimane), un aumento del peso corporeo ≥ 7% è stato osservato nell'89,4% dei pazienti, ≥ 15% nel 55,3% e ≥ 25% nel 29,1%.

¹⁴ Osservato in pazienti con livello iniziale a digiuno normale (<1,016 mmol/l), che aumentava a livello elevato (≥1,467 mmol/l), e rapido aumento dei trigliceridi a digiuno da un livello iniziale (≥ 1,016 - < 1,467 mmol/l) a un livello elevato (≥ 1,467 mmol/l).

¹⁵ Osservato in pazienti con livello iniziale normale di colesterolo a digiuno (da livello iniziale <4,39 mmol/l) a livello elevato (≥5,17 mmol/l). Molto comunemente è stato riportato un rapido aumento del colesterolo totale a digiuno da un livello iniziale (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) a un livello elevato (≥ 5,17 mmol/l).

¹⁶ In 47,4% degli adolescenti è stato osservato un aumento della prolattina nel plasma.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

7 compresse in blister, 2 blister in confezione cartonata.

10 compresse in blister, 3 blister in confezione cartonata.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Torrent Pharmaceuticals Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Indrad Plant, Vill. Indrad, Taluka Kadi, Dist. Mehsana Gujarat 382721, India.

Bhad and Makhu Majra, Tehsil: Baddi – 173205, Dist-Solan (H.P.), India.