Tecentriq®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO Tecentriq® (Tecentriq®)

Composizione:

principio attivo: atezolizumab;

1 flaconcino (20 ml di concentrato per soluzione per infusione) contiene 1200 mg di atezolizumab;

eccipienti: L-istidina, acido acetico glaciale, saccarosio, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: il medicinale è un liquido da incolore a giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antineoplastici. Anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco. Inibitori di PD-1/PDL-1 (proteina 1/ligando 1 della morte cellulare programmata).

Codice ATC L01F F05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Atezolizumab è un anticorpo monoclonale che blocca il ligando 1 della morte cellulare programmata (PD-L1). Atezolizumab è un immunoglobulina IgG1 kappa umanizzata, non glicosilata, ingegnerizzata Fc, con una massa molecolare calcolata di 145 kDa.

Il PD-L1 può essere espresso sulle cellule tumorali e/o sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore e può contribuire all'inibizione della risposta immunitaria antitumorale nel microambiente tumorale.

Il legame del PD-L1 con i recettori PD-1 e B7.1, presenti sulle cellule T e sulle cellule presentanti l'antigene, porta all'inibizione dell'attività citotossica delle cellule T, della proliferazione delle cellule T e della produzione di citochine.

Atezolizumab si lega al PD-L1 e ne blocca l'interazione con i recettori PD-1 e B7.1, con conseguente rimozione dell'inibizione immunitaria mediata dal PD-L1/PD-1, inclusa l'attivazione della risposta immunitaria antitumorale, senza indurre citotossicità cellulare dipendente dagli anticorpi. Nei modelli tumorali di animali isogenici, il blocco dell'attività del PD-L1 ha determinato una riduzione della crescita tumorale.

La relazione esposizione-risposta e la dinamica della risposta farmacodinamica per la sicurezza e l'efficacia di atezolizumab non sono state completamente caratterizzate.

Efficacia clinica

In tutti gli studi riportati di seguito, i campioni tumorali sono stati valutati mediante il test VENTANA PD-L1 (SP142) in un laboratorio centrale.

Trattamento adiuvante del NSCLC allo stadio II–IIIA con espressione di PD-L1 ≥ 1 %

L'efficacia del medicinale Tecentriq® è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, aperto, IMpower010, come trattamento adiuvante in pazienti con NSCLC sottoposti a resezione completa del tumore e idonei a ricevere chemioterapia adiuvante a base di cisplatino.

Durante l'analisi intermedia sulla sopravvivenza libera da malattia, lo studio ha dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da malattia nella popolazione di pazienti allo stadio II–IIIA con cellule tumorali PD-L1 ≥ 1 %.

Tabella 1

Risultati di efficacia ottenuti nello studio IMpower010 in pazienti con NSCLC allo stadio II–IIIA con espressione di PD-L1 ≥ 1 % nelle cellule tumorali

Indice	Gruppo A: Tecentriq® n = 248	Gruppo B: trattamento di supporto migliore n = 228
Sopravvivenza libera da malattia
Numero di eventi (%)	88 (35)	105 (46)
Mediana, mesi	NR	35,3
(IC 95 %)	(36,1, NE)	(29,0, NE)
Rapporto di rischio1 (IC 95 %)	0,66 (0,50, 0,88)
Valore p	0,004

IC – intervallo di confidenza; NR – non raggiunto; NE – non valutabile.

1 Stratificato per stadio, sesso e istologia.

NSCLC metastatico, precedentemente non trattato con chemioterapia, con elevata espressione di PD-L1

L'efficacia del medicinale Tecentriq® è stata studiata in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto, IMpower110.

Tabella 2

Risultati di efficacia ottenuti nello studio IMpower110 in pazienti con NSCLC con elevata espressione di PD-L1 (≥ 50 % delle cellule tumorali o ≥ 10 % delle IC) e senza alterazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK

Indice	Gruppo A: Tecentriq® n = 107	Gruppo B: Chemioterapia a base di platino n = 98
Sopravvivenza complessiva1
Casi letali (%)	44 (41 %)	57 (58 %)
Mediana, mesi (95 % CI)	20,2 (16,5, NE)	13,1 (7,4, 16,5)
Rapporto dei rischi2 (95 % CI)	0,59 (0,40, 0,89)
Valore p3	0,01064

1 Basato su un'analisi intermedia della sopravvivenza globale. Il periodo medio di osservazione della sopravvivenza dei pazienti è stato di 15,7 mesi.

2 Stratificato per sesso e stato generale secondo la scala ECOG.

3 Basato sul test log-rank stratificato rispetto al gruppo A.

4 Rispetto ad un alfa assegnato pari a 0,0413 per questa analisi intermedia.

IC – intervallo di confidenza; NE – non stimabile.

Carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC)

L'efficacia di Tecentriq® in associazione a carboplatino ed etoposide è stata valutata nello studio IMpower133.

Tabella 3

Risultati di efficacia ottenuti nello studio IMpower133

Indicatore	Tecentriq® con carboplatino ed etoposide	Placebo con carboplatino ed etoposide
Sopravvivenza globale	N = 201	N = 202
Deceduti (%)	104 (52 %)	134 (66 %)
Mediana, mesi	12,3	10,3
(IC 95 %)	(10,8; 15,9)	(9,3; 11,3)
Rapporto dei rischi3 (IC 95 %)	0,70 (0,54; 0,91)
Valore p4, 5	0,0069
Sopravvivenza libera da progressione1,2	N = 201	N = 202
Numero di eventi (%)	171 (85 %)	189 (94 %)
Mediana, mesi	5,2	4,3
(IC 95 %)	(4,4; 5,6)	(4,2; 4,5)
Rapporto dei rischi3 (IC 95 %)	0,77 (0,62; 0,96)
Valore p4, 6	0,0170
Frequenza di risposta obiettiva1,2,7	N = 201	N = 202
Numero di pazienti con risposta alla terapia (%)	121 (60 %)	130 (64 %)
(IC 95 %)	(53; 67)	(57; 71)
Risposta completa	5 (2 %)	2 (1 %)
Risposta parziale	116 (58 %)	128 (63 %)
Durata della risposta1,2,7	N = 121	N = 130
Mediana (mesi)	4,2	3,9
(IC 95 %)	(4,1; 4,5)	(3,1; 4,2)

1 Come definito dalla valutazione dell'investigatore.

2 Secondo i criteri RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1).

3 Stratificato per sesso e stato ECOG generale.

4 Sulla base del test log-rank stratificato.

5 Confrontato con l'α assegnato in precedenza pari a 0,0193 per questo analisi intermedia basata sull'87% dell'informazione, con l'applicazione dei criteri limite di O'Brien-Fleming.

6 Confrontato con l'α assegnato pari a 0,05 per questa analisi.

7 Risposta confermata.

DI – intervallo di confidenza.

Carcinoma epatocellulare (CEC)

L'efficacia del medicinale Tecentriq® in associazione con bevacizumab è stata valutata in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, aperto, IMbrave150, condotto su pazienti affetti da CEC localmente avanzato non resecabile e/o metastatico, che non avevano ricevuto precedenti trattamenti sistemici.

Tabella 4

Risultati dell'efficacia ottenuti nello studio IMbrave150

Indicatore	Tecentriq® in combinazione con bevacizumab (n = 336)	Sorafenib (n = 165)
Sopravvivenza globale
Deceduti (%)	96 (29)	65 (39)
Mediana SG, mesi (95 % CI)	NE (NE, NE)	13,2 (10,4, NE)
Rapporto dei rischi1 (95 % CI)	0,58 (0,42, 0,79)
Valore p2	0,00062
Sopravvivenza libera da progressione3
Numero di eventi (%)	197 (59)	109 (66)
Mediana SLPP, mesi (95 % CI)	6,8 (5,8, 8,3)	4,3 (4,0, 5,6)
Rapporto dei rischi1 (95 % CI)	0,59 (0,47, 0,76)
Valore p	< 0,0001
Frequenza di risposta obiettiva3,5, RECIST 1.1
Numero di pazienti che hanno risposto al trattamento (%)	93 (28)	19 (12)
(95 % CI)	(23, 33)	(7, 17)
Valore p4	< 0,0001
Risposta completa, n (%)	22 (7)	0
Risposta parziale, n (%)	71 (21)	19 (12)
Durata della risposta3,5, RECIST 1.1
	(n = 93)	(n = 19)
Mediana della durata della risposta (mesi) (95 % CI)	NE (NE, NE)	6,3 (4,7, NE)
Intervallo (mesi)	(1,3+, 13,4+)	(1,4+, 9,1+)
Frequenza globale di risposta3,5, mRECIST per carcinoma epatocellulare
Numero di pazienti che hanno risposto al trattamento (%)	112 (33)	21 (13)
(95 % CI)	(28, 39)	(8, 19)
Valore p4	< 0,0001
Risposta completa, n (%)	37 (11)	3 (1,8)
Risposta parziale, n (%)	75 (22)	18 (11)
Durata della risposta3,5, mRECIST per carcinoma epatocellulare
	(n=112)	(n=21)
Mediana della durata della risposta (mesi) (95 % CI)	NE (NE, NE)	6,3 (4,9, NE)
Intervallo (mesi)	(1,3+, 13,4+)	(1,4+, 9,1+)

1 Stratificazione per regione geografica (Asia, escluso il Giappone, vs altri paesi del mondo), invasione macrovascolare e/o diffusione extraepatica (presente vs assente) e livello iniziale di alfafetoproteina (< 400 vs ≥ 400 ng/ml).

2 Basato sul criterio log-rank stratificato bilaterale, rispetto al livello di significatività di 0,004 (bilaterale) basato sul 161/312 = 52% di informazione utilizzando il metodo OBF.

3 Basato su analisi radiologica indipendente.

4 Basato sul criterio di Cochran-Mantel-Haenszel bilaterale.

5 Risposte confermate.

• Valore censurato.

IC – intervallo di confidenza; mRECIST per HCC – criteri RECIST modificati per la valutazione dell’HCC; NE – non valutabile; RECIST 1.1 – criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi, versione 1.1.

Farmacocinetica.

Nei pazienti, l’esposizione ad atezolizumab aumentava in modo proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi da 1 mg/kg a 20 mg/kg (da 0,07 a 1,33 volte la dose raccomandata approvata), inclusa la dose di 1200 mg somministrata ogni 3 settimane. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 6-9 settimane dopo la somministrazione ripetuta. Il coefficiente di accumulo sistemico dopo somministrazione ogni 2 settimane e ogni 3 settimane era rispettivamente di 3,3 e 1,9 volte.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario era di 6,9 l.

Eliminazione

La clearance (CV %) era di 0,20 l/giorno (29 %) e la semivita terminale era di 27 giorni. La clearance di atezolizumab diminuiva nel tempo con una riduzione media massima (CV %) rispetto al valore basale del 17 % (41 %). Tuttavia, questa riduzione della clearance non è stata considerata clinicamente significativa.

Gruppi di pazienti particolari

I seguenti fattori non hanno avuto un’influenza clinicamente rilevante sull’esposizione sistemica ad atezolizumab: età (2-89 anni), peso corporeo, sesso, livello di albumina, carico tumorale, regione o razza, compromissione renale di grado lieve o moderato (velocità stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) da 30 a 89 ml/min/1,73 m²), compromissione epatica di grado lieve (livello di bilirubina ≤ LSN e AST > LSN oppure livello di bilirubina da >1 a 1,5 × LSN e qualsiasi livello di AST), compromissione epatica moderata (livello di bilirubina >1,5-3 × LSN e qualsiasi livello di AST), livello di espressione di PD-L1 o stato generale (secondo la scala ECOG).

Pazienti pediatrici

Nei bambini di età compresa tra 2 e <17 anni con tumori solidi e linfomi recidivanti o in progressione, trattati con Tecentriq® alla dose di 15 mg/kg con dose massima di 1200 mg ogni 3 settimane, la concentrazione sierica di atezolizumab era comparabile a quella osservata negli adulti trattati con Tecentriq® alla dose di 1200 mg ogni 3 settimane, con una tendenza alla riduzione dell’esposizione nei bambini di età inferiore ai 12 anni; tale riduzione non è stata considerata clinicamente significativa.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone

Trattamento adiuvante in regime di monoterapia dopo resezione chirurgica e chemioterapia a base di sali di platino in adulti con carcinoma non a piccole cellule del polmone (CNPCP) allo stadio II-IIIA con espressione di PD-L1 ≥ 1% nelle cellule tumorali.

Trattamento di prima linea in regime di monoterapia in adulti con carcinoma non a piccole cellule del polmone (CNPCP) metastatico con elevata espressione di PD-L1 (cellule tumorali PD-L1 positive ≥ 50% oppure cellule immunitarie infiltranti il tumore PD-L1 positive che coprono ≥ 10% dell'area tumorale) e in assenza di aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK.

Trattamento di prima linea in combinazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino in adulti con CNPCP metastatico non squamoso e in assenza di aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK.

Trattamento di prima linea in combinazione con paclitaxel legato alle proteine e carboplatino in adulti con CNPCP metastatico non squamoso e in assenza di aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK.

Trattamento di adulti con CNPCP metastatico in cui si osserva progressione della malattia durante o dopo chemioterapia contenente sali di platino. Nei pazienti con aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK, deve essere stata osservata progressione della malattia durante un trattamento approvato per CNPCP con tali aberrazioni prima di iniziare il trattamento con Tecentriq®.

Carcinoma a piccole cellule del polmone

Trattamento di prima linea in combinazione con carboplatino ed etoposide in adulti con carcinoma a piccole cellule del polmone in stadio esteso (CPPE).

Carcinoma epatocellulare

Trattamento in combinazione con bevacizumab in pazienti con carcinoma epatocellulare inoperabile o metastatico che non hanno ricevuto precedente terapia sistemica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'atezolizumab o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi formali sull'interazione farmacocinetica tra atezolizumab e altri medicinali. Poiché l'atezolizumab viene eliminato dalla circolazione sanguigna attraverso il catabolismo, non sono attese interazioni metaboliche tra atezolizumab e altri medicinali.

Caratteristiche d'uso.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati chiaramente.

Reazioni avverse immuno-mediate gravi e potenzialmente letali

Tecentriq® è un anticorpo monoclonale appartenente alla classe di medicinali che si legano al recettore 1 della morte programmata (PD-1) o al ligando 1 della morte programmata (PD-L1), bloccando la via di trasduzione del segnale mediata da PD-1/PD-L1, rimuovendo così l'inibizione della risposta immunitaria, potenzialmente compromettendo la tolleranza periferica e inducendo reazioni avverse immuno-mediate. Le reazioni avverse immuno-mediate importanti descritte nella sezione «Caratteristiche d'uso» potrebbero non includere tutte le possibili reazioni avverse immuno-mediate gravi e potenzialmente letali.

Reazioni avverse immuno-mediate, che possono essere gravi o portare a esiti letali, possono manifestarsi in qualsiasi sistema organico o tessuto. Tali reazioni possono verificarsi in qualsiasi momento dopo l'inizio del trattamento con anticorpi bloccanti PD-1/PD-L1. Generalmente si verificano durante il trattamento con anticorpi bloccanti PD-1/PD-L1, ma possono anche insorgere dopo l'interruzione del trattamento.

Per un uso sicuro degli anticorpi bloccanti PD-1/PD-L1 è necessario un riconoscimento precoce e un trattamento tempestivo delle reazioni avverse immuno-mediate. È necessario un monitoraggio attento dello stato del paziente per rilevare sintomi e segni che potrebbero rappresentare manifestazioni cliniche di reazioni avverse immuno-mediate. È necessario determinare i livelli degli enzimi epatici e della creatinina, nonché valutare la funzione tiroidea all'inizio e periodicamente durante il trattamento. In caso di sospetta reazione avversa immuno-mediata, è necessario avviare un'adeguata valutazione del paziente per escludere cause alternative, inclusa un'infezione. È necessario iniziare immediatamente un trattamento farmacologico, compresa la consulenza con specialisti se necessario.

Il trattamento con Tecentriq® viene sospeso o interrotto definitivamente in base alla gravità della reazione avversa (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione», tabella 6). In generale, in caso di necessità di interruzione o sospensione del trattamento con Tecentriq®, si raccomanda di iniziare una terapia sistemica con corticosteroidi (1–2 mg/kg/die di prednisone o equivalente) fino alla riduzione della reazione avversa immuno-mediata a grado 1 o inferiore. Dopo aver raggiunto tale riduzione, si inizia una graduale riduzione della dose di corticosteroidi, che deve proseguire per almeno 1 mese. Si deve considerare l'uso di altri immunosoppressori sistemici se le reazioni avverse immuno-mediate non sono controllate con la terapia corticosteroidea.

Di seguito sono riportate raccomandazioni per la gestione della tossicità in reazioni avverse che non richiedono necessariamente l'uso di corticosteroidi sistemici (ad esempio endocrinopatie e reazioni dermatologiche).

Pneumonite immuno-mediata

Tecentriq® può causare pneumonite immuno-mediata. L'incidenza di pneumonite è maggiore nei pazienti precedentemente sottoposti a radioterapia toracica.

Uso di Tecentriq® come monoterapia

Pneumonite immuno-mediata si è verificata nel 3% (83/2616) dei pazienti trattati con Tecentriq® come monoterapia, inclusi eventi con esito letale (< 0,1%), di grado 4 (0,2%), di grado 3 (0,8%) e di grado 2 (1,1%). La pneumonite è stata causa di interruzione definitiva del trattamento con Tecentriq® nel 0,5% dei pazienti e di sospensione temporanea nel 1,5% dei pazienti.

È stato necessario un trattamento sistemico con corticosteroidi nel 55% (46/83) dei pazienti con pneumonite. I sintomi di pneumonite si sono risolti nell'87% dei 83 pazienti. Tra i 39 pazienti nei quali Tecentriq® è stato interrotto a causa di pneumonite, il trattamento è stato ripreso in 25 pazienti dopo la risoluzione dei sintomi, con un tasso di recidiva del 4%.

Nello studio IMpower010, pneumonite immuno-mediata si è verificata nel 3,8% (19/495) dei pazienti trattati con Tecentriq® come monoterapia, inclusi eventi con esito letale (0,2%), di grado 4 (0,2%) e di grado 3 (0,6%). La pneumonite è stata causa di interruzione definitiva del trattamento con Tecentriq® nel 2,2% dei pazienti e di sospensione temporanea nel 0,8% dei pazienti.

È stato necessario un trattamento sistemico con corticosteroidi nel 63% (12/19) dei pazienti con pneumonite. I sintomi di pneumonite si sono risolti nell'84% dei 19 pazienti.

Colite immuno-mediata

Tecentriq® può causare colite immuno-mediata, che può manifestarsi con diarrea, dolore addominale e sanguinamento del tratto gastrointestinale inferiore (GI). Sono stati riportati casi di infezione da citomegalovirus (CMV) o reattivazione del CMV in pazienti con colite immuno-mediata refrattaria alla terapia corticosteroidea. In caso di colite refrattaria alla terapia corticosteroidea, si deve considerare un ulteriore esame per escludere un'eziologia alternativa, inclusa un'infezione.

Uso di Tecentriq® come monoterapia

Colite immuno-mediata si è verificata nell'1% (26/2616) dei pazienti trattati con Tecentriq® come monoterapia, inclusi eventi di grado 3 (0,5%) e di grado 2 (0,3%). La colite è stata causa di interruzione definitiva del trattamento con Tecentriq® nell'0,2% dei pazienti e di sospensione temporanea nel 0,5% dei pazienti.

È stato necessario un trattamento sistemico con corticosteroidi nel 50% (13/26) dei pazienti con colite. I sintomi di colite si sono risolti nel 73% dei 26 pazienti. Tra i 12 pazienti nei quali Tecentriq® è stato interrotto a causa di colite, il trattamento è stato ripreso in 8 pazienti dopo la risoluzione dei sintomi, con un tasso di recidiva del 25%.

Epatite immuno-mediata

Tecentriq® può causare epatite immuno-mediata. Epatite immuno-mediata si è verificata nell'1,8% (48/2616) dei pazienti trattati con Tecentriq® come monoterapia, inclusi eventi con esito letale (< 0,1%), di grado 4 (0,2%), di grado 3 (0,5%) e di grado 2 (0,5%). L'epatite è stata causa di interruzione definitiva del trattamento con Tecentriq® nell'0,2% dei pazienti e di sospensione temporanea nel 0,2% dei pazienti.

È stato necessario un trattamento sistemico con corticosteroidi nel 25% (12/48) dei pazienti con epatite. I sintomi di epatite si sono risolti nel 50% dei 48 pazienti. Tra i 6 pazienti nei quali Tecentriq® è stato interrotto a causa di epatite, il trattamento è stato ripreso in 4 pazienti dopo la risoluzione dei sintomi, senza recidive.

Endocrinopatie immuno-mediate

Insufficienza surrenalica

Tecentriq® può causare insufficienza surrenalica primaria o secondaria. In caso di insufficienza surrenalica di grado 2 o superiore, si deve iniziare un trattamento sintomatico, inclusa la terapia sostitutiva ormonale in base alle indicazioni cliniche. Il trattamento con Tecentriq® viene sospeso o interrotto definitivamente in base alla gravità della reazione avversa (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione», tabella 7).

L'insufficienza surrenalica si è verificata nello 0,4% (11/2616) dei pazienti trattati con Tecentriq® come monoterapia, inclusi eventi di grado 3 (< 0,1%) e di grado 2 (0,2%). L'insufficienza surrenalica è stata causa di interruzione definitiva del trattamento con Tecentriq® in un paziente e di sospensione temporanea in un paziente.

È stato necessario un trattamento sistemico con corticosteroidi nell'82% (9/11) dei pazienti con insufficienza surrenalica, di cui 3 sono rimasti in terapia con corticosteroidi sistemici. Nel singolo paziente nel quale il trattamento con Tecentriq® è stato sospeso a causa di insufficienza surrenalica, il trattamento non è stato ripreso.

Nello studio IMpower010, l'insufficienza surrenalica immuno-mediata si è verificata nell'1,2% (6/495) dei pazienti trattati con Tecentriq® come monoterapia, inclusi eventi di grado 3 (0,4%). L'insufficienza surrenalica è stata causa di interruzione definitiva del trattamento con Tecentriq® nell'0,6% dei pazienti e di sospensione temporanea nell'0,2% dei pazienti.

È stato necessario un trattamento sistemico con corticosteroidi nell'83% (5/6) dei pazienti con insufficienza surrenalica; di questi, 4 sono rimasti in terapia con corticosteroidi sistemici.

Ipofisite

Tecentriq® può causare ipofisite immuno-mediata. L'ipofisite può manifestarsi con sintomi acuti, tra cui cefalea, fotofobia o restrizione del campo visivo. L'ipofisite può causare insufficienza ipofisaria. Si deve iniziare una terapia sostitutiva ormonale in base alle indicazioni cliniche. Il trattamento con Tecentriq® viene sospeso o interrotto definitivamente in base alla gravità della reazione avversa (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione», tabella 7).

L'ipofisite si è verificata in < 0,1% (2/2616) dei pazienti trattati con Tecentriq® come monoterapia, inclusi eventi di grado 2 (1 paziente, < 0,1%). L'ipofisite è stata causa di interruzione definitiva del trattamento con Tecentriq® in un paziente e non ha richiesto sospensione temporanea in alcun paziente.

È stato necessario un trattamento sistemico con corticosteroidi nel 50% (1/2) dei pazienti con ipofisite. I sintomi di ipofisite non si sono risolti nei 2 pazienti.

Disturbi tiroidei

Tecentriq® può causare disturbi tiroidei immuno-mediate. La tireoidite può manifestarsi con o senza endocrinopatia. L'ipotiroidismo può seguire ipertiroidismo. Si deve iniziare una terapia sostitutiva ormonale in caso di ipotiroidismo o un trattamento farmacologico in caso di ipertiroidismo in base alle indicazioni cliniche. Il trattamento con Tecentriq® viene sospeso o interrotto definitivamente in base alla gravità della reazione avversa (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione», tabella 7).

Tireoidite

Tireoidite si è verificata nello 0,2% (4/2616) dei pazienti trattati con Tecentriq® come monoterapia, inclusi eventi di grado 2 (< 0,1%). La tireoidite non ha causato interruzione definitiva del trattamento in alcun paziente, ma ha richiesto sospensione temporanea in un paziente.

La terapia sostitutiva ormonale è stata necessaria nel 75% (3/4) dei pazienti con tireoidite. È stato necessario un trattamento sistemico con corticosteroidi nel 25% (1/4) dei pazienti con tireoidite. I sintomi di tireoidite si sono risolti nel 50% dei pazienti. In un paziente nel quale il trattamento con Tecentriq® è stato sospeso a causa di tireoidite, il trattamento è stato ripreso; in questo paziente non si è verificata recidiva.

Nello studio IMpower010, tireoidite si è verificata nell'1,2% (6/495) dei pazienti trattati con Tecentriq® come monoterapia, inclusi eventi di grado 2 (0,4%). La tireoidite ha richiesto sospensione temporanea del trattamento in un paziente.

La terapia sostitutiva ormonale è stata necessaria nel 67% (4/6) dei pazienti con tireoidite. È stato necessario un trattamento sistemico con corticosteroidi nel 33% (2/6) dei pazienti con tireoidite. La tireoidite si è risolta nel 50% dei pazienti.

Ipertiroidismo

Uso di Tecentriq® come monoterapia

Ipertiroidismo si è verificato nello 0,8% (21/2616) dei pazienti trattati con Tecentriq® come monoterapia, inclusi eventi di grado 2 (0,4%). L'ipertiroidismo non ha causato interruzione definitiva del trattamento in alcun paziente, ma ha richiesto sospensione temporanea nel 0,1% dei pazienti.

Una terapia antitiroidea è stata necessaria nel 29% (6/21) dei pazienti con ipertiroidismo. La maggior parte di questi 6 pazienti è rimasta in terapia antitiroidea. Tra i 3 pazienti nei quali Tecentriq® è stato interrotto a causa di ipertiroidismo, il trattamento è stato ripreso in un paziente, senza recidiva.

Nello studio IMpower010, ipertiroidismo si è verificato nel 6% (32/495) dei pazienti trattati con Tecentriq® come monoterapia, inclusi eventi di grado 3 (0,4%). L'ipertiroidismo è stato causa di interruzione definitiva del trattamento con Tecentriq® nell'0,8% dei pazienti e di sospensione temporanea nel 2,8% dei pazienti.

Una terapia antitiroidea è stata necessaria nel 38% (12/32) dei pazienti con ipertiroidismo. La maggior parte di questi 12 pazienti è rimasta in terapia antitiroidea. Tra i 14 pazienti nei quali il trattamento con Tecentriq® è stato sospeso a causa di ipertiroidismo, il trattamento è stato ripreso in 9 pazienti.

Ipotiroidismo

Uso di Tecentriq® come monoterapia

Ipotiroidismo si è verificato nel 4,9% (128/2616) dei pazienti trattati con Tecentriq® come monoterapia, inclusi eventi di grado 3 (0,2%) e di grado 2 (3,4%). L'ipotiroidismo non ha causato interruzione definitiva del trattamento in alcun paziente, ma ha richiesto sospensione temporanea nel 0,6% dei pazienti.

La terapia sostitutiva ormonale è stata necessaria nell'81% (104/128) dei pazienti con ipotiroidismo. La maggior parte dei pazienti con ipotiroidismo è rimasta in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. Tra i 17 pazienti nei quali Tecentriq® è stato interrotto a causa di ipotiroidismo, il trattamento è stato ripreso in 8 pazienti dopo la risoluzione dei sintomi.

Nello studio IMpower010, ipotiroidismo si è verificato nel 17% (86/495) dei pazienti trattati con Tecentriq® come monoterapia. L'ipotiroidismo ha causato interruzione definitiva del trattamento con Tecentriq® nell'1,6% dei pazienti ed è stato causa di sospensione temporanea nel 1,6% dei pazienti.

La terapia sostitutiva ormonale è stata necessaria nel 57% (49/86) dei pazienti con ipotiroidismo. La maggior parte dei pazienti con ipotiroidismo è rimasta in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. Tra gli 8 pazienti nei quali il trattamento con Tecentriq® è stato sospeso a causa di ipotiroidismo, il trattamento è stato ripreso in 3 pazienti dopo l'attenuazione dei sintomi.

Uso di Tecentriq® in combinazione con chemioterapia a base di platino

Ipotiroidismo si è verificato nell'11% (277/2421) dei pazienti con NSCLC e SCLC trattati con Tecentriq® in combinazione con chemioterapia a base di platino, inclusi eventi di grado 4 (< 0,1%), di grado 3 (0,3%) e di grado 2 (5,7%). L'ipotiroidismo ha causato interruzione definitiva del trattamento con Tecentriq® nello 0,1% dei pazienti ed è stato causa di sospensione temporanea nel 1,6% dei pazienti.

La terapia sostitutiva ormonale è stata necessaria nel 71% (198/277) dei pazienti con ipotiroidismo. La maggior parte dei pazienti con ipotiroidismo è rimasta in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. Tra i 39 pazienti nei quali Tecentriq® è stato interrotto a causa di ipotiroidismo, il trattamento è stato ripreso in 9 pazienti dopo la risoluzione dei sintomi.

Diabete mellito di tipo 1, che può manifestarsi con chetoacidosi diabetica

È necessario monitorare i pazienti per la comparsa di iperglicemia o altri segni e sintomi di diabete mellito. Si deve iniziare l'uso di insulina in base alle indicazioni cliniche. Il trattamento con Tecentriq® viene sospeso o interrotto definitivamente in base alla gravità della reazione avversa (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione», tabella 6).

Diabete mellito di tipo 1 si è verificato nello 0,3% (7/2616) dei pazienti trattati con Tecentriq®, inclusi eventi di grado 3 (0,2%) e di grado 2 (< 0,1%). Il diabete mellito di tipo 1 è stato causa di interruzione definitiva del trattamento con Tecentriq® in un paziente e di sospensione temporanea in due pazienti.

Il trattamento con insulina è stato necessario per tutti i pazienti con diabete mellito di tipo 1 confermato ed è stato a lungo termine. Tra i 2 pazienti nei quali il trattamento con Tecentriq® è stato sospeso a causa di diabete mellito di tipo 1, in entrambi il trattamento è stato ripreso.

Nefrite immuno-mediata con compromissione della funzione renale

Tecentriq® può causare nefrite immuno-mediata.

Uso di Tecentriq® come monoterapia

Nefrite immuno-mediata con compromissione della funzione renale si è verificata in < 0,1% (1/2616) dei pazienti trattati con Tecentriq® come monoterapia, con un evento di grado 3 (< 0,1%). La nefrite ha causato interruzione definitiva del trattamento con Tecentriq® in questo paziente.

Questo paziente ha richiesto terapia sistemica con corticosteroidi. I sintomi di nefrite non si sono risolti in questo paziente.

Reazioni avverse cutanee immuno-mediate

Tecentriq® può causare eruzioni cutanee o dermatite immuno-mediate. Durante il trattamento con anticorpi bloccanti PD-1/PD-L1 si sono verificati dermatiti esfoliative, incluso sindrome di Stevens-Johnson, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e necrolisi epidermica tossica. Emollienti locali e/o corticosteroidi topici possono essere sufficienti per il trattamento di eruzioni non esfoliative di grado lieve o moderato. Il trattamento con Tecentriq® viene sospeso o interrotto definitivamente in base alla gravità della reazione avversa (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione», tabella 7).

Reazioni avverse cutanee immuno-mediate si sono verificate nello 0,6% (15/2616) dei pazienti trattati con Tecentriq® come monoterapia, inclusi eventi di grado 3 (< 0,1%) e di grado 2 (0,2%). Le reazioni cutanee hanno causato interruzione definitiva del trattamento con Tecentriq® nello 0,1% dei pazienti e sospensione temporanea nel 0,2% dei pazienti.

È stato necessario un trattamento sistemico con corticosteroidi nel 20% (3/15) dei pazienti con reazioni cutanee. Le reazioni cutanee si sono risolte nell'87% dei 15 pazienti. In nessuno dei 4 pazienti nei quali il trattamento con Tecentriq® è stato sospeso a causa di reazioni cutanee immuno-mediate il trattamento è stato ripreso.

Linfogranulomatosi emofagocitaria

Linfogranulomatosi emofagocitaria, inclusi casi letali, è stata riportata in pazienti trattati con atezolizumab (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La linfogranulomatosi emofagocitaria deve essere considerata in caso di manifestazioni atipiche o prolungate del sindrome da rilascio di citochine. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi clinici di linfogranulomatosi emofagocitaria. In caso di sospetto, atezolizumab deve essere definitivamente interrotto e i pazienti devono essere indirizzati a uno specialista per ulteriore diagnosi e trattamento.

Altre reazioni avverse immuno-mediate

Le seguenti reazioni avverse immuno-mediate clinicamente significative si sono verificate con frequenza < 1% (salvo diversamente indicato) in pazienti trattati con Tecentriq® o sono state riportate con altri anticorpi bloccanti PD-1/PD-L1. Alcune reazioni sono state gravi o hanno causato esiti letali.

Cardiovascolari: miocardite, vasculite, pericardite.

Sistema nervoso: meningite, encefalite, mielite e demielinizzazione, sindrome miastenica/miastenia grave (inclusa esacerbazione), sindrome di Guillain-Barré, paralisi nervose, neuropatia autoimmune.

Occhio: possono verificarsi uveite, irite e altre tossicità infiammatorie oculari. Alcuni casi possono essere associati a distacco della retina. Può verificarsi compromissione visiva di varia gravità, inclusa cecità. Se l'uveite si verifica in associazione con altre reazioni avverse immuno-mediate, si deve sospettare il sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, poiché ciò potrebbe richiedere un trattamento sistemico con corticosteroidi per ridurre il rischio di perdita visiva irreversibile.

Apparato gastrointestinale: pancreatite, inclusi aumenti di amilasi e lipasi sieriche, gastrite, duodenite.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: miosite/polimiosite, rabdomiolisi e conseguenze correlate, inclusa insufficienza renale, artrite, polimialgia reumatica.

Sistema endocrino: ipoparatiroidismo.

Altri (emolinfatico/immunitario): anemia emolitica, anemia aplastica, linfogranulomatosi emofagocitaria, sindrome da risposta infiammatoria sistemica, linfadenite necrotizzante istiocitaria (linfadenite di Kikuchi), sarcoidosi, purpura trombocitopenica immune, rigetto di trapianto di organo solido, rigetto di altri trapianti (incluso trapianto di cornea).

Reazioni da infusione

Tecentriq® può causare reazioni da infusione gravi o potenzialmente letali. Si deve monitorare lo stato del paziente per rilevare segni e sintomi di reazioni da infusione. In base alla gravità, si deve interrompere temporaneamente, ridurre la velocità di infusione o interrompere definitivamente il trattamento con Tecentriq® (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»). In caso di reazioni da infusione di grado 1 o 2, si deve considerare una premedicazione per le dosi successive.

Negli studi clinici su 2616 pazienti con diverse neoplasie maligne trattati con Tecentriq® in monoterapia (vedere sezione «Effetti indesiderati»), reazioni da infusione si sono verificate nell'1,3% dei pazienti, inclusi eventi di grado 3 (0,2%). Frequenza e gravità delle reazioni da infusione sono state simili con l'uso nel range raccomandato di dosaggio (da 840 mg ogni 2 settimane a 1680 mg ogni 4 settimane) di Tecentriq® come monoterapia in pazienti con diverse neoplasie maligne, e in combinazione con altri agenti antineoplastici in pazienti con NSCLC e SCLC.

Complicanze della trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche dopo inibizione di PD-1/PD-L1

Complicanze gravi, inclusi esiti letali, possono verificarsi in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) prima o dopo il trattamento con un anticorpo bloccante PD-1/PD-L1. Le complicanze correlate al trapianto includono reazione acuta "trapianto contro ospite" (GvHD), reazione cronica GvHD, malattia epatica da occlusione venosa dopo condizionamento a intensità ridotta e sindrome febbrile che richiede corticosteroidi (senza causa infettiva identificata). Queste complicanze possono verificarsi nonostante un intervallo terapeutico tra il blocco di PD-1/PD-L1 e il trapianto allogenico di HSCT.

Si deve monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni di complicanze correlate al trapianto e iniziare immediatamente un trattamento appropriato. Si devono valutare attentamente i benefici e i rischi del trattamento con anticorpi bloccanti PD-1/PD-L1 prima o dopo un trapianto allogenico di HSCT.

Toxicità embrio-fetale

A causa del meccanismo d'azione, Tecentriq® può causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza. Non sono disponibili dati sull'uso di Tecentriq® in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato che l'inibizione della via di segnalazione PD-L1/PD-1 può aumentare il rischio di rigetto immuno-mediato del feto in sviluppo e la sua morte.

Prima dell'inizio del trattamento con Tecentriq®, si deve verificare lo stato di gravidanza delle donne in età fertile. Le donne in età fertile devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Si deve raccomandare alle donne in età fertile di usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Tecentriq® e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Uso in gravidanza o allattamento

Gravidanza

A causa del meccanismo d'azione, Tecentriq® può causare danni al feto quando somministrato a donne in gravidanza. Non sono disponibili dati sull'uso di Tecentriq® in donne in gravidanza.

Prima dell'inizio del trattamento con Tecentriq®, si deve verificare lo stato di gravidanza delle donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Tecentriq® e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose.

Studi sugli animali hanno dimostrato che l'inibizione delle vie di segnalazione mediate da PD-L1/PD-1 può aumentare il rischio di rigetto immuno-mediato del feto in sviluppo e la sua morte. Le donne in età fertile devono essere informate del potenziale rischio per il feto.

Nella popolazione generale negli Stati Uniti, il rischio di base stimato per malformazioni congenite e aborto spontaneo in gravidanze clinicamente confermate è rispettivamente del 2%-4% e del 15%-20%.

Non sono stati condotti studi sugli animali sull'effetto di Tecentriq® sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo fetale. L'analisi di dati pubblicati ha dimostrato che la funzione principale delle vie mediate da PD-L1/PD-1 è il mantenimento della gravidanza attraverso il sostegno della tolleranza immunitaria materna verso il feto. Il blocco della via di segnalazione mediata da PD-L1, come dimostrato in un modello murino di gravidanza, altera la tolleranza verso il feto e porta a un aumento della perdita fetale; pertanto, i potenziali rischi dell'uso di Tecentriq® durante la gravidanza includono un aumento della frequenza di aborti o nati morti. Secondo quanto riportato in pubblicazioni, non sono state osservate malformazioni congenite associate al blocco della via di segnalazione mediata da PD-L1/PD-1 nella prole di questi animali; tuttavia, alterazioni immuno-mediate si sono verificate in topi con geni PD-1 e PD-L1 "knockout". A causa del meccanismo d'azione, l'effetto fetale di atezolizumab potrebbe aumentare il rischio di disturbi immuno-mediate o alterazioni della normale risposta immunitaria.

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sulla presenza di atezolizumab nel latte umano, né sul suo effetto sui neonati allattati al seno o sulla lattazione. Sebbene le IgG umane siano escrete nel latte materno, la probabilità di assorbimento e di danno per il neonato è sconosciuta. Considerando la probabilità di reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno, durante il trattamento con Tecentriq® si deve raccomandare alle donne di non allattare al seno durante il trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose.

Fertilità

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, Tecentriq® può compromettere la fertilità nelle donne in età fertile durante il trattamento.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari

Non sono stati condotti studi sull'effetto sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Selezione dei pazienti per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule

I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule allo stadio II-IIIA da trattare con Tecentriq® in regime di monoterapia devono essere selezionati in base ai risultati della determinazione dell'espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali.

I pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico da trattare con Tecentriq® come trattamento di prima linea in regime di monoterapia devono essere selezionati in base ai risultati della determinazione dell'espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali o sulle cellule immunitarie che infiltrano il tumore.

Dosi raccomandate

La dose raccomandata di Tecentriq® in monoterapia per somministrazione endovenosa è riportata nella tabella 5.

Tabella 5

Linee guida per la dose di Tecentriq® in monoterapia

Indicazioni	Dosaggio raccomandato di Tecentriq®*	Durata del trattamento
NSCLC metastatico	1200 mg ogni 3 settimane	Fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile
Trattamento adiuvante del NSCLC	1200 mg ogni 3 settimane	Fino a un anno, in assenza di recidiva della malattia o di tossicità inaccettabile

*Infusione endovenosa per 60 minuti. Se la prima infusione viene tollerata bene, tutte le infusioni successive possono essere somministrate in 30 minuti.

Le raccomandazioni per la somministrazione endovenosa di Tecentriq® in combinazione con altri medicinali sono riportate nella tabella 6. Se necessario, per le raccomandazioni posologiche fare riferimento al foglio illustrativo dei rispettivi medicinali utilizzati in combinazione con Tecentriq®.

Tabella 6

Raccomandazioni posologiche per Tecentriq® in caso di somministrazione in combinazione con altri medicinali

Indicazioni	Dosaggio raccomandato di Tecentriq®*	Durata del trattamento
CNRP	1200 mg ogni 3 settimane Tecentriq® deve essere somministrato prima della chemioterapia e del bevacizumab se utilizzati nello stesso giorno.	Fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile
CRNP	1200 mg ogni 3 settimane Tecentriq® deve essere somministrato prima della chemioterapia se utilizzata nello stesso giorno.
GSC	1200 mg ogni 3 settimane Tecentriq® deve essere somministrato prima del bevacizumab se utilizzato nello stesso giorno. Il bevacizumab viene somministrato alla dose di 15 mg/kg ogni 3 settimane.

*Infusione endovenosa per 60 minuti. Se la prima infusione è ben tollerata, tutte le successive infusioni possono essere somministrate in 30 minuti.

Modificazione della dose in caso di reazioni avverse

La riduzione della dose di Tecentriq® non è raccomandata. In generale, il trattamento con Tecentriq® deve essere sospeso in caso di reazioni avverse immuno-mediate gravi (grado 3). Il trattamento con Tecentriq® deve essere interrotto in modo permanente in caso di reazioni avverse immuno-mediate potenzialmente letali (grado 4), in caso di recidiva di reazioni immuno-mediate gravi (grado 3) che richiedono terapia immunosoppressiva sistemica, oppure se non è possibile ridurre la dose di corticosteroidi a 10 mg o meno di prednisone al giorno (o equivalente) entro 12 settimane dall'inizio della terapia con corticosteroidi.

Le raccomandazioni per la modifica della dose di Tecentriq® in caso di reazioni avverse che richiedono interventi diversi da quelli descritti nelle raccomandazioni generali sono riportate nella Tabella 7.

Tabella 7

Raccomandazioni per la modifica della dose in caso di reazioni avverse

Effetti collaterali	Gravitàa	Modifica della dose
Effetti collaterali mediati dal sistema immunitario (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)
Pneumonite	Grado 2	Sospendere il trattamentob
	Grado 3 o 4	Interrompere definitivamente il trattamento
Colite	Grado 2 o 3	Sospendere il trattamentob
	Grado 4	Interrompere definitivamente il trattamento
Epatite senza coinvolgimento tumorale del fegato	Aumento dei livelli di AST o ALT di ≥ 3 volte e fino a ≤ 8 volte rispetto al limite superiore della norma (LSN) oppure aumento del livello di bilirubina totale di ≥ 1,5 volte e fino a ≤ 3 volte rispetto al LSN	Sospendere il trattamentob
	Livello di AST o ALT superiore a 8 volte il LSN oppure livello di bilirubina totale superiore a 3 volte il LSN	Interrompere definitivamente il trattamento
Epatite con coinvolgimento tumorale del fegatoc	Livello di AST o ALT da > 1 a 3 volte superiore al LSN iniziale e aumento da > 5 a 10 volte superiore al LSN oppure livello di AST o ALT da > 3 a 5 volte superiore al LSN iniziale e aumento da > 8 a 10 volte superiore al LSN	Sospendere il trattamentob
	Livello di AST o ALT aumentato di oltre 10 volte rispetto al LSN oppure livello di bilirubina totale superiore a 3 volte il LSN	Interrompere definitivamente il trattamento
Endocrinopatie	Grado 3 o 4	Sospendere il trattamento fino alla stabilizzazione clinica oppure interrompere definitivamente il trattamento a seconda della gravità dell’endocrinopatia
Nefrite con compromissione della funzionalità renale	Aumento della creatinina ematica di grado 2 o 3	Sospendere il trattamentob
	Aumento della creatinina ematica di grado 4	Interrompere definitivamente il trattamento
Malattie esfoliative della cute	Sospetto di sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici	Sospendere il trattamento
	Conferma della sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici	Interrompere definitivamente il trattamento
Miocardite o pericardite	Grado 2, 3 o 4	Interrompere definitivamente il trattamento
Tossicità neurologica	Grado 2	Sospendere il trattamentob
	Grado 3 o 4	Interrompere definitivamente il trattamento
Linfistiocitosi emofagocitaria	Sospetto di linfistiocitosi emofagocitariad	Interrompere definitivamente il trattamento
Altri effetti collaterali
Reazioni da infusione (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)	Grado 1 o 2	Interrompere o ridurre la velocità di infusione
	Grado 3 o 4	Interrompere definitivamente il trattamento

a Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE), versione 4.0.

b Il trattamento viene ripreso nei pazienti con scomparsa completa o parziale della reazione avversa (grado 0–1) dopo una graduale riduzione della dose di corticosteroidi. Il trattamento viene interrotto definitivamente in caso di mancata scomparsa completa o parziale della reazione avversa entro 12 settimane dall’inizio del trattamento con corticosteroidi o se non è possibile ridurre la dose di corticosteroidi a 10 mg o meno di prednisone al giorno (o equivalente) entro 12 settimane dall’inizio del trattamento con corticosteroidi.

c Se il livello iniziale di AST e ALT è inferiore o uguale al LSN, il trattamento con Tecentriq® viene sospeso o interrotto definitivamente in base alle raccomandazioni per l’uso in caso di epatite senza coinvolgimento epatico.

d Indipendentemente dal grado di gravità

Avvertenza

Ogni volta prima della somministrazione, ispezionare il medicinale per verificare la presenza di inclusioni meccaniche e variazioni di colore. Non utilizzare il flacone se la soluzione è torbida, presenta un colore alterato o contiene inclusioni meccaniche visibili. Non agitare il flacone.

Preparazione della soluzione per infusione:

• selezionare il numero appropriato di flaconi in base alla dose prescritta;
• aspirare il volume necessario di Tecentriq® dai flacone(i) utilizzando un ago e una siringa sterili;
• diluire alla concentrazione finale di 3,2–16,8 mg/ml in un sacchetto per infusione in cloruro di polivinile (PVC), polietilene (PE) o poliolefina (PO) contenente soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio per iniezione;
• il medicinale deve essere diluito esclusivamente con soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio per iniezione;
• mescolare delicatamente la soluzione diluita capovolgendo con cautela; non agitare;
• smaltire i flaconi di Tecentriq® utilizzati o vuoti.

Conservazione della soluzione per infusione

Il medicinale non contiene conservanti.

La soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. Se la soluzione diluita di Tecentriq® non viene somministrata immediatamente, può essere conservata:

• a temperatura ambiente per non più di 6 ore dall’ora di preparazione; ciò include il tempo di conservazione a temperatura ambiente (≤ 25 °C) della soluzione per infusione nei sacchetti per infusione e il tempo necessario per l’infusione;

oppure

• in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C per non più di 24 ore dall’ora di preparazione.

Non congelare. Non agitare.

Somministrazione

Alla prima infusione, il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa in infusione continua per 60 minuti, con o senza filtro integrato. Il filtro integrato deve essere sterile, apirogeno e con basso legame proteico (dimensione dei pori 0,2–0,22 micron). Se la prima infusione viene ben tollerata, tutte le successive infusioni possono essere somministrate in 30 minuti.

Non somministrare altri medicinali attraverso la stessa linea di infusione.

Tecentriq® non deve essere somministrato per via endovenosa in bolo o come iniezione rapida.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

Dei 2616 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico e altri tipi di tumore che hanno ricevuto Tecentriq® come monoterapia negli studi clinici, il 49% aveva un’età ≥ 65 anni e il 15% aveva un’età ≥ 75 anni.

Dei 2421 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e carcinoma polmonare a piccole cellule che hanno ricevuto Tecentriq® in combinazione con altri agenti antineoplastici negli studi clinici, il 48% aveva un’età ≥ 65 anni e il 10% aveva un’età ≥ 75 anni.

Nel complesso, non sono state osservate differenze di sicurezza ed efficacia tra i pazienti di età ≥ 65 anni e quelli più giovani.

Compromissione renale

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, non è necessaria alcuna correzione della dose di Tecentriq® nei pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, non è necessaria alcuna correzione della dose di Tecentriq® nei pazienti con compromissione epatica lieve. Non sono disponibili dati sull’uso di Tecentriq® nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave.

Pediatria.

Tumori solidi e linfomi

La sicurezza e l’efficacia di Tecentriq® non sono state stabilite nei bambini per il carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma polmonare a piccole cellule, carcinoma epatocellulare e melanoma.

La sicurezza e l’efficacia di Tecentriq® sono state valutate, ma non stabilite, in uno studio multicentrico non controllato a più coorti (NCT02541604) che ha coinvolto 60 bambini di età compresa tra 7 mesi e < 17 anni con tumori solidi e linfomi recidivanti o progressivi. Nessun nuovo segnale di sicurezza è emerso nei bambini in questo studio.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili informazioni riguardo al sovradosaggio con Tecentriq®.

Reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono descritte più dettagliatamente nella sezione «Proprietà farmacologiche», vedere «Reazioni avverse immuno-mediate gravi e letali, reazioni da infusione e complicanze del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche dopo inibizione di PD-1/PD-L1».

Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni diverse, la frequenza delle reazioni avverse negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontata con quella di un altro farmaco e tale frequenza potrebbe non rispecchiare quella osservata nella pratica clinica.

I dati descritti nella sezione «Proprietà farmacologiche» riflettono l'esposizione al farmaco Tecentriq® come monoterapia in 2616 pazienti in due studi randomizzati controllati (POPLAR, OAK) e in tre studi aperti a singolo braccio (PCD4989g, BIRCH, FIR) che hanno coinvolto 1636 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico (NSCLC) e 980 pazienti con altri tipi di tumore. Tecentriq® è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 1200 mg ogni 3 settimane in tutti gli studi, ad eccezione dello studio PCD4989g. Dei 2616 pazienti trattati con Tecentriq® come monoterapia, il 36% ha ricevuto il trattamento per oltre 6 mesi e il 20% per oltre 12 mesi. Sulla base dei dati riportati nei pazienti trattati con Tecentriq® come monoterapia, le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) sono state debolezza/astenia (48%), riduzione dell'appetito (25%), nausea (24%), tosse (22%) e dispnea (22%). Inoltre, questi dati riflettono l'esposizione al farmaco Tecentriq® come monoterapia in regime adiuvante in 495 pazienti con NSCLC allo stadio precoce, inclusi nello studio randomizzato (IMpower010).

Inoltre, i dati riflettono l'esposizione al farmaco Tecentriq® quando utilizzato in combinazione con altri agenti antineoplastici in 2421 pazienti con NSCLC (N = 2223) o carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) (N = 198), inclusi in cinque studi randomizzati controllati, tra cui IMpower150, IMpower130 e IMpower133. Il 53% dei 2421 pazienti ha ricevuto Tecentriq® per oltre 6 mesi e il 29% per oltre 12 mesi. Nei 2421 pazienti con NSCLC o SCLC trattati con Tecentriq® in combinazione con altri agenti antineoplastici, le reazioni avverse più comuni (≥ 20%) sono state debolezza/astenia (49%), nausea (38%), alopecia (35%), stitichezza (29%), diarrea (28%) e riduzione dell'appetito (27%).

È stato inoltre riportato emofagocitosi linfogistiocitaria con frequenza rara.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Trattamento adiuvante del NSCLC allo stadio precoce

Studio IMpower010

La sicurezza di Tecentriq® è stata valutata in uno studio randomizzato, aperto, multicentrico (IMpower010) di trattamento adiuvante in pazienti con NSCLC allo stadio IB (tumori ≥ 4 cm) – IIIA, sottoposti a resezione completa del tumore e che avevano ricevuto fino a 4 cicli di chemioterapia adiuvante a base di cisplatino. I pazienti hanno ricevuto Tecentriq® 1200 mg ogni 3 settimane (n = 495) per 1 anno (16 cicli) fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Il numero medio di cicli è stato di 16 (range: 1–16).

Le reazioni avverse con esito fatale si sono verificate nell'1,8% dei pazienti trattati con Tecentriq® e includevano insufficienza multiorgano, pneumotorace, malattia polmonare interstiziale, aritmia, scompenso cardiaco acuto, miocardite, alterazione della circolazione cerebrale, morte per causa sconosciuta e leucemia mieloide acuta (ciascuna in un paziente).

Reazioni avverse gravi si sono verificate nell'18% dei pazienti trattati con Tecentriq®. Le reazioni avverse gravi più comuni (> 1%) sono state polmonite (1,8%), pneumonite (1,6%) e aumento della temperatura corporea (1,2%).

Tecentriq® è stato interrotto a causa di reazioni avverse nell'18% dei pazienti; le reazioni avverse più comuni (≥ 1%) che hanno portato all'interruzione precoce di Tecentriq® sono state pneumonite (2,2%), ipotiroidismo (1,6%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST) (1,4%), artralgia (1%) e aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) (1%).

Le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento con Tecentriq® si sono verificate nel 29% dei pazienti; le più comuni (> 1%) sono state eruzioni cutanee (3%), ipertiroidismo (2,8%), ipotiroidismo (1,6%), aumento dell'AST (1,6%), aumento della temperatura corporea (1,6%), aumento dell'ALT (1,4%), infezione delle vie respiratorie superiori (1,4%), cefalea (1,2%), neuropatia periferica (1,2%) e polmonite (1,2%).

Nelle tabelle 8 e 9 sono riassunte le reazioni avverse e le alterazioni dei parametri di laboratorio nei pazienti trattati con Tecentriq® nello studio IMpower010.

Tabella 8

Reazioni avverse verificatesi in ≥ 10% dei pazienti con NSCLC allo stadio precoce trattati con Tecentriq® nello studio IMpower010

Effetti collaterali*		Tecentriq® N = 495				Migliore trattamento di supporto N = 495
		Tutti i gradi di gravità (%)	Grado di gravità 3–4 (%)			Tutti i gradi di gravità (%)	Grado di gravità 3–4 (%)
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea1		17	1,2			1,4	0
Prurito		10	0			0,6	0
Disturbi del sistema endocrino
Ipotiroidismo2	14			0	0,6		0

Altrespiratori, toracici e mediastinici
Tosse3	16	0	11	0
Disturbi generali
Febbre4	14	0,8	2,2	0,2
Debolezza5	14	0,6	5	0,2
Disturbi del sistema nervoso
Neuropatia periferica4	12	0,4	7	0,2
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore muscoloscheletrico7	14	0,8	9	0,2
Artralgia8	11	0,6	6	0

* Valutazione del grado di gravità secondo NCI CTCAE, versione 4.0.

1 Compresi eruzione cutanea, dermatite, eruzione genitale, desquamazione della pelle, eruzione maculopapulare, eruzione eritematosa, eruzione papulosa, lichen planus, eczema asteatotico, dermatite esfoliativa, sindrome eritrodismestesica palmare e plantare, eczema disidrotico, eczema, eruzione da farmaco, eruzione con prurito, tossicodermia, dermatite di tipo acneico.

2 Compresi ipotiroidismo, ipotiroidismo autoimmune, ipotiroidismo primario, aumento del livello ematico dell'ormone tireotropo.

3 Tosse produttiva, sindrome da tosse delle vie respiratorie superiori, tosse.

4 Compresi febbre, aumento della temperatura corporea, ipertermia.

5 Compresi debolezza, astenia.

6 Compresi parestesia, neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica, ipoestesia, polineuropatia, disestesia, neuralgia, neuropatia assiale.

7 Compresi mialgia, dolore osseo, dolore alla schiena, dolore vertebrale, dolore muscoloscheletrico al torace, dolore agli arti, dolore al collo, dolore toracico di origine non cardiaca, fastidio muscoloscheletrico, rigidità muscoloscheletrica, dolore muscoloscheletrico.

8 Compresi artralgia, artrite.

Tabella 9

Alterazioni dei parametri di laboratorio peggiorate rispetto al valore basale in ≥ 20% dei pazienti con NSCLC in stadio precoce trattati con Tecentriq® nello studio IMpower010

Alterazioni degli esami di laboratorio1	Tecentriq®2		Migliore terapia di supporto2
	Tutti i gradi di gravità (%)	Grado di gravità 3–4 (%)	Tutti i gradi di gravità (%)	Grado di gravità 3–4 (%)
Analisi biochimica del sangue
Aumento dei livelli di AST	34	2,5	18	0
Aumento dei livelli di ALT	30	3,3	19	0,4
Iperkaliemia	24	3,5	15	2,5
Aumento dei livelli ematici di creatinina	31	0,2	23	0,2

1 Definizione della gravità secondo NCI CTCAE, versione 4.0, ad eccezione dell'aumento della creatinina, che includeva solo pazienti con aumento della creatinina basato sul valore limite superiore della norma per eventi di grado 1 (NCI CTCAE, versione 5.0).

2 I denominatori utilizzati per calcolare le frequenze variavano da 78 a 480 nel gruppo con miglior trattamento di supporto a 483 nel gruppo atezolizumab, per tutti i test di interesse, in base al numero di pazienti con valore basale e almeno un valore successivo al trattamento.

NSCLC metastatico senza precedente chemioterapia

Studio IMpower110

La sicurezza di Tecentriq® è stata valutata in uno studio internazionale multicentrico randomizzato in aperto, IMpower110, che ha coinvolto 549 pazienti con NSCLC di stadio IV che non avevano ricevuto in precedenza chemioterapia, inclusi pazienti con alterazioni tumorali genomiche di EGFR o ALK. I pazienti hanno ricevuto Tecentriq® 1200 mg ogni 3 settimane (n = 286) oppure chemioterapia a base di platino, comprendente carboplatino o cisplatino, in combinazione con pemetrexed o gemcitabina (n = 263), fino a progressione della malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile. Lo studio IMpower110 ha incluso pazienti i cui tumori esprimevano PD-L1 (cellule tumorali con colorazione PD-L1 ≥ 1% o cellule immunitarie infiltranti il tumore con colorazione PD-L1 che coprivano ≥ 1% dell'area tumorale). La mediana della durata del trattamento con Tecentriq® è stata di 5,3 mesi (da 0 a 33 mesi).

Reazioni avverse con esito fatale si sono verificate nel 3,8% dei pazienti trattati con Tecentriq®; tra queste, decessi (segnalati come morte per causa sconosciuta e morte per causa ignota), aspirazione, malattia polmonare ostruttiva cronica, embolia polmonare, infarto miocardico acuto, arresto cardiaco, ostruzione intestinale meccanica, sepsi, infarto cerebrale e occlusione del dispositivo (ciascuna reazione si è verificata in 1 paziente).

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 28% dei pazienti trattati con Tecentriq®. Le reazioni avverse gravi più comuni (> 2%) sono state polmonite (2,8%), malattia polmonare ostruttiva cronica (2,1%) e pneumonite (2,1%).

Il trattamento con Tecentriq® è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 6% dei pazienti; le reazioni avverse più comuni (≥ 2 pazienti) che hanno portato alla sospensione di Tecentriq® sono state neuropatia periferica e pneumonite.

Reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento con Tecentriq® si sono verificate nel 26% dei pazienti; le reazioni avverse più comuni (> 1%) sono state aumento del livello di ALT (2,1%), aumento del livello di AST (2,1%), pneumonite (2,1%), aumento della temperatura corporea (1,4%), polmonite (1,4%) e infezione delle vie respiratorie superiori (1,4%).

Nelle tabelle 10 e 11 è riportata una sintesi delle reazioni avverse e delle alterazioni di specifici parametri di laboratorio nei pazienti trattati con Tecentriq® nello studio IMpower110.

Tabella 10

Reazioni avverse verificatesi in ≥ 10% dei pazienti con NSCLC trattati con Tecentriq® nello studio IMpower110

Reazione avversa	Tecentriq® (n=286)		Chemioterapia a base di platino (n = 263)
	Tutti i gradi di gravità* (%)	Grado di gravità 3–4* (%)	Tutti i gradi di gravità* (%)	Grado di gravità 3–4* (%)
Disturbi gastrointestinali
Nausea	14	0,3	34	1,9
Stipsi	12	1,0	22	0,8
Diarrea	11	0	12	0,8
Disturbi sistemici
Stanchezza/astenia	25	1,4	34	4,2
Aumento della temperatura	14	0	9	0,4
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici

Dispnea	14	0,7	10	0
Tosse	12	0,3	10	0
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Diminuito appetito	15	0,7	19	0

Definizione della gravità secondo NCI CTCAE, versione 4.0.

Tabella 11

Alterazioni patologiche degli esami di laboratorio peggiorate rispetto al livello basale e osservate in ≥ 20 % dei pazienti trattati con Tecentriq® nello studio IMpower110

Modificatione patologica dell'indicatore di laboratorio	Tecentriq®		Chemioterapia a base di farmaci a base di platino
	Tutti i gradi di gravità (%)	Grado di gravità 3–4 (%)	Tutti i gradi di gravità (%)	Grado di gravità 3–4 (%)
Indicatori ematologici
Anemia	69	1,8	94	20
Linfopenia	47	9	59	17
Indicatori biochimici
Ipoalbuminemia	48	0,4	39	2
Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina	46	2,5	42	1,2
Iponatriemia	44	9	36	7
Aumento dei livelli di ALT	38	3,2	32	0,8
Aumento dei livelli di AST	36	3,2	32	0,8
Iperkaliemia	29	3,9	36	2,7
Ipocalcemia	24	1,4	24	2,7
Aumento dei livelli di creatinina nel sangue	24	0,7	33	1,5
Ipofofatemìa	23	3,6	21	2

La frequenza per ogni test è basata sul numero di pazienti per i quali erano disponibili risultati di laboratorio da almeno un esame durante lo studio clinico IMpower110: Tecentriq® (intervallo: 278–281), chemioterapia a base di platino (intervallo: 256–260). Valutazione secondo NCI CTCAE, versione 4.0. L’aumento della creatinina nel sangue si riferisce esclusivamente ai pazienti con risultati degli esami superiori al limite superiore della norma.

Studio IMpower150

La sicurezza del trattamento con Tecentriq® in combinazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino è stata valutata in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato e aperto, IMpower150, in cui 393 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico non squamoso, che non avevano precedentemente ricevuto chemioterapia, hanno ricevuto Tecentriq® alla dose di 1200 mg insieme a bevacizumab (15 mg/kg), paclitaxel (175 mg/m² o 200 mg/m²) e carboplatino (AUC 6 mg/ml/min) per via endovenosa ogni 3 settimane per un massimo di 4 o 6 cicli, seguiti dal proseguimento di Tecentriq® alla dose di 1200 mg e bevacizumab (15 mg/kg) per via endovenosa ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia o all’insorgenza di tossicità inaccettabile. La mediana della durata di esposizione a Tecentriq® è stata di 8,3 mesi nei pazienti trattati con Tecentriq® in combinazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino.

Reazioni avverse letali sono state osservate nel 6% dei pazienti trattati con Tecentriq® e includevano: emottisi, neutropenia febbrile, embolia polmonare, emorragia polmonare, morte, arresto cardiaco, ictus acuto, polmonite, polmonite da aspirazione, malattia polmonare ostruttiva cronica, emorragia intracranica, sindrome ischemica addominale, ischemia intestinale, occlusione intestinale e dissecazione dell’aorta.

Reazioni avverse gravi sono state osservate nel 44% dei pazienti. Le reazioni avverse gravi più comuni (> 2%) sono state neutropenia febbrile, polmonite, diarrea ed emottisi.

Il trattamento con Tecentriq® è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 15% dei pazienti. La reazione avversa più comune che ha portato all’interruzione di Tecentriq® è stata pneumonite (1,8%).

Le reazioni avverse hanno causato l’interruzione temporanea del trattamento con Tecentriq® nel 48% dei pazienti; le più comuni (> 1%) sono state neutropenia, trombocitopenia, debolezza/astenia, diarrea, ipotiroidismo, anemia, polmonite, aumento della temperatura, ipertiroidismo, neutropenia febbrile, aumento delle ALT, dispnea, disidratazione e proteinuria.

Le tabelle 12 e 13 riassumono le reazioni avverse e le alterazioni patologiche dei parametri di laboratorio nei pazienti trattati con Tecentriq® in combinazione con bevacizumab, paclitaxel e carboplatino nello studio IMpower150.

Tabella 12

Reazioni avverse osservate in ≥ 15% dei pazienti trattati con Tecentriq® nello studio IMpower150

Reazioni avverse	Tecentriq® più bevacizumab, paclitaxel e carboplatino, N = 393		Bevacizumab, paclitaxel e carboplatino N = 394
	Tutti i gradi* (%)	Tutti i gradi 3–4* (%)	Tutti i gradi* (%)	Tutti i gradi 3–4* (%)
Patologie del sistema nervoso
Neuropatia1	56	3	47	3
Cefalea	16	0,8	13	0
Disturbi generali
Debolezza/astenia	50	6	46	6
Febbre	19	0,3	9	0,5
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Alopecia	48	0	46	0
Eruzione cutanea2	23	2	10	0,3
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Mialgia/dolore3	42	3	34	2
Artralgia	26	1	22	1
Disturbi del sistema gastrointestinale
Nausea	39	4	32	2
Diarrea4	33	6	25	0,5
Stipsi	30	0,3	23	0,3
Vomito	19	2	18	1
Disturbi metabolici e nutrizionali
Diminuzione dell'appetito	29	4	21	0,8
Patologie vascolari
Ipertensione arteriosa	25	9	22	8
Patologie del sistema respiratorio, torace e mediastino
Tosse	20	0,8	19	0,3
Epistassi	17	1	22	0,3
Patologie renali e urinarie
Proteinuria5	16	3	15	3

Definizione della gravità secondo NCI CTCAE, versione 4.0

1 Compresi neuropatia periferica, neuropatia sensitiva periferica, ipoestesia, parestesia, disestesia, polineuropatia.

2 Compresi eruzione cutanea, eruzione maculopapulare, eruzione da farmaco, eczema, eczema asteatosico, dermatite, dermatite da contatto, eruzione eritematosa, eruzione maculare, eruzione con prurito, dermatite seborroica, dermatite di tipo psoriasico.

3 Compresi dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico al torace, malessere muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore alla schiena, mialgia e dolore osseo.

4 Compresi diarrea, gastroenterite, colite, enterocolite.

5 I dati sono riportati utilizzando termini di uso preferenziale, poiché non è stata effettuata una raccolta sistematica dei dati di laboratorio relativi alla proteinuria.

Tabella 13

Alterazioni patologiche dei parametri di laboratorio peggiorate rispetto al valore basale e osservate in ≥ 20% dei pazienti trattati con Tecentriq® nello studio IMpower150

Modifica patologica del parametro di laboratorio	Tecentriq® più bevacizumab, paclitaxel e carboplatino		Bevacizumab, paclitaxel e carboplatino
	Tutti i gradi di gravità (%)	Grado di gravità 3-4 (%)	Tutti i gradi di gravità (%)	Grado di gravità 3-4 (%)
Esame biochimico
Iperglicemia	61	0	60	0
Aumento dell'azotemia	52	NA1	44	NA1
Ipermagnesemia	42	2	36	1
Ipoalbuminemia	40	3	31	2
Aumento dei livelli di AST	40	4	28	0,8
Iponatriemia	38	10	36	9
Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina	37	2	32	1
Aumento dei livelli di ALT	37	6	28	0,5
Aumento dei livelli di ormone tireotropo	30	NA1	20	NA1
Iperkaliemia	28	3	25	2
Aumento dei livelli di creatinina	28	1	19	2
Ipocalcemia	26	3	21	3
Ipofosfatemia	25	4	18	4
Ipokaliemia	23	7	14	4
Iperfosfatemia	25	N/A1	19	N/A1
Alterazioni ematiche
Anemia	83	10	83	9
Neutropenia	52	31	45	26
Linfopenia	48	17	38	13

La frequenza per ogni test si basa sul numero di pazienti per i quali erano disponibili risultati degli esami di laboratorio all'inizio dello studio e almeno un esame durante lo studio: Tecentriq® in associazione a bevacizumab, paclitaxel e carboplatino, intervallo 337–380; bevacizumab, paclitaxel e carboplatino, intervallo: 337–382. Valutazione secondo NCI CTCAE, versione 4.0.

1 NA – non applicabile. I criteri NCI CTCAE non forniscono una definizione del grado 3–4 per queste alterazioni patologiche degli esami di laboratorio.

Studio IMpower130

La sicurezza del medicinale Tecentriq® in combinazione con paclitaxel legato alle proteine e carboplatino è stata valutata nello studio IMpower130, uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto, in cui 473 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico (NSCLC) precedentemente non trattati con chemioterapia hanno ricevuto Tecentriq® 1200 mg e carboplatino AUC 6 mg/ml/min per via endovenosa nel giorno 1, e paclitaxel legato alle proteine 100 mg/m² per via endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 21 giorni, per un massimo di 4 o 6 cicli, seguiti da Tecentriq® 1200 mg per via endovenosa ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile. Nel 55% dei pazienti trattati con Tecentriq®, la durata del trattamento è stata di 6 mesi o più, e nel 3,5% è stata superiore a un anno.

Nel 5,3% dei pazienti trattati con Tecentriq® si sono verificate reazioni avverse letali, incluse polmonite (1,1%), embolia polmonare (0,8%), infarto miocardico (0,6%), arresto cardiaco (0,4%), pneumonite (0,4%), sepsi, shock settico, sepsi da stafilococco, aspirazione, distress respiratorio, arresto cardiaco e respiratorio, tachicardia ventricolare, morte (senza ulteriore specificazione) e cirrosi epatica (0,2% per ciascuna reazione avversa).

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 51% dei pazienti trattati con Tecentriq®. Le reazioni avverse gravi più comuni (≥ 2%) sono state polmonite (6%), diarrea (3%), infezioni polmonari (3%), embolia polmonare (3%), riacutizzazione della malattia polmonare ostruttiva cronica (2,5%), dispnea (2,3%) e neutropenia febbrile (1,9%).

Il trattamento con Tecentriq® è stato interrotto precocemente a causa di reazioni avverse nel 13% dei pazienti; le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione precoce della terapia sono state polmonite (0,8%), embolia polmonare (0,8%), debolezza (0,6%), dispnea (0,6%), pneumonite (0,6%), neutropenia (0,4%), nausea (0,4%), insufficienza renale (0,4%), arresto cardiaco (0,4%) e shock settico (0,4%).

Reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento con Tecentriq® si sono verificate nel 62% dei pazienti; le più comuni (> 1%) sono state neutropenia, trombocitopenia, anemia, diarrea, debolezza/astenia, polmonite, dispnea, pneumonite, aumento della temperatura corporea, nausea, insufficienza renale acuta, vomito, embolia polmonare, artralgia, reazioni da infusione, dolore addominale, riacutizzazione della malattia polmonare ostruttiva cronica, disidratazione e ipokaliemia.

Nelle tabelle 14 e 15 è riportata una sintesi delle reazioni avverse e delle alterazioni degli esami di laboratorio nei pazienti trattati con Tecentriq® in associazione a paclitaxel legato alle proteine e carboplatino nello studio IMpower130.

Tabella 14

Reazioni avverse verificatesi in ≥ 20% dei pazienti con NSCLC trattati con Tecentriq® nello studio IMpower130

Effetti indesiderati	Tecentriq® , paclitaxel legato alle proteine e carboplatino (n = 473)		Paclitaxel legato alle proteine e carboplatino (n = 232)
	Tutti i gradi di gravità (%)	Grado di gravità 3–4 (%)	Tutti i gradi di gravità (%)	Grado di gravità 3–4 (%)
Disturbi generali
Debolezza/astenia	61	11	60	8
Disturbi del sistema gastrointestinale
Nausea	50	3,4	46	2,2
Diarrea1	43	6	32	6
Stipsi	36	1,1	31	0
Vomito	27	2,7	19	2,2
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Mialgia/dolore2	38	3	22	0,4
Disturbi neurologici
Neuropatia3	33	2,5	28	2,2
Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino
Dispnea4	32	4,9	25	1,3
Tosse	27	0,6	17	0
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Alopecia	32	0	27	0
Eruzione cutanea5	20	0,6	11	0,9
Disturbi metabolici e della nutrizione
Diminuzione dell'appetito	30	2,1	26	2,2

Valutazione secondo NCI CTCAE, versione 4.0.

1 Include diarrea, colite e gastroenterite.

2 Include dolore alla schiena, dolore agli arti, mialgia, dolore muscoloscheletrico al torace, dolore osseo, dolore al collo e disagio muscoloscheletrico.

3 Include neuropatia periferica, neuropatia sensitiva periferica, ipoestesia, parestesia, disestesia, polineuropatia.

4 Include dispnea, dispnea da sforzo e respiro sibilante.

5 Include eruzioni cutanee, eruzione maculopapulare, eczema, eruzione pruriginosa, eruzione eritematosa, dermatite, dermatite da contatto, eruzione da farmaco, dermatite seborroica ed eruzione maculare.

Tabella 15

Alterazioni patologiche degli esami di laboratorio peggiorate rispetto al valore basale e osservate in ≥ 20% dei pazienti trattati con Tecentriq® nello studio IMpower130

Alterazione patologica del parametro di laboratorio	Tecentriq® , paclitaxel legato alle proteine e carboplatino (n = 473)		Paclitaxel legato alle proteine e carboplatino (n = 232)
	Tutti i gradi di gravità (%)	Grado di gravità 3–4 (%)	Tutti i gradi di gravità (%)	Grado di gravità 3–4 (%)
Disturbi ematici
Anemia	92	33	87	25
Neutropenia	75	50	67	39
Trombocitopenia	73	19	59	13
Linfopenia	71	23	61	16
Esami biochimici
Iperglicemia	75	8	66	8
Ipermagnesiemia	50	3,4	42	3,2
Iponatriemia	37	9	28	7
Ipoalbuminemia	35	1,3	31	0
Aumento dei livelli di ALT	31	2,8	24	3,9
Ipocalcemia	31	2,6	27	1,8
Ipoposfatemìa	29	6	20	3,2
Aumento dei livelli di AST	28	2,2	24	1,8
Aumento del livello dell'ormone tireotropo	26	NA1	5	NA1
Ipokaliemia	26	6	24	4,4
Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina	25	2,6	22	1,3
Aumento dei livelli di creatinina	23	2,8	16	0,4
Iperfosfatemia	21	NA1	13	NA1

La frequenza per ogni test si basa sul numero di pazienti per i quali erano disponibili risultati degli esami di laboratorio all'inizio dello studio e almeno un esame durante lo studio: Tecentriq® in associazione con paclitaxel legato all'albumina e carboplatino, intervallo 423–467; paclitaxel legato all'albumina e carboplatino, intervallo: 218–229. Valutazione secondo NCI CTCAE, versione 4.0.

1 NA – non applicabile. NCI CTCAE non prevede la classificazione del grado di gravità 3–4 per queste alterazioni patologiche dei parametri di laboratorio.

NSCLC metastatico precedentemente trattato

La sicurezza dell'uso di Tecentriq® è stata valutata nello studio OAK, uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto, condotto su pazienti con NSCLC metastatico che avevano mostrato progressione durante o dopo un trattamento con chemioterapia a base di platino, indipendentemente dal livello di espressione di PD-L1. Complessivamente, 609 pazienti hanno ricevuto Tecentriq® per via endovenosa alla dose di 1200 mg ogni 3 settimane fino allo sviluppo di tossicità inaccettabile, di progressione radiologica o clinica o fino alla morte, oppure docetaxel (n = 578) 75 mg/m² per via endovenosa ogni 3 settimane fino allo sviluppo di tossicità inaccettabile o di progressione della malattia. Non sono stati inclusi nello studio pazienti con malattia autoimmune attiva o pregressa o con condizioni che richiedevano l'uso di corticosteroidi sistemici. Caratteristiche della popolazione dello studio: età mediana 63 anni (da 25 a 85 anni), 46% con età ≥ 65 anni, 62% di sesso maschile, 71% di razza caucasica, 20% asiatici, 68% ex fumatori, 16% fumatori attuali e 63% con performance status ECOG 1. La mediana della durata di esposizione è stata di 3,4 mesi (da 0 a 26 mesi) nei pazienti trattati con Tecentriq® e di 2,1 mesi (da 0 a 23 mesi) nei pazienti trattati con docetaxel.

Reazioni avverse con esito fatale sono state osservate nel 1,6% dei pazienti e includevano polmonite, sepsi, shock settico, dispnea, emorragia polmonare, morte improvvisa, ischemia miocardica o insufficienza renale.

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 33,5% dei pazienti. Le reazioni avverse gravi più comuni (> 1%) sono state polmonite, sepsi, dispnea, versamento pleurico, embolia polmonare, aumento della temperatura e infezione delle vie respiratorie.

Il trattamento con Tecentriq® è stato interrotto a causa di reazioni avverse nell'8% dei pazienti. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all'interruzione di Tecentriq® sono state astenia, infezioni e dispnea. Le reazioni avverse hanno portato a interruzioni del trattamento con Tecentriq® nel 25% dei pazienti; le più comuni (> 1%) sono state polmonite, alterazioni patologiche dei parametri di funzionalità epatica, dispnea, astenia, aumento della temperatura e dolore dorsale.

Nelle tabelle 16 e 17 sono riportati rispettivamente il riepilogo delle reazioni avverse e delle alterazioni dei parametri di laboratorio osservate nello studio OAK.

Tabella 16

Reazioni avverse osservate in ≥ 10% dei pazienti con NSCLC trattati con Tecentriq® nello studio OAK

Reazione avversa	Tecentriq® 1200 mg ogni 3 settimane n = 609		Docetaxel 75 mg/m2 ogni 3 settimane n = 578
	Tutti i gradi (%)	Grado 3–4 (%)	Tutti i gradi (%)	Grado 3–4 (%)
Disturbi generali
Debolezza/astenia1	44	4	53	6
Febbre	18	<1	13	<1
Apparato respiratorio
Tosse2	26	<1	21	<1
Dispnea	22	2,8	21	2,6
Sistema muscoloscheletrico
Mialgia/dolore3	20	1,3	20	<1
Artralgia	12	0,5	10	0,2
Disturbi metabolici e nutrizionali
Diminuzione dell'appetito	23	<1	24	1,6
Apparato gastrointestinale
Nausea	18	<1	23	<1
Stitichezza	18	<1	14	<1
Diarrea	16	<1	24	2
Pelle
Eruzione cutanea4	12	<1	10	0

Definizione del grado secondo NCI CTCAE versione 4.0.

1 Compresi debolezza e astenia.

2 Compresi tosse e tosse sotto sforzo.

3 Compresi dolore muscoloscheletrico, rigidità muscoloscheletrica, dolore muscoloscheletrico al torace, mialgia.

4 Compresi eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione generalizzata, eruzione maculopapulosa, eruzione papulosa, eruzione con prurito, eruzione pustolosa, pemfigoide.

Tabella 17

Alterazioni patologiche degli esami ematochimici peggiorate rispetto al valore basale e osservate in ≥ 20% dei pazienti con NSCLC che hanno ricevuto Tecentriq® nello studio OAK

Modifica patologica del parametro di laboratorio	Tecentriq® 1200 mg ogni 3 settimane		Docetaxel 75 mg/m2 ogni 3 settimane
Grado	Tutti i gradi (%)	Grado 3–4 (%)	Tutti i gradi (%)	Grado 3–4 (%)
Esame biochimico
Ipoalbuminemia	48	4	50	3
Iponatriemia	42	7	31	6
Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina	39	2	25	1
Aumento dei livelli di AST	31	3	16	0,5
Aumento dei livelli di ALT	27	3	14	0,5
Ipfosfatemia	27	5	23	4
Ipomagnesiemia	26	1	21	1
Aumento dei livelli di creatinina	23	2	16	1
Alterazioni ematiche
Anemia	67	3	82	7
Linfocitopenia	49	14	60	21

La frequenza per ogni test si basa sul numero di pazienti per i quali erano disponibili risultati di laboratorio sia al basale che almeno una misurazione durante lo studio: Tecentriq® (intervallo: 546−585) e docetaxel (intervallo: 532−560). La valutazione del grado è stata effettuata secondo i criteri NCI CTCAE, versione 4.0.

Carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC)

La sicurezza di Tecentriq® in combinazione con carboplatino ed etoposide è stata studiata nello studio IMpower133, uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, in cui 198 pazienti con SCLC in stadio esteso hanno ricevuto Tecentriq® 1200 mg, carboplatino AUC 5 mg/ml/min il giorno 1 ed etoposide 100 mg/m² per via endovenosa nei giorni 1, 2 e 3 di ogni ciclo di 21 giorni per un massimo di 4 cicli, seguiti da Tecentriq® 1200 mg ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Dei 198 pazienti che hanno ricevuto Tecentriq®, il 32% ha ricevuto trattamento per 6 mesi o più e il 12% per 12 mesi o più.

Reazioni avverse con esito fatale si sono verificate nel 2% dei pazienti che hanno ricevuto Tecentriq® e hanno incluso pneumonite, insufficienza respiratoria, neutropenia e morte (un caso fatale per ciascuna reazione avversa).

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 37% dei pazienti che hanno ricevuto Tecentriq®. Le reazioni avverse gravi che si sono verificate in più del 2% dei pazienti sono state: pneumonite (4,5%), neutropenia (3,5%), neutropenia febbrile (2,5%) e trombocitopenia (2,5%).

Il trattamento con Tecentriq® è stato interrotto a causa di reazioni avverse nell'11% dei pazienti. La reazione avversa più comune che ha portato all'interruzione completa del trattamento in più del 2% dei pazienti è stata la reazione da infusione (2,5%).

Reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del trattamento con Tecentriq® si sono verificate nel 59% dei pazienti; le più comuni (>1%) sono state: neutropenia (22%), anemia (9%), leucopenia (7%), trombocitopenia (5%), debolezza (4%), reazioni da infusione (3,5%), pneumonite (2%), neutropenia febbrile (1,5%), aumento delle ALT (1,5%) e nausea (1,5%).

Nelle tabelle 18 e 19 sono riassunte rispettivamente le reazioni avverse e le alterazioni patologiche dei parametri di laboratorio nei pazienti trattati con Tecentriq® in combinazione con carboplatino ed etoposide nello studio IMpower133.

Tabella 18

Reazioni avverse verificatesi in ≥20% dei pazienti con SCLC trattati con Tecentriq® nello studio IMpower133

Reazioni avverse	Tecentriq® in combinazione con carboplatino ed etoposide (N = 198)		Placebo in combinazione con carboplatino ed etoposide (N = 196)
	Tutti i gradi di gravità (%)	Gravità grado 3–4 (%)	Tutti i gradi di gravità (%)	Gravità grado 3–4 (%)
Disturbi generali
Debolezza/astenia	39	5	33	3
Disturbi gastrointestinali
Nausea	38	1	33	1
Stipsi	26	1	30	1
Vomito	20	2	17	3
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Alopecia	37	0	35	0
Disturbi metabolici e della nutrizione
Diminuzione dell'appetito	27	1	18	0

Definizione del grado secondo NCI CTCAE, versione 4.0.

Tabella 19

Alterazioni patologiche dei parametri di laboratorio peggiorate rispetto al livello basale e osservate in ≥ 20% dei pazienti con CMLD, nello studio IMpower133

Alterazione patologica del parametro di laboratorio	Tecentriq® in combinazione con carboplatino ed etoposide		Placebo in combinazione con carboplatino ed etoposide
	Tutti i gradi di gravità (%)	Grado di gravità 3–4 (%)	Tutti i gradi di gravità (%)	Grado di gravità 3–4 (%)
Disturbi ematici
Anemia	94	17	93	19
Neutropenia	73	45	76	48
Trombocitopenia	58	20	53	17
Linfopenia	46	14	38	11
Esame biochimico
Iperglicemia	67	10	65	8
Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina	38	1	35	2
Iponatriemia	34	15	33	11
Ipoalbuminemia	32	1	30	0
Diminuzione dei livelli di ormone stimolante della tiroide	28	NA1	15	NA1
Ipomagnesemia	31	5	35	6
Ipocalcemia	26	3	28	5
Aumento dei livelli di ALT	26	3	31	1
Aumento dei livelli di AST	22	1	21	2
Aumento dei livelli di creatinina nel sangue	22	4	15	1
Iperfostatemia	21	NA1	23	NA1
Aumento dei livelli di ormone stimolante della tiroide	21	NA1	7	NA1

La frequenza per ogni test si basa sul numero di pazienti per i quali erano disponibili i risultati del parametro di laboratorio sia al basale che almeno una determinazione durante lo studio: Tecentriq® (intervallo: 181-193); placebo (intervallo: 181-196). La classificazione del grado è stata effettuata secondo i criteri NCI CTCAE, versione 4.0.

1 NA – non applicabile. Queste alterazioni patologiche del parametro di laboratorio non sono incluse nei criteri NCI CTCAE versione 4.0.

Carcinoma epatocellulare (HCC)

La sicurezza di Tecentriq® in combinazione con bevacizumab è stata valutata in uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in aperto, IMbrave150, in pazienti con HCC localmente avanzato o metastatico e/o inoperabile, che non avevano ricevuto trattamento sistemico precedente. I pazienti hanno ricevuto Tecentriq® 1200 mg per via endovenosa seguito da bevacizumab 15 mg/kg (n = 329) nello stesso giorno ogni 3 settimane fino alla perdita di beneficio clinico o allo sviluppo di tossicità inaccettabile, oppure sorafenib 400 mg (n = 156) per via orale due volte al giorno fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile. La mediana della durata del trattamento con Tecentriq® è stata di 7,4 mesi (intervallo: 0-16 mesi) e con bevacizumab di 6,9 mesi (intervallo: 0-16 mesi).

Reazioni avverse con esito fatale si sono verificate nel 4,6% dei pazienti trattati con Tecentriq® e bevacizumab. Le reazioni avverse più comuni associate a esito fatale sono state emorragia gastrointestinale ed emorragia da varici esofagee (1,2%) e infezioni (1,2%). Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 38% dei pazienti trattati con Tecentriq® e bevacizumab. Le reazioni avverse gravi più comuni (≥ 2%) sono state emorragia gastrointestinale (7%), infezioni (6%) e aumento della temperatura corporea (2,1%).

Reazioni avverse che hanno portato all’interruzione precoce di Tecentriq® si sono verificate nel 9% dei pazienti nel gruppo trattato con Tecentriq® e bevacizumab. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione di Tecentriq® sono state emorragia (1,2%), inclusa emorragia gastrointestinale, subaracnoidea e polmonare; aumento dei livelli di transaminasi o bilirubina (1,2%); reazioni da infusione/sindrome da rilascio di citochine (0,9%) e epatite autoimmune (0,6%).

Reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento con Tecentriq® si sono verificate nel 41% dei pazienti nel gruppo trattato con Tecentriq® e bevacizumab; le più comuni (≥ 2%) sono state alterazioni dei parametri di laboratorio della funzionalità epatica, inclusi aumento delle transaminasi, della bilirubina o della fosfatasi alcalina (8%), infezioni (6%), emorragia gastrointestinale (3,6%), trombocitopenia/diminuzione del numero di piastrine (3,6%), ipertiroidismo (2,7%) e aumento della temperatura (2,1%).

Reazioni avverse immunomediate che hanno richiesto terapia sistemica con corticosteroidi si sono verificate nel 12% dei pazienti nel gruppo trattato con Tecentriq® e bevacizumab.

Nelle tabelle 20 e 21 sono riportati rispettivamente il riepilogo delle reazioni avverse e delle alterazioni dei parametri di laboratorio nei pazienti trattati con Tecentriq® e bevacizumab nello studio IMbrave150.

Tabella 20

Reazioni avverse verificatesi in ≥ 10% dei pazienti con HCC trattati con Tecentriq® nello studio IMbrave150

Reazioni avverse	Tecentriq® in combinazione con bevacizumab (n = 329)		Sorafenib (n=156)
	Tutti i gradi di gravità2 (%)	Grado di gravità 3–42 (%)	Tutti i gradi di gravità2 (%)	Grado di gravità 3–42 (%)
Alterazioni del sistema vascolare
Ipertensione arteriosa	30	15	24	12
Alterazioni sistemiche e nel sito di somministrazione
Stanchezza/astenia1	26	2	32	6
Aumento della temperatura	18	0	10	0
Alterazioni renali e delle vie urinarie
Proteinuria	20	3	7	0,6
Esami
Diminuzione del peso corporeo	11	0	10	0
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
Prurito	19	0	10	0
Eruzione cutanea	12	0	17	2,6
Alterazioni del tratto gastrointestinale
Diarea	19	1,8	49	5
Costipazione	13	0	14	0
Dolore addominale	12	0	17	0
Nausea	12	0	16	0
Vomito	10	0	8	0
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
Diminuzione dell'appetito	18	1,2	24	3,8
Alterazioni respiratorie, toraciche e mediastiniche
Tosse	12	0	10	0
Emorragia nasale	10	0	4,5	0
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure
Reazioni da infusione	11	2,4	0	0

1 Compresi affaticamento e astenia.

2 Definizione della gravità secondo NCI CTCAE, versione 4.0.

Tabella 21

Alterazioni patologiche degli esami di laboratorio peggiorate rispetto al livello basale e osservate in ≥ 20 % dei pazienti trattati con Tecentriq® nello studio IMbrave150

Modifica patologica del parametro ematico	Tecentriq® in combinazione con bevacizumab (n = 329)		Sorafenib (n = 156)
	Tutti i gradi di gravità 1 (%)	Grado di gravità 3–41 (%)	Tutti i gradi di gravità 1 (%)	Grado di gravità 3–41 (%)
Parametri biochimici
Aumento dei livelli di AST	86	16	90	16
Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina	70	4	76	4,6
Aumento dei livelli di ALT	62	8	70	4,6
Diminuzione dei livelli di albumina	60	1,5	54	0,7
Diminuzione dei livelli di sodio	54	13	49	9
Aumento dei livelli di glucosio	48	9	43	4,6
Diminuzione dei livelli di calcio	30	0,3	35	1,3
Diminuzione dei livelli di fosforo	26	4,7	58	16
Aumento dei livelli di potassio	23	1,9	16	2
Iponatremia	22	0	22	0
Parametri ematologici
Diminuzione del numero di piastrine	68	7	63	4,6
Diminuzione del numero di linfociti	62	13	58	11
Diminuzione dei livelli di emoglobina	58	3,1	62	3,9
Aumento dei livelli di bilirubina	57	8	59	14
Diminuzione del numero di leucociti	32	3,4	29	1,3
Diminuzione del numero di neutrofili	23	2,3	16	1,1

La frequenza per ogni test si basa sul numero di pazienti con un risultato disponibile al basale e almeno un risultato durante lo studio: Tecentriq® più bevacizumab (222–323) e sorafenib (90–153).

1 Definizione della gravità secondo NCI CTCAE, versione 4.0.

Esperienza post-marketing

Durante l’uso post-marketing di Tecentriq®, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse a carico del cuore: pericardite, versamento pericardico, tamponamento cardiaco.

Poiché queste reazioni sono segnalate in modo spontaneo in una popolazione di dimensioni indefinite, non è sempre possibile stimarne con precisione la frequenza o stabilire un rapporto causale con l’esposizione al farmaco.

Immunogenicità

La frequenza osservata di anticorpi anti-farmaco (ADA) dipende notevolmente dalla sensibilità e specificità del metodo analitico. Le differenze nei metodi di analisi rendono impossibile un confronto attendibile della frequenza di formazione di ADA negli studi descritti di seguito con quella di anticorpi anti-altri farmaci.

Durante il primo anno di trattamento con Tecentriq®, in 8 studi clinici, gli anticorpi diretti contro atezolizumab si sono formati nel 13–36% dei pazienti. Il clearance medio di atezolizumab nei pazienti con risultato ADA positivo è risultato essere del 19% (minimo 18%, massimo 49%) superiore rispetto al clearance di atezolizumab nei pazienti senza ADA rilevati. Non si prevede che questa variazione del clearance abbia rilevanza clinica.

Negli studi OAK e IMbrave150, un’analisi esplorativa ha mostrato che nel sottogruppo di pazienti con ADA rilevati si è osservata una minore efficacia (impatto sulla sopravvivenza globale) rispetto ai pazienti senza ADA. Nello studio IMpower150, l’impatto degli ADA sull’efficacia non è risultato clinicamente significativo. Per quanto riguarda gli altri studi, non vi sono informazioni sufficienti per caratterizzare l’impatto degli ADA sull’efficacia.

La presenza di anticorpi anti-farmaco non ha avuto un impatto clinicamente significativo sulla frequenza o gravità delle reazioni avverse.

Negli studi clinici, tra il 4,3% e il 27,5% dei pazienti sottoposti a valutazione per anticorpi neutralizzanti ha mostrato uno status positivo in qualsiasi momento dopo il trattamento. L’impatto degli anticorpi neutralizzanti anti-atezolizumab sull’esposizione e sulla sicurezza non si è dimostrato clinicamente significativo. L’impatto degli anticorpi neutralizzanti anti-atezolizumab sui principali endpoint di efficacia rimane incerto a causa della ridotta dimensione del campione.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio nell’uso di questo medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità

3 anni

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, nella confezione originale per proteggere dal contatto con la luce. Non congelare. Non agitare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento

20 ml di concentrato per soluzione per infusione in un flacone. Un flacone in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità

Sotto prescrizione medica.

Produttore

F. Hoffmann-La Roche Ltd

Indirizzo del produttore e sede operativa

Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Svizzera