Tigacil

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TIGACIL (Tygacil®)

Composizione:

Principio attivo: tigeciclina;

1 flaconcino contiene 50 mg di tigeciclina;

Eccipienti: lattosio monoidrato; acido cloridrico diluito; idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liofilizzato sotto forma di massa agglomerata o polvere di colore arancione.

Gruppo farmacoterapeutico.

Antibatterici per uso sistemico, tetracicline.
Codice ATC J01A A12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Tigecil, un antibiotico della classe delle glicilcicline, inibisce la traduzione proteica nei batteri legandosi alla subunità ribosomiale 30S e bloccando l'ingresso delle molecole di aminoacil-tRNA nel sito A del ribosoma. Ciò impedisce l'inserimento di residui aminoacidici nelle catene peptidiche in allungamento.

Generalmente si ritiene che Tigacil eserciti un'azione batteriostatica. Nello studio dell'effetto di Tigecil su Enterococcus spp., Staphylococcus aureus e Escherichia coli a una concentrazione quattro volte superiore alla concentrazione inibitoria minima (CIM), è stato osservato un calo di 2 log nel numero di colonie.

Meccanismi di resistenza.

Tigecil è in grado di superare i due principali meccanismi di resistenza alle tetracicline: la protezione ribosomiale e l'efflusso attivo. Per i microrganismi del genere Enterobacterales esiste una resistenza crociata tra Tigecil e gli isolati resistenti alla minociclina, determinata da pompe di efflusso che conferiscono resistenza a molteplici farmaci. Non esiste resistenza crociata tra Tigecil e la maggior parte delle altre classi di antibiotici basata sul bersaglio d'azione. Tigecil è sensibile alle pompe di efflusso codificate cromosomicamente che conferiscono resistenza a molti farmaci, presenti in Proteeae e Pseudomonas aeruginosa. I microrganismi del genere Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. e Morganella spp.) sono generalmente meno sensibili a Tigecil rispetto ad altri rappresentanti delle Enterobacterales. La ridotta sensibilità in entrambi i gruppi è associata alla sovraespressione della pompa di efflusso non specifica AcrAB, che conferisce resistenza a molti farmaci. La ridotta sensibilità di Acinetobacter baumannii è legata alla sovraespressione della pompa di efflusso AdeABC.

Attività antibatterica in combinazione con altri agenti antibatterici.

Negli studi in vitro raramente è stato osservato antagonismo tra Tigecil e altre classi di antibiotici comunemente utilizzate.

Punti di interruzione.

Il Comitato europeo per i test di sensibilità agli antimicrobici (EUCAST) ha stabilito i seguenti punti di interruzione per la CIM:

Punti di interruzione EUCAST
Agente patogeno	Punto di interruzione della concentrazione minima inibente (MIC) (mg/l)
	≤S (Sensibile)	>R (Resistente)
Enterobacterales: Escherichia coli e Citrobacter koseri: (†)	≤ 0,5	> 0,5
Staphylococcus spp.	≤ 0,5	> 0,5
Enterococcus spp.	≤ 0,25	> 0,25
Streptococcus gruppi A, B, C e G	≤ 0,125	> 0,125

(†) Per altri Enterobacterales, l'attività della tigeciclina variava da scarsa per Proteus spp., Morganella morganii e Providencia a significativa per altri ceppi.

È stata dimostrata l'efficacia clinica del farmaco nei confronti dei batteri anaerobi in caso di infezioni intra-addominali polimicrobiche; tuttavia, non esiste una correlazione tra i valori di CMI, i dati di farmacocinetica/farmacodinamica e gli esiti clinici. Pertanto, non vengono forniti punti di interruzione per la sensibilità. Si deve notare l'ampio intervallo di CMI per i microrganismi dei generi Bacteroides e Clostridium, che può includere valori superiori a 2 mg/l di tigeciclina.

I dati disponibili sull'efficacia clinica della tigeciclina nei confronti degli enterococchi sono limitati. Tuttavia, studi clinici hanno dimostrato che le infezioni intra-addominali polimicrobiche possono essere trattate con successo mediante tigeciclina.

Sensibilità.

La frequenza della resistenza acquisita può variare in base alla localizzazione geografica e al periodo di raccolta dei microrganismi; pertanto, è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, qualora la resistenza acquisita locale raggiunga un livello tale da mettere in dubbio l'utilità del farmaco almeno per alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Microrganismi patogeni.

Specie principalmente sensibili.

• Aerobi Gram-positivi:

Enterococcus spp.†

Staphylococcus aureus *

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus haemolyticus

Streptococcus agalactiae*

Gruppo Streptococcus anginosus * (comprende S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)

Streptococcus pyogenes *

Streptococchi del gruppo Viridans

• Aerobi Gram-negativi:

Citrobacter freundii*

Citrobacter koseri

Escherichia coli*

• Anaerobi:

Clostridium perfringens†

Peptostreptococcus spp.†

Prevotella spp.

Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema

• Aerobi Gram-negativi:

Acinetobacter baumannii

Burkholderia cepacia

Enterobacter cloacae*

Klebsiella aerogenes

Klebsiella oxytoca*

Klebsiella pneumoniae*

Stenotrophomonas maltophilia

• Anaerobi:

Gruppo Bacteroides fragilis†

Specie naturalmente resistenti.

• Aerobi Gram-negativi:

Morganella morganii

Proteus spp.

Providencia spp.

Serratia marcescens

Pseudomonas aeruginosa

* Sono indicate le specie per cui è stata dimostrata un'attività soddisfacente durante gli studi clinici.

† Vedi «Punti di interruzione» sopra.

Elettrofisiologia cardiaca.

In uno studio randomizzato, controllato con placebo e con trattamento attivo, incrociato in quattro fasi, condotto su 46 volontari sani, non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo sull'intervallo QTc dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di tigeciclina da 50 mg o 200 mg.

Pediatria.

La tigeciclina (0,75; 1 o 1,25 mg/kg) è stata somministrata in uno studio aperto con dosi multiple crescenti, condotto su 39 bambini di età compresa tra 8 e 11 anni, affetti da infezioni intra-addominali complicate o infezioni complicate della cute e dei tessuti molli. Tutti i pazienti hanno ricevuto tigeciclina per via endovenosa per un periodo continuativo compreso tra un minimo di 3 e un massimo di 14 giorni, con la possibilità aggiuntiva di passare ad antibiotici orali a partire dal quarto giorno o successivamente.

Il recupero clinico è stato valutato tra il 10° e il 21° giorno successivo all'ultima dose somministrata. I risultati aggregati relativi alla risposta clinica nella popolazione modificata per l'intenzione di trattare (mITT) sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1.

Recupero clinico, popolazione mITT.

Indicazioni	0,75 mg/kg, n/N (%)	1 mg/kg, n/N (%)	1,25 mg/kg, n/N (%)
Infezioni complicate dell'addome	6/6 (100,0)	3/6 (50,0)	10/12 (83,3)
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli	3/4 (75,0)	5/7 (71,4)	2/4 (50.0)
Totale	9/10 (90,0)	8/13 (62,0)	12/16 (75,0)

I dati sull'efficacia riportati sopra devono essere interpretati con cautela, poiché in questo studio era consentito l'uso di antibiotici concomitanti; inoltre, va considerato il numero ridotto di pazienti.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

La biodisponibilità della Tigacil è del 100%, poiché viene somministrata per via endovenosa.

Distribuzione.

Il legame della Tigacil alle proteine plasmatiche in vitro è risultato pari a circa il 71-89% alle concentrazioni osservate negli studi clinici (da 0,1 a 1,0 µg/ml). Studi farmacocinetici condotti su animali e sull'uomo hanno dimostrato che la Tigacil si distribuisce rapidamente nei tessuti.

Dopo somministrazione singola o ripetuta di Tigacil marcata con 14C a ratto, la radioattività si è distribuita efficacemente nella maggior parte dei tessuti; le concentrazioni più elevate sono state riscontrate nel midollo osseo, nelle ghiandole salivari, nella tiroide, nella milza e nei reni. Negli esseri umani, il volume di distribuzione della Tigacil a stato stazionario è mediamente compreso tra 500 e 700 l (7-9 l/kg), indicando una distribuzione attiva al di fuori del plasma e un accumulo nei tessuti.

Non sono disponibili dati riguardo alla capacità della Tigacil di attraversare la barriera ematoencefalica nell'uomo.

Negli studi clinico-farmacologici con dosi terapeutiche (100 mg iniziali, seguiti da 50 mg ogni 12 ore), si è osservato che la Cmax della Tigacil nel siero a stato stazionario è pari a 866 ± 233 ng/ml con infusione di 30 minuti e a 634 ± 97 ng/ml con infusione di 60 minuti. Il valore dell'AUC0–12h a stato stazionario è di 2349 ± 850 ng·ora/ml.

Biotrasformazione.

Si stima che meno del 20% della Tigacil venga metabolizzato prima dell'eliminazione. Dopo somministrazione di Tigacil marcata con 14C a volontari sani di sesso maschile, materiale radioattivo non modificato è stato rilevato nell'urina e nelle feci; erano inoltre presenti un glucuronide, un metabolita N-acetilato e un epimero della Tigacil.

Studi in vitro su microsomi epatici umani dimostrano che la Tigacil non inibisce il metabolismo mediato da nessuna delle sei isoforme del citocromo P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4, mediante inibizione competitiva. Inoltre, la Tigacil non mostra dipendenza dal NADPH nell'inibizione delle CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A, suggerendo l'assenza di inibizione suicida di questi enzimi CYP.

Eliminazione.

La determinazione della radioattività totale nell'urina e nelle feci dopo somministrazione di Tigacil marcata con 14C mostra che il 59% della dose viene eliminato attraverso feci e bile, mentre il 33% attraverso l'urina. Nel complesso, la via principale di eliminazione della Tigacil è l'escrezione biliare della Tigacil inalterata. Le vie secondarie includono la formazione di un glucuronide e l'eliminazione renale in forma inalterata. La clearance totale della Tigacil dopo somministrazione endovenosa è di 24 l/ora, mentre la clearance renale è circa il 13% di quella totale. La Tigacil presenta un'eliminazione poliesponenziale dal siero; dopo somministrazione ripetuta, l'emivita media è di 42 ore, sebbene esista una notevole variabilità interindividuale.

I risultati degli studi in vitro condotti con cellule Caco-2 dimostrano che la Tigacil non inibisce il flusso del digossina, indicando che la Tigacil non è un inibitore della glicoproteina-P. Tali risultati in vitro sono coerenti con le informazioni sull'assenza di effetto della Tigacil sulla clearance della digossina ottenute nello studio di interazione farmacologica descritto più avanti in vivo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sulla base dei risultati di uno studio in vitro condotto con una linea cellulare caratterizzata da sovraespressione della glicoproteina-P, la Tigacil è un substrato della glicoproteina-P. Il potenziale contributo del trasporto mediato dalla glicoproteina-P sulla distribuzione della Tigacil in vivo non è noto. La somministrazione concomitante di inibitori della glicoproteina-P (ad esempio chetocanazolo o ciclosporina) o di induttori della glicoproteina-P (ad esempio rifampicina) potrebbe influenzare la farmacocinetica della Tigacil.

Popolazioni particolari.

Disfunzione epatica.

La farmacocinetica della Tigacil dopo dose singola non è modificata nei pazienti con compromissione epatica lieve. Tuttavia, nei pazienti con compromissione epatica moderata e grave (classe B e C secondo la classificazione di Child-Pugh), la clearance sistemica della Tigacil diminuisce rispettivamente del 25% e del 55%, mentre l'emivita della Tigacil aumenta rispettivamente del 23% e del 43% (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disfunzione renale.

La farmacocinetica della Tigacil dopo dose singola non è modificata nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min, n=6). Nei pazienti con grave compromissione renale, i valori di AUC risultano essere del 30% superiori rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti anziani.

Complessivamente, non sono state osservate differenze significative nei parametri farmacocinetici tra volontari sani anziani e più giovani (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pediatria.

La farmacocinetica della Tigacil è stata studiata in due ricerche. Il primo studio ha coinvolto bambini di età compresa tra 8 e 16 anni (n=24), ai quali è stata somministrata una singola dose di Tigacil (0,5 mg/kg, 1 mg/kg o 2 mg/kg, fino a una dose massima di 50 mg, 100 mg e 150 mg rispettivamente) per via endovenosa nell'arco di 30 minuti. Il secondo studio è stato condotto su bambini di età compresa tra 8 e 11 anni, ai quali è stata somministrata Tigacil ripetutamente (0,75 mg/kg, 1 mg/kg o 1,25 mg/kg, fino a una dose massima di 50 mg) ogni 12 ore per via endovenosa nell'arco di 30 minuti. In questi studi non è stata utilizzata una dose di carico. I parametri farmacocinetici sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2.

Dose normalizzata per 1 mg/kg, valore medio ± DS della Cmax e dell'AUC della Tigacil nei bambini.

Età (anni)	N	Cmax (ng/ml)	AUC (ng•ora/ml)*
Dose singola
8–11	8	3881 ± 6637	4034 ± 2874
12–16	16	8508 ± 11 433	7026 ± 4088
Dose ripetuta
8–11	42	1911 ± 3032	2404 ± 1000

* Dose singola - AUC0–∞, dose ripetuta - AUC0–12h.

L'AUC0–12h target negli adulti dopo somministrazione della dose di carico raccomandata di 100 mg e della dose di 50 mg ogni 12 ore era di circa 2500 ng•ora/ml.

L'analisi di popolazione per la valutazione della farmacocinetica in entrambi gli studi ha identificato il peso corporeo come covariata del clearance di Tigeciclina nei bambini di età pari o superiore a 8 anni. Il regime posologico di 1,2 mg/kg di Tigeciclina ogni 12 ore (fino a una dose massima di 50 mg ogni 12 ore) per bambini di età compresa tra 8 e 12 anni e di 50 mg ogni 12 ore per adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni probabilmente determinerà un'esposizione al farmaco simile a quella osservata negli adulti con il regime posologico approvato.

Negli studi, in alcuni bambini sono stati osservati valori di Cmax superiori rispetto agli adulti. Pertanto, la velocità di somministrazione dell'infusione di Tigeciclina nei bambini deve essere scelta con cautela.

Sesso.

Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nel clearance di Tigeciclina tra uomini e donne. È stato determinato che l'AUC nelle donne era del 20% superiore rispetto a quella negli uomini.

Razza.

Il clearance di Tigeciclina non dipende dalla razza.

Peso corporeo.

Il clearance, il clearance aggiustato per peso corporeo e l'AUC nei pazienti con diverso peso corporeo, inclusi pazienti con peso ≥ 125 kg, non differivano in modo sostanziale. Nei pazienti con peso ≥ 125 kg, i valori di AUC erano inferiori del 24%. Non sono disponibili dati per pazienti con peso corporeo pari o superiore a 140 kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Tigacil è indicato negli adulti e nei bambini a partire dall'età di 8 anni per il trattamento di (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Farmacodinamica»):

• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, ad eccezione del piede diabetico infetto (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»);
• infezioni intra-addominali complicate.

Tigacil deve essere utilizzato solo nei casi in cui altri antibiotici non sono appropriati per l’uso (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale», «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

Si raccomanda di prendere in considerazione le linee guida ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

I pazienti con ipersensibilità agli antibiotici della classe dei tetraciclini possono presentare ipersensibilità al tigeciclina.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.

L’assunzione contemporanea di tigeciclina e warfarin (25 mg in dose singola) in volontari sani ha determinato una riduzione del clearance del warfarin R e del warfarin S rispettivamente del 40% e del 23% e un aumento dell’AUC rispettivamente del 68% e del 29%. Il meccanismo di questa interazione non è ancora noto. Sulla base dei dati disponibili, non si ritiene che questa interazione possa causare variazioni significative del rapporto normalizzato internazionale. Tuttavia, poiché la tigeciclina può prolungare sia il tempo di protrombina che il tempo di tromboplastina parziale attivata, durante l’assunzione contemporanea di tigeciclina e anticoagulanti si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri di coagulazione (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Il warfarin non ha effetto sul profilo farmacocinetico della tigeciclina.

La tigeciclina non subisce un metabolismo estensivo. Pertanto, si ritiene improbabile che principi attivi che sono inibitori o induttori delle isoforme del CYP450 influiscano sul suo clearance. In vitro, la tigeciclina non mostra proprietà di inibitore competitivo né di inibitore a effetto irreversibile nei confronti degli enzimi CYP450 (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

La tigeciclina alle dosi raccomandate non influenza la velocità né il grado di assorbimento né il clearance della digossina (0,5 mg seguiti da 0,25 mg al giorno) somministrata a volontari sani adulti. La digossina non influenza il profilo farmacocinetico della tigeciclina. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose quando tigeciclina e digossina vengono somministrate contemporaneamente.

L’uso concomitante di antibiotici con contraccettivi orali può ridurre l’efficacia dei contraccettivi.

L’assunzione contemporanea di tigeciclina e inibitori della calcineurina, come il tacrolimus o la ciclosporina, può portare ad un aumento delle concentrazioni minime sieriche degli inibitori della calcineurina. Pertanto, durante il trattamento con tigeciclina, si raccomanda di monitorare le concentrazioni sieriche degli inibitori della calcineurina al fine di evitare la tossicità del farmaco.

Secondo i risultati degli studi in vitro, la tigeciclina è un substrato della glicoproteina-P. L’uso combinato con inibitori della glicoproteina-P (ad esempio chetokonazolo o ciclosporina) o con induttori della glicoproteina-P (ad esempio rifampicina) può influenzare la farmacocinetica della tigeciclina (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Nei studi clinici condotti su pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, infezioni intra-addominali complicate, piede diabetico infetto, polmonite nosocomiale e in studi su pazienti con patogeni resistenti, è stato osservato un tasso di mortalità più elevato nei pazienti trattati con Tigacil rispetto ai pazienti trattati con il farmaco di confronto. Le cause di ciò rimangono sconosciute, ma non si può escludere un’efficacia e sicurezza inferiori rispetto ai farmaci di confronto utilizzati negli studi.

Superinfezione.

Nei studi clinici su pazienti con infezioni intra-addominali complicate, un’insufficiente guarigione della ferita chirurgica è stata associata a superinfezione. I pazienti con guarigione inadeguata devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali superinfezioni (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti che sviluppano superinfezioni, in particolare polmonite nosocomiale, potrebbero avere esiti terapeutici peggiori. I pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di superinfezioni. Se dopo l’inizio del trattamento con Tigacil si verifica un’ulteriore localizzazione dell’infezione, oltre alle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli o alle infezioni intra-addominali complicate, si deve considerare la possibilità di utilizzare un’altra terapia antibiotica per la quale è stata dimostrata efficacia nel trattamento del tipo specifico di infezione presente.

Anafilassi.

Durante il trattamento con Tigacil sono state riportate reazioni anafilattiche/anafilattoidi potenzialmente letali (vedere sezione «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Insufficienza epatica.

Sono stati riportati casi di danno epatico, prevalentemente di tipo colostatico, inclusi casi di insufficienza epatica con esito fatale in pazienti trattati con Tigacil. Sebbene lo sviluppo di insufficienza epatica in pazienti trattati con Tigacil possa essere dovuto alle patologie di base o ai farmaci concomitanti, si deve considerare il possibile contributo di Tigacil nello sviluppo di tale condizione (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Antibiotici della classe delle tetracicline.

Gli antibiotici della classe delle glicilcicline sono strutturalmente simili agli antibiotici della classe delle tetracicline. Durante il trattamento con Tigacil possono manifestarsi effetti indesiderati simili a quelli osservati con gli antibiotici della classe delle tetracicline. Tali effetti indesiderati possono includere fotosensibilità, pseudotumore cerebrale, pancreatite ed effetto anti-anabolico che può portare ad un aumento dell’azotemia, azotemia, acidosi e iperfosfatemia (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Pancreatite.

È stata osservata pancreatite acuta, che può essere grave, in associazione con l’uso di Tigacil (frequenza sconosciuta) (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare la possibilità di diagnosticare pancreatite acuta nei pazienti in trattamento con Tigacil che sviluppano sintomi clinici, segni o alterazioni di laboratorio tipici di pancreatite acuta. La maggior parte dei casi noti di pancreatite si è sviluppata almeno dopo una settimana di trattamento con Tigacil. In alcuni casi la pancreatite si è manifestata in pazienti senza fattori di rischio noti. Generalmente, lo stato dei pazienti migliora dopo l’interruzione di Tigacil. Si deve considerare l’interruzione del trattamento con Tigacil in caso di sospetta pancreatite.

Coagulopatia.

Tigacil può prolungare sia il tempo di protrombina (TP) che il tempo di tromboplastina parziale attivata (TTPa). Inoltre, durante il trattamento con Tigacil sono stati riportati casi di ipofibrinogenemia. Pertanto, i parametri della coagulazione, come il TP o altri indicatori appropriati del test di anticoagulazione, compreso il fibrinogeno ematico, devono essere monitorati prima dell’inizio del trattamento con Tigacil e regolarmente durante il trattamento. Si raccomanda particolare cautela nei pazienti con gravi patologie di base e in quelli che assumono anche anticoagulanti.

Patologie di base.

L’esperienza nell’uso di Tigacil per il trattamento di infezioni in pazienti con gravi patologie di base è limitata.

Gli studi clinici sull’uso di Tigacil nel trattamento delle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli hanno coinvolto principalmente pazienti con cellulite (58,6%) e ascessi profondi (24,9%). Pazienti con gravi patologie di base, come immunosoppressione, piaghe da decubito infette o pazienti che necessitavano di un trattamento superiore a 14 giorni (ad esempio con fascite necrotizzante) non sono stati inclusi negli studi. È stato inoltre arruolato un numero limitato di pazienti con comorbidità come diabete mellito (25,8%), malattie vascolari periferiche (10,4%), uso endovenoso di sostanze stupefacenti (4,0%) e infezione da HIV (1,2%). L’esperienza nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante è anch’essa limitata (3,4%). Pertanto, il trattamento di tali pazienti richiede cautela. I risultati di uno studio ampio su pazienti con piede diabetico infetto hanno mostrato un’efficacia inferiore di Tigacil rispetto al farmaco di riferimento; pertanto non è raccomandato per questa categoria di pazienti (vedere sezione «Indicazioni»).

Gli studi clinici sull’uso di Tigacil nel trattamento delle infezioni intra-addominali complicate hanno coinvolto principalmente pazienti con appendicite complicata (50,3%) e con diagnosi meno comuni come colecistite complicata (9,6%), perforazione intestinale (9,6%), ascesso intra-addominale (8,7%), perforazione dell’ulcera gastrica o duodenale (8,3%), peritonite (6,2%) e diverticolite complicata (6,0%). Nel 77,8% di questi pazienti è stata riscontrata peritonite durante l’intervento chirurgico. Negli studi è stato incluso un numero limitato di pazienti con gravi patologie di base: immunosoppressione, stato clinico grave secondo la scala APACHE II > 15 (3,34%), ascessi intra-addominali multipli rilevati chirurgicamente (11,4%). L’esperienza nel trattamento di pazienti con batteriemia concomitante è anch’essa limitata (5,6%). Pertanto, il trattamento di tali pazienti richiede cautela.

Nel caso di utilizzo di Tigacil in pazienti con infezioni intra-addominali gravi secondarie a perforazione intestinale, stadio iniziale di sepsi o shock settico, si deve considerare la possibilità di un trattamento antibiotico combinato (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

L’impatto del colestasi sulla farmacocinetica di Tigacil non è completamente chiaro. L’escrezione biliare di Tigacil rappresenta circa il 50% della quantità totale eliminata dall’organismo. Pertanto, i pazienti con colestasi devono essere attentamente monitorati.

È stato riportato lo sviluppo di colite pseudomembranosa, da lieve a potenzialmente letale, con quasi tutti gli agenti antibatterici. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con qualsiasi antibiotico (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

L’uso di Tigacil può favorire la crescita eccessiva di microrganismi non sensibili, inclusi i funghi. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Studi su ratti hanno mostrato alterazioni della colorazione delle ossa dopo trattamento con Tigacil. L’uso di Tigacil durante lo sviluppo dentale può causare un’alterazione permanente del colore dei denti nell’uomo (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Pediatria.

L’esperienza clinica nell’uso di Tigacil per il trattamento di infezioni in bambini di età pari o superiore a 8 anni è molto limitata (vedere sezione «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). Pertanto, l’uso di questo farmaco dovrebbe essere limitato ai casi clinici in cui non esiste un’alternativa antibiotica.

Effetti indesiderati come nausea e vomito sono molto comuni nei bambini e negli adolescenti (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare il rischio di disidratazione. Nei bambini è preferibile somministrare il farmaco mediante infusione endovenosa di durata superiore a 60 minuti.

Come negli adulti, nei bambini sono stati osservati frequentemente dolori addominali. Tale dolore può indicare pancreatite. In caso di pancreatite, il trattamento con Tigacil deve essere interrotto.

Prima e durante il trattamento con Tigacil, è necessario eseguire regolarmente esami funzionali epatici, controllare i parametri di coagulazione, gli esami ematici, i livelli di amilasi e lipasi.

Tigacil non deve essere utilizzato in bambini di età inferiore a 8 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza ed efficacia in questa fascia d’età e perché Tigacil può essere associato a un’alterazione permanente del colore dei denti (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Informazioni sugli eccipienti.

Tigacil contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 5 ml di soluzione. Ai pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio si può comunicare che questo medicinale è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non vi sono dati o sono disponibili solo dati limitati sull’uso di Tigacil in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto. Come gli antibiotici della classe delle tetracicline, Tigacil può causare un danno permanente ai denti (cambiamento di colore e difetti dello smalto) e ritardare i processi di osseificazione nel feto dopo esposizione in utero nella seconda metà della gravidanza, nonché nei bambini di età inferiore a 8 anni, a causa dell’accumulo nei tessuti con elevato turnover di calcio e della formazione di complessi chelanti contenenti calcio (vedere sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). Tigacil non deve essere utilizzato in donne in gravidanza, tranne nei casi clinici in cui la paziente necessita di Tigacil.

Allattamento. Non è noto se Tigacil/metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati disponibili da studi sugli animali dimostrano che Tigacil/metaboliti sono escreti nel latte. Non si può escludere un rischio per neonati/lattanti nell’uomo. Si deve prendere una decisione sul cessare l’allattamento o interrompere/sospendere la terapia con Tigacil, tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità. L’effetto di Tigacil sulla fertilità umana non è stato studiato. Gli studi preclinici su Tigacil condotti su ratti non indicano effetti dannosi sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva. In femmine di ratto non sono stati osservati effetti legati al farmaco sulle ovaie o sui cicli ovarici a dosi fino a 4,7 volte superiori alla dose giornaliera umana in base all’AUC.

Capacità di guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari.

Durante il trattamento con Tigacil può verificarsi capogiro, che può influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o utilizzare macchinari (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia di somministrazione.

Dosaggio.

Adulti.

La dose raccomandata iniziale è di 100 mg, seguita da 50 mg ogni 12 ore per 5–14 giorni.

Bambini e adolescenti (dai 8 ai 18 anni).

• Bambini dai 8 ai 12 anni: 1,2 mg/kg di tigeciclina ogni 12 ore per via endovenosa, dose massima – 50 mg ogni 12 ore per 5–14 giorni.
• Adolescenti dai 12 ai 18 anni: 50 mg ogni 12 ore per 5–14 giorni.

La durata del trattamento deve essere stabilita in base alla gravità della malattia, alla localizzazione dell’infezione e alla risposta clinica del paziente.

Pazienti anziani.

Non è necessaria alcuna correzione posologica nei pazienti anziani (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione della funzione epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) non è necessaria alcuna correzione posologica.

Nei pazienti (inclusi i bambini) con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh), la dose di tigeciclina deve essere ridotta del 50%. La dose del farmaco per adulti deve essere ridotta a 25 mg ogni 12 ore dopo una dose di carico di 100 mg. Il farmaco deve essere somministrato con cautela e monitorando attentamente la risposta terapeutica nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

Compromissione della funzione renale.

Nei pazienti con compromissione della funzione renale e in quelli sottoposti a emodialisi non è necessaria alcuna correzione posologica (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione.

Tigeciclina deve essere somministrata esclusivamente per infusione endovenosa della durata da 30 a 60 minuti (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»). Nei bambini si raccomanda di somministrare tigeciclina per infusione endovenosa della durata superiore a 60 minuti (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Informazioni sulla ricostituzione e diluizione del medicinale prima della somministrazione.

Per ottenere una concentrazione di tigeciclina di 10 mg/ml, il contenuto in polvere del flaconcino deve essere ricostituito con 5,3 ml di soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% (9 mg/ml), soluzione iniettabile di destrosio 5% (50 mg/ml) o soluzione iniettabile di Ringer con lattato. Il flaconcino deve essere agitato delicatamente fino a completa dissoluzione del contenuto. Successivamente, 5 ml della soluzione ottenuta devono essere immediatamente prelevati dal flaconcino e aggiunti a un sacchetto per infusione endovenosa da 100 ml o ad un altro contenitore idoneo per infusione (ad esempio un flacone in vetro).

Per ottenere una dose di 100 mg, devono essere ricostituiti 2 flaconcini in un sacchetto per infusione endovenosa da 100 ml o in un altro contenitore idoneo per infusione (ad esempio un flacone in vetro).

Nota: il flaconcino contiene un eccesso del 6%, pertanto 5 ml della soluzione ricostituita corrispondono a 50 mg di principio attivo.

La soluzione ricostituita deve essere di colore giallo fino all’arancione; se la soluzione presenta un colore diverso, deve essere scartata. Prima della somministrazione, i medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di inclusioni meccaniche e variazioni di colore (ad esempio verde o nero).

Tigeciclina deve essere somministrata per via endovenosa attraverso un sistema di infusione dedicato o tramite un catetere a Y. Se lo stesso sistema viene utilizzato per la somministrazione sequenziale di più principi attivi, deve essere lavato prima e dopo la somministrazione di tigeciclina con soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% (9 mg/ml) o soluzione iniettabile di destrosio 5% (50 mg/ml). Quando si somministrano contemporaneamente altri medicinali attraverso lo stesso sistema, devono essere utilizzate soluzioni di infusione compatibili sia con tigeciclina che con gli altri farmaci somministrati (vedi sezione «Incompatibilità»).

Il flaconcino è destinato all’uso monouso; qualsiasi farmaco non utilizzato o residuo deve essere smaltito in conformità alle normative locali.

Soluzioni compatibili per somministrazione endovenosa:

• Soluzione iniettabile di cloruro di sodio 0,9% (9 mg/ml);
• Soluzione iniettabile di destrosio 5% (50 mg/ml);
• Soluzione iniettabile di Ringer con lattato.

La compatibilità della soluzione di tigeciclina ricostituita con soluzione di cloruro di sodio 0,9% è stata confermata, quando somministrata tramite catetere a Y, con i seguenti farmaci o solventi: amikacina, dobutamina, cloridrato di dopamina, gentamicina, aloperidolo, soluzione di Ringer con lattato, cloridrato di lidocaina, metoclopramide, morfina, noradrenalina, pipercillina/tazobactam (forma farmaceutica contenente EDTA), cloruro di potassio, propofol, cloridrato di ranitidina, teofillina e tobramicina.

Bambini.

Non è stata stabilita la sicurezza ed efficacia dell’uso di Tigacil nei bambini di età inferiore a 8 anni. I dati in merito sono insufficienti.

Tigacil non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 8 anni a causa del rischio di alterazione del colore dei denti (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso» e «Farmacodinamica»).

Sovradosaggio.

Non vi sono informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio. Dopo somministrazione endovenosa singola di 300 mg di tigeciclina in 60 minuti a volontari sani, si è osservato un aumento della frequenza di nausea e vomito.

Tigeciclina non viene significativamente eliminata mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Nel complesso, durante le fasi 3 e 4 degli studi clinici con Tigacil sono stati trattati 2393 pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e infezioni intra-addominali complicate.

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati più comuni associati all’uso del medicinale sono state nausea (21%) e vomito (13%). Tali reazioni sono state nella maggior parte dei casi di grado lieve o moderato, si sono sviluppate generalmente all’inizio del trattamento (entro 1-2 giorni) e sono state reversibili.

Gli effetti indesiderati riportati con l’uso di Tigacil, inclusi quelli osservati durante gli studi clinici e gli studi post-commercializzazione, sono riportati di seguito secondo la seguente frequenza: molto comune: ≥ 1/10; comune: ≥ 1/100 e < 1/10; non comune: ≥ 1/1000 e < 1/100; raro: ≥ 1/10000 e < 1/1000; molto raro: < 1/10000; frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati del medicinale osservati dopo l’immissione in commercio sono indicati con il simbolo «*».

Infezioni e infestazioni.

Comune: sepsi/shock settico, polmonite, ascesso, infezioni.

Sistema emolinfopoietico.

Comune: allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato, allungamento del tempo di protrombina.

Non comune: trombocitopenia, aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR).

Raro: ipofibrinogenemia.

Frequenza non nota: ipofibrinogenemia.

Sistema immunitario.

Frequenza non nota: reazioni anafilattiche/anafilattoidi* (vedere sezione «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Comune: ipoglicemia, ipoproteinemia.

Sistema nervoso.

Comune: capogiri.

Sistema vascolare.

Comune: flebite.

Non comune: tromboflebite.

Apparato gastrointestinale.

Molto comune: nausea, vomito, diarrea.

Comune: dolore addominale, dispepsia, anoressia.

Non comune: pancreatite acuta (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Sistema epatobiliare.

Comune: aumento dei livelli sierici di aspartato aminotrasferasi (AST), aumento dei livelli sierici di alanina aminotrasferasi (ALT), iperbilirubinemia.

Non comune: ittero, danno epatico, prevalentemente di tipo colostatico.

Frequenza non nota: insufficienza epatica* (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Pelle e tessuto sottocutaneo.

Comune: prurito, eruzioni cutanee.

Frequenza non nota: reazioni cutanee gravi, compreso il sindrome di Stevens-Johnson*.

Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione.

Comune: ritardo nella guarigione delle ferite, reazioni nel sito di iniezione, cefalea.

Non comune: infiammazione nel sito di iniezione, dolore nel sito di inie游戏副本