Tigacyl

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA MEDYCZNEGO LEKU Tigacyl (Tygacil®)

Skład:

substancja czynna: tigecyklina;

1 fiolka zawiera 50 mg tigecykliny;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; kwas solny rozcieńczony; sód wodorotlenek.

Postać farmaceutyczna. Proszyk do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań dożylnych.

Główne właściwości fizykochemiczne: liofilizat w postaci lepkiej masy lub proszku o barwie pomarańczowej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego, tetracykliny.
Kod ATC J01AA12.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania.

Tigacyl, antybiotyk z grupy glicyloklinów, hamuje translację białek w bakteriach poprzez wiązanie się z podjednostką rybosomu 30S oraz blokowanie dostępu cząsteczek aminocylo-tRNA do miejsca A rybosomu. Skutkuje to uniemożliwieniem włączenia reszt aminokwasowych do wydłużającego się łańcucha peptydowego.

Ogólnie uważa się, że tigacyl wykazuje działanie bakteriostatyczne. W badaniach wpływu tigacylu na Enterococcus spp., Staphylococcus aureus oraz Escherichia coli w stężeniu 4-krotnie wyższym niż minimalne stężenie hamujące (MIC), zaobserwowano zmniejszenie liczby kolonii o 2 log.

Mechanizm oporności.

Tigacyl jest w stanie pokonać dwa główne mechanizmy oporności na tetracykliny: ochronę rybosomalną oraz aktywny wypływ (efluks). U drobnoustrojów z rodziny Enterobacterales występuje oporność krzyżowa między tigacylem a izolatami opornymi na minocyklinę, spowodowana pompami efluksowymi zapewniającymi oporność na wiele leków. Nie występuje oporność krzyżowa między tigacylem a większością klas antybiotyków, której podstawą jest cel działania. Tigacyl jest wrażliwy na chromosomowo kodowane pompy efluksowe zapewniające oporność na wiele leków u przedstawicieli Proteeae oraz Pseudomonas aeruginosa. Drobnoustroje z rodziny Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. oraz Morganella spp.) są ogólnie mniej wrażliwe na tigacyl niż inne przedstawiciele Enterobacterales. Obniżoną wrażliwość w obu tych grupach wiąże się z nadmierną ekspresją niespecyficznej pompy efluksowej AcrAB, która zapewnia oporność na wiele leków. Obniżona wrażliwość Acinetobacter baumannii wiąże się z nadmierną ekspresją pompy efluksowej AdeABC.

Aktywność przeciwbakteryjna w połączeniu z innymi środkami przeciwbakteryjnymi.

W badaniach in vitro rzadko obserwowano antagonizm między tigacylem a innymi często stosowanymi klasami antybiotyków.

Punkty odcięcia.

Europejski Komitet ds. Badania Wrażliwości na Antybiotyki (EUCAST) ustalił następujące punkty odcięcia dla MIC:

(†) Dla innych Enterobacterales aktywność tygacyliny wahała się od niewielkiej dla Proteus spp., Morganella morganii i Providencia do istotnej dla innych gatunków.

Stwierdzono skuteczność kliniczną tygacyliny wobec bakterii beztlenowych w polimikrobiotycznych infekcjach wewnątrzbrzusznym, jednak nie stwierdzono korelacji pomiędzy wartościami MIC, danymi farmakokinetyczno-farmakodynamicznymi a wynikami klinicznymi. W związku z tym informacje dotyczące punktu odniesienia wrażliwości nie są dostarczane. Należy zauważyć szeroki zakres MIC dla organizmów z rodzajów Bacteroides i Clostridium, który może obejmować wartości przekraczające 2 mg/l tygacyliny.

Dostępnych jest ograniczona liczba danych dotyczących skuteczności klinicznej tygacyliny wobec enterokoków. Jednak badania kliniczne wykazały, że polimikrobiotyczne infekcje wewnątrzbrzuszne poddają się leczeniu tygacyliną.

Wrażliwość.

Częstotliwość nabytej oporności może różnić się w zależności od lokalizacji geograficznej i okresu pobierania próbek mikroorganizmów; zalecane jest posiadanie lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. W razie potrzeby, gdy lokalna oporność nabyta osiągnie poziom, przy którym korzyść z zastosowania leku staje się co najmniej wątpliwa w przypadku niektórych typów infekcji, należy skonsultować się z ekspertem.

Patogenne mikroorganizmy.

Gatunki głównie wrażliwe.

• Dodatnie wynikiki Grama (aeroby):

Enterococcus spp.†

Staphylococcus aureus *

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae*

Grupa Streptococcus anginosus * (w tym S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)

Streptococcus pyogenes *

Streptokoki grupy Viridans

• Ujemne wynikiki Grama (aeroby):

Citrobacter freundii*

Citrobacter koseri

Escherichia coli*

• Beztlenowce:

Clostridium perfringens†

Peptostreptococcus spp.†

Prevotella spp.

Gatunki, dla których nabyta oporność może stanowić problem

• Ujemne wynikiki Grama (aeroby):

Acinetobacter baumannii

Burkholderia cepacia

Enterobacter cloacae*

Klebsiella aerogenes

Klebsiella oxytoca*

Klebsiella pneumoniae*

Stenotrophomonas maltophilia

• Beztlenowce:

Grupa Bacteroides fragilis†

Gatunki naturalnie oporne.

• Ujemne wynikiki Grama (aeroby):

Morganella morganii

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia marcescens

Pseudomonas aeruginosa

* Oznaczono gatunki, wobec których wykazano satysfakcjonującą aktywność podczas badań klinicznych.

† Zobacz „Punkty odniesienia” powyżej.

Elektrofizjologia serca.

W przebiegu randomizowanego, placebo- i aktywnokontrolowanego, krzyżowego badania czterofazowego interwału QTc z udziałem 46 zdrowych ochotników nie stwierdzono istotnego wpływu na interwał QTc po podaniu jednorazowej dawki tygacyliny 50 mg lub 200 mg dożylnie.

Dzieci.

Tygacylina (0,75; 1 lub 1,25 mg/kg) była stosowana w trakcie otwartego badania z wielokrotnymi rosnącymi dawkami z udziałem 39 dzieci w wieku od 8 do 11 lat z powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi lub powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich. Wszyscy pacjenci otrzymywali tygacylinę dożylnie przez co najmniej 3 do maksymalnie 14 kolejnych dni, z możliwością przejścia na doustne antybiotyki od czwartego dnia lub później.

Ocena wyleczenia klinicznego przeprowadzona została między 10. a 21. dniem po podaniu ostatniej dawki. Zestawione wyniki odpowiedzi klinicznej w zmodyfikowanej populacji pacjentów rozpoczynających leczenie (mITT) przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1.

Wyleczenie kliniczne, populacja mITT.

Podane powyżej dane dotyczące skuteczności należy interpretować ostrożnie, ponieważ w badaniu tym dopuszczono stosowanie antybiotyków towarzyszących; ponadto należy wziąć pod uwagę niewielką liczbę pacjentów.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Biologiczna dostępność tajgecykliny wynosi 100%, ponieważ stosowana jest dożylnie.

Rozkład.

Łączenie się tajgecykliny z białkami osocza in vitro wynosi około 71–89% przy stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 0,1 do 1,0 μg/ml). Badania farmakokinetyczne prowadzone na zwierzętach i ludziach wykazały, że tajgecyklina szybko rozprowadza się w tkankach.

Po podaniu dawki pojedynczej lub wielokrotnym podawaniu 14C-tajgecykliny szczurom radioaktywność dobrze rozprowadzała się w większości tkanek; największe ilości stwierdzono w szpiku kostnym, gruczołach ślinowych, tarczycy, śledzionie i nerkach. U ludzi średni objętość rozkładu tajgecykliny w stanie stacjonarnym wynosi 500–700 l (7–9 l/kg), co wskazuje na aktywny rozkład tajgecykliny poza osoczem oraz jej gromadzenie się w tkankach.

Brak danych dotyczących zdolności tajgecykliny do przenikania przez barierę krew-mózg u ludzi.

W badaniach kliniczno-farmakologicznych z zastosowaniem dawki terapeutycznej (100 mg, następnie 50 mg co 12 godzin) ustalono, że Cmax tajgecykliny w osoczu krwi w stanie stacjonarnym wynosi 866 ± 233 ng/ml przy wlewie leku trwającym 30 minut oraz 634 ± 97 ng/ml przy wlewie trwającym 60 minut. Wartości AUC0–12h w stanie stacjonarnym wynoszą 2349 ± 850 ng·godzina/ml.

Biokonwersja.

Szacuje się, że średnio mniej niż 20% tajgecykliny ulega metabolizmowi przed wydaleniem z organizmu. Po podaniu 14C-tajgecykliny zdrowym ochotnikom płci męskiej w moczu i kale wykryto niezmieniony 14C-oznaczony materiał; obecne były również glukuronid, metabolit N-acetylowy oraz epimer tajgecykliny.

Badania in vitro przeprowadzone na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazują, że tajgecyklina nie hamuje metabolizmu, pośredniczonego przez żadną z sześciu izoform cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4, poprzez hamowanie konkurencyjne. Ponadto tajgecyklina nie wykazuje zależności od nikotynoamidoadeninodinukleotydu fosforanu (NADPH) w hamowaniu CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A, co sugeruje brak hamowania samozniszczającego (suicydalnego) tych enzymów CYP.

Wydalanie.

Oznaczenie całkowitej radioaktywności w kale i moczu po podaniu 14C-tajgecykliny wskazuje, że 59% dawki wydala się z kałem i żółcią, a 33% – z moczem. Główną drogą wydalania tajgecykliny jest wydalenie niezmienionej tajgecykliny z żółcią. Drogami pomocniczymi są powstawanie glukuronidu oraz wydalanie nienaruszonej substancji przez nerki. Całkowity klirens tajgecykliny po dożylnej aplikacji wynosi 24 l/godzina, a klirens nerkowy stanowi około 13% całkowitego klirensu. Tajgecyklinie właściwa jest wielofazowa eliminacja z osocza; po wielokrotnym podawaniu średni okres półtrwania wynosi 42 godziny, choć występuje znaczna zmienność międzypacjentowa.

Wyniki badań in vitro z wykorzystaniem komórek Caco-2 wykazują, że tajgecyklina nie hamuje przepływu dygoksyny, co sugeruje, że tajgecyklina nie jest inhibitorem białka P-glikoproteinowego. Wyniki uzyskane in vitro są zgodne z informacjami o braku wpływu tajgecykliny na klirens dygoksyny, uzyskanymi w ramach opisanego poniżej badania interakcji leków in vivo (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Na podstawie wyników badań in vitro z wykorzystaniem linii komórkowej charakteryzującej się nadmierną ekspresją białka P-glikoproteinowego, tajgecyklina jest substratem białka P-glikoproteinowego. Potencjalny udział transportu pośredniczonego przez białko P-glikoproteinowe w rozprowadzaniu tajgecykliny in vivo jest nieznany. Jednoczesne stosowanie inhibitorów białka P-glikoproteinowego (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów białka P-glikoproteinowego (np. ryfampicyny) może wpływać na farmakokinetykę tajgecykliny.

Specjalne grupy pacjentów.

Upośledzenie funkcji wątroby.

Rozkład farmakokinetyczny pojedynczej dawki tajgecykliny nie zmienia się u pacjentów z niewielkim upośledzeniem funkcji wątroby. Jednak u pacjentów z umiarkowanym i znacznym upośledzeniem funkcji wątroby (klasa B i C wg klasyfikacji Childa-Purga) całkowity klirens tajgecykliny zmniejsza się odpowiednio o 25% i 55%, a okres półtrwania tajgecykliny wydłuża się odpowiednio o 23% i 43% (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Upośledzenie funkcji nerek.

Rozkład farmakokinetyczny pojedynczej dawki tajgecykliny nie zmienia się u pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min, n=6). U pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek wartość AUC była o 30% wyższa niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci w podeszłym wieku.

Ogólnie nie stwierdzono różnic między parametrami farmakokinetycznymi u zdrowych ochotników w podeszłym wieku a młodszych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci.

Farmakokinetykę tajgecykliny badano w ramach dwóch badań. Pierwsze badanie obejmowało dzieci w wieku 8–16 lat (n=24), które otrzymywały tajgecyklinę pojedynczo (0,5 mg/kg, 1 mg/kg lub 2 mg/kg, do maksymalnej dawki odpowiednio 50 mg, 100 mg i 150 mg) dożylnie przez 30 minut. Drugie badanie przeprowadzono u dzieci w wieku 8–11 lat, które otrzymywały tajgecyklinę wielokrotnie (0,75 mg/kg, 1 mg/kg lub 1,25 mg/kg, do maksymalnej dawki 50 mg) co 12 godzin dożylnie przez 30 minut. W tych badaniach nie stosowano dawek ładujących. Parametry farmakokinetyczne przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2.

Dawka znormalizowana do 1 mg/kg, średnia wartość ± SD Cmax i AUC tajgecykliny u dzieci.

* Dawkowanie pojedyncze – AUC0–∞, dawkowanie wielokrotne – AUC0–12h.

Docelowe AUC0–12h u dorosłych po podaniu zalecanej dawki ładującej 100 mg oraz dawki 50 mg co 12 godzin wynosiło około 2500 ng•godz/mg.

Analiza populacyjna oceny farmakokinetyki w obu badaniach wykazała masę ciała jako kowariant klirensu tigacylu u dzieci w wieku powyżej 8 lat. Reżim dawkowania 1,2 mg/kg tigacylu co 12 godzin (do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin) u dzieci w wieku 8–12 lat oraz 50 mg co 12 godzin u nastolatków w wieku 12–18 lat najprawdopodobniej doprowadzi do ekspozycji na lek podobnej do obserwowanej u dorosłych przy zatwierdzonym schemacie dawkowania.

W trakcie tych badań u niektórych dzieci zaobserwowano wyższe wartości Cmax niż u dorosłych. Dlatego prędkość podania infuzji tigacylu u dzieci należy dobierać ostrożnie.

Płeć.

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie tigacylu między mężczyznami a kobietami. Stwierdzono, że AUC u kobiet było o 20 % wyższe niż u mężczyzn.

Rasa.

Klirens tigacylu nie zależy od rasy.

Masa ciała.

Klirens, klirens skorygowany o masę ciała oraz AUC u pacjentów o różnej masie ciała, w tym u pacjentów o masie ≥ 125 kg, nie różniły się istotnie. U pacjentów o masie ≥ 125 kg wartości AUC były o 24 % niższe. Brak danych dotyczących pacjentów o masie ciała 140 kg i więcej.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Tigacyl stosuje się u dorosłych i dzieci od 8. roku życia w celu leczenia (zob. sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakodynamika”):

• powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich, z wyjątkiem zakażonej stopy cukrzycowej (zob. sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”);
• powikłanych infekcji wewnątrzbrzusznych.

Tigacyl należy stosować wyłącznie w przypadkach, gdy inne antybiotyki nie nadają się do zastosowania (zob. sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”).

Należy zwrócić uwagę na oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania środków przeciwbakteryjnych.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.

Pacjenci z nadwrażliwością na antybiotyki z grupy tetracyklin mogą wykazywać nadwrażliwość na tajgecyklinę.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych ochotnikach.

Jednoczesne stosowanie tajgecykliny i warfaryny (25 mg pojedyncza dawka) u zdrowych ochotników spowodowało zmniejszenie klirensu R-warfaryny i S-warfaryny odpowiednio o 40 % i 23 % oraz zwiększenie AUC odpowiednio o 68 % i 29 %. Mechanizm tej interakcji nie jest znany. Na podstawie dostępnych danych nie można założyć, że interakcja ta może prowadzić do istotnych zmian międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR). Jednakże, ponieważ tajgecyklina może wydłużać czas protrombinowy oraz częściowy czas tromboplastynowy aktywowany, przy jednoczesnym stosowaniu tajgecykliny z lekami przeciwkrzepliwymi należy starannie monitorować wyniki badań krzepliwości (zob. sekcję „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Warfaryna nie wpływała na profil farmakokinetyczny tajgecykliny.

Tajgecyklinie nie towarzyszy intensywny metabolizm. Dlatego oczekuje się, że substancje czynne będące inhibitorami lub induktorami izoform CYP450 nie będą wpływać na jego klirens. Tajgecyklina in vitro nie wykazuje właściwości konkurencyjnego inhibitora ani nieodwracalnego inhibitora enzymów CYP450 (zob. sekcję „Farmakokinetyka”).

Tajgecyklina w zalecanych dawkach nie wpływa na szybkość ani stopień absorpcji ani klirens digoksyny (0,5 mg, a następnie 0,25 mg codziennie) u zdrowych dorosłych ochotników. Digoksyna nie wpływa na profil farmakokinetyczny tajgecykliny. Zatem przy jednoczesnym stosowaniu tajgecykliny z digoksyną nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Stosowanie antybiotyków łącznie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi może zmniejszyć skuteczność środków antykoncepcyjnych.

Jednoczesne stosowanie tajgecykliny z inhibitorami kalcynuryny, takimi jak tachylokryn lub cyklosporyna, może prowadzić do zwiększenia stężenia minimalnego inhibitorów kalcynuryny w surowicy krwi. W związku z tym stężenia inhibitora kalcynuryny w surowicy należy monitorować podczas leczenia tajgecykliną, aby uniknąć toksyczności leku.

Zgodnie z wynikami badań in vitro, tajgecyklina jest substancją ulegającą działaniu białka P-glikoproteiny. Stosowanie łączone z inhibitorami białka P-glikoproteiny (np. ketokonazolem lub cyklosporyną) lub induktorami białka P-glikoproteiny (np. ryfampicyną) może wpływać na farmakokinetykę tajgecykliny (zob. sekcję „Farmakokinetyka”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

W trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich, powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi, zakażonymi stopami cukrzycowymi, zapaleniem płuc nabytym w szpitalu oraz w badaniach z udziałem pacjentów z opornymi patogenami, obserwowano wyższy odsetek śmiertelności wśród pacjentów stosujących Tigacyl w porównaniu z pacjentami leczonymi lekiem porównawczym. Przyczyny tego zjawiska pozostają nieznane, ale nie można wykluczyć niższej skuteczności i bezpieczeństwa w porównaniu z lekami porównawczymi stosowanymi w badaniach.

Superinfekcja.

W trakcie badań klinicznych u pacjentów z powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi stwierdzono pogorszenie gojenia się rany chirurgicznej związanego z superinfekcją. Należy obserwować pacjentów z zaburzonym gojeniem się ran w celu wykrycia superinfekcji (patrz dział „Działania niepożądane”).

Pacjenci, u których rozwijają się superinfekcje, w szczególności zapalenie płuc nabyte w szpitalu, prawdopodobnie mają gorsze wyniki leczenia. Należy dokładnie monitorować rozwój superinfekcji. Jeśli po rozpoczęciu stosowania Tigacylu stwierdza się inną lokalizację infekcji, poza powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich lub powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi, należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnej terapii antybakteryjnej, dla której wykazano skuteczność w leczeniu konkretnego typu obecnej (-ych) infekcji (-ji) (patrz dział „Działania niepożądane”).

Anafilaksja.

Podczas stosowania Tigacylu zgłaszano rozwój reakcji anafilaktycznych/anafilaktoidealnych, które mogą stanowić zagrożenie dla życia (patrz dział „Przeciwwskazania” i „Działania niepożądane”).

Niewydolność wątroby.

Zgłoszono przypadki uszkodzenia wątroby, głównie typu cholestazy, w tym przypadki niewydolności wątroby zakończone śmiercią u pacjentów stosujących Tigacyl. Choć rozwój niewydolności wątroby u pacjentów stosujących Tigacyl może być spowodowany chorobami podstawowymi lub lekami stosowanymi równolegle, należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ Tigacylu na rozwój tego stanu (patrz dział „Działania niepożądane”).

Antybiotyki z grupy tetracyklin.

Antybiotyki z grupy glicyloklinów są strukturalnie podobne do antybiotyków z grupy tetracyklin. Podczas stosowania Tigacylu mogą wystąpić działania niepożądane podobne do tych obserwowanych przy stosowaniu antybiotyków z grupy tetracyklin. Mogą one obejmować podwyższoną wrażliwość na światło, pseudotumor cerebri, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne prowadzące do podwyższenia stężenia azotu mocznikowego w krwi, azotemii, kwasicy i hiperfosfatemii (patrz dział „Działania niepożądane”).

Zapalenie trzustki.

Ostre zapalenie trzustki, które może mieć ciężki przebieg, występowało (częstość nieznana) w powiązaniu ze stosowaniem Tigacylu (patrz dział „Działania niepożądane”). Należy rozważyć możliwość rozpoznania ostrego zapalenia trzustki u pacjentów leczonych Tigacylem, u których pojawiają się objawy kliniczne, oznaki lub odchylenia w badaniach laboratoryjnych charakterystyczne dla ostrego zapalenia trzustki. Większość znanych przypadków zapalenia trzustki rozwijała się co najmniej po jednym tygodniu stosowania Tigacylu. W niektórych przypadkach zapalenie trzustki rozwijało się u pacjentów bez znanych czynników ryzyka. Zazwyczaj stan pacjentów poprawiał się po zaprzestaniu stosowania Tigacylu. Należy rozważyć możliwość zaprzestania stosowania Tigacylu w przypadku podejrzenia zapalenia trzustki.

Koagulopatia.

Tigacyl może wydłużać czas protrombinowy (PT) oraz częściowy czas tromboplastynowy aktywowany (APTT). Ponadto zgłaszano hipofibrynogenemię podczas stosowania Tigacylu. Dlatego parametry krzepnięcia krwi, takie jak PT lub inne odpowiednie wskaźniki testu antykoagulacyjnego, w tym stężenie fibrynogenu we krwi, należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia Tigacylem oraz regularnie podczas terapii. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi oraz u pacjentów stosujących jednocześnie leki przeciwkrzepliwe.

Choroby podstawowe.

Doświadczenie z zastosowania Tigacylu w leczeniu infekcji u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi jest ograniczone.

Badania kliniczne Tigacylu w leczeniu powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich prowadzono najczęściej u pacjentów z zapaleniem tkanki podskórnej (58,6%) oraz dalszymi ciężkimi ropniami (24,9%). Pacjenci z ciężkimi chorobami podstawowymi, takimi jak zaburzenia odporności, zakażone odleżyny lub pacjenci wymagający leczenia dłuższego niż 14 dni (np. z faszcytem nekrotycznym), nie uczestniczyli w badaniach. W badaniach wzięto również ograniczoną liczbę pacjentów z chorobami współistniejącymi, takimi jak cukrzyca (25,8%), choroby naczyń obwodowych (10,4%), pacjenci stosujący leki narkotyczne dożylne (4,0%) oraz zakażeni wirusem HIV (1,2%). Ponadto doświadczenie w leczeniu pacjentów z współistniejącą bakteriamią jest ograniczone (3,4%). W związku z tym leczenie takich pacjentów wymaga ostrożności. Wyniki dużego badania z udziałem pacjentów z zakażoną stopą cukrzycową wykazały niższą skuteczność Tigacylu w porównaniu z lekiem referencyjnym, dlatego nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z tej grupy (patrz dział „Wskazania”).

Badania kliniczne Tigacylu w leczeniu powikłanych infekcji wewnątrzbrzusznymi prowadzono najczęściej u pacjentów z powikłanym zapaleniem wyrostka robaczkowego (50,3%) oraz z rzadszymi rozpoznaniami, takimi jak powikłane zapalenie pęcherza żółciowego (9,6%), perforacja jelita (9,6%), ropień wewnątrzbrzuszny (8,7%), perforacja wrzodu żołądka lub dwunastnicy (8,3%), zapalenie otrzewnej (6,2%) i powikłany zapalenie jebrowia (6,0%). U 77,8% tych pacjentów stwierdzono zapalenie otrzewnej wykryte podczas zabiegu chirurgicznego. W badaniach wzięto udział ograniczonej liczby pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi: zaburzeniami odporności, stanem ciężkim według skali APACHE II > 15 (3,34%), wieloma ropniami wewnątrzbrzusznymi stwierdzonymi chirurgicznie (11,4%). Ponadto doświadczenie w leczeniu pacjentów z współistniejącą bakteriamią jest ograniczone (5,6%). W związku z tym leczenie takich pacjentów wymaga ostrożności.

W przypadku stosowania Tigacylu u pacjentów z ciężkimi powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi wynikającymi z perforacji jelita, wczesnym stadium sepsy lub szoku septycznego, należy rozważyć możliwość zastosowania skojarzonego leczenia antybakteryjnego (patrz dział „Działania niepożądane”).

Wpływ cholestazy na farmakokinetykę Tigacylu nie został dokładnie ustalony. Wydalanie Tigacylu z żółcią stanowi około 50% całkowitej ilości leku wydalonego z organizmu. Dlatego należy dokładnie monitorować pacjentów z cholestazą.

Podczas stosowania niemal wszystkich leków antybakteryjnych zgłaszano rozwój kolitu pseudobłoniastego, którego ciężkość może wahać się od łagodnej do stanu zagrażającego życiu. Dlatego ważne jest rozważenie takiego rozpoznania u pacjentów z biegunką podczas lub po zakończeniu stosowania dowolnego leku antybakteryjnego (patrz dział „Działania niepożądane”).

Stosowanie Tigacylu może prowadzić do zwiększonego wzrostu organizmów opornych, w tym grzybów. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów podczas leczenia (patrz dział „Działania niepożądane”).

Badania Tigacylu na szczurach wykazały zmianę zabarwienia kości. Stosowanie Tigacylu w okresie rozwoju zębów może prowadzić do trwałej zmiany zabarwienia zębów u ludzi (patrz dział „Działania niepożądane”).

Dzieci.

Doświadczenie kliniczne z zastosowania Tigacylu w leczeniu infekcji u dzieci w wieku od 8 lat jest bardzo ograniczone (patrz dział „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”). Dlatego należy ograniczyć stosowanie tego leku do przypadków klinicznych, w których nie ma dostępnej alternatywnej terapii antybakteryjnej.

Takie działania niepożądane, jak nudności i wymioty, występują bardzo często u dzieci i młodzieży (patrz dział „Działania niepożądane”). Należy wziąć pod uwagę możliwość rozwoju odwodnienia. Dzieciom lepiej podawać lek za pomocą dożylnej infuzji trwającej ponad 60 minut.

Tak jak u dorosłych, u dzieci obserwowano częste przypadki bólu brzucha. Ból ten może wskazywać na zapalenie trzustki. W przypadku rozwoju zapalenia trzustki należy zaprzestać stosowania Tigacylu.

Przed rozpoczęciem i podczas stosowania Tigacylu należy regularnie wykonywać próby funkcji wątroby, kontrolować parametry krzepnięcia, morfologię krwi oraz stężenia amylazy i lipazy.

Tigacyl nie powinien być stosowany u dzieci w wieku do 8 lat z powodu braku informacji o bezpieczeństwie i skuteczności leku w tej grupie wiekowej oraz ze względu na możliwość trwałej zmiany zabarwienia zębów (patrz dział „Działania niepożądane”).

Informacja o substancjach pomocniczych.

Tigacyl zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 5 ml roztworu. Pacjentom przestrzegającym diety o niskiej zawartości sodu można przekazać, że ten lek praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak informacji lub dostępne dane są ograniczone co do stosowania Tigacylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Jak i inne antybiotyki z grupy tetracyklin, Tigacyl może powodować trwałe uszkodzenie zębów (zmiana zabarwienia i wady szkliwa) oraz opóźniać procesy kostnienia u płodu po ekspozycji in utero w drugiej połowie ciąży, a także u dzieci do 8 roku życia z powodu gromadzenia się w tkankach o wysokim tempie wymiany wapnia i tworzenia chelatów zawierających wapń (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Tigacyl nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży, z wyjątkiem przypadków klinicznych, gdy kobieta wymaga leczenia Tigacylem.

Okres karmienia piersią. Nie wiadomo, czy Tigacyl/metabolity przenikają do mleka matki. Dostępne dane z badań na zwierzętach wskazują, że Tigacyl/metabolity przenikają do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci w wieku niemowlęcym u ludzi. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/przerwaniu terapii Tigacylem, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści terapii dla kobiety.

Plodność. Wpływ Tigacylu na płodność człowieka nie był badany. Badania przedkliniczne Tigacylu przeprowadzone na szczurach nie wskazują na szkodliwy wpływ na płodność lub funkcję rozrodczą. U samic szczurów nie zaobserwowano efektów związanych z lekiem na jajniki ani cykle jajnikowe przy dawkach do 4,7 razy przekraczających dawkę dzienną dla człowieka na podstawie wartości AUC.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Podczas stosowania Tigacylu może wystąpić zawroty głowy, które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn (patrz dział „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie.

Dorośli.

Początkowa zalecana dawka wynosi 100 mg, następnie należy stosować po 50 mg co 12 godzin przez 5–14 dni.

Dzieci i młodzież (w wieku od 8 do 18 lat).

• Dzieci w wieku od 8 do 12 lat: 1,2 mg/kg tygecykliny co 12 godzin dożylnie, maksymalna dawka – 50 mg co 12 godzin przez 5–14 dni.
• Młodzież w wieku od 12 do 18 lat: 50 mg co 12 godzin przez 5–14 dni.

Czas trwania leczenia należy dobrać w zależności od ciężkości choroby, lokalizacji infekcji oraz odpowiedzi klinicznej pacjenta.

Pacjenci w podeszłym wieku.

Korekta dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Naruszenie funkcji wątroby.

Pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym uszkodzeniem wątroby (stopień A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha) korekta dawki nie jest wymagana.

Pacjentom (w tym dzieciom) z ciężkim niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) dawkę tygecykliny należy zmniejszyć o 50%. Dawka leku dla dorosłych powinna być zmniejszona do 25 mg co 12 godzin po dawce załadunkowej 100 mg. Lek należy stosować z ostrożnością i kontrolować odpowiedź na leczenie u pacjentów z ciężkim niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) podczas podawania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Naruszenie funkcji nerek.

Pacjentom z zaburzeniem funkcji nerek oraz pacjentom poddawanym hemodializie korekta dawki nie jest wymagana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Sposób stosowania.

Tygecyklina stosowana jest wyłącznie w postaci dożylnej infuzji trwającej od 30 do 60 minut (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Dzieciom zaleca się podawanie tygecykliny w postaci dożylnej infuzji trwającej ponad 60 minut (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Informacja dotycząca odtwarzania i rozcieńczania leku przed zastosowaniem.

W celu uzyskania stężenia tygecykliny 10 mg/ml proszek należy odtworzyć za pomocą 5,3 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (9 mg/ml), 5% roztworu dekstrozy do wstrzykiwań (50 mg/ml) lub roztworu Ringera z laktem do wstrzykiwań. Zawartość fiolki należy ostrożnie wymieszać, delikatnie obracając fiolkę aż do całkowitego rozpuszczenia proszku. Następnie 5 ml otrzymanego roztworu należy natychmiast pobrać z fiolki i wprowadzić do worka do infuzji dożylnej o pojemności 100 ml lub innego odpowiedniego pojemnika do infuzji (np. fiolki szklanej).

Aby uzyskać dawkę 100 mg, należy odtworzyć 2 fiolki w worku do infuzji dożylnej o pojemności 100 ml lub w innym odpowiednim pojemniku do infuzji (np. fiolce szklanej).

Uwaga: fiolka zawiera 6% nadmiaru, więc 5 ml przygotowanego roztworu odpowiada 50 mg substancji czynnej.

Odtworzony roztwór powinien mieć barwę od żółtej do pomarańczowej; jeśli roztwór ma inną barwę, należy go wyrzucić. Przed podaniem leki do stosowania parenteralnego należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych oraz zmiany barwy (np. na zielony lub czarny).

Tygecyklinę należy podawać dożylnie za pomocą oddzielnego zestawu do wstrzykiwań dożylnych lub przez kaniulę typu Y. Jeśli jeden zestaw jest używany do sekwencyjnego podawania kilku substancji czynnych, należy go przemyć przed i po podaniu tygecykliny 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań (9 mg/ml) lub 5% roztworem dekstrozy do wstrzykiwań (50 mg/ml). Przy wykonywaniu wstrzykiwań za pomocą wspólnego zestawu należy stosować roztwory do infuzji, które są kompatybilne zarówno z tygecykliną, jak i z innymi lekami podawanymi przez ten sam zestaw (patrz sekcja „Niezgodność”).

Fiolka z lekiem przeznaczona jest do jednorazowego użytku; wszelkie niewykorzystane leki lub ich pozostałości należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Roztwory kompatybilne do podania dożylnego:

• 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań (9 mg/ml);
• 5% roztwór dekstrozy do wstrzykiwań (50 mg/ml);
• roztwór Ringera z laktem do wstrzykiwań.

Podczas podawania przez kaniulę typu Y potwierdzono zgodność roztworu tygecykliny przygotowanego z 0,9% roztworu chlorku sodu z następującymi lekami lub rozpuszczalnikami: amikacyna, dobutamina, chlorek dopaminy, gentamycyna, haloperidol, roztwór Ringera z laktem, chlorek lidokainy, metoklopramid, morfina, norepinefryna, piperycyllina/tazobaktam (forma leku zawierająca EDTA), chlorek potasu, propofol, chlorek ranitydyny, teofilina oraz tobramycyna.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Tigacyl u dzieci poniżej 8. roku życia nie zostały ustalone. Brakuje danych.

Tigacyl nie powinien być stosowany u dzieci poniżej 8. roku życia ze względu na zabarwienie zębów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakodynamika”).

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania. Po jednorazowym podaniu 300 mg tygecykliny w ciągu 60 minut dożylnie zdrowym ochotnikom obserwowano zwiększoną częstość występowania nudności i wymiotów.

Tygecyklina nie jest usuwana w istotnym stopniu podczas hemodializy.

Reakcje niepożądane.

Ogólnie w trakcie faz 3 i 4 badań klinicznych Tygacylu leczono 2393 pacjentów z powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich oraz powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi.

W trakcie badań klinicznych najczęstszymi reakcjami niepożądanymi związanymi z zastosowaniem leku były nudności (21%) i wymioty (13%). Reakcje te występowały najczęściej w formie łagodnej lub umiarkowanej, zazwyczaj pojawiały się na początku leczenia (po 1–2 dniach) i miały charakter odwracalny.

Poniżej wymieniono reakcje niepożądane zgłaszane podczas stosowania Tygacylu, w tym te wykryte w trakcie badań klinicznych i badań po wprowadzeniu leku na rynek, z podziałem na częstość występowania: bardzo często: ≥ 1/10; często: ≥ 1/100 i < 1/10; rzadko: ≥ 1/1000 i < 1/100; bardzo rzadko: ≥ 1/10000 i < 1/1000; bardzo rzadko: < 1/10000; częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Reakcje niepożądane dotyczące leku, wykryte po wprowadzeniu leku na rynek, oznaczono symbolem «*».

Infekcje i inwazje.

Często: zespół sepsy/septyczny szok, zapalenie płuc, ropień, infekcje.

Układ krwionośny i układ limfatyczny.

Często: wydłużenie aktywowanego częściowego czasu tromboplastynowego, wydłużenie czasu protrombinowego.

Rzadko: trombocytopenia, wzrost międzynarodowego współczynnika normalizowanego.

Bardzo rzadko: hipofibrynogenemia.

Częstość nieznana: hipofibrynogenemia.

Układ odpornościowy.

Częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne/anafilakto-idne* (patrz sekcja „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”).

Zaburzenia przemiany materii i zaburzenia odżywiania.

Często: hipoglikemia, hipoproteinemie.

Układ nerwowy.

Często: zawroty głowy.

Układ krążenia.

Często: zapalenie żył.

Rzadko: zapalenie żył z zakrzepem.

Układ pokarmowy.

Bardzo często: nudności, wymioty, biegunka.

Często: ból brzucha, niestrawność, anoreksja.

Rzadko: ostry zapalenie trzustki (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Układ wątrobowo-pęcherzykowy.

Często: wzrost stężenia asparianaminotransferazy (AsAT) w surowicy krwi, wzrost stężenia alaninaminotransferazy (AlAT) w surowicy krwi, hiperbilirubinemia.

Rzadko: żółtaczka, uszkodzenie wątroby, głównie charakteru cholestatycznego.

Częstość nieznana: niewydolność wątroby* (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Skóra i tkanki podskórne.

Często: swędzenie, wysypka.

Częstość nieznana: ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona*.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Często: zaburzenia gojenia ran, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, ból głowy.

Rzadko: zapalenie w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia.

Badania laboratoryjne.

Często: wzrost stężenia amylazy w surowicy krwi, wzrost stężenia azotu mocznika we krwi.

Reakcje niepożądane charakterystyczne dla antybiotyków.

• Kolit pseudobłoniasty, od łagodnego do zagrożonego życia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).
• Nadmierne rozmnażanie mikroorganizmów opornych na antybiotyki, w tym grzybów (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Reakcje niepożądane charakterystyczne dla antybiotyków tetrazyklinowych.

Antybiotyki z grupy glicyloklinów są strukturalnie podobne do antybiotyków tetrazyklinowych. Reakcje niepożądane występujące podczas stosowania antybiotyków tetrazyklinowych mogą obejmować zwiększoną wrażliwość na światło, łagodne wewnątrzczaszkowe nadciśnienie, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne prowadzące do wzrostu stężenia azotu mocznika we krwi, azotemii, kwasicy i hiperfosfatemii (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Stosowanie Tygacylu w okresie rozwoju zębów może prowadzić do trwałej zmiany ich zabarwienia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

W trakcie faz 3 i 4 badań klinicznych z udziałem pacjentów z powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich oraz powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi częściej zgłaszano poważne reakcje niepożądane związane z infekcjami u pacjentów stosujących Tygacyl (7,1%) niż u pacjentów stosujących leki porównawcze (5,3%). Istotne różnice zaobserwowano w częstości występowania sepsy/septycznego szoku przy stosowaniu Tygacylu (2,2%) w porównaniu z lekami porównawczymi (1,1%).

W okresie po leczeniu zaburzenia AsAT i AlAT występowały częściej u pacjentów stosujących Tygacyl niż u pacjentów stosujących lek porównawczy, u których zaburzenia te występowały częściej w trakcie terapii.

W trakcie faz 3 i 4 badań klinicznych z udziałem pacjentów z powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich oraz powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi śmiertelne skutki zaobserwowano u 2,4% (54/2216) pacjentów stosujących Tygacyl oraz u 1,7% (37/2206) pacjentów stosujących aktywne leki porównawcze.

Dzieci.

Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w trakcie dwóch badań farmakokinetycznych (patrz sekcja „Farmakokinetyka”) są bardzo ograniczone. W trakcie tych badań nie zaobserwowano żadnych nowych ani nieprzewidywalnych problemów związanych z bezpieczeństwem Tygacylu.

Bezpieczeństwo stosowania Tygacylu badano w trakcie otwartego badania farmakokinetycznego z jednorazowym podaniem rosnących dawek z udziałem 25 dzieci w wieku od 8 do 16 lat, które niedawno wyzdrowiały z infekcji. Profil reakcji niepożądanych Tygacylu u tych dzieci był ogólnie zgodny z profilem u dorosłych.

Bezpieczeństwo Tygacylu badano również w trakcie otwartego badania farmakokinetycznego z wielokrotnym podawaniem rosnących dawek z udziałem 58 dzieci w wieku od 8 do 11 lat z powikłanymi infekcjami skóry i tkanek miękkich (n=15), powikłanymi infekcjami wewnątrzbrzusznymi (n=24) lub zapaleniem płuc nabywanym poza szpitalem (n=19). Profil reakcji niepożądanych Tygacylu u tych dzieci był ogólnie zgodny z profilem u dorosłych, z wyjątkiem nudności (48,3%), wymiotów (46,6%) oraz wzrostu stężenia lipazy w surowicy krwi (6,9%), które występowały częściej niż u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści/ryzyko w przypadku stosowania tego leku.

Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich prawni opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

24 miesiące.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Przygotowany roztwór należy użyć natychmiast.

Niezgodność.

Następujących substancji czynnych nie wolno podawać jednocześnie z Tygacylem przez ten sam kaniulę Y: amfoterycyna B, lipidowy kompleks amfoterycyny B, diazepan, esomeprazol, omeprazol oraz roztwory do wstrzykiwań dożylnych, które mogą prowadzić do wzrostu wartości pH powyżej 7.

Nie należy mieszać tego leku z innymi lekami, wobec których nie udowodniono zgodności z Tygacylem.

Opakowanie.

Proszek w fiolkach szklanych; po 10 fiol w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

WaeT Lederle S.r.L.

Siedziba producenta i adres miejsca prowadzenia działalności

Via Franco Gorgone Z.I. - 95100 Catania (CT), Włochy.