Tizynon

INSTRUKCJA dot. stosowania leku TIZYNON (TISINON)

Skład:

substancja czynna: nitizynon;

1 kapsułka twarda zawiera nitizynonu 20 mg;

substancje pomocnicze:

skrobia prażelatynizowana, twarda kapsułka żelatynowa nr 3*;

*skład twardej kapsułki żelatynowej nr 3:

dwutlenek tytanu (E 171), żelatyna.

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde kapsułki żelatynowe nr 3 z nieprzezroczystym korpuskiem i kapselą białego koloru, zawierające proszek białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki działające na układ pokarmowy i metabolizm. Inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu. Kod ATC A16A X04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Zaburzenia metabolizmu w dziedzicznej tyrozynemii typu 1 przejawiają się niedoborem fumaryloacetooctanu hydrolazy, która jest enzymem końcowym katabolizmu tyrozyny. Nitizynon to konkurencyjny inhibitor 4-hydroksyfenylopiruwianu dioxygenazy, enzymu poprzedzającego fumaryloacetooctanu hydrolazę w katabolizmie tyrozyny. Poprzez hamowanie normalnego katabolizmu tyrozyny u pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1, nitizynon zapobiega gromadzeniu się toksycznych produktów pośrednich metabolizmu – maleiloacetooctanu i fumaryloacetooctanu. U pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1 te metabolity pośrednie przekształcają się w toksyczne metabolity – sukcyloacetooctan i sukcyloaceton. Sukcyloaceton hamuje synteze porfiryny, co prowadzi do gromadzenia się 5-aminolewulinianu.

Defektem biochemicznym w alkaponurii jest niedobór homogenizynianu 1,2-dioxygenazy, trzeciego enzymu szlaku katabolicznego tyrozyny. Nitizynon zapobiega gromadzeniu się szkodliwego metabolitu – kwasu homogentysynowego (HGA), który w przeciwnym razie prowadzi do ochronozy stawów i chrząstek, a tym samym do rozwoju objawów klinicznych choroby.

Skutki farmakodynamiczne

U pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1 leczenie nitizynonem normalizuje metabolizm porfiryny oraz aktywność porfobilinogenosyntazy w erytrocytach i poziom 5-aminolewulinianu w moczu, a także zmniejsza wydalanie sukcyloacetonu z moczem, zwiększa stężenie tyrozyny we krwi oraz zwiększa wydalanie kwasów fenolowych z moczem. Dane z badań klinicznych wykazały, że u ponad 90% pacjentów poziom sukcyloacetonu w moczu normalizował się w ciągu pierwszego tygodnia leczenia. Jeżeli dawkę nitizynonu dobrano odpowiednio, to sukcyloaceton nie występuje w moczu ani w osoczu krwi.

U pacjentów z alkaponurią leczenie nitizynonem zmniejsza gromadzenie się HGA. Dane z badań klinicznych wskazują na 99,7% zmniejszenie zawartości HGA w moczu oraz 98,8% zmniejszenie stężenia HGA w surowicy krwi po 12 miesiącach leczenia nitizynonem w porównaniu z nieleczonymi pacjentami kontrolnymi.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w dziedzicznej tyrozynemii typu 1

Badanie kliniczne miało charakter otwarty i niekontrolowane. Częstotliwość przyjmowania w trakcie badania wynosiła 2 razy na dobę. Dane dotyczące prawdopodobieństwa przeżycia po 2, 4 i 6 latach leczenia nitizynonem przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Badanie NTBC [2-(2-nitro-4-trifluorometylobenzoylo)-1,3-cykloheksandion (nitizynon)] (n=250)

Na podstawie wyników badania z retrospektywną kontrolą uzyskano dane dotyczące prawdopodobieństwa przeżycia, przedstawione w tabeli 2.

Tabela 2

Zauważono, że leczenie tizynonem zmniejsza ryzyko rozwoju hepatocelularnego karcinomu (HCC) w porównaniu z danymi retrospektywnymi dotyczącymi leczenia wyłącznie za pomocą specjalnej diety. Stwierdzono ponadto, że leczenie w wczesnych stadiach choroby prowadziło do dalszego zmniejszenia ryzyka rozwoju HCC.

W tabeli 3 przedstawiono dane dotyczące prawdopodobieństwa braku HCC po 2, 4 i 6 latach leczenia tizynonem u pacjentów w wieku 24 miesięcy lub młodszych na początku leczenia, oraz u pacjentów w wieku powyżej 24 miesięcy na początku leczenia:

Tabela 3

Badanie NTBC (n=250)

W trakcie międzynarodowego badania z udziałem pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1 leczonych wyłącznie ograniczeniami dietetycznymi stwierdzono, że HCC został zdiagnozowany u 18% pacjentów w wieku od 2 lat.

Badanie farmakokinetycznego profilu, skuteczności i bezpieczeństwa stosowania jednorazowego dobowego trybu podawania leku w porównaniu z podawaniem dwa razy dziennie przeprowadzono w kohorcie 19 pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic dotyczących działań niepożądanych ani innych parametrów bezpieczeństwa na końcu leczenia pomiędzy grupami jednorazowego i dwukrotnego dziennego podawania leku. Na końcu okresu jednorazowego podawania leku u żadnego pacjenta nie stwierdzono obecności succyniloacetonu. Wyniki badania wskazują, że jednorazowe podawanie leku jest bezpieczne i skuteczne dla pacjentów we wszystkich grupach wiekowych. Dane dotyczące pacjentów o masie ciała < 20 kg są jednak ograniczone.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w alkaptonurii

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania 10 mg nitryzynonu jeden raz dziennie w leczeniu dorosłych pacjentów z alkaptonurią wykazano w randomizowanym, ślepym, kontrolowanym bez leczenia, równoległym, grupowym badaniu trwającym 48 miesięcy z udziałem 138 pacjentów (69 z nich otrzymywało nitryzynon). Głównym punktem końcowym była ocena wpływu na poziom HGA w moczu; po 12 miesiącach obserwowano zmniejszenie o 99,7% po leczeniu nitryzynonem w porównaniu z nieleczonymi pacjentami kontrolnymi. Udowodniono, że leczenie nitryzynonem wywiera istotny statystycznie pozytywny wpływ na kliniczną ocenę indeksu nasilenia alkaptonurii (cAKUSSI), pigmentację oczu, pigmentację uszu, osteopenię kości udowej oraz liczbę bolesnych odcinków kręgosłupa w porównaniu z nieleczonymi pacjentami kontrolnymi. cAKUSSI to złożona ocena obejmująca ocenę pigmentacji oczu i uszu, kamicy nerkowej i prostaty, zwężenia aorty, osteopenii, złamań kości, zerwań ścięgien/wiązek/stanowisk mięśniowych, kifozy, skoliozy, wymiany stawów oraz innych objawów alkaptonurii. W ten sposób obniżenie poziomu HGA u pacjentów stosujących nitryzynon doprowadziło do zmniejszenia się procesu ochronotycznego oraz zmniejszenia się objawów klinicznych, wspierając spowolnienie postępu choroby.

Zgłaszano działania niepożądane ze strony narządu wzroku, takie jak keratopatia i ból oczu, infekcje, bóle głowy oraz przyrost masy ciała, częściej występujące u pacjentów stosujących nitryzynon niż u nieleczonych pacjentów. Keratopatia prowadziła do tymczasowego lub trwałego przerwania leczenia u 14% pacjentów stosujących nitryzynon, ale była odwracalna po odstawieniu nitryzynonu.

Brak danych dotyczących pacjentów w wieku powyżej 70 lat.

Wyniki badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa

Nitryzynon wykazywał toksyczność dla embrionu i płodu u myszy i królików przy podawaniu dawek klinicznie istotnych. U królików nitryzynon powodował indukcję zależnego od dawki wzrostu wad rozwojowych (hernia pępkowa i gastroszizys), począwszy od dawek przekraczających 2,5-krotnie maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka (2 mg/kg na dobę).

Badania rozwoju prenatalnego i postnatalnego u myszy wykazały istotne statystycznie zmniejszenie przeżywalności i rozwoju potomstwa w okresie odstawienia od matek przy podawaniu dawek przekraczających odpowiednio 125 i 25-krotnie maksymalną zalecaną dawkę dla człowieka, z tendencją do negatywnego wpływu na przeżywalność potomstwa począwszy od dawki 5 mg/kg na dobę. U szczurów ekspozycja poprzez mleko matki prowadziła do zmniejszenia średniej masy ciała potomstwa oraz do uszkodzeń rogówki.

Obserwowano brak mutagenności, ale słabe działanie klastogenne w badaniach in vitro. Brak dowodów na genotoksyczność in vivo (test mikrojądrowy na myszach i analiza naprawy DNA w komórkach wątroby). W badaniu kancerogennym przeprowadzonym na transgenicznych myszach (TgrasH2) trwającym 26 tygodni nitryzynon nie wykazywał działania kancerogennego.

Farmakokinetyka.

Badania dotyczące absorpcji, rozkładu, metabolizmu i wydalania nitryzynonu nie były przeprowadzane. U 10 zdrowych ochotników mężczyzn po podaniu jednorazowej dawki nitryzynonu w postaci kapsułek (1 mg/kg masy ciała) końcowy okres półtrwania nitryzynonu w osoczu wynosił 54 godziny (zakres od 39 do 86 godzin). Analizę farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzono w grupie 207 pacjentów z dziedziczną tyrozynemią typu 1. Zmierzono klirens i okres półtrwania, które wynosiły odpowiednio 0,0956 l/kg masy ciała na dobę i 52,1 godziny.

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątroby człowieka i enzymów cytochromu P450 wyrażonych za pomocą cDNA wykazały ograniczony metabolizm pośredniczony przez CYP3A4.

Na podstawie danych z badań klinicznych wpływu 80 mg nitryzynonu w stanie stacjonarnym stwierdzono, że nitryzynon powoduje 2,3-krotne zwiększenie AUC∞ substratu CYP2C9 – tolbutamidu, co wskazuje na umiarkowane hamowanie CYP2C9. Nitryzynon powodował około 30% zmniejszenie AUC∞ chlorzoksazonu, co świadczy o słabym indukowaniu CYP2E1. Nitryzynon nie hamuje CYP2D6, ponieważ przyjmowanie nitryzynonu nie wpływa na AUC∞ metoprololu. Wartość AUC∞ furosemidu zwiększyła się 1,7-krotnie, co wskazuje na słabe hamowanie OAT1/OAT3 (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się, że nitryzynon będzie hamował metabolizm pośredniczony przez CYP1A2, 2C19 lub 3A4, ani indukował CYP1A2, 2B6 lub 3A4/5. Nie oczekuje się, że nitryzynon będzie hamował transport pośredniczony przez P-gp, BCRP lub OCT2. Oczekuje się, że stężenie nitryzynonu w osoczu osiągane w warunkach klinicznych nie będzie hamować transportu pośredniczonego przez OATP1B1, OATP1B3.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem dziedzicznego tyrozynemii typu 1 przy jednoczesnym przestrzeganiu diety ograniczającej produkty zawierające tyrozynę i fenyloalaninę.

Leczenie dorosłych pacjentów z alkaptanurią.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Kobiety leczone Tizynonem powinny wstrzymać się od karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Nitisynon metabolizowany jest in vitro przy udziale izoenzymu CYP3A4, dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania nitisynonu z inhibitorami lub induktorami tego izoenzymu może być konieczna korekta dawki.

Ze względu na dane z badań klinicznych wpływu 80 mg nitisynonu w warunkach szpitalnych, nitisynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 (2,3-krotne zwiększenie AUC tolbutamidu), dlatego leczenie nitisynonem może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych głównie przez CYP2C9 (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nitisynon jest słabym induktorem CYP2E1 (30% zmniejszenie AUC chlorzoksazonu) oraz słabym inhibitorem OAT1 i OAT3 (1,7-krotne zwiększenie AUC furosemidu), natomiast nitisynon nie hamuje CYP2D6 (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Specjalistycznych badań interakcji leku z posiłkami nie przeprowadzano. Jednakże w trakcie badań skuteczności i bezpieczeństwa leku nitisynon przyjmowano go podczas posiłku. Dlatego, jeśli na początku leczenia nitisynon był przyjmowany podczas posiłku, zaleca się przestrzeganie tego trybu przez cały okres leczenia.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Pacjent powinien odwiedzać lekarza co 6 miesięcy; krótsze odstępy między wizytami zaleca się w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.

Kontrola stężenia tyrozyny w osoczu krwi

Zaleca się wykonanie badania okulistycznego przed rozpoczęciem leczenia lekiem Tizynon oraz następnie co najmniej raz w roku. Pacjenci, u których podczas leczenia lekiem Tizynon wystąpiły zaburzenia wzroku, powinni zostać niezwłocznie przebadani przez okulistę.

Tyrozynemia dziedziczna typu 1. Należy sprawdzić, czy pacjent przestrzega diety specjalistycznej, oraz zmierzyć stężenie tyrozyny w osoczu krwi. Gdy stężenie tyrozyny w osoczu krwi przekracza 500 µmol/l, należy ograniczyć spożycie tyrozyny i fenyloalaniny z pożywieniem. Nie zaleca się obniżania stężenia tyrozyny w osoczu krwi poprzez zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania leku Tizynon, ponieważ zaburzenia metabolizmu mogą prowadzić do pogorszenia stanu klinicznego pacjenta.

Alkaptonuria. U pacjentów, u których rozwija się keratopatia, należy kontrolować poziom tyrozyny w osoczu krwi. Pacjenci powinni przestrzegać diety o ograniczonej zawartości tyrozyny i fenyloalaniny, aby utrzymać poziom tyrozyny w osoczu krwi poniżej 500 µmol/l. Ponadto leczenie lekiem Tizynon należy tymczasowo przerwać, a następnie ponownie wdrożyć po ustąpieniu objawów.

Kontrola funkcji wątroby

Tyrozynemia dziedziczna typu 1. Należy regularnie kontrolować funkcję wątroby poprzez oznaczanie testów wątrobowych oraz stosowanie metod wizualizacji wątroby. Zaleca się również kontrolować stężenie alfa-fetoproteiny w osoczu krwi. Podwyższone stężenie alfa-fetoproteiny w osoczu krwi może być objawem niewłaściwej terapii. W przypadku wzrostu stężenia alfa-fetoproteiny lub pojawienia się guzków w wątrobie należy sprawdzić wątrobę pod kątem obecności nowotworów złośliwych.

Kontrola liczby płytek krwi i leukocytów

Pacjentom z tyrozynemią dziedziczną typu 1 oraz z alkaptonurią zaleca się regularne oznaczanie liczby płytek krwi i leukocytów, ponieważ w trakcie badań klinicznych tyrozynemii dziedzicznej typu 1 odnotowano kilka przypadków odwracalnej trombocytopenii i leukopenii.

Pacjent powinien odwiedzać lekarza co 6 miesięcy; krótsze odstępy między wizytami zaleca się w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.

Stosowanie równoczesne z innymi lekami

Tizynon jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C9. W związku z tym leczenie lekiem Tizynon może prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu krwi leków podawanych jednocześnie, które są metabolizowane głównie przez CYP2C9. Należy dokładnie monitorować pacjentów leczonych lekiem Tizynon, którzy równocześnie przyjmują leki o wąskim oknie terapeutycznym, metabolizowane przez CYP2C9, np. warfarynę i fenytoinę. Może być konieczna korekta dawek tych leków podawanych jednocześnie (zob. sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”).

Preparat zawiera barwnik żółty FCF (E 110), który może powodować reakcje alergiczne.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania leku Tizynon u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ Tizynonu na funkcję rozrodczą (zob. sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Ryzyko potencjalne dla człowieka jest nieznane. Leku Tizynon nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że stan zdrowia kobiety wymaga leczenia tym lekiem.

Tizynon przenika przez łożysko człowieka.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy Tizynon wydzielany jest w mleku matki. W badaniach na zwierzętach stwierdzono niekorzystny wpływ Tizynonu na rozwój potomstwa poprzez wydzielanie się leku w mleko samicy. Dlatego matki przyjmujące Tizynon powinny powstrzymać się od karmienia piersią, ponieważ nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka (zob. sekcje „Właściwości farmakologiczne” oraz „Przeciwwskazania”).

Niepłodność

Brak danych dotyczących szkodliwego wpływu Tizynonu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Tizynon wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn. Działania niepożądane ze strony oczu (zob. sekcja „Działania niepożądane”) mogą wpływać na wzrok. W przypadku pogorszenia się wzroku pacjent powinien powstrzymać się od prowadzenia pojazdów oraz od pracy z innymi maszynami do czasu ustąpienia tego działania niepożądanego.

Sposób stosowania i dawki

Kapsułkę tuż przed przyjęciem leku można otworzyć i zawartość wymieszać z niewielką ilością wody lub innego płynu zgodnego z zalecaną dietą, aby uzyskać zawiesinę.

Leczenie Tizynonem należy rozpoczynać równocześnie z przyjmowaniem posiłku, a następnie należy stale przestrzegać tego samego trybu przyjmowania leku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”).

Wrodzona tyrozynemia typu 1

Leczenie Tizynonem powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z wrodzoną tyrozynemią typu 1.

Leczenie wszystkich genotypów choroby należy rozpocząć jak najszybciej, aby zwiększyć całkowitą przeżywalność i uniknąć powikłań, takich jak niewydolność wątroby, rak wątroby i nerek. Podczas leczenia Tizynonem należy przestrzegać diety ograniczającej produkty zawierające tyrozynę i fenyloalaninę, która powinna być wspierana przez monitorowanie stężenia aminokwasów w osoczu (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”).

Dawka początkowa w wrodzonej tyrozynemii typu 1

Zalecana początkowa dawka dzienna dla dzieci i dorosłych to 1 mg/kg masy ciała przy doustnym stosowaniu leku. Dawka Tizynonu powinna być dobierana indywidualnie.

Zaleca się przyjmowanie dawki raz dziennie. Z powodu ograniczonych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów o masie ciała <20 kg, u pacjentów z tej kategorii zaleca się podział całkowitej dawki dobowej na dwa przyjęcia dziennie.

Korekta dawki w wrodzonej tyrozynemii typu 1

Podczas całego okresu leczenia należy monitorować stężenie sukcyloacetony w moczu, funkcję wątroby oraz stężenie alfa-fetoproteiny (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Jeśli po miesiącu od rozpoczęcia przyjmowania Tizynonu wciąż stwierdza się obecność sukcyloacetony w moczu, dawkę Tizynonu należy zwiększyć do 1,5 mg/kg masy ciała na dobę. Dawka 2 mg/kg masy ciała na dobę może być stosowana po przeanalizowaniu wszystkich wskaźników biochemicznych. Dawkę tę należy traktować jako maksymalną dla wszystkich pacjentów. Jeśli wyniki badań biochemicznych są satysfakcjonujące, dawkę należy dostosować zgodnie z masą ciała.

Podczas całego okresu leczenia należy również kontrolować wszystkie możliwe wskaźniki biochemiczne (stężenie sukcyloacetony w osoczu, 5-aminolewulinianu w moczu (ALA), aktywność erytrocytalnej porfobilinogen syntazy (syntazy PBG)).

Alkaptonuria

Leczenie Tizynonem powinien prowadzić lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z alkaptonurią.

Zalecana dawka dla dorosłych chorych na alkaptonurię wynosi 10 mg raz dziennie.

Osobne grupy populacyjne

Nie ma szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania leku u pacjentów w wieku podeszłym ani u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby.

Dzieci

Wrodzona tyrozynemia typu 1

Zalecana dawka w miligramach na kilogram masy ciała jest taka sama dla dzieci i dorosłych.

Z powodu ograniczonych danych dotyczących stosowania leku u pacjentów o masie ciała <20 kg, u pacjentów z tej kategorii zaleca się podział całkowitej dawki dobowej na dwa przyjęcia dziennie.

Alkaptonuria

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci (w wieku od 0 do 18 lat) chorych na alkaptonurię nie zostały ustalone. Brak danych.

Przedawkowanie

Przypadkowe przyjęcie Tizynonu przez osoby nie przestrzegające specjalnej diety ograniczającej spożycie tyrozyny i fenyloalaniny prowadzi do wzrostu stężenia tyrozyny w organizmie. Podwyższone poziomy tyrozyny są związane z toksycznym działaniem na narządy wzroku, skórę i układ nerwowy. Ograniczenie spożycia tyrozyny i fenyloalaniny z pożywieniem powinno zmniejszyć toksyczny efekt związany z tym typem tyrozynemii. Brak informacji na temat specyficznego leczenia przedawkowania.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ze względu na mechanizm działania nitizynon powoduje podwyższenie poziomu tyrozyny u wszystkich pacjentów, którzy go przyjmują. W konsekwencji częste są efekty uboczne związane ze zwiększonym poziomem tyrozyny i dotyczący oczu, takie jak zapalenie spojówek, mętnienie rogówki, zapalenie rogówki, fotofobia i ból oczu. U pacjentów z wrodzoną tyrozynemią typu 1 efekty uboczne obejmują trombocytopenię, leukopenię i granulocytopenię. Niekiedy może wystąpić egzfoliatywny zapalenie skóry.

Wykaz efektów ubocznych

Wykaz efektów ubocznych wymienionych poniżej według klas narządów i układów wg klasyfikacji MedDRA oraz kategorii częstości występowania oparto na danych uzyskanych podczas badań klinicznych u pacjentów z wrodzoną tyrozynemią typu 1 i alkaponurią oraz w okresie posrejestracyjnym stosowania u pacjentów z wrodzoną tyrozynemią typu 1. Efekty uboczne podzielono według częstości występowania w następujący sposób: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadziej (>1/1 000, <1/100), rzadko (>1/10 000, <1/1 000), bardzo rzadko (1/10 000), częstość nieznana (dostępne dane nie pozwalają oszacować częstości).

W ramach każdej grupy według częstości efekty uboczne wymienione są w kolejności zmniejszania się nasilenia.

Tabela 4

1Częstotliwość ustalono w badaniu klinicznym u pacjentów z alkaptonurią.

2Podwyższenie poziomu tyrozyny wiąże się z niepożądane działaniami ze strony narządu wzroku.

Pacjenci z alkaptonurią powinni przestrzegać diety o ograniczonej zawartości tyrozyny i fenyloalaniny.

Opis wybranych niepożądanych działań

Leczenie Tizynonem prowadzi do podwyższenia poziomu tyrozyny.

Podwyższenie poziomu tyrozyny wiąże się z niepożądanymi działaniami ze strony narządu wzroku, takimi jak zacmienie rogówki i uszkodzenia hiperkeratotyczne u pacjentów z wrodzoną tyrozynemią typu 1 oraz z alkaptonurią. Ograniczenie spożycia produktów zawierających tyrozynę i fenyloalaninę prawdopodobnie osłabi toksyczny efekt działania tyrozynemii tego typu poprzez obniżenie poziomu tyrozyny (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

W badaniach klinicznych u pacjentów z wrodzoną tyrozynemią typu 1 ciężka granulocytopenia występowała rzadko (<0,5×109/l) i nie była towarzyszone rozwojem infekcji. Niepożądane działania ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego podczas długotrwałego leczenia Tizynonem ustępowały.

Dzieci

Profil bezpieczeństwa wrodzonej tyrozynemii typu 1 opiera się głównie na informacjach dotyczących stosowania leku u dzieci, ponieważ leczenie Tizynonem należy rozpocząć jak najszybciej po postawieniu diagnozy wrodzonej tyrozynemii typu 1. Dane uzyskane w trakcie badań klinicznych i w okresie pozarejestracyjnym wskazują na brak dowodów różnic w profilu bezpieczeństwa u różnych podgrup pacjentów w wieku dziecięcym ani różnic w porównaniu do profilu bezpieczeństwa u dorosłych pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań obserwowanych w okresie po rejestracji leku. Pozwala to na kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w opiece zdrowotnej proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych niepożądanych działań.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze 2–8 °C w oryginalnym opakowaniu.

Po otwarciu pojemnika przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu nie dłużej niż 3 miesiące.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

60 kapsułek w pojemniku plastikowym. 1 pojemnik w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Nobel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.Ş.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Sankaklar Mahallesi, Eskisehir Yolu 299, 81100 Duzce, Turcja.