Tizynon

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TISINON (TISINON)

Composición:

Principio activo: nitizina;

1 cápsula dura contiene nitizina 20 mg;

Sustancias auxiliares:

almidón pregelatinizado, cápsula dura de gelatina № 3*;

*composición de la cápsula dura de gelatina № 3:

dióxido de titanio (E 171), gelatina.

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas: cápsulas duras de gelatina № 3 con cuerpo y tapa opacos de color blanco, que contienen un polvo blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema digestivo y el metabolismo. Otros medicamentos para el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal y trastornos del metabolismo. Código ATC A16A X04.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

Mecanismo de acción

El trastorno del metabolismo en la tirosinemia hereditaria de tipo 1 se caracteriza por la deficiencia de la fumariolacetato hidrolasa, la cual es la enzima final del catabolismo de la tirosina. El nitisinona es un inhibidor competitivo de la 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa, enzima que precede a la fumariolacetato hidrolasa en la vía catabólica de la tirosina. Al inhibir el catabolismo normal de la tirosina en pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1, la nitisinona previene la acumulación de metabolitos intermedios tóxicos: el maleilacetato y el fumariolacetato. En pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1, estos metabolitos intermedios se transforman en metabolitos tóxicos: succinilacetona y succinilacetato. La succinilacetona inhibe la síntesis de porfirina, lo que conduce a la acumulación de 5-aminolevulinato.

El defecto bioquímico en la alcaptonuria es la deficiencia de la homogentisato 1,2-dioxigenasa, la tercera enzima de la vía catabólica de la tirosina. La nitisinona previene la acumulación del metabolito dañino ácido homogentísico (HGA), que de otro modo provocaría ocronosis en articulaciones y cartílagos, y por tanto el desarrollo de las manifestaciones clínicas de la enfermedad.

Efectos farmacodinámicos

En pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1, el tratamiento con nitisinona normaliza el metabolismo de las porfirinas y la actividad de la porfobilinógeno sintasa en eritrocitos, así como los niveles urinarios de 5-aminolevulinato; además, disminuye la excreción urinaria de succinilacetona, aumenta la concentración plasmática de tirosina y eleva la excreción urinaria de ácidos fenólicos. Los datos de estudios clínicos han demostrado que más del 90 % de los pacientes normalizan los niveles urinarios de succinilacetona durante la primera semana de tratamiento. Si la dosis de nitisinona es adecuada, la succinilacetona no se detecta ni en orina ni en plasma.

En pacientes con alcaptonuria, el tratamiento con nitisinona reduce la acumulación de HGA. Los datos actuales de estudios clínicos indican una reducción del 99,7 % en el contenido de HGA en orina y una disminución del 98,8 % en los niveles séricos de HGA tras 12 meses de tratamiento con nitisinona, en comparación con pacientes control no tratados.

Eficacia clínica y seguridad en la tirosinemia hereditaria tipo 1

El estudio clínico fue abierto y no controlado. La frecuencia de administración durante el estudio fue de 2 veces al día. Los datos sobre la probabilidad de supervivencia a los 2, 4 y 6 años de tratamiento con nitisinona se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1

Estudio NTBC [2-(2-nitro-4-trifluorometilbencenoil)-1,3-ciclohexanodiona (nitisinona)] (n=250)

Según los resultados del estudio como control retrospectivo, se obtuvieron datos sobre la probabilidad de supervivencia, que se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2

Se ha observado que el tratamiento con nitisinona reduce el riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular (CHC) en comparación con datos retrospectivos sobre el tratamiento únicamente con dieta especial. Además, se descubrió que el tratamiento en las primeras etapas de la enfermedad conllevaba una reducción adicional del riesgo de desarrollar CHC.

En la tabla 3 se muestran los datos sobre la probabilidad de ausencia de CHC a los 2, 4 y 6 años de tratamiento con nitisinona en pacientes de 24 meses o menores al inicio del tratamiento, así como en pacientes mayores de 24 meses al inicio del tratamiento:

Tabla 3

Estudio NTBC (n=250)

En el transcurso de un estudio internacional con pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1 tratados exclusivamente mediante restricciones dietéticas, se detectó que el carcinoma hepatocelular (CHC) fue diagnosticado en el 18 % de los pacientes a partir de los 2 años de edad.

Se realizó un estudio sobre el perfil farmacocinético, eficacia y seguridad de un régimen de dosis única diaria en comparación con el régimen de dosis divididas dos veces al día en una cohorte de 19 pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1. No se observaron diferencias clínicamente relevantes respecto a reacciones adversas u otros parámetros de seguridad al final del tratamiento entre los grupos de dosificación única y dos veces al día. Al final del período de dosificación única, no se detectó succinilacetona en ninguno de los pacientes. Los resultados del estudio indican que la administración una vez al día es segura y eficaz para pacientes de todas las edades. Sin embargo, los datos en pacientes con peso corporal < 20 kg son limitados.

Eficacia clínica y seguridad en la alcaptonuria

La eficacia y seguridad del tratamiento con 10 mg de nitisina una vez al día en adultos con alcaptonuria fueron demostradas en un estudio aleatorizado, ciego, controlado sin tratamiento, paralelo y por grupos, de 48 meses de duración, que incluyó a 138 pacientes (69 de los cuales recibieron nitisina). El punto final primario fue el efecto sobre los niveles de HGA en orina; tras 12 meses, se observó una reducción del 99,7 % con nitisina en comparación con los pacientes del grupo control no tratados. Se demostró que el tratamiento con nitisina tiene un efecto positivo estadísticamente significativo sobre la evaluación clínica del índice de gravedad de la alcaptonuria (cAKUSSI), la pigmentación ocular, la pigmentación de los oídos, la osteopenia del fémur y el número de segmentos vertebrales dolorosos en comparación con el control no tratado. El cAKUSSI es una puntuación compuesta que incluye la evaluación de la pigmentación ocular y auricular, cálculos renales y prostáticos, estenosis aórtica, osteopenia, fracturas óseas, roturas de tendones/líquidos/músculos, cifosis, escoliosis, reemplazo articular y otros signos de alcaptonuria. Por lo tanto, la reducción de los niveles de HGA en pacientes tratados con nitisina condujo a una disminución del proceso ocrótico y de las manifestaciones clínicas, con un respaldo de reducción en la progresión de la enfermedad.

Se notificaron reacciones oculares, como queratopatía y dolor ocular, infecciones, cefalea y aumento de peso, con mayor frecuencia en pacientes tratados con nitisina que en los no tratados. La queratopatía provocó la interrupción temporal o permanente del tratamiento en el 14 % de los pacientes tratados con nitisina, pero fue reversible tras la retirada del fármaco.

No existen datos disponibles en pacientes de 70 años o más.

Resultados de los estudios preclínicos de seguridad

La nitisina mostró toxicidad embriofetal en ratones y conejos tras la administración de dosis clínicamente relevantes. En conejos, la nitisina indujo un aumento dependiente de la dosis de malformaciones congénitas (hernia umbilical y gastrosquisis), a partir de dosis 2,5 veces superiores a la dosis máxima recomendada para humanos (2 mg/kg/día).

Un estudio sobre el desarrollo prenatal y posnatal en ratones mostró una reducción estadísticamente significativa en la supervivencia y desarrollo de la descendencia durante el período de destete tras la administración de dosis 125 y 25 veces superiores, respectivamente, a la dosis máxima recomendada para humanos, con una tendencia hacia un efecto negativo sobre la supervivencia de la descendencia a partir de la dosis de 5 mg/kg/día. En ratas, la exposición a través de la leche materna provocó una disminución del peso corporal medio de la descendencia y lesiones en la córnea.

Se observó actividad no mutagénica, pero clastogénica débil en estudios in vitro. No se han encontrado evidencias de genotoxicidad in vivo (ensayo de micronúcleos en ratones y análisis de síntesis de ADN de reparación en células hepáticas). En un estudio de carcinogenicidad de 26 semanas de duración en ratones transgénicos (TgrasH2), la nitisina no mostró efectos carcinogénicos.

Farmacocinética.

No se han realizado estudios sobre la absorción, distribución, metabolismo y excreción de la nitisina. En 10 voluntarios sanos hombres, tras la administración de una dosis única de nitisina en forma de cápsulas (1 mg/kg de peso corporal), el periodo de semivida plasmática final de la nitisina fue de 54 horas (rango: 39 a 86 horas). Se realizó un análisis farmacocinético poblacional en un grupo de 207 pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1. Se midieron el aclaramiento y el periodo de semivida, que fueron de 0,0956 l/kg/día y 52,1 horas, respectivamente.

Estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos y enzimas del citocromo P450 expresados por cDNA demostraron un metabolismo limitado mediado por CYP3A4.

Basándose en datos de estudios clínicos de interacción, 80 mg de nitisina en estado estacionario provocaron un aumento de 2,3 veces en el AUC∞ del sustrato de CYP2C9 tolbutamida, lo que indica una inhibición moderada de CYP2C9. La nitisina provocó aproximadamente un 30 % de reducción en el AUC∞ de clorzoxazona, lo que sugiere una inducción débil de CYP2E1. La nitisina no inhibe CYP2D6, ya que su administración no afecta al AUC∞ de metoprolol. El valor de AUC∞ de furosemida aumentó 1,7 veces, lo que indica una inhibición débil de OAT1/OAT3 (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Según estudios in vitro, no se espera que la nitisina inhiba el metabolismo mediado por CYP1A2, 2C19 o 3A4, ni que induzca CYP1A2, 2B6 o 3A4/5. Tampoco se espera que la nitisina inhiba el transporte mediado por P-gp, BCRP u OCT2. Se espera que la concentración plasmática de nitisina alcanzada en condiciones clínicas no inhiba el transporte mediado por OATP1B1 u OATP1B3.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes con diagnóstico confirmado de tirosinemia hereditaria tipo 1, siempre que se siga una dieta con restricción de productos que contengan tirosina y fenilalanina.

Tratamiento de pacientes adultos con alcaptonuria.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Las mujeres que están siendo tratadas con nitisina deben abstenerse de la lactancia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La nitisina es metabolizada in vitro por la isoenzima CYP3A4; por lo tanto, cuando se administre conjuntamente con inhibidores o inductores de esta isoenzima, podría ser necesaria una ajuste de la dosis.

De acuerdo con los datos de estudios clínicos sobre el efecto de 80 mg de nitisina en estado estacionario, la nitisina es un inhibidor moderado de CYP2C9 (aumento del AUC de tolbutamida en 2,3 veces); por consiguiente, el tratamiento con nitisina puede provocar un aumento de la concentración plasmática de medicamentos que son metabolizados principalmente por CYP2C9 (véase la sección «Instrucciones de uso»).

La nitisina es un leve inductor de CYP2E1 (reducción del AUC de clorzoxazona en un 30 %) y un leve inhibidor de OAT1 y OAT3 (aumento del AUC de furosemida en 1,7 veces), mientras que la nitisina no inhibe CYP2D6 (véase la sección «Farmacocinética»).

No se han realizado estudios específicos sobre la interacción del medicamento con los alimentos. Sin embargo, durante los estudios de eficacia y seguridad, la nitisina se administró junto con las comidas. Por lo tanto, si al inicio del tratamiento la nitisina se tomó con las comidas, se recomienda mantener este régimen durante todo el curso del tratamiento.

Características de uso.

El paciente debe visitar al médico cada 6 meses; se recomiendan intervalos más cortos entre visitas si se presentan reacciones adversas.

Control del nivel de tirosina en plasma

Se recomienda realizar un examen oftalmológico antes de iniciar el tratamiento con nitisinona y posteriormente al menos una vez al año. Los pacientes que presenten trastornos visuales durante el tratamiento con nitisinona deben ser examinados inmediatamente por un oftalmólogo.

Tirosinemia hereditaria tipo 1. Se debe verificar el cumplimiento por parte del paciente de una dieta especial y medir la concentración de tirosina en plasma sanguíneo. Si la concentración de tirosina en plasma supera los 500 µmol/l, se debe limitar la ingesta dietética de tirosina y fenilalanina. No se recomienda reducir la concentración de tirosina en plasma mediante la disminución de la dosis o la interrupción del tratamiento con nitisinona, ya que la alteración del metabolismo podría provocar un empeoramiento del estado clínico del paciente.

Alcaptonuria. En pacientes que desarrollen queratopatía, se debe controlar el nivel de tirosina en plasma sanguíneo. Los pacientes deben seguir una dieta con contenido reducido de tirosina y fenilalanina para mantener la concentración de tirosina en plasma por debajo de 500 µmol/l. Además, el tratamiento con nitisinona debe suspenderse temporalmente y puede reiniciarse una vez que los síntomas hayan desaparecido.

Control de la función hepática

Tirosinemia hereditaria tipo 1. Se debe controlar regularmente la función hepática mediante pruebas de función hepática y estudios de imagen del hígado. Asimismo, se recomienda controlar la concentración de alfafetoproteína en plasma sanguíneo. Un aumento en la concentración de alfafetoproteína en plasma puede ser un indicio de tratamiento inadecuado. En caso de aumento de la alfafetoproteína o aparición de nódulos hepáticos, se debe evaluar la presencia de neoplasias malignas en el hígado.

Control de plaquetas y leucocitos

Se recomienda determinar periódicamente el recuento de plaquetas y leucocitos en pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1 y alcaptonuria, ya que durante los estudios clínicos de la tirosinemia hereditaria tipo 1 se han observado varios casos de trombocitopenia y leucopenia reversibles.

El paciente debe visitar al médico cada 6 meses; se recomiendan intervalos más cortos entre visitas si se presentan reacciones adversas.

Uso concomitante con otros medicamentos

La nitisinona es un inhibidor moderado del CYP2C9. Por lo tanto, el tratamiento con nitisinona puede provocar un aumento en la concentración plasmática de otros medicamentos administrados simultáneamente que se metabolizan principalmente por CYP2C9. Es necesario controlar cuidadosamente a los pacientes que reciben nitisinona junto con medicamentos que tienen una ventana terapéutica estrecha y que son metabolizados por CYP2C9, como la warfarina y la fenitoína. Puede ser necesaria una ajuste de la dosis de estos medicamentos concomitantes (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

El medicamento contiene el colorante amarillo FCF (E 110), que puede provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo No existen datos suficientes sobre el uso de nitisinona en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó un efecto tóxico de la nitisinona sobre la función reproductiva (ver sección «Propiedades farmacológicas»). El riesgo potencial en humanos es desconocido. No se debe utilizar nitisinona durante el embarazo a menos que el estado de salud de la mujer requiera el tratamiento con este medicamento.

La nitisinona atraviesa la placenta humana.

Periodo de lactancia

No se sabe si la nitisinona se excreta en la leche materna. En estudios en animales se observó un efecto adverso de la nitisinona sobre el desarrollo de la descendencia debido a su excreción en la leche de las hembras. Por lo tanto, las madres que reciben nitisinona deben abstenerse de amamantar, ya que no puede descartarse el riesgo para el lactante (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Contraindicaciones»).

Fertilidad

No existen datos sobre efectos perjudiciales de la nitisinona sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar maquinaria.

La nitisinona tiene un efecto leve sobre la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar maquinaria. Las reacciones adversas oculares (ver sección «Reacciones adversas») pueden afectar la visión. Si se produce deterioro visual, el paciente debe abstenerse de conducir vehículos de motor y de trabajar con maquinaria hasta que desaparezca este efecto adverso.

Vía de administración y dosis.

Inmediatamente antes de tomar el medicamento, la cápsula puede abrirse y su contenido mezclarse con una pequeña cantidad de agua u otro líquido compatible con la dieta que siga el paciente, para formar una suspensión.

Se recomienda iniciar el tratamiento con nitisina al mismo tiempo que la ingesta de alimentos, y posteriormente debe mantenerse este mismo esquema de administración (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tirosinemia hereditaria tipo 1

El tratamiento con nitisina debe ser supervisado por un médico con experiencia en el manejo de pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1.

El tratamiento de todos los genotipos de esta enfermedad debe iniciarse lo antes posible para aumentar la supervivencia general y prevenir complicaciones como insuficiencia hepática, cáncer de hígado y riñón. Durante el tratamiento con nitisina, debe seguirse una dieta restringida en productos que contengan tirosina y fenilalanina, acompañada de un monitoreo de los niveles plasmáticos de aminoácidos (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Dosis inicial en tirosinemia hereditaria tipo 1

La dosis diaria recomendada inicial para niños y adultos es de 1 mg/kg de peso corporal por vía oral. La dosis de nitisina debe ajustarse individualmente.

Se recomienda tomar la dosis una vez al día. Debido a la limitada información sobre el uso del medicamento en pacientes con peso corporal <20 kg, en esta categoría de pacientes se recomienda dividir la dosis diaria total en dos tomas diarias.

Ajuste de la dosis en tirosinemia hereditaria tipo 1

Durante todo el tratamiento, debe vigilarse el nivel de succinilacetona en orina, la función hepática y la concentración de alfafetoproteína (ver sección «Precauciones de uso»). Si tras un mes de tratamiento con nitisina aún se detecta succinilacetona en orina, la dosis de nitisina debe aumentarse a 1,5 mg/kg de peso corporal por día. Una dosis de 2 mg/kg de peso corporal por día puede considerarse tras evaluar todos los parámetros bioquímicos. Esta dosis debe considerarse como la máxima para todos los pacientes. Si los resultados de los análisis bioquímicos son satisfactorios, la dosis debe ajustarse según el peso corporal.

Durante todo el tratamiento también debe controlarse cualquier parámetro bioquímico relevante (nivel de succinilacetona en plasma, 5-aminolevulinato en orina (ALA), actividad de la porfobilinógeno sintasa eritrocitaria (sintasa PBG)).

Alcaptonuria

El tratamiento con nitisina debe ser supervisado por un médico con experiencia en el manejo de pacientes con alcaptonuria.

La dosis recomendada para adultos con alcaptonuria es de 10 mg una vez al día.

Poblaciones especiales

No existen recomendaciones especiales de dosificación para pacientes de edad avanzada ni para pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Niños

Tirosinemia hereditaria tipo 1

La dosis recomendada en miligramos por kilogramo de peso corporal es la misma para niños y adultos.

Debido a la limitada información sobre el uso del medicamento en pacientes con peso corporal <20 kg, en esta categoría de pacientes se recomienda dividir la dosis diaria total en dos tomas diarias.

Alcaptonuria

La seguridad y eficacia del medicamento en niños (de 0 a 18 años) con alcaptonuria no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Sobredosis

La ingestión accidental de nitisina por personas que no siguen una dieta especial restringida en tirosina y fenilalanina provoca un aumento de la concentración de tirosina en el organismo. Los niveles elevados de tirosina están asociados con efectos tóxicos en los órganos de la visión, la piel y el sistema nervioso. Restringir la ingesta de tirosina y fenilalanina mediante la dieta debería reducir el efecto tóxico relacionado con este tipo de tirosinemia. No existe información sobre un tratamiento específico para la sobredosis.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Debido a su mecanismo de acción, el nitisinona aumenta el nivel de tirosina en todos los pacientes que lo toman. Como consecuencia, son frecuentes las reacciones adversas oculares relacionadas con el aumento de tirosina, tales como conjuntivitis, opacidad de la córnea, queratitis, fotofobia y dolor ocular. En pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1, las reacciones adversas incluyen trombocitopenia, leucopenia y granulocitopenia. Puede presentarse con infrecuencia dermatitis exfoliativa.

Lista de reacciones adversas

La lista de reacciones adversas que se indica a continuación, clasificadas por órganos y sistemas según la clasificación MedDRA y por categorías de frecuencia, se basa en datos obtenidos durante ensayos clínicos con pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1 y alcaptonuria, así como en datos del período poscomercialización en tirosinemia hereditaria tipo 1. Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1 000, <1/100), raras (>1/10 000, <1/1 000), muy raras (≤1/10 000) y frecuencia desconocida (los datos disponibles no permiten estimar la frecuencia).

Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Tabla 4

1La frecuencia se determinó en un estudio clínico en pacientes con alcaptonuria.

2El aumento del nivel de tirosina se asocia con reacciones adversas oculares.

Los pacientes con alcaptonuria deben seguir una dieta con restricción de tirosina y fenilalanina.

Descripción de reacciones adversas específicas

El tratamiento con nitisinona provoca un aumento del nivel de tirosina.

El aumento del nivel de tirosina se asocia con reacciones adversas oculares, tales como opacificación de la córnea y lesiones hiperqueratósicas en pacientes con tirosinemia hereditaria tipo 1 y alcaptonuria. Restringir la ingesta de alimentos que contienen tirosina y fenilalanina probablemente atenúe el efecto tóxico de la tirosinemia de este tipo mediante la reducción del nivel de tirosina (ver sección «Instrucciones de uso»).

En estudios clínicos de tirosinemia hereditaria tipo 1, la granulocitopenia grave fue infrecuente (<0,5×109/l) y no se asoció con el desarrollo de infecciones. Las reacciones adversas en el sistema sanguíneo y linfático durante el tratamiento prolongado con nitisinona fueron transitorias.

niños

El perfil de seguridad de la tirosinemia hereditaria tipo 1 se basa principalmente en datos del uso del medicamento en niños, ya que el tratamiento con nitisinona debe iniciarse lo antes posible tras el diagnóstico de tirosinemia hereditaria tipo 1. Los datos obtenidos durante estudios clínicos y en el periodo poscomercialización no muestran evidencia de diferencias en el perfil de seguridad entre subpoblaciones pediátricas ni diferencias respecto al perfil de seguridad en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas que se observen durante el periodo posterior a la comercialización del medicamento. Esto permite continuar con la vigilancia del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa.

Duración del efecto. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura de 2-8 °C en el envase original.

Después de abrir el recipiente, conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original durante un máximo de 3 meses.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

60 cápsulas en un recipiente de plástico. Un recipiente en un embalaje de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Nobel Ilaç Sanayi Ve Ticaret A.Ş.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Barrio Sankaklar, carretera Eski Akçakoca, n.º 299, 81100 Düzce, Turquía.