Tecentriq®

INSTRUKCJA do stosowania leku Tecentriq®

Skład:

substancja czynna: atezolizumab;

1 fiolka (20 ml koncentratu do roztworu do infuzji) zawiera 1200 mg atezolizumabu;

substancje pomocnicze: L-histydyna, kwas octowy lodowaty, sacharoza, polisorbat 20, woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Koncentrat do roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: lek jest cieczą od bezbarwnej do lekko żółtej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciał z lekiem. Inhibitory PD-1/PDL-1 (białka 1/ligandu 1 zaprogramowanej śmierci komórek).

Kod ATC L01F F05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Atezolizumab to monoklonalne przeciwciało blokujące ligand 1 zaprogramowanej śmierci komórek (PD-L1). Atezolizumab to skonstruowany Fc ludzki, neglikozylowany immunglobulina klasy IgG1 kappa, o obliczonej masie cząsteczkowej 145 kDa.

PD-L1 może być wyrażany na komórkach nowotworowych i/lub komórkach odpornościowych infiltrujących guz i może przyczyniać się do hamowania odpowiedzi immunologicznej przeciwko guzowi w mikrośrodowisku nowotworu.

Wiązanie PD-L1 z receptorami PD-1 oraz B7.1 obecnymi na komórkach T i komórkach prezentujących antygen prowadzi do supresji cytotoksycznej aktywności komórek T, proliferacji komórek T oraz produkcji cytokin.

Atezolizumab wiąże się z PD-L1 i blokuje jego interakcję z receptorami PD-1 i B7.1, co prowadzi do wyeliminowania hamowania odpowiedzi immunologicznej zależnego od PD-L1/PD-1, w tym aktywacji odpowiedzi immunologicznej przeciwko guzowi, bez indukowania przeciwciałozależnej cytotoksyczności komórkowej. W modelach guzów u izogenicznych zwierząt blokowanie aktywności PD-L1 prowadziło do zmniejszenia wzrostu guza.

Zależność między stężeniem a odpowiedzią oraz dynamika odpowiedzi farmakodynamicznej w odniesieniu do bezpieczeństwa i skuteczności atezolizumabu nie zostały w pełni scharakteryzowane.

Kliniczna skuteczność

Wszystkie poniżej wymienione badania wykorzystywały próbkę guza ocenioną przy użyciu testu VENTANA PD-L1 (SP142) w laboratorium centralnym.

Leczenie adiuwantowe NSCLC w stadium II–IIIA z ekspresją PD-L1 ≥ 1 %

Skuteczność leku Tecentriq® była badana w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu IMpower010 jako leczenie adiuwantowe u pacjentów z NSCLC, u których wykonano całkowitą resekcję guza i którzy kwalifikowali się do leczenia adiuwantowego z zastosowaniem chemioterapii opartej na cisplatynie.

Podczas pośredniego analizy przeżycia wolnego od choroby badanie wykazało istotne statystycznie polepszenie przeżycia wolnego od choroby w populacji pacjentów w stadium II–IIIA z ekspresją PD-L1 ≥ 1 % komórek nowotworowych.

Tabela 1

Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu IMpower010 u pacjentów z NSCLC w stadium II–IIIA z ekspresją PD-L1 ≥ 1 % komórek nowotworowych

DI – przedział ufności; NR – nie osiągnięto; NE – nie podlega ocenie.

1 Uwarstwione według stadium, płci i histologii.

Przerzutowy NSCLC, dotychczas nieleczone chemioterapeutykami, z wysokim poziomem ekspresji PD-L1

Skuteczność leku Tecentriq® oceniano w wieloośrodkowym międzynarodowym randomizowanym badaniu otwartym IMpower110.

Tabela 2

Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu IMpower110 u pacjentów z NSCLC z wysoką ekspresją PD-L1 (≥ 50 % komórek nowotworowych lub ≥ 10 % IC) i bez genomowych aberracji nowotworowych EGFR lub ALK

1 Na podstawie pośredniej analizy przeżycia ogólnego. Średni czas obserwacji przeżycia pacjentów wyniósł 15,7 miesiąca.

2 Zestryfikowano według płci i wskaźnika stanu ogólnego według skali ECOG.

3 Na podstawie zestryfikowanego kryterium log-rank porównano z grupą A.

4 W porównaniu z przydzieloną wartością alfa 0,0413 dla tej analizy pośredniej.

DZ – przedział ufności; NE – nie podlega ocenie.

Rak drobnokomórkowy płuc (RDLP)

Skuteczność leku Tecentriq® w połączeniu z karboplatyną i etopozydem badano w badaniu IMpower133.

Tabela 3

Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu IMpower133

1 Jak określono na podstawie oceny badacza.

2 Według kryteriów RECIST w wersji 1.1 (Kryteria oceny odpowiedzi u pacjentów z nowotworami litymi, wersja 1.1).

3 Zestratyfikowano według płci i ogólnego statusu ECOG.

4 Na podstawie skategoryzowanego kryterium log-rank.

5 W porównaniu z wcześniej przyznanym α = 0,0193 dla tej analizy pośredniej, przy wykorzystaniu 78% informacji, z zastosowaniem granicznych kryteriów O’Briena–Fleminga.

6 W porównaniu z przyznanym α = 0,05 dla tej analizy.

7 Potwierdzona odpowiedź.

DI – przedział ufności.

Chłoniakątkowy rak wątroby (HRW)

Skuteczność leku Tecentriq® w kombinacji z bevacizumabem badano w wieloośrodkowym, międzynarodowym, otwartym, randomizowanym badaniu IMbrave150 z udziałem pacjentów z lokalnie zaawansowanym, nieoperacyjnym i/lub przerzutowym HRW, którzy wcześniej nie byli leczeni systemowo.

Tabela 4

Wyniki skuteczności uzyskane w badaniu IMbrave150

1. Stratyfikacja według regionu geograficznego (Azja z wyjątkiem Japonii, pozostałe kraje świata), inwazji naczyń dużych i/lub przerzutów pozajelitowych (obecność vs brak) oraz początkowego poziomu alfa-fetoproteiny (< 400 vs ≥ 400 ng/ml).

2. Na podstawie dwustronnego testu logarytmicznego rankowego, przy poziomie istotności 0,004 (dwustronny) opartym na 161/312 = 52 % informacji, z wykorzystaniem metody OBF.

3. Na podstawie niezależnej oceny radiologicznej.

4. Na podstawie dwustronnego testu Cochrana-Mantela-Haenszela.

5. Potwierdzone odpowiedzi.

• Wskaźnik cenzurowany.

CI – przedział ufności; mRECIST dla HCC – zmodyfikowane kryteria RECIST dla oceny HCC; NE – nie podlega ocenie; RECIST 1.1 – kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych, wersja 1.1.

Farmakokinetyka.

U pacjentów ekspozycja na atezolizumab zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 1 mg/kg do 20 mg/kg (od 0,07 do 1,33 razy dawki zalecanej i zatwierdzonej), w tym dawki 1200 mg podawanej co 3 tygodnie. Stan równowagi osiągany był po 6–9 tygodniach wielokrotnego stosowania. Współczynnik kumulacji systemowej po podawaniu co 2 tygodnie i co 3 tygodnie wynosił odpowiednio 3,3- i 1,9-krotność.

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie równowagi wynosiła 6,9 l.

Eliminacja

Clirens (CV %) wynosił 0,20 l/dobę (29 %), a terminalny okres półtrwania wynosił 27 dni. Clirens atezolizumabu zmniejszał się w czasie, ze średnią maksymalną redukcją (CV %) w stosunku do wartości wyjściowej o 17 % (41 %). Jednak zmniejszenie clirensu nie było uważane za klinicznie istotne.

Specjalne grupy pacjentów

Następujące czynniki nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję systemową na atezolizumab: wiek (2–89 lat), masa ciała, płeć, poziom albuminy, obciążenie nowotworowe, region lub rasa, zaburzenia funkcji nerek lekkiego lub umiarkowanego stopnia (obliczone tempo filtracji kłębuszkowej (eGFR) od 30 do 89 ml/min/1,73 m²), zaburzenia funkcji wątroby lekkiego stopnia (poziom bilirubiny ≤ GN i AST > GN lub poziom bilirubiny > 1 do 1,5 × GN i dowolny poziom AST), umiarkowane zaburzenia funkcji wątroby (poziom bilirubiny > 1,5–3 × GN i dowolny poziom AST), poziom ekspresji PD-L1 lub stan ogólny (według skali ECOG).

Dzieci

U dzieci w wieku od 2 do <17 lat z nawracającymi lub postępującymi guzami stałymi i chłoniakami, które otrzymywały Tecentriq® w dawce 15 mg/kg z maksymalną dawką 1200 mg co 3 tygodnie, stężenie atezolizumabu w surowicy było porównywalne z poziomem u dorosłych pacjentów otrzymujących Tecentriq® w dawce 1200 mg co 3 tygodnie, przy tendencji do zmniejszenia ekspozycji u dzieci poniżej 12. roku życia, co nie było uważane za klinicznie istotne.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Nowotwór płuc nie małokomórkowy

Leczenie adiuwantowe w monoterapii po resekcji i chemioterapii opartej na związkach platyny u dorosłych pacjentów z NNKL w stadium II–IIIA z ekspresją PD-L1 ≥ 1 % komórek nowotworowych.

Leczenie pierwszoliniowe w monoterapii dorosłych pacjentów z przerzutowym nie małokomórkowym nowotworem płuc (NNKL) z wysoką ekspresją PD-L1 (komórki nowotworowe PD-L1-ujemne ≥ 50 % lub komórki układu odpornościowego infiltujące guz PD-L1-ujemne pokrywające ≥ 10 % powierzchni guza) oraz bez aberracji genomowych EGFR lub ALK.

Leczenie pierwszoliniowe w kombinacji z bekwacyzumabem, paklitakselem i karboplatyną u dorosłych pacjentów z przerzutowym niepłaskokomórkowym NNKL bez aberracji genomowych guza EGFR lub ALK.

Leczenie pierwszoliniowe w kombinacji z paklitakselem związanym z białkiem oraz karboplatyną u dorosłych pacjentów z przerzutowym niepłaskokomórkowym NNKL bez aberracji genomowych guza EGFR lub ALK.

Leczenie dorosłych pacjentów z przerzutowym NNKL, u których wystąpiła progresja choroby podczas lub po chemioterapii zawierającej związki platyny. U pacjentów z aberracjami genomowymi EGFR lub ALK do rozpoczęcia leczenia preparatem Tecentriq® powinna występować progresja choroby mimo terapii zatwierdzonej dla NNKL z takimi aberracjami.

Nowotwór płuc małokomórkowy

Leczenie pierwszoliniowe w kombinacji z karboplatyną i etopozydem u dorosłych pacjentów z rozsianym nowotworem płuc małokomórkowym (RNMPL).

Chłoniak hepatocelularny

Leczenie w kombinacji z bekwacyzumabem pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym chłoniakiem hepatocelularnym, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na atezolizumab lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych interakcji atezolizumabu z innymi lekami. Ponieważ atezolizumab jest usuwany z krążenia w wyniku katabolizmu, nie należy oczekiwać interakcji metabolicznych atezolizumabu z innymi lekami.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Śledzenie

W celu poprawy śledzenia leków biologicznych, nazwa handlowa i numer serii podanego leku powinny być dokładnie udokumentowane.

Ciężkie i śmiertelne reakcje immunomedoiowane

Tecentriq® to przeciwciało monoklonalne należące do grupy leków wiążących się z receptorem śmierci zaprogramowanej 1 (PD-1) lub ligandem śmierci zaprogramowanej 1 (PD-L1), blokujących sygnał przekazywany przez ścieżkę PD-1/PD-L1, co prowadzi do usunięcia hamowania odpowiedzi immunologicznej, potencjalnie naruszając tolerancję obwodową i wywołując reakcje niepożądane immunomedoiowane. Ważne reakcje niepożądane immunomedoiowane opisane w sekcji „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania” mogą nie obejmować wszystkich możliwych ciężkich i śmiertelnych reakcji immunomedoiowanych.

Reakcje niepożądane immunomedoiowane, które mogą być ciężkie lub prowadzić do skutku śmiertelnego, mogą wystąpić w dowolnym układzie narządów lub tkankach. Reakcje niepożądane immunomedoiowane mogą wystąpić w dowolnym momencie po rozpoczęciu blokady przeciwciałem PD-1/PD-L1. Zazwyczaj reakcje niepożądane immunomedoiowane pojawiają się podczas leczenia przeciwciałami blokującymi PD-1/PD-L1, ale mogą również wystąpić po zakończeniu stosowania przeciwciał blokujących PD-1/PD-L1.

Bezpieczne stosowanie przeciwciał blokujących PD-1/PD-L1 wymaga wczesnego wykrywania i leczenia reakcji niepożądanych immunomedoiowanych. Konieczne jest staranne obserwowanie pacjentów pod kątem objawów i oznak, które mogą być przejawami klinicznymi reakcji niepożądanych immunomedoiowanych. Konieczne jest oznaczenie poziomu enzymów wątrobowych i kreatyniny oraz ocena funkcji tarczycy na początku i okresowo w trakcie leczenia. W przypadku podejrzenia reakcji niepożądanej immunomedoiowanej należy zainicjować odpowiednie badania w celu wykluczenia przyczyn alternatywnych, w tym infekcji. Leczenie farmakologiczne należy rozpocząć natychmiastowo, w tym konsultację z lekarzem specjalistą w razie potrzeby.

Leczenie lekiem Tecentriq® należy wstrzymać lub trwale przerwać w zależności od nasilenia reakcji niepożądanej (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”, tabela 6). Ogólnym podejściem jest to, że w razie potrzeby wstrzymania lub przerwania leczenia lekiem Tecentriq® należy podać terapię ogólnoustrojową kortykosteroidami (1–2 mg/kg/dobę prednizolu lub równoważnik) do zmniejszenia się reakcji niepożądanej immunomedoiowanej do stopnia 1 lub mniej. Po osiągnięciu takiego zmniejszenia należy rozpocząć stopniowe zmniejszanie dawki kortykosteroidu, które należy kontynuować przez co najmniej 1 miesiąc. Należy rozważyć podanie innych immunosupresyjnych leków ogólnoustrojowych, jeśli reakcje niepożądane immunomedoiowane nie są kontrolowane za pomocą terapii kortykosteroidami.

Poniżej przedstawiono zalecenia dotyczące usuwania toksyczności w przypadku reakcji niepożądanych, które niekoniecznie wymagają podania ogólnoustrojowych kortykosteroidów (np. endokrynopatie i reakcje dermatologiczne).

Immunomedoiowany zapalenie płuc

Tecentriq® może powodować immunomedoiowane zapalenie płuc. Częstość zapalenia płuc jest wyższa u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię w okolicy klatki piersiowej.

Stosowanie leku Tecentriq® jako monoterapii

Immunomedoiowane zapalenie płuc wystąpiło u 3 % (83/2616) pacjentów otrzymujących Tecentriq® jako monoterapię, w tym reakcje niepożądane ze skutkiem śmiertelnym (< 0,1 %), stopnia 4 (0,2 %), stopnia 3 (0,8 %) i stopnia 2 (1,1 %). Zapalenie płuc było przyczyną trwałego odstawienia leku Tecentriq® u 0,5 % pacjentów i wstrzymania leczenia lekiem Tecentriq® u 1,5 % pacjentów.

Terapia ogólnoustrojowa kortykosteroidami była konieczna u 55 % (46/83) pacjentów z zapaleniem płuc. Objawy zapalenia płuc ustąpiły u 69 % z 83 pacjentów. Spośród 39 pacjentów, u których Tecentriq® został odstawiony z powodu zapalenia płuc, u 25 pacjentów leczenie lekiem Tecentriq® zostało wznowione po ustąpieniu objawów, przy czym u 4 % wystąpił nawrót zapalenia płuc.

W badaniu IMpower010 immunomedoiowane zapalenie płuc wystąpiło u 3,8 % (19/495) pacjentów otrzymujących Tecentriq® jako monoterapię, w tym reakcje niepożądane ze skutkiem śmiertelnym (0,2 %), stopnia 4 (0,2 %) i stopnia 3 (0,6 %). Zapalenie płuc było przyczyną trwałego odstawienia leku Tecentriq® u 2,2 % pacjentów i wstrzymania leczenia lekiem Tecentriq® u 0,8 % pacjentów.

Terapia ogólnoustrojowa kortykosteroidami była konieczna u 63 % (12/19) pacjentów z zapaleniem płuc. Objawy zapalenia płuc ustąpiły u 84 % z 19 pacjentów.

Immunomedoiowany kolit

Tecentriq® może powodować immunomedoiowany kolit, który może objawiać się biegunką, bólem brzucha i krwawieniem z dolnych odcinków przewodu pokarmowego (GI). Zgłaszano infekcję wirusem cytomegalii (CMV) /reaktywację CMV u pacjentów z immunomedoiowanym kolitem opornym na terapię kortykosteroidami. W przypadku kolitu opornego na terapię kortykosteroidami należy rozważyć ponowne badanie pacjenta pod kątem infekcji w celu wykluczenia przyczyn alternatywnych.

Stosowanie leku Tecentriq® jako monoterapii

Immunomedoiowany kolit wystąpił u 1 % (26/2616) pacjentów otrzymujących Tecentriq® jako monoterapię, w tym reakcje niepożądane stopnia 3 (0,5 %) i stopnia 2 (0,3 %). Kolit był przyczyną trwałego odstawienia leku Tecentriq® u 0,2 % pacjentów i wstrzymania leczenia lekiem Tecentriq® u 0,5 % pacjentów.

Terapia ogólnoustrojowa kortykosteroidami była konieczna u 50 % (13/26) pacjentów z kolitem. Objawy kolitu ustąpiły u 73 % z 26 pacjentów. Spośród 12 pacjentów, u których Tecentriq® został odstawiony z powodu kolitu, u 8 pacjentów leczenie lekiem Tecentriq® zostało wznowione po ustąpieniu objawów, przy czym u 25 % wystąpił nawrót kolitu.

Immunomedoiowany zapalenie wątroby

Tecentriq® może powodować immunomedoiowane zapalenienie wątroby. Immunomedoiowane zapalenie wątroby wystąpiło u 1,8 % (48/2616) pacjentów otrzymujących Tecentriq® jako monoterapię, w tym reakcje niepożądane ze skutkiem śmiertelnym (< 0,1 %), stopnia 4 (0,2 %), stopnia 3 (0,5 %) i stopnia 2 (0,5 %). Zapalenie wątroby było przyczyną trwałego odstawienia leku Tecentriq® u 0,2 % pacjentów i wstrzymania leczenia lekiem Tecentriq® u 0,2 % pacjentów.

Terapia ogólnoustrojowa kortykosteroidami była konieczna u 25 % (12/48) pacjentów z zapaleniem wątroby. Objawy zapalenia wątroby ustąpiły u 50 % z 48 pacjentów. Spośród 6 pacjentów, u których Tecentriq® został odstawiony z powodu zapalenia wątroby, u 4 pacjentów leczenie lekiem Tecentriq® zostało wznowione po ustąpieniu objawów i u żadnego z nich nie zaobserwowano nawrotu zapalenia wątroby.

Immunomedoiowane endokrynopatie

Niewydolność nadnerczy

Tecentriq® może powodować pierwotną lub wtórną niewydolność nadnerczy. W przypadku niewydolności nadnerczy stopnia 2 lub wyższego należy rozpocząć leczenie objawowe, w tym terapię zastępczą hormonalną zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Leczenie lekiem Tecentriq® należy wstrzymać lub trwale przerwać w zależności od nasilenia reakcji niepożądanej (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”, tabela 7).

Niewydolność nadnerczy wystąpiła u 0,4 % (11/2616) pacjentów otrzymujących Tecentriq® jako monoterapię, w tym reakcje niepożądane stopnia 3 (< 0,1 %) i stopnia 2 (0,2 %). Niewydolność nadnerczy była przyczyną trwałego odstawienia leku Tecentriq® u jednego pacjenta i wstrzymania leczenia lekiem Tecentriq® u jednego pacjenta.

Terapia ogólnoustrojowa kortykosteroidami była konieczna u 82 % (9/11) pacjentów z niewydolnością nadnerczy, z których 3 pacjentów kontynuowało leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami. U jedynego pacjenta, u którego leczenie lekiem Tecentriq® zostało wstrzymane z powodu niewydolności nadnerczy, stosowanie Tecentriq® nie zostało ponownie zainicjowane.

W badaniu IMpower010 immunomedoiowana niewydolność nadnerczy wystąpiła u 1,2 % (6/495) pacjentów otrzymujących Tecentriq® jako monoterapię, w tym reakcje niepożądane stopnia 3 (0,4 %). Niewydolność nadnerczy była przyczyną trwałego odstawienia leku Tecentriq® u 0,6 % pacjentów i wstrzymania leczenia lekiem Tecentriq® u 0,2 % pacjentów.

Terapia ogólnoustrojowa kortykosteroidami była konieczna u 83 % (5/6) pacjentów z niewydolnością nadnerczy; z nich 4 pacjentów kontynuowało leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami.

Zapalenie przysadki mózgowej

Tecentriq® może powodować immunomedoiowane zapalenie przysadki mózgowej. Zapalenie przysadki mózgowej może objawiać się ostrymi objawami, w tym bólem głowy, fotofobią lub zwężeniem pola widzenia. Zapalenie przysadki mózgowej może powodować niewydolność przysadki mózgowej. Zgodnie z wskazaniami klinicznymi należy rozpocząć terapię zastępczą hormonalną. Leczenie lekiem Tecentriq® należy wstrzymać lub trwale przerwać w zależności od nasilenia reakcji niepożądanej (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”, tabela 7).

Zapalenie przysadki mózgowej wystąpiło u < 0,1 % (2/2616) pacjentów otrzymujących Tecentriq® jako monoterapię, w tym reakcje niepożądane stopnia 2 (1 pacjent, < 0,1 %). Zapalenie przysadki mózgowej było przyczyną trwałego odstawienia leku Tecentriq® u jednego pacjenta i nie było konieczne wstrzymanie leczenia lekiem Tecentriq® u żadnego pacjenta.

Terapia ogólnoustrojowa kortykosteroidami była konieczna u 50 % (1/2) pacjentów z zapaleniem przysadki mózgowej. Zapalenie przysadki mózgowej nie ustąpiło u tych 2 pacjentów.

Zaburzenia tarczycy

Tecentriq® może powodować immunomedoiowane zaburzenia tarczycy. Zapalenie tarczycy może objawiać się z lub bez endokrynopatii. Hipotyreozę może poprzedzać nadczynność tarczycy. Zgodnie z wskazaniami klinicznymi należy rozpocząć terapię zastępczą hormonalną w przypadku hipotyreozy lub leczenie farmakologiczne w przypadku nadczynności tarczycy. Leczenie lekiem Tecentriq® należy wstrzymać lub trwale przerwać w zależności od nasilenia reakcji niepożądanej (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”, tabela 7).

Zapalenie tarczycy

Zapalenie tarczycy wystąpiło u 0,2 % (4/2616) pacjentów otrzymujących Tecentriq® jako monoterapię, w tym reakcje niepożądane stopnia 2 (< 0,1 %). Zapalenie tarczycy nie było przyczyną trwałego odstawienia leku Tecentriq® u żadnego z tych pacjentów, ale było przyczyną wstrzymania leczenia lekiem Tecentriq® u jednego pacjenta.

Terapia zastępcza hormonalna była konieczna u 75 % (3/4) pacjentów z zapaleniem tarczycy. Terapia ogólnoustrojowa kortykosteroidami była konieczna u 25 % (1/4) pacjentów z zapaleniem tarczycy. Objawy zapalenia tarczycy ustąpiły u 50 % pacjentów. U jednego pacjenta, u którego leczenie lekiem Tecentriq® zostało opóźnione z powodu zapalenia tarczycy, leczenie lekiem Tecentriq® zostało wznowione; u tego pacjenta nie zaobserwowano nawrotu zapalenia tarczycy.

W badaniu IMpower010 zapalenie tarczycy wystąpiło u 1,2 % (6/495) pacjentów otrzymujących Tecentriq® jako monoterapię, w tym reakcje niepożądane stopnia 2 (0,4 %). Zapalenie tarczycy było przyczyną wstrzymania leczenia lekiem Tecentriq® u jednego pacjenta.

Terapia zastępcza hormonalna była konieczna u 67 % (4/6) pacjentów z zapaleniem tarczycy. Terapia ogólnoustrojowa kortykosteroidami była konieczna u 33 % (2/6) pacjentów z zapaleniem tarczycy. Zapalenie tarczycy zostało wyleczone u 50 % pacjentów.

Nadczynność tarczycy

Stosowanie leku Tecentriq® jako monoterapii

Nadczynność tarczycy wystąpiła u 0,8 % (21/2616) pacjentów otrzymujących Tecentriq® jako monoterapię, w tym reakcje niepożądane stopnia 2 (0,4 %). Nadczynność tarczycy nie była przyczyną trwałego odstawienia leczenia lekiem Tecentriq® u żadnego z tych pacjentów, ale była przyczyną wstrzymania leczenia lekiem Tecentriq® u 0,1 % pacjentów.

Terapia przeciwciążąca była konieczna u 29 % (6/21) pacjentów z nadczynnością tarczycy. Większość z tych 6 pacjentów kontynuowała terapię przeciwciążącą. Spośród 3 pacjentów, u których Tecentriq® został odstawiony z powodu nadczynności tarczycy, u jednego pacjenta stosowanie Tecentriq® zostało wznowione i u tego pacjenta nie zaobserwowano nawrotu nadczynności tarczycy.

W badaniu IMpower010 nadczynność tarczycy wystąpiła u 6 % (32/495) pacjentów otrzymujących Tecentriq® jako monoterapię, w tym reakcje niepożądane stopnia 3 (0,4 %). Nadczynność tarczycy była przyczyną trwałego odstawienia leku Tecentriq® u 0,8 % i wstrzymania leczenia lekiem Tecentriq® u 2,8 % pacjentów.

Terapia przeciwciążąca była konieczna u 38 % (12/32) pacjentów z nadczynnością tarczycy. Większość z tych 12 pacjentów kontynuowała terapię przeciwciążącą. Spośród 14 pacjentów, u których leczenie lekiem Tecentriq® zostało wstrzymane z powodu nadczynności tarczycy, u 9 pacjentów stosowanie Tecentriq® zostało wznowione.

Hipotyreozę

Stosowanie leku Tecentriq® jako monoterapii

Hipotyreozę wystąpiła u 4,9 % (128/2616) pacjentów otrzymujących Tecentriq® jako monoterapię, w tym reakcje niepożądane stopnia 3 (0,2 %) i stopnia 2 (3,4 %). Hipotyreozę nie była przyczyną trwałego odstawienia leczenia lekiem Tecentriq® u żadnego z tych pacjentów, ale była przyczyną wstrzymania leczenia lekiem Tecentriq® u 0,6 % pacjentów.

Terapia zastępcza hormonalna była konieczna u 81 % (104/128) pacjentów z hipotyreozą. Większość pacjentów z hipotyreozą kontynuowała zastępczą terapię hormonami tarczycy. Spośród 17 pacjentów, u których Tecentriq® został odstawiony z powodu hipotyreozę, u 8 pacjentów stosowanie Tecentriq® zostało wznowione po ustąpieniu objawów.

W badaniu IMpower010 hipotyreozę wystąpiła u 17 % (86/495) pacjentów otrzymujących Tecentriq® jako monoterapię. Hipotyreozę prowadziła do trwałego odstawienia leczenia lekiem Tecentriq® u 1,6 % pacjentów i była przyczyną wstrzymania leczenia lekiem Tecentriq® u 1,6 % pacjentów.

Terapia zastępcza hormonalna była konieczna u 57 % (49/86) pacjentów z hipotyreozą. Większość pacjentów z hipotyreozą kontynuowała zastępczą terapię hormonami tarczycy. Spośród 8 pacjentów, u których leczenie lekiem Tecentriq® zostało wstrzymane z powodu hipotyreozę, u 3 pacjentów stosowanie Tecentriq® zostało wznowione po osłabieniu objawów.

Stosowanie leku Tecentriq® w połączeniu z chemioterapią opartą na lekach platynowych

Hipotyreozę wystąpiła u 11 % (277/2421) pacjentów z NSCLC i SCLC otrzymujących Tecentriq® w połączeniu z chemioterapią opartą na lekach platynowych, w tym reakcje niepożądane stopnia 4 (< 0,1 %), stopnia 3 (0,3 %) i stopnia 2 (5,7 %). Hipotyreozę prowadziła do trwałego odstawienia leczenia lekiem Tecentriq® u 0,1 % pacjentów i była przyczyną wstrzymania leczenia lekiem Tecentriq® u 1,6 % pacjentów.

Terapia zastępcza hormonalna była konieczna u 71 % (198/277) pacjentów z hipotyreozą. Większość pacjentów z hipotyreozą kontynuowała zastępczą terapię hormonami tarczycy. Spośród 39 pacjentów, u których Tecentriq® został odstawiony z powodu hipotyreozę, u 9 pacjentów stosowanie Tecentriq® zostało wznowione po ustąpieniu objawów.

Cukrzyca typu 1, która może objawiać się kwasocukrzycą

Należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia hiperglikemii lub innych objawów i oznak cukrzycy. Zgodnie z wskazaniami klinicznymi należy rozpocząć stosowanie insuliny. Leczenie lekiem Tecentriq® należy wstrzymać lub trwale przerwać w zależności od nasilenia reakcji niepożądanej (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”, tabela 6).

Cukrzyca typu 1 wystąpiła u 0,3 % (7/2616) pacjentów otrzymujących Tecentriq®, w tym reakcje niepożądane stopnia 3 (0,2 %) i stopnia 2 (< 0,1 %). Cukrzyca typu 1 była przyczyną trwałego odstawienia leczenia lekiem Tecentriq® u jednego pacjenta i wstrzymania leczenia lekiem Tecentriq® u dwóch pacjentów.

Leczenie insulina było konieczne dla wszystkich pacjentów z potwierdzoną cukrzycą typu 1 i terapia insulina była długotrwała. Spośród 2 pacjentów, u których leczenie lekiem Tecentriq® zostało wstrzymane z powodu cukrzycy typu 1, u obu leczenie lekiem Tecentriq® zostało wznowione.

Immunomedoiowy nefryt z zaburzeniem funkcji nerek

Tecentriq® może powodować immunomedoiowy nefryt.

Stosowanie leku Tecentriq® jako monoterapii

Immunomedoiowy nefryt z zaburzeniem funkcji nerek wystąpił u < 0,1 % (1/2616) pacjentów otrzymujących Tecentriq® jako monoterapię, i ta reakcja niepożądana była stopnia 3 (< 0,1 %). Nefryt prowadził do trwałego odstawienia Tecentriq® u tego pacjenta.

Temu pacjentowi była konieczna terapia ogólnoustrojowa kortykosteroidami. U tego pacjenta objawy nefrytu nie ustąpiły.

Immunomedoiowane reakcje niepożądane ze strony skóry

Tecentriq® może powodować immunomedoiowe wysypki lub zapalenie skóry. Podczas leczenia przeciwciałami blokującymi PD-1/PD-L1 wystąpił egzofoliacyjny zapalenie skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona, reakcję na lek z eozynofilią i objawami systemowymi oraz toksyczny epidermalny nekroliz. Środki miejscowe łagodzące i/lub miejscowe kortykosteroidy mogą być wystarczające do leczenia nieegzofoliacyjnych wysypek o lekkim lub umiarkowanym nasileniu. Leczenie lekiem Tecentriq® należy wstrzymać lub trwale przerwać w zależności od nasilenia reakcji niepożądanej (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”, tabela 7).

Immunomedoiowane reakcje niepożądane ze strony skóry wystąpiły u 0,6 % (15/2616) pacjentów otrzymujących Tecentriq® jako monoterapię, w tym reakcje niepożądane stopnia 3 (< 0,1 %) i stopnia 2 (0,2 %). Reakcje niepożądane ze strony skóry prowadziły do trwałego odstawienia leku Tecentriq® u 0,1 % pacjentów i do wstrzymania leczenia lekiem Tecentriq® u 0,2 % pacjentów.

Terapia ogólnoustrojowa kortykosteroidami była konieczna u 20 % (3/15) pacjentów z reakcjami niepożądanymi ze strony skóry. Reakcje niepożądane ze strony skóry ustąpiły u 87 % z tych 15 pacjentów. U żadnego z 4 pacjentów, u których leczenie lekiem Tecentriq® zostało wstrzymane z powodu immunomedoiowanych reakcji niepożądanych ze strony skóry, leczenie lekiem Tecentriq® nie zostało wznowione.

Zespół hemofagocytarnego limfogranulomatozy

Zespół hemofagocytarnego limfogranulomatozy, w tym przypadki śmiertelne, został zarejestrowany u pacjentów otrzymujących atezolizumab (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”). Zespół hemofagocytarnego limfogranulomatozy należy rozważyć w przypadkach, gdy objawy zespołu uwalniania cytokin są nietypowe lub trwają dłużej. Pacjenci powinni być poddawani nadzorowi pod kątem objawów klinicznych i objawów zespołu hemofagocytarnego limfogranulomatozy. W przypadku podejrzenia zespołu hemofagocytarnego limfogranulomatozy należy trwale przerwać stosowanie atezolizumabu i skierować pacjentów do specjalisty w celu dalszej diagnostyki i leczenia.

Inne immunomedoiowane reakcje niepożądane

Poniższe klinicznie istotne immunomedoiowane reakcje niepożądane wystąpiły z częstością < 1 % (jeśli nie zaznaczono inaczej) u pacjentów otrzymujących Tecentriq® lub zgłaszano je podczas stosowania innych przeciwciał blokujących PD-1/PD-L1. Niektóre reakcje niepożądane były ciężkie lub prowadziły do skutku śmiertelnego.

Ze strony serca / układu naczyniowego: zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie naczyń, zapalenie osierdzia.

Ze strony układu nerwowego: zapalenie opon mózgowych, zapalenie mózgu, zapalenie rdzenia i demielinizacja, zespół miastenii/gruźlica miastenii (w tym nasilenie), zespół Guillaina-Barré, porażenie nerwów, autoimmunologiczna neuropatia.

Ze strony narządu wzroku: mogą występować zapalenie tuniczki oka, zapalenie tęczówki i inne toksyczne zapalne uszkodzenia narządu wzroku. Niektóre przypadki mogą towarzyszyć odwarstwienie siatkówki. Możliwe zaburzenia wzroku różnego nasilenia, w tym ślepotę. Jeśli zapalenie tuniczki oka występuje w połączeniu z innymi immunomedoiowanymi reakcjami niepożądanymi, należy podejrzewać zespół Vogta-Koyanagi-Harady, ponieważ może to wymagać ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami w celu zmniejszenia ryzyka nieodwracalnej utraty wzroku.

Ze strony przewodu pokarmowego: zapalenie trzustki, w tym zwiększenie stężenia amylazy i lipazy w surowicy, zapalenie żołądka, zapalenie dwunastnicy.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: zapalenie mięśni/zapalenie mięśni wielokrotne, rabdomioliza i związane z nią powikłania, w tym niewydolność nerek, zapalenie stawów, reumatyczna polimialgia.

Ze strony układu endokrynologicznego: hipoparatyreozę.

Inne (ze strony krwi/układu odpornościowego): anemia hemolityczna, anemia aplastyczna, zespół hemofagocytarnego limfogranulomatozy, zespół zapalenia ogólnoustrojowego, histiocytarny martwiczy zapalenie węzłów chłonnych (zapalenie węzłów chłonnych Kikuchi), sarkoidoza, immunologiczna małopłytkowość, odrzucenie przeszczepionego narządu stałego, odrzucenie innych przeszczepów (w tym przeszczep rogówki).

Reakcje infuzyjne

Tecentriq® może powodować ciężkie reakcje infuzyjne lub reakcje zagrażające życiu. Należy obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia objawów i oznak reakcji infuzyjnych. W zależności od nasilenia należy wstrzymać, spowolnić tempo infuzji lub trwale odstawić stosowanie leku Tecentriq® (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”). W przypadku wystąpienia reakcji infuzyjnych stopnia 1 lub 2 należy rozważyć premedykację przy podawaniu kolejnych dawek leku.

W badaniach klinicznych z udziałem 2616 pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali Tecentriq® w trybie monoterapii (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”), reakcje infuzyjne wystąpiły u 1,3 % pacjentów, w tym reakcje stopnia 3 (0,2 %). Częstość i nasilenie reakcji infuzyjnych były podobne przy stosowaniu w zalecanym zakresie dawek (od 840 mg co 2 tygodnie do 1680 mg co 4 tygodnie) leku Tecentriq® jako monoterapii u pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi, w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi u pacjentów z NSCLC i SCLC.

Powikłania po alogenicznej transplantacji komórek macierzystych hematopoezy po zahamowaniu PD-1/PD-L1

Poważne, w tym śmiertelne, powikłania mogą wystąpić u pacjentów, którzy otrzymali alogeniczną transplantację komórek macierzystych hematopoezy (HSCT) przed lub po leczeniu przeciwciałem blokującym PD-1/PD-L1. Powikłania związane z transplantacją obejmują nadostre reakcje „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (GvHD), ostre reakcje GvHD, przewlekłe reakcje GvHD, chorobę wątroby związaną z okluzją żył wątrobowych po kondycjonowaniu o zmniejszonej intensywności oraz gorączkę wymagającą stosowania kortykosteroidów (bez zidentyfikowanej przyczyny infekcyjnej). Te powikłania mogą wystąpić pomimo terapii interwencyjnej między blokadą PD-1/PD-L1 a alogeniczną HSCT.

Należy starannie obserwować pacjentów pod kątem wykrycia objawów powikłań związanych z transplantacją i natychmiastowo rozpocząć odpowiednie leczenie. Należy rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem przeciwciałami blokującymi PD-1/PD-L1 przed lub po alogenicznej HSCT.

Toksykoembrionalność

Ze względu na mechanizm działania lek Tecentriq® może szkodzić płodowi przy podawaniu kobietom w ciąży. Brak danych dotyczących stosowania leku Tecentriq® u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że hamowanie ścieżki sygnałowej PD-L1/PD-1 może prowadzić do zwiększonego ryzyka immunomedoiowanego odrzucenia rozwijającego się płodu i jego śmierci.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Tecentriq® należy sprawdzić stan ciążowy kobiet w wieku rozrodczym. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym należy zachęcać do stosowania skutecznej metody antykoncepcji podczas leczenia lekiem Tecentriq® i przez co najmniej 5 miesięcy po podaniu ostatniej dawki (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ze względu na mechanizm działania lek Tecentriq® może powodować szkodę dla płodu przy podawaniu kobietom w ciąży. Brak danych dotyczących stosowania leku Tecentriq® u kobiet w ciąży.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Tecentriq® należy sprawdzić stan ciążowy kobiet w wieku rozrodczym.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia lekiem Tecentriq® i przez co najmniej 5 miesięcy po podaniu ostatniej dawki.

Badania na zwierzętach wykazały, że hamowanie ścieżek sygnałowych pośredniczonych przez PD-L1/PD-1 może prowadzić do zwiększonego ryzyka immunomedoiowanego odrzucenia rozwijającego się płodu i jego śmierci. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu.

W populacji ogólnej w USA szacowane podstawowe ryzyko głównych wad rozwojowych i poronień przy potwierdzonych klinicznie ciążach wynosi odpowiednio od 2 % do 4 % i od 15 % do 20 %.

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu leku Tecentriq® na funkcję rozrodczą i rozwój płodu. Analiza opublikowanych danych dotyczących wpływu na funkcję rozrodczą wykazała, że główną funkcją ścieżek pośredniczonych przez PD-L1/PD-1 jest utrzymanie ciąży poprzez utrzymanie tolerancji immunologicznej matki wobec płodu. Blokowanie ścieżki sygnałowej pośredniczonej przez PD-L1, jak wykazano w modelu mysim ciąży, zakłóca tolerancję wobec płodu i w rezultacie prowadzi do zwiększenia częstości utraty płodu; dlatego potencjalne ryzyka stosowania leku Tecentriq® w czasie ciąży obejmują zwiększoną częstość poronień lub urodzenia martwego. Jak donoszą publikacje, nie stwierdzono wad wrodzonych związanych z blokadą ścieżki sygnałowej pośredniczonej przez PD-L1/PD-1 u potomstwa tych zwierząt; jednak zaburzenia immunomedoiowane wystąpiły u myszy z „wyłączonym” genem PD-1 i PD-L1. W wyniku mechanizmu działania wpływ płodowy atezolizumabu może zwiększać ryzyko rozwoju zaburzeń immunomedoiowanych lub zaburzeń normalnej odpowiedzi immunologicznej.

Karmienie piersią

Brak informacji o obecności atezolizumabu w mleku matki u ludzi, a także o wpływie na niemowlęta karmione piersią lub o wpływie na laktację. Chociaż IgG człowieka wydzielane są do mleka matki, prawdopodobieństwo wchłonięcia i szkody dla niemowlęcia jest nieznane. Ze względu na prawdopodobieństwo poważnych reakcji niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, przy stosowaniu leku Tecentriq® należy zalecać kobietom nie karmić piersią podczas leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy po podaniu ostatniej dawki.

Plodność

Ze względu na wyniki badań na zwierzętach lek Tecentriq® może zaburzać płodność u kobiet w wieku rozrodczym podczas leczenia.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Wybór pacjentów do leczenia raka płuc nieziarnistokomórkowego

Pacjentów z nieziarnistokomórkowym rakiem płuc w II–IIIA stadium, do leczenia lekiem Tecentriq® w trybie monoterapii, należy dobierać na podstawie wyników oznaczenia ekspresji PD-L1 w komórkach nowotworowych.

Pacjentów z przerzutowym nieziarnistokomórkowym rakiem płuc (nNRL), do leczenia lekiem Tecentriq® jako lekiem pierwszego rzutu stosowanym w trybie monoterapii, należy dobierać na podstawie wyników oznaczenia ekspresji PD-L1 w komórkach nowotworowych lub w komórkach immunologicznych infiltrujących guz.

Zalecane dawkowanie

Zalecana dawka leku Tecentriq® w monoterapii do wstrzykiwania dożylnej podana jest w tabeli 5.

Tabela 5

Zalecenia dotyczące dawkowania leku Tecentriq® w monoterapii

*Wewnątrzżylna infuzja trwająca 60 minut. Jeśli pierwsza infuzja zostanie dobrze zniesiona, wszystkie kolejne infuzje można podawać w ciągu 30 minut.

Zalecenia dotyczące dawkowania wewnątrzżylnego leku Tecentriq® w przypadku stosowania w połączeniu z innymi lekami przedstawiono w tabeli 6. W razie potrzeby zalecenia dotyczące dawkowania należy sprawdzić w ulotce dla lekarstw stosowanych w połączeniu z lekiem Tecentriq®.

Tabela 6

Zalecenia dotyczące dawkowania leku Tecentriq® w przypadku stosowania w połączeniu z innymi lekami

*Wewnątrzwonowa infuzja trwająca 60 minut. Jeśli pierwsza infuzja zostanie dobrze tolerowana, wszystkie kolejne infuzje można podawać w ciągu 30 minut.

Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Nie zaleca się zmniejszania dawki leku Tecentriq®. Ogólnie leczenie lekiem Tecentriq® należy wstrzymać w przypadku wystąpienia ciężkich (stopnia 3) działań niepożądanych o podłożu immunologicznym. Leczenie lekiem Tecentriq® należy bezwzględnie przerwać w przypadku wystąpienia zagrożujących życia (stopnia 4) działań niepożądanych o podłożu immunologicznym, nawracających ciężkich (stopnia 3) reakcji immunologicznych wymagających systemowego leczenia immunosupresyjnego lub niemożności zmniejszenia dawki kortykosteroidów do 10 mg lub mniej dziennie (w przeliczeniu na prednizolon lub jego równoważnik) w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia kortykosteroidami.

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania leku Tecentriq® w przypadku wystąpienia działań niepożądanych wymagających interwencji innej niż opisana w ogólnych zaleceniach przedstawiono w tabeli 7.

Tabela 7

Zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

a Ogólne kryteria terminologiczne dotyczące działań niepożądanych (CTCAE), wersja 4.0.

b Leczenie wznawia się u pacjentów z całkowitą lub częściową ustąpią objawów działania niepożądanego (stopień 0–1) po stopniowym zmniejszeniu dawki kortykosteroidów. Leczenie przerywa się na stałe w przypadku braku pełnego lub częściowego ustąpienia objawów działania niepożądanego w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia kortykosteroidami lub niemożności zmniejszenia dawki kortykosteroidów do 10 mg lub mniej dnia prednizony (lub odpowiednika) w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia kortykosteroidami.

c Jeżeli początkowy poziom AST i ALT jest niższy lub równy WGN, leczenie lekiem Tecentriq® należy odłożyć lub przerwać na stałe zgodnie z zaleceniami dotyczącymi stosowania w przypadku zapalenia wątroby bez zaangażowania wątroby.

d Niezależnie od stopnia ciężkości

Ostrzeżenie

Zawsze przed podaniem należy sprawdzić lek pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych i zmiany barwy. Nie należy używać fiolki, jeśli roztwór jest mętny, zmienił barwę lub zawiera widoczne zanieczyszczenia mechaniczne. Fiolki nie należy wstrząsać.

Przygotowanie roztworu do infuzji:

• wybrać odpowiednią liczbę fiolki w zależności od przepisanej dawki;
• za pomocą sterylnej igły i strzykawki pobrać wymaganą objętość leku Tecentriq® z fiolki(-ek);
• rozcieńczyć do końcowej stężenia 3,2–16,8 mg/ml w worku do infuzji z polichlorku winylu (PVC), polietylenu (PE) lub poliolefiny (PO) zawierającym 0,9 % roztwór chlorku sodu do wstrzykiwania;
• lek należy rozcieńczać wyłącznie 0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwania;
• wymieszać rozcieńczony roztwór poprzez ostrożne odwracanie; nie wstrząsać;
• zużyte lub puste fiolki leku Tecentriq® należy zutylizować.

Przechowywanie roztworu do infuzji

Lek nie zawiera środków konserwujących.

Roztwór należy podać natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli rozcieńczony roztwór leku Tecentriq® nie zostanie podany natychmiast, może być przechowywany:

• w temperaturze pokojowej przez nie więcej niż 6 godzin od momentu przygotowania; obejmuje to przechowywanie roztworu do infuzji w workach w temperaturze pokojowej (≤ 25 °C) oraz czas podania roztworu do infuzji;

lub

• w lodówce w temperaturze od 2 do 8 °C przez nie więcej niż 24 godziny od momentu przygotowania.

Nie zamrażać. Nie wstrząsać.

Podanie

Podczas pierwszej infuzji lek należy podawać przez 60 minut za pomocą kroplówki dożyłnej z wbudowanym filtrem lub bez. Wbudowany filtr musi być sterylny, apirogenny, o niskim powinowactwie do białek (rozmiar por 0,2–0,22 mikrona). Jeżeli pierwsza infuzja zostanie dobrze tolerowana, wszystkie kolejne infuzje można podawać w ciągu 30 minut.

Nie należy podawać innych leków za pomocą tej samej kroplówki.

Leku Tecentriq® nie można podawać dożylnie strumieniowo ani bolusowo.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Spośród 2616 pacjentów z przerzutowym NSCLC i innymi typami nowotworów, którzy otrzymywali lek Tecentriq® jako monoterapię w badaniach klinicznych, 49 % miało 65 lat i więcej, a 15 % miało 75 lat i więcej.

Spośród 2421 pacjentów z NSCLC i SCLC, którzy otrzymywali leczenie lekiem Tecentriq® w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi w badaniach klinicznych, 48 % miało 65 lat i więcej, a 10 % miało 75 lat i więcej.

Ogólnie rzecz biorąc, nie zaobserwowano różnic w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności między pacjentami w wieku 65 lat i starszymi a pacjentami młodszymi.

Naruszenie funkcji nerek

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie jest wymagana korekta dawki leku Tecentriq® u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek.

Naruszenie funkcji wątroby

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej nie jest wymagana korekta dawki leku Tecentriq® u pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji wątroby. Brak danych dotyczących stosowania leku Tecentriq® u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Dzieci.

Nowotwory lityczne i chłoniaki

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Tecentriq® u dzieci nie zostały ustalone w przypadku raka nieoskrzolowo-płucnego, raka płaskokomórkowego płuc, raka wątrobowokomórkowego i czerniaka.

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Tecentriq® badano, ale nie ustalono w niekontrolowanym, wieloośrodkowym, wielokohortowym badaniu (NCT02541604) z udziałem 60 dzieci w wieku od 7 miesięcy do < 17 lat z nawracającymi lub postępującymi nowotworami litymi i chłoniakami. W badaniu tym nie stwierdzono nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa u dzieci.

Przedawkowanie.

Brak informacji dotyczących przedawkowania lekiem Tecentriq®.

Efekty uboczne

Poniżej wymienione klinicznie istotne efekty uboczne opisano szczegółowo w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, patrz „Ciężkie i doniosłe ze względu na śmiertelność reakcje immunomedowane, reakcje związane z wlewem oraz powikłania związane z allogeniczną transplantacją komórek macierzystych hematopoezy po inhibicji PD-1/PD-L1”.

Ponieważ badania kliniczne przeprowadza się w różnych warunkach, częstości występowania efektów ubocznych obserwowanych w badaniach klinicznych danego leku nie można bezpośrednio porównywać z częstościami efektów ubocznych obserwowanych w badaniach klinicznych innych leków, a te częstości mogą nie odzwierciedlać częstości występowania w praktyce klinicznej.

Dane opisane w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” odzwierciedlają ekspozycję na lek Tecentriq® stosowany jako monoterapię u 2616 pacjentów w dwóch randomizowanych, kontrolowanych aktywnie badaniach (POPLAR, OAK) oraz w trzech otwartych, jednogrupowych badaniach (PCD4989g, BIRCH, FIR) obejmujących 1636 pacjentów z przerzutowym rakiem nieżytłokowym płuc (NSCLC) i 980 pacjentów z innymi typami nowotworów. Tecentriq® podawano dożylnie w dawce 1200 mg co 3 tygodnie we wszystkich badaniach, z wyjątkiem badania PCD4989g. Spośród 2616 pacjentów, którym podawano Tecentriq® jako monoterapię, 36% otrzymywało leczenie dłużej niż 6 miesięcy, a 20% – dłużej niż 12 miesięcy. Na podstawie danych dotyczących pacjentów, którzy otrzymywali Tecentriq® jako monoterapię, najczęściej występującymi efektami ubocznymi (≥ 20%) były osłabienie/astenia (48%), zmniejszenie apetytu (25%), nudności (24%), kaszel (22%) i duszność (22%). Ponadto, dane te odzwierciedlają ekspozycję na lek Tecentriq® stosowany jako monoterapię w trybie adiuwantowym u 495 pacjentów z wczesnym stadium NSCLC włączonych do randomizowanego badania (IMpower010).

Dodatkowo dane odzwierciedlają ekspozycję na lek Tecentriq® stosowany w kombinacji z innymi lekami przeciwnowotworowymi u 2421 pacjentów z NSCLC (N = 2223) lub SCLC (N = 198), włączonych do pięciu randomizowanych, kontrolowanych aktywnie badań, w tym IMpower150, IMpower130 oraz IMpower133. 53% spośród 2421 pacjentów otrzymywało Tecentriq® przez ponad 6 miesięcy, a 29% – przez ponad 12 miesięcy. U 2421 pacjentów z NSCLC i SCLC, którzy otrzymywali Tecentriq® w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, najczęściej występującymi efektami ubocznymi (≥ 20%) były osłabienie/astenia (49%), nudności (38%), alopecia (35%), zaparcia (29%), biegunka (28%) i zmniejszenie apetytu (27%).

Donoszono również o zjawiskach hemofagocytarnego limfogranulomatozy (hemophagocytic lymphohistiocytosis) z częstością rzadką.

Rak nieżytłokowy płuc (NSCLC)

Leczenie adiuwantowe wczesnego stadium NSCLC

Badanie IMpower010

Bezpieczeństwo stosowania leku Tecentriq® oceniano w wieloośrodkowym, otwartym, randomizowanym badaniu IMpower010 leczenia adiuwantowego u pacjentów z NSCLC w stadium IB (nowotwory ≥ 4 cm) – IIIA, u których wykonano całkowitą resekcję guza i którzy otrzymali do 4 cykli chemioterapii adiuwantowej opartej na cisplatynie. Pacjenci otrzymywali Tecentriq® w dawce 1200 mg co 3 tygodnie (n = 495) przez 1 rok (16 cykli) do progresji choroby lub nieznośnej toksyczności. Średnia liczba cykli wynosiła 16 (zakres: 1–16).

Efekty uboczne prowadzące do śmierci wystąpiły u 1,8% pacjentów otrzymujących lek Tecentriq® i obejmowały niewydolność wielu narządów, napięciowe odmę płucną, chorobę śródmiąższową płuc, zaburzenia rytmu serca, ostrą niewydolność serca, zapalenie mięśnia sercowego, zaburzenia krążenia mózgowego, śmierć z nieznanej przyczyny oraz ostrą białaczkę szpikową (każdy przypadek u jednego pacjenta).

Ciężkie efekty uboczne wystąpiły u 18% pacjentów otrzymujących Tecentriq®. Najczęstszymi ciężkimi efektami ubocznymi (> 1%) były zapalenie płuc (1,8%), pneumonity (1,6%) i podwyższenie temperatury ciała (1,2%).

Lek Tecentriq® został odstawiony z powodu efektów ubocznych u 18% pacjentów; najczęściej występującymi efektami ubocznymi (≥ 1%), które doprowadziły do przedwczesnego odstawienia leku Tecentriq®, były pneumonity (2,2%), hipotyreozę (1,6%), podwyższenie poziomu asparaginianu aminotransferazy (AST) (1,4%), artralgia (1%) i podwyższenie poziomu alaniny aminotransferazy (ALT) (1%).

Efekty uboczne, które doprowadziły do przerwania leczenia lekiem Tecentriq®, wystąpiły u 29% pacjentów; najczęściej występujące (> 1%) to: wysypka (3%), hipertrzeozę (2,8%), hipotyreozę (1,6%), podwyższenie poziomu AST (1,6%), podwyższenie temperatury ciała (1,6%), podwyższenie poziomu ALT (1,4%), infekcje dróg oddechowych górnych (1,4%), ból głowy (1,2%), neuropatia obwodowa (1,2%) i zapalenie płuc (1,2%).

W tabelach 8 i 9 przedstawiono podsumowanie efektów ubocznych oraz odchyleń wybranych badań laboratoryjnych u pacjentów otrzymujących lek Tecentriq® w badaniu IMpower010.

Tabela 8

Efekty uboczne występujące u ≥ 10% pacjentów z wczesnym stadium NSCLC, którzy otrzymywali lek Tecentriq® w badaniu IMpower010

* Ocena stopnia ciężkości według NCI CTCAE, wersja 4.0.

1 W tym wypadku: wysypka, zapalenie skóry, wysypka narządów płciowych, złuszczanie się skóry, wysypka plamista-płaskorozraźna, wysypka rumieniowa, wysypka grudkowa, rumień płaski, egzema astenotyczne, zapalenie skóry z odłuszczaniem, zespół czerwonoczułości dłoniowo-podeszwowej, egzema dyskryniczne, egzema, wysypka lekowa, wysypka z świądem, toksykoza skóry.

2 W tym wypadku: niedoczynność tarczycy, autoimmunologiczna niedoczynność tarczycy, pierwotna niedoczynność tarczycy, podwyższony poziom hormonu tyreotropowego we krwi.

3 Kaszel produktywny, zespół kaszlu dróg oddechowych górnych, kaszel.

4 W tym wypadku: gorączka, podwyższenie temperatury ciała, hipertermia.

5 W tym wypadku: osłabienie, astenia.

6 W tym wypadku: parestezja, neuropatia obwodowa, neuropatia czuciowa obwodowa, hipozestezja, polineuropatia, dysestezja, neuralgia, neuropatia osiowa.

7 W tym wypadku: mialgia, ból kości, ból pleców, ból kręgosłupa, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból kończyn, ból szyi, ból klatki piersiowej niekardiogennego pochodzenia, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, sztywność mięśniowo-szkieletowa, ból mięśniowo-szkieletowy.

8 W tym wypadku: artralgia, zapalenie stawów.

Tabela 9

Zmiany laboratoryjne pogarszające się w porównaniu z poziomem wyjściowym u ≥ 20 % pacjentów z NSCLC w wczesnym stadium, którzy otrzymywali lek Tecentriq® w badaniu IMpower010

1. Określenie stopnia nasilenia według NCI CTCAE, wersja 4.0, z wyjątkiem podwyższenia stężenia kreatyniny, które uwzględniało wyłącznie pacjentów z podwyższonym stężeniem kreatyniny na podstawie określenia górnej granicy normy dla zjawisk stopnia 1 (NCI CTCAE, wersja 5.0).

2. Mianowniki używane do obliczania częstości wahały się od 78–480 w grupie najlepszego leczenia wspierającego do 483 w grupie otrzymującej atezolizumab, dla wszystkich testów przedstawiających zainteresowanie, na podstawie liczby pacjentów z wartością wyjściową i co najmniej jedną wartością po leczeniu.

Metastatyczny NSCLC bez wcześniejszej chemioterapii

Dane z badania IMpower110

Bezpieczeństwo leku Tecentriq® oceniano w wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, otwartym badaniu IMpower110 z udziałem 549 pacjentów z zaawansowanym NSCLC (IV stadium), którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, w tym pacjentów z mutacjami onkogenów EGFR lub ALK. Pacjenci otrzymywali Tecentriq® w dawce 1200 mg co 3 tygodnie (n = 286) lub chemioterapię opartą na preparatach platyny, zawierającą karboplatynę lub cisplatynę, w połączeniu z pemetreksedem lub gemcytabiną (n = 263), aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Do badania IMpower110 zakwalifikowano pacjentów, których guzy wykazywały ekspresję PD-L1 (komórki nowotworowe z barwieniem PD-L1 ≥ 1 % lub komórki immunologiczne infiltrowujące guz z barwieniem PD-L1 obejmującym ≥ 1 % powierzchni guza). Mediana czasu trwania leczenia lekiem Tecentriq® wynosiła 5,3 miesiąca (0–33 miesiące).

Reakcje niepożądane zakończone śmiercią wystąpiły u 3,8 % pacjentów otrzymujących Tecentriq®; obejmowały one przypadki śmiertelne (zgłoszone jako śmierć z nieustalonej przyczyny i śmierć z nieznanej przyczyny), aspirację, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, zakrzepicę płucną, ostry zawał mięśnia sercowego, zatrzymanie akcji serca, niedrożność mechaniczną przewodu pokarmowego, sepsę, zawał mózgu oraz okluzję urządzenia (każda reakcja wystąpiła u jednego pacjenta).

Ciężkie reakcje niepożądane wystąpiły u 28 % pacjentów otrzymujących Tecentriq®. Najczęstszymi ciężkimi reakcjami niepożądanymi (> 2 %) były zapalenie płuc (2,8 %), przewlekła obturacyjna choroba płuc (2,1 %) oraz zapalenie płuc (pneumonitis, 2,1 %).

Leczenie lekiem Tecentriq® zostało zakończone z powodu reakcji niepożądanych u 6 % pacjentów; najczęstszymi reakcjami niepożądanymi (≥ 2 pacjentów), które doprowadziły do odstawienia Tecentriqa®, były neuropatia obwodowa oraz zapalenie płuc (pneumonitis).

Reakcje niepożądane, które doprowadziły do przerwania leczenia lekiem Tecentriq®, wystąpiły u 26 % pacjentów; najczęstszymi reakcjami niepożądanymi (> 1 %) były podwyższenie stężenia ALT (2,1 %), podwyższenie stężenia AST (2,1 %), zapalenie płuc (pneumonitis, 2,1 %), podwyższenie temperatury ciała (1,4 %), zapalenie płuc (1,4 %) oraz infekcja dróg oddechowych górnych (1,4 %).

W tabelach 10 i 11 przedstawiono podsumowanie reakcji niepożądanych oraz odchyleń od normy poszczególnych parametrów laboratoryjnych u pacjentów otrzymujących Tecentriq® w badaniu IMpower110.

Tabela 10

Reakcje niepożądane występujące u ≥ 10 % pacjentów z NSCLC otrzymujących Tecentriq® w badaniu IMpower110

Określenie stopnia nasilenia według NCI CTCAE, wersja 4.0.

Tabela 11

Pomorskie zmiany w badaniach laboratoryjnych, które pogorszyły się w porównaniu z poziomem wyjściowym i wystąpiły u ≥ 20 % pacjentów otrzymujących Tecentriq® w badaniu IMpower110

Częstotliwość dla każdego testu opiera się na liczbie pacjentów, u których dostępne były wyniki badań laboratoryjnych z co najmniej jednego badania przeprowadzonego w trakcie badania klinicznego IMpower110: Tecentriq® (zakres: 278–281), chemioterapia oparta na lekach platynowych (zakres: 256–260). Ocena według NCI CTCAE, wersja 4.0. Podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi dotyczy wyłącznie pacjentów z wynikami testu powyżej zakresu normy.

Badanie IMpower150

Bezpieczeństwo leczenia Tecentriq® w połączeniu z bevacizumabem, paklitakselem i karboplatyną oceniano w wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, otwartym badaniu IMpower150, w którym 393 pacjentów z przerzutowym niepłaskokomórkowym rakiem płuca (NSCLC), którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, otrzymywało Tecentriq® w dawce 1200 mg w połączeniu z bevacizumabem (15 mg/kg), paklitakselem (175 mg/m² lub 200 mg/m²) oraz karboplatyną (AUC 6 mg/ml/min) dożylnie co 3 tygodnie maksymalnie przez 4 lub 6 cykli, a następnie Tecentriq® w dawce 1200 mg i bevacizumab (15 mg/kg) dożylnie co 3 tygodnie aż do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Mediana czasu ekspozycji na Tecentriq® wynosiła 8,3 miesiąca u pacjentów leczonych Tecentriq® w połączeniu z bevacizumabem, paklitakselem i karboplatyną.

Reakcje niepożądane zakończone śmiercią wystąpiły u 6% pacjentów otrzymujących Tecentriq® i obejmowały: krwawienie z dróg oddechowych, gorączkę z neutropenią, zakrzepicę płucną, krwawienie płucne, śmierć, zatrzymanie krążenia, ostry zespół niedokrwienny mózgu, zapalenie płuc, zapalenie płuc aspiracyjne, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc, krwawienie śródczaszkowe, zespół niedokrwienny brzuszny, niedokrwienie jelit, niedrożność jelitową oraz rozwarstwienie aorty.

Ciężkie reakcje niepożądane wystąpiły u 44% pacjentów. Najczęstsze ciężkie reakcje niepożądane (>2%) to: gorączka z neutropenią, zapalenie płuc, biegunka i krwawienie z dróg oddechowych.

Leczenie Tecentriq® zostało zakończone z powodu reakcji niepożądanych u 15% pacjentów. Najczęstszą reakcją niepożądaną prowadzącą do odstawienia Tecentriq® był zapalenie płuc (1,8%).

Reakcje niepożądane powodowały przerwanie leczenia Tecentriq® u 48% pacjentów; najczęściej występujące (>1%) to: neutropenia, trombocytopenia, osłabienie/astenia, biegunka, niedoczynność tarczycy, anemia, zapalenie płuc, podwyższenie temperatury, nadczynność tarczycy, gorączka z neutropenią, podwyższone stężenie ALT, duszność, odwodnienie oraz białkomocz.

W tabelach 12 i 13 podsumowano reakcje niepożądane oraz patologiczne zmiany wyników badań laboratoryjnych u pacjentów otrzymujących Tecentriq® w połączeniu z bevacizumabem, paklitakselem i karboplatyną w badaniu IMpower150.

Tabela 12

Reakcje niepożądane obserwowane u ≥15% pacjentów otrzymujących Tecentriq® w badaniu IMpower150

Określenie stopnia nasilenia według NCI CTCAE, wersja 4.0

1 W tym: neuropatia obwodowa, neuropatia czuciowa obwodowa, hipozestezja, parestezja, dyzestezja, polineuropatia.

2 W tym: wysypka, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka lekowa, egzema, egzema astenotyczne, zapalenie skóry, zapalenie skóry kontaktowe, wysypka rumieniowa, wysypka plamista, wysypka z świądem, zapalenie skóry seborzeiczne, zespół trądzikopodobny.

3 W tym: ból kończyn, ból kostno-mięśniowy w klatce piersiowej, dyskomfort kostno-mięśniowy, ból szyi, ból pleców, mialgię i ból kości.

4 W tym: biegunka, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie okrężnicy, zapalenie jelita i okrężnicy.

5 Dane przedstawiono przy użyciu terminów dominujących, ponieważ nie prowadzono systematycznego gromadzenia danych laboratoryjnych dotyczących proteinurii.

Tabela 13

Zmiany patologiczne parametrów laboratoryjnych, które pogorszyły się w porównaniu z wartością wyjściową i wystąpiły u ≥ 20 % pacjentów otrzymujących Tecentriq® w badaniu IMpower150

Częstotliwość dla każdego testu oparta jest na liczbie pacjentów, u których dostępne były wyniki badań laboratoryjnych na początku badania oraz co najmniej jednego badania w trakcie badania: Tecentriq® w połączeniu z bevacizumabem, paklitakselem i karboplatyną, zakres 337–380; bevacizumab, paklitaksel i karboplatyna, zakres: 337–382. Ocena według NCI CTCAE, wersja 4.0.

1 NA – nie dotyczy. W kryteriach NCI CTCAE nie podano definicji stopnia 3–4 dla tych zmian patologicznych wskaznika laboratoryjnego.

Badanie IMpower130

Bezpieczeństwo leku Tecentriq® w połączeniu z paklitakselem powiązanym z białkiem oraz karboplatyną oceniano w badaniu IMpower130 – wieloośrodkowym międzynarodowym randomizowanym badaniu otwartym, w którym 473 pacjentom z przerzutowym niepłaskokomórkowym rakiem płuca (NSCLC), którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, podawano lek Tecentriq® w dawce 1200 mg oraz karboplatynę AUC 6 mg/ml/min dożylnie w dniu 1 oraz paklitaksel powiązany z białkiem w dawce 100 mg/m2 dożylnie w dniach 1, 8 i 15 każdego 21-dniowego cyklu przez maksymalnie 4 lub 6 cykli, po czym kontynuowano leczenie lekiem Tecentriq® w dawce 1200 mg dożylnie co 3 tygodnie do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. U 55 % pacjentów otrzymujących lek Tecentriq® długość leczenia wynosiła 6 miesięcy lub więcej, a u 3,5 % – ponad rok.

U 5,3 % pacjentów, którzy otrzymywali Tecentriq®, wystąpiły śmiertelne działania niepożądane, w tym zapalenie płuc (1,1 %), zakrzepica płucna (0,8 %), zawał mięśnia sercowego (0,6 %), zatrzymanie krążenia (0,4 %), zapalenie płuc (0,4 %), sepsa, szok septyczny, sepsa stafilokokowa, aspiracja, niewydolność oddechowa, zatrzymanie krążenia i oddychania, tachykardia komorowa, śmierć (bez dodatkowego sprecyzowania) oraz marskość wątroby (po 0,2 % dla każdego działania niepożądanego).

Ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 51 % pacjentów otrzymujących Tecentriq®. Najczęstsze ciężkie działania niepożądane (≥ 2 %) to: zapalenie płuc (6 %), biegunka (3 %), infekcje płuc (3 %), zakrzepica płucna (3 %), zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (2,5 %), duszność (2,3 %) oraz febrylne omdlenie (1,9 %).

Leczenie lekiem Tecentriq® zostało wcześnie zakończone z powodu działań niepożądanych u 13 % pacjentów; najczęściej występujące działania niepożądane, które doprowadziły do przedwczesnego zakończenia terapii, to: zapalenie płuc (0,8 %), zakrzepica płucna (0,8 %), osłabienie (0,6 %), duszność (0,6 %), zapalenie płuc (0,6 %), neutropenia (0,4 %), nudności (0,4 %), niewydolność nerek (0,4 %), zatrzymanie krążenia (0,4 %) oraz szok septyczny (0,4 %).

Działania niepożądane, które doprowadziły do przerwania leczenia lekiem Tecentriq®, wystąpiły u 62 % pacjentów; najczęściej występujące (> 1 %) to: neutropenia, trombocytopenia, anemia, biegunka, osłabienie/astenia, zapalenie płuc, duszność, zapalenie płuc, podwyższenie temperatury ciała, nudności, ostra niewydolność nerek, wymioty, zakrzepica płucna, artralgia, reakcje infuzyjne, ból brzucha, zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, odwodnienie oraz hipokaliemia.

W tabelach 14 i 15 przedstawiono podsumowanie działań niepożądanych oraz odchyleń wyników badań laboratoryjnych u pacjentów, którzy otrzymywali Tecentriq® w połączeniu z paklitakselem powiązanym z białkiem i karboplatyną w badaniu IMpower130.

Tabela 14

Działania niepożądane występujące u ≥ 20 % pacjentów z NSCLC, którzy otrzymywali Tecentriq® w badaniu IMpower130

Ocena według NCI CTCAE, wersja 4.0.

1 Obejmuje biegunkę, kolitę i gastroenterit.

2 Obejmuje ból pleców, ból kończyn, mięsaki, ból kostno-szkieletowy w klatce piersiowej, ból kości, ból szyi oraz dyskomfort kostno-szkieletowy.

3 Obejmuje neuropatię obwodową, neuropatię czuciową obwodową, hipestezję, parestezje, dizestezje, polineuropatię.

4 Obejmuje duszność, duszność podczas wysiłku fizycznego i świsty.

5 Obejmuje wysypkę, wysypkę plamistą-płaską, egzemę, wysypkę z świądem, wysypkę rumieniową, zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, wysypkę lekową, seborozowe zapalenie skóry i wysypkę makularną.

Tabela 15

Zmiany patologiczne w wynikach badań laboratoryjnych, które pogorszyły się w porównaniu z poziomem wyjściowym i wystąpiły u ≥ 20 % pacjentów otrzymujących Tecentriq® w badaniu IMpower130

Częstotliwość dla każdego testu oparta jest na liczbie pacjentów, u których dostępne były wyniki badań laboratoryjnych przed rozpoczęciem badania oraz co najmniej jednego badania w trakcie badania: Tecentriq® w połączeniu z paklitakselem wiązanym z białkiem oraz karboplatyną, zakres 423–467; paklitaksel wiązany z białkiem oraz karboplatyna, zakres: 218–229. Ocena wg NCI CTCAE, wersja 4.0.

1 NA – nie dotyczy. NCI CTCAE nie przewiduje określenia stopnia ciężkości 3–4 dla tych zmian laboratoryjnych.

Wcześniej leczony raka płuc typu nieziarniny (NSCLC) z przerzutami

Bezpieczeństwo stosowania leku Tecentriq® oceniano w badaniu OAK, wieloośrodkowym międzynarodowym randomizowanym badaniu otwartym z udziałem pacjentów z przerzutowym NSCLC, u których zaobserwowano postęp choroby podczas lub po leczeniu schematem zawierającym platynę, niezależnie od poziomu ekspresji PD-L1. Ogółem 609 pacjentów otrzymywało Tecentriq® w dawce 1200 mg dożylnie co 3 tygodnie aż do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, postępu choroby w badaniach obrazowych lub klinicznie, lub docektaksel (n = 578) w dawce 75 mg/m² dożylnie co 3 tygodnie aż do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub postępu choroby. Do badania nie włączano pacjentów z aktywnym lub wywiadem choroby autoimmunologicznej lub chorobami wymagającymi stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów. Charakterystyka populacji badawczej: mediana wieku 63 lata (zakres 25–85 lat), 46 % w wieku ≥65 lat, 62 % mężczyzn, 71 % rasy europejskiej, 20 % Azjatów, 68 % osób z wywiadem palenia tytoniu, 16 % aktualnie palących, 63 % z oceną 1 stanu ogólnego według skali ECOG. Mediana czasu ekspozycji wynosiła 3,4 miesiąca (zakres 0–26 miesięcy) u pacjentów otrzymujących Tecentriq® oraz 2,1 miesiąca (zakres 0–23 miesiące) u pacjentów leczonych docektakselem.

Reakcje niepożądane zakończone śmiercią wystąpiły u 1,6 % pacjentów i obejmowały zapalenie płuc, sepsę, szok septyczny, duszność, krwawienie płucne, nagłą śmierć, niedokrwienie mięśnia sercowego lub niewydolność nerek.

Ciężkie reakcje niepożądane wystąpiły u 33,5 % pacjentów. Najczęstsze ciężkie reakcje niepożądane (> 1 %) to zapalenie płuc, sepse, duszność, wypływ do opłucnej, zakrzepica płucna, podwyższenie temperatury ciała oraz infekcje dróg oddechowych.

Leczenie lekiem Tecentriq® zostało zakończone z powodu reakcji niepożądanych u 8 % pacjentów. Najczęstsze reakcje niepożądane prowadzące do przerwania leczenia Tecentriq® to osłabienie, infekcje i duszność. Reakcje niepożądane powodowały przerwanie leczenia lekiem Tecentriq® u 25 % pacjentów; najczęściej (> 1 %) były to zapalenie płuc, zaburzenia wyników badań czynności wątroby, duszność, osłabienie, podwyższenie temperatury ciała oraz ból pleców.

W tabelach 16 i 17 przedstawiono podsumowanie reakcji niepożądanych oraz odchyleń wyników badań laboratoryjnych, odpowiednio, obserwowanych w badaniu OAK.

Tabela 16

Reakcje niepożądane obserwowane u ≥10 % pacjentów z NSCLC otrzymujących Tecentriq® w badaniu OAK

Określenie stopnia wg NCI CTCAE wersja 4.0.

1 W tym słabość i osłabienie.

2 W tym kaszel i kaszel podczas wysiłku fizycznego.

3 W tym ból mięśniowo-szkieletowy, sztywność mięśniowo-szkieletową, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, mialgię.

4 W tym wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę uogólnioną, wysypkę makularną i plamkowo-płaską, wysypkę plackową, wysypkę świądem, wysypkę pęcherzykową, pemfigoid.

Tabela 17

Pogorszenie się patologicznych zmian w badaniach laboratoryjnych w porównaniu z poziomem wyjściowym i występujących u ≥ 20 % pacjentów z NSCLC otrzymujących Tecentriq® w badaniu OAK

Częstotliwość dla każdego testu oparta jest na liczbie pacjentów, u których dostępne były wyniki oznaczenia parametru laboratoryjnego zarówno na poziomie wyjściowym, jak i co najmniej jednego oznaczenia w trakcie badania: Tecentriq® (zakres: 546–585) i doksorubycyna (zakres: 532–560). Ocenę stopnia wg NCI CTCAE, wersja 4.0.

Rak drobnokomórkowy płuc (RDLP)

Bezpieczeństwo leku Tecentriq**®** w kombinacji z karboplatyną i etopozydem badano w badaniu IMpower133 – randomizowanym, wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu, w którym 198 pacjentów z pierwotnie rozsianym RDLP otrzymywało Tecentriq**®** w dawce 1200 mg, karboplatynę AUC 5 mg/ml/min w dniu 1 oraz etopozyd 100 mg/m² dożylnie w dniach 1, 2 i 3 każdego 21-dniowego cyklu przez maksymalnie 4 cykle, po czym kontynuowano leczenie lekiem Tecentriq**®** w dawce 1200 mg co 3 tygodnie do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Wśród 198 pacjentów otrzymujących Tecentriq**®**, 32% otrzymywało leczenie przez 6 miesięcy lub dłużej, a 12% – przez 12 miesięcy lub dłużej.

Reakcje niepożądane zakończone śmiercią wystąpiły u 2% pacjentów otrzymujących Tecentriq**®** i obejmowały zapalenie płuc, niewydolność oddechową, neutropenię i śmierć (po jednym przypadku śmiertelnym dla każdej z reakcji niepożądanych).

Ciężkie reakcje niepożądane wystąpiły u 37% pacjentów otrzymujących Tecentriq®. Ciężkimi reakcjami niepożądanymi, które wystąpiły u >2% pacjentów, były zapalenie płuc (4,5%), neutropenia (3,5%), febrylne zapalenie płuc (2,5%) i trombocytopenia (2,5%).

Leczenie lekiem Tecentriq® zostało zakończone z powodu reakcji niepożądanych u 11% pacjentów. Najczęstszą reakcją niepożądaną, która doprowadziła do całkowitego odstawienia leku u >2% pacjentów, była reakcja infuzyjna (2,5%).

Reakcje niepożądane, które doprowadziły do przerwania leczenia lekiem Tecentriq®, wystąpiły u 59% pacjentów; najczęściej występujące (>1%) to: neutropenia (22%), anemia (9%), leukopenia (7%), trombocytopenia (5%), osłabienie (4%), reakcje infuzyjne (3,5%), zapalenie płuc (2%), febrylne zapalenie płuc (1,5%), podwyższenie poziomu ALT (1,5%) i nudności (1,5%).

W tabelach 18 i 19 przedstawiono podsumowanie reakcji niepożądanych oraz patologicznych zmian parametrów laboratoryjnych u pacjentów otrzymujących Tecentriq® w połączeniu z karboplatyną i etopozydem w badaniu IMpower133.

Tabela 18

Reakcje niepożądane występujące u ≥20% pacjentów z RDLP, którzy otrzymywali Tecentriq® w badaniu IMpower133

Określenie stopnia wg NCI CTCAE, wersja 4.0.

Tabela 19

Zmiany patologiczne w parametrach laboratoryjnych, które się pogorszyły w porównaniu z poziomem wyjściowym i wystąpiły u ≥ 20 % pacjentów z DCRL w badaniu IMpower133

Częstotliwość dla każdego testu oparta jest na liczbie pacjentów, u których dostępne były wyniki oznaczenia parametru laboratoryjnego zarówno na poziomie wyjściowym, jak i co najmniej jednego oznaczenia w trakcie badania: Tecentriq® (zakres: 181–193); placebo (zakres: 181–196). Stopień oceniono według NCI CTCAE, wersja 4.0.

1 NA – nie dotyczy. Kryteria NCI CTCAE wersja 4.0 nie obejmują tych zmian patologicznych parametru laboratoryjnego.

Chłoniak wątrobowokomórkowy (HCC)

Bezpieczeństwo leku Tecentriq® w połączeniu z bevacizumabem oceniano w wieloośrodkowym międzynarodowym randomizowanym badaniu otwartym IMbrave150 u pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym i/lub nieoperacyjnym HCC, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia systemowego. Pacjenci otrzymywali Tecentriq® w dawce 1200 mg dożylnie, a następnie bevacizumab w dawce 15 mg/kg (n = 329) w tym samym dniu co 3 tygodnie do utraty korzyści klinicznej lub rozwoju nieakceptowalnej toksyczności albo sorafenib w dawce 400 mg (n = 156) doustnie dwa razy dziennie do postępu choroby lub rozwoju nieakceptowalnej toksyczności. Mediana czasu trwania leczenia lekiem Tecentriq® wynosiła 7,4 miesiąca (zakres: 0–16 miesięcy) i dla bevacizumabu – 6,9 miesiąca (zakres: 0–16 miesięcy).

Reakcje niepożądane zakończone śmiercią wystąpiły u 4,6% pacjentów leczonych Tecentriq® i bevacizumabem. Najczęstsze reakcje niepożądane prowadzące do śmierci to krwawienia przewodu pokarmowego i krwawienia z poszerzonych żył przełyku (1,2%) oraz infekcje (1,2%). Ciężkie reakcje niepożądane wystąpiły u 38% pacjentów leczonych Tecentriq® i bevacizumabem. Najczęstsze ciężkie reakcje niepożądane (≥2%) to krwawienia przewodu pokarmowego (7%), infekcje (6%) i podwyższenie temperatury ciała (2,1%).

Reakcje niepożądane, które doprowadziły do wcześniejszego odstawienia leku Tecentriq®, wystąpiły u 9% pacjentów w grupie leczonej Tecentriq® i bevacizumabem. Najczęstsze reakcje niepożądane prowadzące do odstawienia Tecentriq® to krwawienia (1,2%), w tym przewodu pokarmowego, podpajęczówkowe i płucne; podwyższenie stężenia aminotransferaz lub bilirubiny (1,2%); reakcje infuzyjne/syndrom uwalniania cytokin (0,9%) oraz autoimmunologiczny zapalenie wątroby (0,6%).

Reakcje niepożądane, które doprowadziły do przerwania leczenia lekiem Tecentriq®, wystąpiły u 41% pacjentów w grupie leczonej Tecentriq® i bevacizumabem; najczęściej występujące (≥2%) to odchylenia parametrów laboratoryjnych funkcji wątroby, w tym podwyższenie stężenia aminotransferaz, bilirubiny lub fosfatazy alkalicznej (8%), infekcje (6%), krwawienia przewodu pokarmowego (3,6%), trombocytopenia/spadek liczby płytek krwi (3,6%), nadczynność tarczycy (2,7%) i podwyższenie temperatury ciała (2,1%).

Immunozależne reakcje niepożądane wymagające systemowego leczenia kortykosteroidami wystąpiły u 12% pacjentów w grupie leczonej Tecentriq® i bevacizumabem.

W tabelach 20 i 21 przedstawiono odpowiednio podsumowanie reakcji niepożądanych i odchyleń parametrów laboratoryjnych u pacjentów leczonych Tecentriq® i bevacizumabem w badaniu IMbrave150.

Tabela 20

Reakcje niepożądane występujące u ≥10% pacjentów z HCC leczonych lekiem Tecentriq® w badaniu IMbrave150

1 W tym zmęczenie i osłabienie.

2 Określenie stopnia nasilenia według NCI CTCAE, wersja 4.0.

Tabela 21

Zmiany patologiczne w badaniach laboratoryjnych, które pogorszyły się w porównaniu z poziomem wyjściowym i wystąpiły u ≥ 20 % pacjentów otrzymujących Tecentriq® w badaniu IMbrave150

Częstość dla każdego testu oparta jest na liczbie pacjentów, u których dostępny był wynik testu na poziomie wyjściowym oraz co najmniej jeden wynik podczas badania: Tecentriq® plus bevacizumab (222–323) i sorafenib (90–153).

1 Określenie stopnia nasilenia według NCI CTCAE, wersja 4.0.

Doświadczenie pozwolizacyjne

W okresie pozwolizacyjnego stosowania leku Tecentriq® zaobserwowano następujące działania niepożądane ze strony serca: zapalenie osierdzia, wylew do osierdzia, tamponada serca.

Ponieważ doniesienia o tych reakcjach są dobrowolne i pochodzą z populacji o nieokreślonej liczebności, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z ekspozycją na lek.

Immunogenność

Obserwowana częstość powstawania przeciwciał skierowanych przeciw lekowi (APL) zależy w znacznym stopniu od czułości i specyficzności metody. Różnice w metodach analiz uniemożliwiają przeprowadzenie gruntownego porównania częstości powstawania APL w opisanych poniżej badaniach z częstością powstawania przeciwciał przeciwko innym lekom.

W ciągu pierwszego roku leczenia lekiem Tecentriq® w 8 badaniach klinicznych przeciwciała przeciwko atezolizumabowi powstawały u 13–36% pacjentów. Średni klirens atezolizumabu u pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia APL był o 19% (minimum 18%, maksimum 49%) wyższy w porównaniu z klirensami atezolizumabu u pacjentów, u których nie wykryto APL. Nie oczekuje się, że ta zmiana klirensu będzie klinicznie istotna.

W badaniach OAK i IMbrave150 analiza poszukiwawcza wykazała, że w podgrupie pacjentów, u których wykryto APL, obserwowano mniejszą skuteczność (wpływ na przeżycie całkowite) w porównaniu z pacjentami, u których nie wykryto APL. W badaniu IMpower150 wpływ APL na skuteczność nie był klinicznie istotny. W odniesieniu do innych badań brakuje wystarczających informacji do scharakteryzowania wpływu APL na skuteczność.

Obecność przeciwciał skierowanych przeciw lekowi nie miała klinicznie istotnego wpływu na częstość ani nasilenie działań niepożądanych.

W badaniach klinicznych od 4,3% do 27,5% pacjentów, u których oceniano przeciwciała neutralizujące, stwierdzono status dodatni w dowolnym czasie po leczeniu. Wpływ przeciwciał neutralizujących przeciwko atezolizumabowi na ekspozycję i bezpieczeństwo nie okazał się klinicznie istotny. Wpływ przeciwciał neutralizujących przeciwko atezolizumabowi na kluczowe punkty końcowe skuteczności pozostaje niejasny ze względu na małą liczbę pacjentów.

Zgłaszanie działań niepożądanych po dopuszczeniu leku do obrotu ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Lekarze, pracownicy farmacji, pacjenci oraz ich prawni opiekunowie powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności.

3 lata

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamarzać. Nie wstrząsać. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

20 ml stężonego roztworu do wlewu dożylnego w fiolce. Po jednej fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Szwajcaria