Tigacil

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento TYGACIL (Tygacil®)

Composición:

Principio activo: tigeciclina;

1 frasco contiene 50 mg de tigeciclina;

Excipientes: lactosa monohidrato; ácido clorhídrico diluido; hidróxido de sodio.

Forma farmacéutica. Polvo para solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: liofilizado en forma de una masa pegajosa o polvo de color anaranjado.

Grupo farmacoterapéutico.

Antibióticos para uso sistémico, tetraciclinas.
Código ATC J01A A12.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

La tigeciclina, un antibiótico de la clase de las glicilciclinas, inhibe la traducción de proteínas en bacterias mediante la unión a la subunidad ribosómica 30S y bloqueando la entrada de las moléculas de aminoacil-tRNA en el sitio A del ribosoma. Esto impide la incorporación de restos de aminoácidos en las cadenas peptídicas en crecimiento.

En general, se considera que la tigeciclina tiene un efecto bacteriostático. En estudios sobre el efecto de la tigeciclina frente a Enterococcus spp., Staphylococcus aureus y Escherichia coli a una concentración 4 veces superior a la concentración inhibitoria mínima (CIM), se observó una reducción de 2 log en el número de colonias.

Mecanismo de resistencia.

La tigeciclina es capaz de superar los dos principales mecanismos de resistencia a las tetraciclinas: la protección ribosómica y la expulsión activa (eflujo). En los microorganismos de la familia Enterobacterales, existe una resistencia cruzada entre la tigeciclina y los aislados resistentes a minociclina, mediada por bombas de eflujo que confieren resistencia a múltiples fármacos. No existe resistencia cruzada entre la tigeciclina y la mayoría de las clases de antibióticos basada en el blanco de acción. La tigeciclina es sensible a las bombas de eflujo codificadas cromosómicamente que confieren resistencia a múltiples fármacos en Proteeae y Pseudomonas aeruginosa. Los microorganismos de la familia Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. y Morganella spp.) son generalmente menos sensibles a la tigeciclina que otros representantes de Enterobacterales. La sensibilidad reducida en ambos grupos se asocia con la sobreexpresión de la bomba de eflujo no específica AcrAB, que confiere resistencia a múltiples fármacos. La disminución de sensibilidad en Acinetobacter baumannii está relacionada con la sobreexpresión de la bomba de eflujo AdeABC.

Actividad antibacteriana en combinación con otros agentes antibacterianos.

En estudios in vitro, rara vez se ha observado antagonismo entre la tigeciclina y otras clases de antibióticos comúnmente utilizadas.

Puntos de corte.

El Comité Europeo de Pruebas de Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST) ha establecido los siguientes puntos de corte para la CIM:

(†) Para otros Enterobacterales, la actividad de la tigeciclina varió desde insignificante para Proteus spp., Morganella morganii y Providencia, hasta considerable para otras especies.

Se ha demostrado eficacia clínica del fármaco frente a bacterias anaerobias en infecciones intraabdominales polimicrobianas, pero no existe correlación entre los valores de CMI, los datos de farmacocinética/farmacodinámica y los resultados clínicos. Por lo tanto, no se proporcionan puntos de corte de sensibilidad. Cabe destacar un amplio rango de CMI para los microorganismos de los géneros Bacteroides y Clostridium, que puede incluir valores superiores a 2 mg/l de tigeciclina.

Existe una cantidad limitada de datos sobre la eficacia clínica de la tigeciclina frente a enterococos. Sin embargo, estudios clínicos han demostrado que las infecciones intraabdominales polimicrobianas responden al tratamiento con tigeciclina.

Sensibilidad.

La frecuencia de resistencia adquirida puede variar según la ubicación geográfica y el período de recolección de los microorganismos estudiados; por ello, es recomendable disponer de información local sobre la resistencia, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. Cuando sea necesario, si la resistencia adquirida local alcanza un nivel tal que la utilidad del fármaco resulta al menos dudosa en algunos tipos de infecciones, se debe consultar a un experto.

Microorganismos patógenos.

Especies predominantemente sensibles.

• Aerobios grampositivos:

Enterococcus spp.†

Staphylococcus aureus *

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae*

Grupo Streptococcus anginosus * (incluye S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)

Streptococcus pyogenes *

Estreptococos del grupo Viridans

• Aerobios gramnegativos:

Citrobacter freundii*

Citrobacter koseri

Escherichia coli*

• Anaerobios:

Clostridium perfringens†

Peptostreptococcus spp.†

Prevotella spp.

Especies para las que la resistencia adquirida puede ser un problema

• Aerobios gramnegativos:

Acinetobacter baumannii

Burkholderia cepacia

Enterobacter cloacae*

Klebsiella aerogenes

Klebsiella oxytoca*

Klebsiella pneumoniae*

Stenotrophomonas maltophilia

• Anaerobios:

Grupo Bacteroides fragilis†

Especies naturalmente resistentes.

• Aerobios gramnegativos:

Morganella morganii

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia marcescens

Pseudomonas aeruginosa

* Se indican especies frente a las cuales se ha demostrado actividad satisfactoria en estudios clínicos.

† Véase «Puntos de corte» anteriormente.

Electrofisiología cardíaca.

En un estudio cruzado aleatorizado, controlado con placebo y con control activo, de cuatro brazos, con participación de 46 voluntarios sanos, no se detectó ningún efecto significativo sobre el intervalo QTc tras la administración de una dosis única de tigeciclina de 50 mg o 200 mg por vía intravenosa.

Pediatría.

La tigeciclina (0,75; 1 ó 1,25 mg/kg) se administró en el marco de un estudio abierto de dosis múltiples crecientes con participación de 39 niños de 8 a 11 años con infecciones intraabdominales complicadas o infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos*. Todos los pacientes recibieron tigeciclina por vía intravenosa durante un mínimo de 3 y un máximo de 14 días consecutivos, con la posibilidad adicional de cambiar a antibióticos orales a partir del cuarto día o posteriormente.*

La recuperación clínica se evaluó entre los días 10 y 21 tras la administración de la última dosis. Los resultados resumidos sobre la respuesta clínica en la población modificada de intención de tratar (mITT) se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1.

Recuperación clínica, población mITT.

Los datos de eficacia mencionados anteriormente deben interpretarse con precaución, ya que en este estudio se permitió el uso de antibióticos concomitantes; además, debe tenerse en cuenta el pequeño número de pacientes.

Farmacocinética.

Absorción.

La biodisponibilidad de la tigeciclina es del 100 %, ya que se administra por vía intravenosa.

Distribución.

La unión de la tigeciclina a las proteínas plasmáticas in vitro fue aproximadamente del 71–89 % a las concentraciones observadas en estudios clínicos (de 0,1 a 1,0 µg/ml). Estudios farmacocinéticos en animales y en humanos han demostrado que la tigeciclina se distribuye rápidamente en los tejidos.

Tras la administración única o múltiple de tigeciclina marcada con 14C en ratas, la radioactividad se distribuyó ampliamente en la mayoría de los tejidos; las mayores concentraciones se detectaron en médula ósea, glándulas salivales, tiroides, bazo y riñones. En humanos, el volumen de distribución en estado de equilibrio de la tigeciclina oscila entre 500 y 700 l (7–9 l/kg), lo que indica una distribución activa de la tigeciclina fuera del plasma y su acumulación en los tejidos.

No existen datos sobre la capacidad de la tigeciclina para atravesar la barrera hematoencefálica en humanos.

En estudios clínico-farmacológicos con dosis terapéutica (100 mg seguidos de 50 mg cada 12 horas), se determinó que la Cmáx de tigeciclina en suero en estado de equilibrio fue de 866 ± 233 ng/ml con infusión durante 30 minutos y de 634 ± 97 ng/ml con infusión durante 60 minutos. El valor de AUC0–12h en estado de equilibrio fue de 2349 ± 850 ng·hora/ml.

Biotransformación.

Se estima que menos del 20 % de la tigeciclina se metaboliza antes de su eliminación del organismo. Tras la administración de tigeciclina marcada con 14C en voluntarios sanos de sexo masculino, se detectó material marcado con 14C sin cambios en orina y heces; también estuvieron presentes un glucurónido, un metabolito N-acetilado y un epímero de la tigeciclina.

Los estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos muestran que la tigeciclina no inhibe el metabolismo mediado por ninguna de las seis isoformas del citocromo P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4, mediante inhibición competitiva. Además, la tigeciclina no depende del nicotinamida-adenina-dinucleótido-fosfato en la inhibición de CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A, lo que sugiere la ausencia de inhibición suicida de estas enzimas CYP.

Eliminación.

La determinación de la radioactividad total en heces y orina tras la administración de tigeciclina marcada con 14C muestra que el 59 % de la dosis se elimina por heces y bilis, y el 33 % por orina. En general, la principal vía de eliminación de la tigeciclina es la excreción inalterada en la bilis. Las vías secundarias incluyen la formación de glucurónido y la excreción inalterada por los riñones. El aclaramiento total de la tigeciclina tras administración intravenosa es de 24 l/hora, y el aclaramiento renal es aproximadamente el 13 % del total. La tigeciclina presenta una eliminación poliexponencial desde el suero; tras la administración múltiple, el período de semivida medio es de 42 horas, aunque existe una variabilidad interindividual considerable.

Los resultados de estudios in vitro utilizando células Caco-2 demuestran que la tigeciclina no inhibe el flujo de digoxina, lo que indica que la tigeciclina no es un inhibidor de la glucoproteína P. Estos resultados in vitro concuerdan con la información sobre la ausencia de efecto de la tigeciclina sobre el aclaramiento de digoxina obtenida en el estudio de interacción de fármacos descrito más adelante in vivo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Basándose en los resultados de un estudio in vitro utilizando una línea celular con sobreexpresión de glucoproteína P, la tigeciclina es sustrato de la glucoproteína P. El posible aporte del transporte mediado por glucoproteína P en la distribución de la tigeciclina in vivo es desconocido. La administración concomitante de inhibidores de la glucoproteína P (por ejemplo, ketoconazol o ciclosporina) o inductores de la glucoproteína P (por ejemplo, rifampicina) podría influir en la farmacocinética de la tigeciclina.

Grupos especiales de pacientes.

Alteraciones de la función hepática.

La distribución farmacocinética de una dosis única de tigeciclina no se modificó en pacientes con alteraciones leves de la función hepática. Sin embargo, en pacientes con alteraciones moderadas y graves de la función hepática (grados B y C según la clasificación de Child-Pugh), el aclaramiento sistémico de la tigeciclina disminuye un 25 % y un 55 %, respectivamente, y el período de semivida de la tigeciclina se prolonga un 23 % y un 43 %, respectivamente (ver sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función renal.

La distribución farmacocinética de una dosis única de tigeciclina no cambia en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/minuto, n=6). En alteraciones renales graves, el valor de AUC fue un 30 % mayor que en pacientes con función renal normal (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes de edad avanzada.

En general, no se han observado diferencias entre los parámetros farmacocinéticos de voluntarios sanos de edad avanzada y jóvenes (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos.

La farmacocinética de la tigeciclina se ha estudiado en dos ensayos. El primer ensayo incluyó niños de 8 a 16 años (n=24) que recibieron tigeciclina en dosis única (0,5 mg/kg, 1 mg/kg o 2 mg/kg, hasta dosis máximas de 50 mg, 100 mg y 150 mg, respectivamente) por vía intravenosa durante 30 minutos. El segundo ensayo se realizó en niños de 8 a 11 años que recibieron tigeciclina múltiple (0,75 mg/kg, 1 mg/kg o 1,25 mg/kg, hasta dosis máxima de 50 mg) cada 12 horas por vía intravenosa durante 30 minutos. En estos ensayos no se utilizaron dosis de carga. Los parámetros farmacocinéticos se muestran en la tabla 2.

Tabla 2.

Dosis normalizada a 1 mg/kg, valor medio ± DE de la Cmáx y AUC de tigeciclina en niños.

* Dosis única - AUC0–∞, dosis múltiples - AUC0–12h.

La AUC0–12h objetivo en adultos tras la administración de la dosis de carga recomendada de 100 mg y dosis de 50 mg cada 12 horas fue aproximadamente de 2500 ng•hora/mL.

El análisis poblacional para evaluar la farmacocinética en ambos estudios identificó el peso corporal como una covariable del aclaramiento de tigeciclina en niños a partir de 8 años de edad. El régimen de dosificación de 1,2 mg/kg de tigeciclina cada 12 horas (hasta una dosis máxima de 50 mg cada 12 horas) para niños de 8 a 12 años y de 50 mg cada 12 horas para adolescentes de 12 a 18 años probablemente produzca una exposición al fármaco similar a la observada en adultos con el régimen de dosificación aprobado.

Durante estos estudios, en algunos niños se observaron valores más altos de Cmax que en adultos. Por lo tanto, se debe tener precaución al seleccionar la velocidad de infusión de tigeciclina en niños.

Sexo.

No se detectaron diferencias clínicamente relevantes entre el aclaramiento de tigeciclina en hombres y mujeres. Se determinó que la AUC en mujeres fue un 20 % mayor que en hombres.

Raza.

El aclaramiento de tigeciclina no depende de la raza.

Peso corporal.

El aclaramiento, el aclaramiento ajustado por peso corporal y la AUC en pacientes con diferentes pesos corporales, incluyendo pacientes con peso ≥ 125 kg, no fueron significativamente diferentes. En pacientes con peso ≥ 125 kg, el valor de AUC fue un 24 % más bajo. No hay datos disponibles para pacientes con peso corporal de 140 kg o más.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tygacil se administra a adultos y niños a partir de 8 años de edad para el tratamiento (ver sección «Instrucciones especiales y advertencias», «Farmacodinamia»):

• infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos, excepto pie diabético infectado (ver sección «Instrucciones especiales y advertencias»);
• infecciones intraabdominales complicadas.

Tygacil debe utilizarse únicamente en casos en los que otros antibióticos no sean adecuados para su uso (ver sección «Instrucciones especiales y advertencias», «Reacciones adversas» y «Farmacodinamia»).

Se debe tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes enumerados en la sección «Composición».

Los pacientes con hipersensibilidad a los antibióticos de la serie de las tetraciclinas pueden presentar hipersensibilidad a la tigeciclina.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente con participación de adultos.

La administración concomitante de tigeciclina y warfarina (25 mg en dosis única) a voluntarios sanos provocó una reducción del aclaramiento de la R-warfarina y de la S-warfarina en un 40 % y un 23 %, respectivamente, y un aumento del AUC en un 68 % y un 29 %. El mecanismo de esta interacción aún no se conoce. Según los datos disponibles, no se puede suponer que esta interacción pueda provocar cambios significativos en la relación internacional normalizada. Sin embargo, dado que la tigeciclina puede prolongar tanto el tiempo de protrombina como el tiempo de tromboplastina parcial activada, durante la administración concomitante de tigeciclina con anticoagulantes se deben controlar cuidadosamente los resultados de los estudios de coagulación (ver sección «Instrucciones especiales y advertencias»). La warfarina no influye en el perfil farmacocinético de la tigeciclina.

La tigeciclina no presenta un metabolismo extensivo. Por lo tanto, se espera que las sustancias activas que son inhibidores o inductores de las isoformas CYP450 no afecten su aclaramiento. In vitro, la tigeciclina no muestra propiedades de inhibidor competitivo ni de inhibidor de acción irreversible sobre las enzimas CYP450 (ver sección «Farmacocinética»).

La tigeciclina en las dosis recomendadas no afecta la velocidad ni el grado de absorción ni el aclaramiento de la digoxina (0,5 mg seguido de 0,25 mg diarios) en voluntarios sanos adultos. La digoxina no influye en el perfil farmacocinético de la tigeciclina. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis cuando se administre tigeciclina concomitantemente con digoxina.

La administración concomitante de antibióticos con anticonceptivos orales puede reducir la eficacia de estos últimos.

La administración concomitante de tigeciclina con inhibidores de la calcineurina, como el tacrolimus o la ciclosporina, puede provocar un aumento de las concentraciones mínimas séricas de los inhibidores de la calcineurina. Por lo tanto, durante el tratamiento con tigeciclina se debe controlar la concentración sérica del inhibidor de calcineurina para evitar la toxicidad del fármaco.

De acuerdo con los resultados de estudios in vitro, la tigeciclina es sustrato de la glucoproteína P. La administración combinada con inhibidores de la glucoproteína P (por ejemplo, ketoconazol o ciclosporina) o con inductores de la glucoproteína P (por ejemplo, rifampicina) puede afectar la farmacocinética de la tigeciclina (ver sección «Farmacocinética»).

Características de uso.

Durante los estudios clínicos con pacientes que padecían infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos, infecciones intraabdominales complicadas, pie diabético infectado, neumonía nosocomial y estudios con pacientes con patógenos resistentes, se observó un porcentaje más alto de mortalidad entre los pacientes que recibieron tigeciclina en comparación con aquellos que recibieron el fármaco de comparación. Las causas de este hallazgo permanecen desconocidas, pero no puede descartarse una menor eficacia y seguridad en comparación con los fármacos de comparación utilizados en los estudios.

Superinfección.

Durante los estudios clínicos en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas, la mala cicatrización de la herida quirúrgica se asoció con superinfección. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con mala cicatrización para detectar superinfecciones (véase la sección «Reacciones adversas»).

Los pacientes que desarrollan superinfecciones, especialmente neumonía nosocomial, probablemente tengan peores resultados del tratamiento. Debe vigilarse estrechamente a los pacientes en busca de desarrollo de superinfecciones. Si tras el inicio del tratamiento con tigeciclina se detecta una localización adicional de infección, distinta de infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos o infecciones intraabdominales complicadas, debe considerarse la posibilidad de utilizar una terapia antibacteriana alternativa cuya eficacia haya sido demostrada para el tipo específico de infección presente.

Anafilaxia.

Se han notificado reacciones anafilácticas/anafilactoides potencialmente mortales con el uso de tigeciclina (véase la sección «Contraindicaciones» y «Reacciones adversas»).

Insuficiencia hepática.

Se han notificado casos de afectación hepática, principalmente de tipo colestásico, incluyendo casos de insuficiencia hepática con desenlace fatal en pacientes que recibieron tigeciclina. Aunque el desarrollo de insuficiencia hepática en pacientes que recibieron tigeciclina puede deberse a enfermedades subyacentes o a fármacos concomitantes, debe considerarse el posible impacto de la tigeciclina en el desarrollo de este estado (véase la sección «Reacciones adversas»).

Antibióticos de la clase de las tetraciclinas.

Los antibióticos de la clase de las glicilciclinas son estructuralmente similares a los antibióticos de la serie de las tetraciclinas. Con el uso de tigeciclina pueden presentarse reacciones adversas similares a las observadas con los antibióticos de la serie de las tetraciclinas. Estas reacciones pueden incluir fotosensibilidad, pseudotumor cerebral, pancreatitis y efecto anti-anabólico que puede provocar aumento de la urea sanguínea, azotemia, acidosis e hiperfosfatemia (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pancreatitis.

Se ha observado pancreatitis aguda, que puede ser grave, asociada al uso de tigeciclina (frecuencia desconocida) (véase la sección «Reacciones adversas»). Debe considerarse el diagnóstico de pancreatitis aguda en pacientes que reciben tigeciclina si presentan síntomas clínicos, signos o alteraciones en pruebas de laboratorio típicos de pancreatitis aguda. La mayoría de los casos conocidos de pancreatitis se desarrollaron al menos una semana después del inicio del tratamiento con tigeciclina. En algunos casos, la pancreatitis se desarrolló en pacientes sin factores de riesgo conocidos. Generalmente, el estado de los pacientes mejora tras la suspensión de tigeciclina. Debe considerarse la posibilidad de suspender tigeciclina ante sospecha de pancreatitis.

Coagulopatía.

La tigeciclina puede prolongar tanto el tiempo de protrombina (TP) como el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa). Además, se han notificado casos de hipofibrinogenemia durante el tratamiento con tigeciclina. Por lo tanto, los parámetros de coagulación, como el TP o cualquier otro indicador adecuado de prueba de anticoagulación, incluyendo el fibrinógeno sanguíneo, deben controlarse antes del inicio del tratamiento con tigeciclina y periódicamente durante el mismo. Se recomienda especial precaución en pacientes con enfermedades graves y en aquellos que también reciben anticoagulantes.

Enfermedades subyacentes.

La experiencia con el uso de tigeciclina en pacientes con infecciones y enfermedades subyacentes graves es limitada.

Los estudios clínicos sobre el uso de tigeciclina para el tratamiento de infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos incluyeron principalmente pacientes con celulitis (58,6 %) y abscesos profundos (24,9 %). No se incluyeron pacientes con enfermedades subyacentes graves, como inmunosupresión, úlceras por presión infectadas o que requirieran tratamiento por más de 14 días (por ejemplo, fascitis necrotizante). Asimismo, se incluyó un número limitado de pacientes con comorbilidades como diabetes mellitus (25,8 %), enfermedad vascular periférica (10,4 %), uso intravenoso de drogas (4,0 %) o infección por VIH (1,2 %). También es limitada la experiencia en pacientes con bacteriemia concomitante (3,4 %). Por lo tanto, el tratamiento de estos pacientes requiere precaución. Los resultados de un estudio amplio en pacientes con pie diabético infectado mostraron menor eficacia de tigeciclina en comparación con el fármaco de referencia, por lo que no se recomienda su uso en este grupo de pacientes (véase la sección «Indicaciones»).

Los estudios clínicos sobre el uso de tigeciclina para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas incluyeron principalmente pacientes con apendicitis complicada (50,3 %), así como otros diagnósticos menos frecuentes como colecistitis complicada (9,6 %), perforación intestinal (9,6 %), absceso intraabdominal (8,7 %), úlcera péptica perforada (8,3 %), peritonitis (6,2 %) y diverticulitis complicada (6,0 %). En el 77,8 % de estos pacientes se detectó peritonitis durante la intervención quirúrgica. Se incluyó un número limitado de pacientes con enfermedades subyacentes graves: inmunosupresión, estado clínico grave con puntuación APACHE II > 15 (3,34 %) y abscesos intraabdominales múltiples detectados quirúrgicamente (11,4 %). También es limitada la experiencia en el tratamiento de pacientes con bacteriemia concomitante (5,6 %). Por lo tanto, debe tenerse precaución al tratar a estos pacientes.

En pacientes con infecciones intraabdominales complicadas graves, como perforación intestinal, sepsis inicial o shock séptico, debe considerarse la posibilidad de utilizar terapia antibacteriana combinada cuando se use tigeciclina (véase la sección «Reacciones adversas»).

El impacto del colesteatosis sobre la farmacocinética de tigeciclina no está completamente establecido. La excreción biliar de tigeciclina representa aproximadamente el 50 % de la cantidad total eliminada del organismo. Por lo tanto, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con colestasis.

Se ha notificado el desarrollo de colitis pseudomembranosa, cuya gravedad puede variar desde leve hasta potencialmente mortal, con casi todos los antibióticos. Es importante considerar este diagnóstico en pacientes con diarrea durante o después del tratamiento con cualquier antibiótico (véase la sección «Reacciones adversas»).

El uso de tigeciclina puede provocar el crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles, incluyendo hongos. Durante el tratamiento debe vigilarse cuidadosamente al paciente (véase la sección «Reacciones adversas»).

Los estudios en ratas con tigeciclina mostraron cambios en el color de los huesos. La administración de tigeciclina durante el desarrollo dental puede provocar cambios permanentes en el color de los dientes en humanos (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pediátricos.

La experiencia clínica con tigeciclina para el tratamiento de infecciones en niños mayores de 8 años es muy limitada (véase la sección «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»). Por lo tanto, su uso debe limitarse a casos clínicos en los que no exista terapia antibacteriana alternativa.

Las reacciones adversas como náuseas y vómitos son muy frecuentes en niños y adolescentes (véase la sección «Reacciones adversas»). Debe considerarse el riesgo de deshidratación. En niños, el fármaco debe administrarse mediante infusión intravenosa de más de 60 minutos.

Como en adultos, en niños se han observado con frecuencia casos de dolor abdominal. Este dolor puede indicar pancreatitis. Si se desarrolla pancreatitis, debe suspenderse el tratamiento con tigeciclina.

Antes y durante el tratamiento con tigeciclina, deben realizarse pruebas hepáticas funcionales, controles de coagulación, hemograma completo y determinación de amilasa y lipasa.

Tigeciclina no debe administrarse a niños menores de 8 años debido a la falta de información sobre su seguridad y eficacia en este grupo de edad, y porque puede provocar cambios permanentes en el color de los dientes (véase la sección «Reacciones adversas»).

Información sobre excipientes.

Tigeciclina contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 5 ml de solución. Puede informarse a los pacientes que siguen una dieta baja en sodio que este medicamento contiene prácticamente cantidades insignificantes de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existe información o es limitada sobre el uso de tigeciclina durante el embarazo. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Como los antibióticos de la serie de las tetraciclinas, tigeciclina puede provocar alteraciones permanentes en los dientes (cambios de color y defectos del esmalte) y retrasar los procesos de osificación fetal tras la exposición in utero durante la segunda mitad del embarazo, así como en niños menores de 8 años, debido a su acumulación en tejidos con alto metabolismo de calcio y formación de complejos quelatos que contienen calcio (véase la sección «Características de uso»). Tigeciclina no debe administrarse durante el embarazo, salvo en casos clínicos donde la mujer requiera específicamente este fármaco.

Lactancia. No se sabe si tigeciclina/metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos disponibles de estudios en animales demuestran que tigeciclina/metabolitos pasan a la leche. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/lactantes humanos. Debe tomarse una decisión entre suspender la lactancia o interrumpir/abandonar el tratamiento con tigeciclina, considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento para la madre.

Fertilidad. No se ha estudiado el efecto de tigeciclina sobre la fertilidad humana. Los estudios preclínicos en ratas no indican efectos perjudiciales sobre la fertilidad o función reproductiva. En ratas hembra no se observaron efectos relacionados con el fármaco sobre los ovarios o ciclos ováricos con dosis hasta 4,7 veces superiores a la dosis diaria humana basada en el valor de AUC.

Capacidad para conducir y manejar maquinaria.

El uso de tigeciclina puede provocar mareo, lo que puede afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

Dosis.

Adultos.

La dosis inicial recomendada es de 100 mg, seguidos de 50 mg cada 12 horas durante 5–14 días.

Niños y adolescentes (de 8 a 18 años de edad).

• Niños de 8 a 12 años de edad: 1,2 mg/kg de tigeciclina cada 12 horas por infusión intravenosa, dosis máxima: 50 mg cada 12 horas durante 5–14 días.
• Adolescentes de 12 a 18 años de edad: 50 mg cada 12 horas durante 5–14 días.

La duración del tratamiento debe seleccionarse según la gravedad de la enfermedad, la localización de la infección y la respuesta clínica del paciente.

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función hepática.

En pacientes con alteración hepática leve o moderada (grado A y B según la clasificación de Child-Pugh), no se requiere ajuste de la dosis.

En pacientes (incluidos niños) con insuficiencia hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh), la dosis de tigeciclina debe reducirse en un 50 %. La dosis del medicamento en adultos debe reducirse a 25 mg cada 12 horas tras una dosis de carga de 100 mg. El medicamento debe administrarse con precaución y debe vigilarse cuidadosamente la respuesta al tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C según la clasificación de Child-Pugh) durante la administración (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal.

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función renal ni en aquellos sometidos a hemodiálisis (ver sección «Farmacocinética»).

Vía de administración.

La tigeciclina solo debe administrarse mediante infusión intravenosa de 30 a 60 minutos de duración (ver sección «Precauciones de uso»). En niños, se recomienda administrar la tigeciclina mediante infusión intravenosa de más de 60 minutos de duración (ver sección «Precauciones de uso»).

Información sobre la reconstitución y dilución del medicamento antes de su administración.

Para obtener una concentración de tigeciclina de 10 mg/ml, el polvo debe reconstituirse con 5,3 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % (9 mg/ml), solución inyectable de dextrosa al 5 % (50 mg/ml) o solución inyectable de Ringer con lactato. El contenido del vial debe mezclarse cuidadosamente girándolo hasta la completa disolución del polvo. A continuación, deben extraerse inmediatamente 5 ml de la solución obtenida del vial y administrarse en una bolsa de infusión intravenosa de 100 ml u otro recipiente adecuado para infusión (por ejemplo, un frasco de vidrio).

Para obtener una dosis de 100 mg, deben reconstituirse 2 viales en una bolsa de infusión intravenosa de 100 ml u otro recipiente adecuado para infusión (por ejemplo, un frasco de vidrio).

Nota: el vial contiene un 6 % de exceso, por lo tanto, 5 ml de la solución preparada equivalen a 50 mg de principio activo.

La solución reconstituida debe tener un color amarillo a anaranjado; si la solución presenta otro color, debe desecharse. Antes de la administración, los medicamentos para uso parenteral deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas mecánicas y cambios de color (por ejemplo, a verde o negro).

La tigeciclina debe administrarse por vía intravenosa a través de un sistema intravenoso independiente o mediante un catéter en Y. Si se utiliza un sistema para la administración secuencial de varios fármacos, debe lavarse antes y después de la administración de tigeciclina con solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % (9 mg/ml) o solución inyectable de dextrosa al 5 % (50 mg/ml). Al administrar inyecciones a través de un sistema compartido, deben utilizarse soluciones de infusión compatibles tanto con la tigeciclina como con otros medicamentos que se administren por el mismo sistema (ver sección «Incompatibilidades»).

El vial del medicamento está destinado para uso único; cualquier medicamento no utilizado o sus residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Soluciones compatibles para administración intravenosa:

• Solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % (9 mg/ml);
• Solución inyectable de dextrosa al 5 % (50 mg/ml);
• Solución inyectable de Ringer con lactato.

Al administrar por catéter en Y, se ha confirmado la compatibilidad de la solución de tigeciclina preparada con solución de cloruro sódico al 0,9 % con los siguientes medicamentos o disolventes: amikacina, dobutamina, clorhidrato de dopamina, gentamicina, haloperidol, solución de Ringer con lactato, clorhidrato de lidocaína, metoclopramida, morfina, noradrenalina, piperacilina/tazobactam (forma farmacéutica que contiene EDTA), cloruro potásico, propofol, clorhidrato de ranitidina, teofilina y tobramicina.

Niños.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de Tygacil en niños menores de 8 años. No existen datos disponibles.

Tygacil no debe administrarse a niños menores de 8 años debido al riesgo de cambio en el color de los dientes (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Sobredosis.

No existe información específica sobre el tratamiento de la sobredosis. Tras la administración intravenosa única de 300 mg de tigeciclina durante 60 minutos en voluntarios sanos, se observó un aumento en la frecuencia de náuseas y vómitos.

La tigeciclina no se elimina en cantidades significativas mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

En general, durante las fases 3 y 4 de los estudios clínicos con tigeciclina se trataron 2393 pacientes con infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos e infecciones intraabdominales complicadas.

Durante los estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentes asociadas con el uso del medicamento fueron náuseas (21 %) y vómitos (13 %). Estas reacciones fueron en su mayoría de grado leve o moderado, generalmente aparecieron al comienzo del tratamiento (a los 1-2 días) y fueron reversibles.

Las reacciones adversas notificadas con el uso de tigeciclina, incluyendo las detectadas durante los estudios clínicos y los estudios posteriores a la comercialización, se indican a continuación según la frecuencia: muy frecuentes: ≥ 1/10; frecuentes: ≥ 1/100 y < 1/10; poco frecuentes: ≥ 1/1000 y < 1/100; raras: ≥ 1/10000 y < 1/1000; muy raras: < 1/10000; frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas detectadas tras la comercialización del medicamento se indican con el símbolo «*».

Infecciones e infestaciones.

Frecuentes: sepsis/choque séptico, neumonía, absceso, infecciones.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático.

Frecuentes: prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada, prolongación del tiempo de protrombina.

Poco frecuentes: trombocitopenia, aumento de la razón internacional normalizada.

Poco frecuentes: hipofibrinogenemia.

Frecuencia no conocida: hipofibrinogenemia.

Trastornos del sistema inmunitario.

Frecuencia no conocida: reacciones anafilácticas/anafilactoides* (ver sección «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Trastornos de la nutrición y del metabolismo.

Frecuentes: hipoglucemia, hipoproteinemia.

Trastornos del sistema nervioso.

Frecuentes: mareo.

Trastornos vasculares.

Frecuentes: flebitis.

Poco frecuentes: tromboflebitis.

Trastornos gastrointestinales.

Muy frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea.

Frecuentes: dolor abdominal, dispepsia, anorexia.

Poco frecuentes: pancreatitis aguda (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos hepatobiliares.

Frecuentes: aumento de los niveles séricos de aspartato aminotransferasa (AST), aumento de los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT), hiperbilirrubinemia.

Poco frecuentes: ictericia, afectación hepática, principalmente de tipo colestásico.

Frecuencia no conocida: insuficiencia hepática* (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: prurito, erupción cutánea.

Frecuencia no conocida: reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson*.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración.

Frecuentes: retraso en la cicatrización, reacciones en el sitio de inyección, cefalea.

Poco frecuentes: inflamación en el sitio de inyección, dolor en el sitio de inyección, edema en el sitio de inyección, flebitis en el sitio de inyección.

Exámenes de laboratorio.

Frecuentes: aumento del nivel sérico de amilasa, aumento del nivel de nitrógeno ureico en sangre.

Reacciones adversas características de los antibióticos.

• Colitis pseudomembranosa, desde leve hasta potencialmente mortal (ver sección «Precauciones de uso»).
• Sobrecrecimiento de microorganismos no sensibles a los antibióticos, incluyendo hongos (ver sección «Precauciones de uso»).

Reacciones adversas características de los antibióticos tetraciclínicos.

Los antibióticos de la clase de las glicilciclinas son estructuralmente similares a los antibióticos tetraciclínicos. Las reacciones adversas que pueden ocurrir con el uso de antibióticos tetraciclínicos incluyen fotosensibilidad aumentada, hipertensión intracraneal benigna, pancreatitis y efecto anti-anabólico que puede provocar aumento del nitrógeno ureico en sangre, uremia, acidosis e hiperfosfatemia (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración de tigeciclina durante el periodo de desarrollo dental puede provocar un cambio permanente en el color de los dientes (ver sección «Precauciones de uso»).

Durante las fases 3 y 4 de los estudios clínicos con pacientes con infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos e infecciones intraabdominales complicadas, se notificaron más reacciones adversas graves relacionadas con infecciones en pacientes que recibieron tigeciclina (7,1 %) en comparación con los tratamientos de comparación (5,3 %). Se observaron diferencias significativas en la frecuencia de sepsis/choque séptico con tigeciclina (2,2 %) frente a los tratamientos de comparación (1,1 %).

Durante el periodo posterior al tratamiento, las alteraciones de AST y ALT ocurrieron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron tigeciclina en comparación con aquellos que recibieron el tratamiento de comparación, en quienes estas alteraciones ocurrieron más frecuentemente durante la terapia.

Durante las fases 3 y 4 de los estudios clínicos con pacientes con infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos e infecciones intraabdominales complicadas, los resultados fatales se observaron en un 2,4 % (54/2216) de los pacientes tratados con tigeciclina y en un 1,7 % (37/2206) de los pacientes tratados con los medicamentos de comparación.

Población pediátrica.

Los datos sobre seguridad obtenidos durante dos estudios farmacocinéticos (ver sección «Farmacocinética») son muy limitados. No se observaron nuevos problemas de seguridad ni eventos inesperados con tigeciclina durante estos estudios.

La seguridad de tigeciclina fue evaluada en un estudio farmacocinético abierto con dosis crecientes únicas en 25 niños de 8 a 16 años que recientemente se habían recuperado de infecciones. El perfil de reacciones adversas de tigeciclina en estos niños fue generalmente similar al observado en adultos.

La seguridad de tigeciclina también fue evaluada en un estudio farmacocinético abierto con dosis crecientes múltiples en 58 niños de 8 a 11 años con infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos (n=15), infecciones intraabdominales complicadas (n=24) o neumonía adquirida en la comunidad (n=19). El perfil de reacciones adversas de tigeciclina en estos niños fue generalmente similar al de los adultos, excepto por náuseas (48,3 %), vómitos (46,6 %) y aumento del nivel sérico de lipasa (6,9 %), que se observaron con mayor frecuencia que en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

24 meses.

Condiciones de conservación.

Conservar en lugar inaccesible para los niños y a una temperatura no superior a 25 °C.

La solución preparada debe usarse inmediatamente.

Incompatibilidades.

Las siguientes sustancias activas no deben administrarse simultáneamente con tigeciclina a través del mismo catéter en Y: anfotericina B, complejo lipídico de anfotericina B, diazepam, esomeprazol, omeprazol y soluciones para administración intravenosa que puedan provocar un aumento del pH por encima de 7.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos cuya compatibilidad con tigeciclina no haya sido demostrada.

Envase.

Polvo en viales de vidrio; 10 viales por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Wyeth Lederle S.r.L.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Via Franco Gorgone Z.I. - 95100 Catania (CT), Italia.