Tafnexxt

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU TAFNEXT

Skład:

substancja czynna: tenofovir alafenamid;

1 tabletka zawiera tenofoviru alafenamidu hemifumaran, odpowiadające tenofovir alafenamidowi 25 mg;

substancje pomocnicze: laktoza, monohydrat; celuloza mikrokryształowa; sodowa só kroskarboksymetylowa; stearynian magnezu; Opadry II pink 85F94172 (alkohol polivinylowy (E 1203), ditlenek tytanu (E 171), makrogol (E 1521), talk (E 553b), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletki powlekane, różowego koloru, o kształcie okrągłym, dwuwypukłe, z napisem „H” po jednej stronie i „T25” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATX J05A F13.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania. Tenofovir alafenamid to fosfonamidowy lek proleku tenofoviru (analogu 2'-deoksyadenozyno-5'-monofosforanu). Tenofovir alafenamid wchodzi do hepatocytów pierwotnych przez dyfuzję pasywną oraz za pośrednictwem transporterów wchłaniania wątrobowego OATP1B1 i OATP1B3. Tenofovir alafenamid jest głównie hydrolizowany do tenofoviru przez karboksylesterazę 1 w hepatocytach pierwotnych. Wewnątrzkomórkowy tenofovir jest następnie fosforylowany do farmakologicznie aktywnego metabolitu tenofoviru difosforanu. Tenofovir difosforan hamuje replikację wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) poprzez włączenie do wirusowego DNA przez odwrotną transkryptazę HBV, co prowadzi do przerwania łańcucha DNA.

Tenofovir wykazuje aktywność specyficzną wobec wirusa zapalenia wątroby typu B oraz wirusa niedoboru odporności człowieka (HIV-1 i HIV-2). Tenofovir difosforan jest słabym inhibitorem DNA-polimeraz ssaków, w tym mitochondrialnej DNA-polimerazy γ. Dane in vitro dotyczące toksyczności mitochondrialnej, oparte na kilku analizach, w tym analizie mitochondrialnego DNA, nie wykazały jej istnienia.

Aktywność przeciwwirusowa. Aktywność przeciwwirusową tenofoviru alafenamidu oceniano w komórkach HepG2 wobec panelu klinicznych izolatów HBV reprezentujących genotypy A-H. Wartości EC50 (50 % efektywnej stężenia) tenofoviru alafenamidu wahają się od 34,7 do 134,4 nM, przy średniej wartości EC50 wynoszącej 86,6 nM. CC50 (50 % stężenie cytotoksyczności) w komórkach HepG2 wyniosło > 44 400 nM.

Odporność. W analizie połączonej pacjentów leczonych tenofovir alafenamidem analizowano sekwencje na poziomie wyjściowym oraz izolaty HBV u pacjentów, u których wystąpił przełom wirusologiczny (2 kolejne wizyty z DNA HBV ≥ 69 ME/ml po osiągnięciu poziomu < 69 ME/ml lub wzrost DNA HBV o 1,0 log10 lub więcej w stosunku do poprzedniego poziomu), lub u pacjentów z DNA HBV ≥ 69 ME/ml w 96. tygodniu lub wcześniejszym odstępie w 24. tygodniu lub później. W połączonej analizie pacjentów leczonych tenofovir alafenamidem w badaniach 108 i 110, w 48. tygodniu (N = 20) i 96. tygodniu (N = 72) nie stwierdzono żadnych zmian aminokwasów związanych z opornością na tenofovir alafenamid (analiza genotypowa i fenotypowa).

U pacjentów z supresją wirusologiczną leczonych tenofovir alafenamidem po przejściu z terapii tenofovir disoproxil w badaniu 4018, w ciągu 96 tygodni leczenia tenofovir alafenamidem u jednego pacjenta w grupie tenofovir alafenamid – tenofovir alafenamid zaobserwowano przełom wirusologiczny (jedna wizyta z DNA HBV ≥ 69 ME/ml), a u jednego pacjenta w grupie tenofovir disoproxil – tenofovir alafenamid zaobserwowano przełom wirusologiczny. W ciągu 96 tygodni leczenia nie stwierdzono żadnych zmian aminokwasów HBV związanych z opornością na tenofovir alafenamid lub tenofovir disoproxil.

W badaniu pediatrycznym 1092, 30 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat oraz 9 pacjentów w wieku od 6 do < 12 lat, leczonych tenofovir alafenamidem, spełniało kryteria do analizy oporności w 24. tygodniu. W ciągu 24 tygodni leczenia nie stwierdzono żadnych zmian aminokwasów HBV związanych z opornością na tenofovir alafenamid. W 48. tygodniu kryteria do analizy oporności spełniało 31 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat oraz 12 pacjentów w wieku od 6 do < 12 lat (zarówno grupa tenofovir alafenamid, jak i placebo przeszła do grupy tenofovir alafenamid w 24. tygodniu). W ciągu 48 tygodni leczenia nie stwierdzono żadnych zmian aminokwasów HBV związanych z opornością na tenofovir alafenamid.

Odporność krzyżowa. Aktywność przeciwwirusową tenofoviru alafenamidu oceniano na panelu izolatów zawierających mutacje inhibitorów nukleoz(t)ydowych odwrotnej transkryptazy w komórkach HepG2. Izolaty HBV wyrażające substytucje rtV173L, rtL180M oraz rtM204V/I, związane z opornością na lamiwidynę, nadal były wrażliwe na tenofovir alafenamid (< 2-krotna zmiana EC50). Izolaty HBV wyrażające substytucje rtL180M, rtM204V oraz rtT184G, rtS202G lub rtM250V, związane z opornością na entekawir, nadal były wrażliwe na tenofovir alafenamid. Izolaty HBV wyrażające pojedyncze substytucje rtA181T, rtA181V lub rtN236T, związane z opornością na adewowir, nadal były wrażliwe na tenofovir alafenamid; jednak izolat HBV wyrażający rtA181V plus rtN236T wykazał obniżoną wrażliwość na tenofovir alafenamid (3,7-krotna zmiana EC50). Kliniczne znaczenie tych substytucji jest nieznane.

Zmiany w gęstości mineralnej kości

W badaniach 108 i 110 tenofovir alafenamid był skojarzony z mniejszym średniym procentowym spadkiem gęstości mineralnej kości (BMD; według danych rentgenowskiej absorpcjometrii podwójnej energii [DXA] w stawie biodrowym i odcinku lędźwiowym kręgosłupa) w porównaniu z tenofovir disoproxil fumaratem po 96 tygodniach leczenia.

U pacjentów kontynuujących ślepe leczenie po 96. tygodniu, średnia procentowa zmiana BMD w każdej grupie w 144. tygodniu była podobna do tej w 96. tygodniu. W fazie otwartej obu badań średnia procentowa zmiana BMD od 96. do 144. tygodnia u pacjentów kontynuujących przyjmowanie tenofovir alafenamid wyniosła +0,4 % w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i -0,3 % w stawie biodrowym w porównaniu z +2,0 % w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i +0,9 % w stawie biodrowym u pacjentów, którzy przeszli z tenofovir disoproxil na tenofovir alafenamid w 96. tygodniu.

Zmiany w funkcji nerek

W badaniach 108 i 110 tenofovir alafenamid był skojarzony z mniejszymi zmianami parametrów bezpieczeństwa nerek (mniejsze średnie spadki szacowanego poziomu CrCl według Cockcrofta-Gaulta oraz mniejszy średni procentowy wzrost stosunku białka wiążącego retinol w moczu do kreatyniny oraz stosunku beta-2-mikroglobuliny do kreatyniny) w porównaniu z tenofovir disoproxil fumaratem po 96 tygodniach leczenia.

U pacjentów kontynuujących ślepe leczenie po 96. tygodniu w badaniach 108 i 110 zmiany wartości laboratoryjnych parametrów nerek w porównaniu z poziomem wyjściowym w każdej grupie w 144. tygodniu były podobne do tych w 96. tygodniu. W fazie otwartej badań średnia (odchylenie standardowe) zmiana kreatyniny w surowicy od 96. do 144. tygodnia wyniosła +0,002 (0,0924) mg/dl u pacjentów kontynuujących przyjmowanie tenofovir alafenamid w porównaniu z -0,018 (0,0691) mg/dl u pacjentów, którzy przeszli z tenofovir disoproxil na tenofovir alafenamid w 96. tygodniu. W fazie otwartej mediana zmiany eGFR od 96. do 144. tygodnia wyniosła -1,2 ml/min u pacjentów kontynuujących przyjmowanie tenofovir alafenamid w porównaniu z +4,2 ml/min u pacjentów, którzy przeszli z tenofovir disoproxil na tenofovir alafenamid w 96. tygodniu.

Zmiany w analizach lipidów

W połączonej analizie badań 108 i 110 obserwowano medianowe zmiany parametrów lipidów na czczo od poziomu wyjściowego do 96. tygodnia w obu grupach leczenia. W 96. tygodniu, na końcu fazy podwójnie ślepej, w grupie tenofovir alafenamid zaobserwowano spadek mediany cholesterolu ogólnego i LDL na czczo oraz wzrost mediany bezpośredniego HDL i trójglicerydów na czczo, podczas gdy grupa tenofovir disoproxil wykazała medianowy spadek wszystkich parametrów.

W fazie otwartej badań 108 i 110, w której pacjenci przeszli na otwarte leczenie tenofovir alafenamid w 96. tygodniu, parametry lipidowe w 144. tygodniu u pacjentów kontynuujących przyjmowanie tenofovir alafenamid były podobne do wartości w 96. tygodniu, podczas gdy obserwowano medianowy wzrost cholesterolu ogólnego na czczo, bezpośredniego HDL, LDL i trójglicerydów u pacjentów, którzy przeszli z tenofovir disoproxil na tenofovir alafenamid w 96. tygodniu. W fazie otwartej mediana (Q1, Q3) zmiany stosunku cholesterolu ogólnego do HDL od 96. do 144. tygodnia wyniosła 0,0 (-0,2; 0,4) u pacjentów kontynuujących przyjmowanie tenofovir alafenamid oraz 0,2 (-0,2; 0,6) u pacjentów, którzy przeszli z tenofovir disoproxil na tenofovir alafenamid w 96. tygodniu.

Pacjenci dorośli z supresją wirusologiczną

Skuteczność i bezpieczeństwo tenofovir alafenamid u dorosłych pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B z supresją wirusologiczną oparte są na danych 48-tygodniowych badania 4018 (N=243 dla tenofovir alafenamid; N=245 dla tenofovir disoproxil), w tym danych pacjentów uczestniczących w fazie otwartej badania od 48. do 96. tygodnia (N=235 kontynuowało przyjmowanie tenofovir alafenamid [TAF-TAF]; N=237 przeszło z tenofovir disoproxil na tenofovir alafenamid w 48. tygodniu [TDF-TAF]).

Tenofovir alafenamid nie ustępował tenofovir disoproxil pod względem odsetka pacjentów z DNA HBV ≥ 20 ME/ml w 48. tygodniu w porównaniu z tenofovir disoproxil. Wyniki leczenia (DNA HBV < 20 ME/ml przy braku=niepowodzeniu) w 48. tygodniu były podobne między grupami leczenia w różnych podgrupach pod względem wieku, płci, rasy, wyjściowego statusu HBeAg i ALT.

Zmiany w parametrach BMD w badaniu pacjentów z supresją wirusologiczną

Średnia procentowa zmiana BMD od poziomu wyjściowego do 48. tygodnia, oceniona metodą DXA, wyniosła +1,7 % dla tenofovir alafenamid w porównaniu z -0,1 % dla tenofovir disoproxil w odcinku lędźwiowym kręgosłupa oraz +0,7 % w porównaniu z -0,5 % w stawie biodrowym. Spadek BMD o więcej niż 3 % w odcinku lędźwiowym kręgosłupa zaobserwowano u 4 % pacjentów przyjmujących tenofovir alafenamid oraz u 17 % pacjentów przyjmujących tenofovir disoproxil w 48. tygodniu. Spadek BMD o więcej niż 3 % w stawie biodrowym zaobserwowano u 2 % pacjentów przyjmujących tenofovir alafenamid oraz u 12 % pacjentów przyjmujących tenofovir disoproxil w 48. tygodniu.

W fazie otwartej badania średnia procentowa zmiana BMD od poziomu wyjściowego do 96. tygodnia u pacjentów kontynuujących przyjmowanie tenofovir alafenamid wyniosła +2,3 % w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i +1,2 % w stawie biodrowym w porównaniu z +1,7 % w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i +0,2 % w stawie biodrowym u pacjentów, którzy przeszli z tenofovir disoproxil na tenofovir alafenamid w 48. tygodniu.

Zmiany w funkcji nerek w badaniu pacjentów z supresją wirusologiczną

Mediana zmiany od poziomu wyjściowego do 48. tygodnia wskaźnika eGFR według Cockcrofta-Gaulta wyniosła +2,2 ml/min w grupie tenofovir alafenamid oraz -1,7 ml/min u pacjentów przyjmujących tenofovir disoproxil. W 48. tygodniu zaobserwowano medianowy wzrost stężenia kreatyniny w surowicy od poziomu wyjściowego u pacjentów losowo przydzielonych do kontynuacji leczenia tenofovir disoproxil (0,01 mg/dl) w porównaniu z medianowym spadkiem od poziomu wyjściowego u pacjentów, którzy przeszli na tenofovir alafenamid (-0,01 mg/dl).

W fazie otwartej badania mediana zmiany eGFR od poziomu wyjściowego do 96. tygodnia wyniosła 1,6 ml/min u pacjentów kontynuujących przyjmowanie tenofovir alafenamid w porównaniu z +0,5 ml/min u pacjentów, którzy przeszli z tenofovir disoproxil na tenofovir alafenamid w 48. tygodniu. Mediana zmiany kreatyniny w surowicy od poziomu wyjściowego do 96. tygodnia wyniosła -0,02 mg/dl u pacjentów kontynuujących przyjmowanie tenofovir alafenamid w porównaniu z -0,01 mg/dl u pacjentów, którzy przeszli z tenofovir disoproxil na tenofovir alafenamid w 48. tygodniu.

Zmiany w analizach lipidów w badaniu pacjentów z supresją wirusologiczną

U dorosłych pacjentów z supresją wirusologiczną w badaniu 4018 zmiany od poziomu wyjściowego cholesterolu ogólnego, LDL, HDL, trójglicerydów oraz stosunku cholesterolu ogólnego do HDL w 48. tygodniu były podobne do tych obserwowanych w badaniach 108 i 110 w 96. tygodniu.

Uszkodzenie funkcji nerek i/lub wątroby

W badaniu otwartym (badanie 4035) z udziałem dorosłych pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B z supresją wirusologiczną, którzy przeszli na tenofovir alafenamid 25 mg, bezpieczeństwo tenofovir alafenamid oceniano u 78 pacjentów z umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek (szacowany klirens kreatyniny od 15 do 59 ml/min według metody Cockcrofta-Gaulta) oraz u 15 pacjentów z nerek na terminalnym etapie (szacowany klirens kreatyniny poniżej 15 ml/min), którzy poddawani byli hemodializie. Bezpieczeństwo tenofovir alafenamid, w tym zmiany funkcji nerek, BMD i parametrów lipidowych w porównaniu z poziomem wyjściowym, było podobne do obserwowanego w badaniach klinicznych tenofovir alafenamid u pacjentów z kompensowaną chorobą wątroby, ale bez zaburzeń funkcji nerek.

Populacja pediatryczna

W badaniu 1092 skuteczność i bezpieczeństwo tenofovir alafenamid oceniano u pacjentów zakażonych HBV, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, oraz u pacjentów, którzy już otrzymywali leczenie, w wieku od 12 do < 18 lat, z masą ciała ≥ 35 kg (kohorta 1; N=47 tenofovir alafenamid, N=23 placebo) oraz w wieku od 6 do < 12 lat z masą ciała ≥ 25 kg (kohorta 2, grupa 1; N=12 tenofovir alafenamid, N=6 placebo). Dane dotyczące bezpieczeństwa dostępne są do 96. tygodnia. Profil bezpieczeństwa tenofovir alafenamid był podobny do profilu u dorosłych.

Zmiany w parametrach BMD w badaniu pacjentów pediatrycznych

Wśród pacjentów przyjmujących tenofovir alafenamid i placebo średnie procentowe zwiększenie BMD od poziomu wyjściowego do 24. tygodnia wyniosło +1,6 % (N=48) i +1,9 % (N=23) dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa oraz +1,9 % (N=50) i +2,0 % (N=23) dla całkowitego ciała odpowiednio. W 24. tygodniu średnie zmiany wskaźników Z BMD od poziomu wyjściowego wyniosły +0,01 i -0,07 dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa oraz -0,04 i -0,04 dla całkowitego ciała dla grup tenofovir alafenamid i placebo odpowiednio.

W fazie otwartej badania średnie procentowe zwiększenie BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa i całkowitego ciała od poziomu wyjściowego do 48. tygodnia wyniosło +3,8 % (N=52) i +3,0 % (N=54) u pacjentów kontynuujących przyjmowanie tenofovir alafenamid w porównaniu z +2,8 % (N=27) i +3,7 % (N=27) u pacjentów, którzy przeszli z placebo na tenofovir alafenamid w 24. tygodniu odpowiednio. W 48. tygodniu średnie zmiany wskaźników Z BMD od poziomu wyjściowego dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa i całkowitego ciała wyniosły -0,05 i -0,15 dla pacjentów kontynuujących przyjmowanie tenofovir alafenamid w porównaniu z -0,12 i -0,07 dla pacjentów, którzy przeszli na tenofovir alafenamid odpowiednio. W fazie otwartej badania średnia procentowa zmiana parametrów BMD odcinka lędźwiowego kręgosłupa i całkowitego ciała, jak i wskaźników Z BMD od poziomu wyjściowego do 96. tygodnia była podobna u pacjentów kontynuujących przyjmowanie tenofovir alafenamid w porównaniu z pacjentami, którzy przeszli z placebo na tenofovir alafenamid.

Farmakokinetyka

Wchłanianie: po doustnym przyjęciu tenofovir alafenamid na czczo u dorosłych pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B maksymalne stężenia plazmatyczne tenofovir alafenamid obserwowano około 0,48 godziny. Według wyników populacyjnej analizy farmakokinetycznej fazy 3 u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B średnie stężenie stacjonarne AUC0-24 tenofovir alafenamid (N = 698) i tenofovir (N = 856) wyniosło odpowiednio 0,22 μg•h/ml i 0,32 μg•h/ml. Stałe Cmax tenofovir alafenamid i tenofovir wyniosło odpowiednio 0,18 i 0,02 μg/ml. Przyjęcie pojedynczej dawki tenofovir alafenamid z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu spowodowało 65 % zwiększenie ekspozycji na tenofovir alafenamid.

Rozkład: wiązanie tenofovir alafenamid z białkami osocza ludzkiego w próbkach pobranych podczas badań klinicznych wynosi około 80 %. Wiązanie tenofovir z białkami osocza ludzkiego jest mniejsze niż 0,7 % i nie zależy od stężenia w zakresie 0,01–25 μg/ml.

Biota transformacja: metabolizm jest główną drogą eliminacji tenofovir alafenamid u człowieka, stanowiąc > 80 % doustnej dawki. Badania in vitro wykazały, że tenofovir alafenamid metabolizuje się do tenofovir (główny metabolit) przez karboksylesterazę-1 w hepatocytach oraz katepsynę A w monocytach krwi obwodowej i makrofagach. In vivo tenofovir alafenamid jest hydrolizowany wewnątrzkomórkowo do tenofovir (główny metabolit), który fosforyluje się do aktywnego metabolitu tenofovir difosforanu.

In vitro tenofovir alafenamid nie jest metabolizowany przez CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Tenofovir alafenamid jest minimalnie metabolizowany przez CYP3A4.

Eliminacja: nerkowa ekspozycja niezmienionego tenofovir alafenamid jest nieistotna, przy czym < 1 % dawki wydalane jest z moczem. Tenofovir alafenamid jest głównie wydalany po metabolizmie do tenofovir. Średni okres półtrwania tenofovir alafenamid i tenofovir wynosi odpowiednio 0,51 i 32,37 godziny. Tenofovir jest wydalany z organizmu przez nerki, zarówno przez filtrację kłębuszkową, jak i aktywną sekrecję kanalikową.

Linowość / nieliniowość: ekspozycja na tenofovir alafenamid jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 8 do 125 mg.

Farmakokinetyka w grupach specjalnych

Wiek, płeć i pochodzenie etniczne: nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce ze względu na wiek czy pochodzenie etniczne. Różnice w farmakokinetyce ze względu na płeć nie były uważane za klinicznie istotne.

Uszkodzenie funkcji wątroby: u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby całkowite stężenie w osoczu tenofovir alafenamid i tenofovir jest niższe niż u pacjentów z normalną funkcją wątroby. Stężenia plazmatyczne niezwiązanego tenofovir alafenamid w ciężkim uszkodzeniu wątroby i normalnej funkcji wątroby są podobne.

Uszkodzenie funkcji nerek: nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce tenofovir alafenamid lub tenofovir między zdrowymi osobami a pacjentami z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (szacowany poziom klirensu kreatyniny (CrCl) > 15, ale < 30 ml/min) w badaniach tenofovir alafenamid. Ekspozycja na tenofovir u pacjentów z nerek na terminalnym etapie (ESRD) (szacowany klirens kreatyniny < 15 ml/min) na przewlekłej hemodializie, którzy przyjmowali tenofovir alafenamid (N = 5), była znacznie wyższa niż u pacjentów z normalną funkcją nerek. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce tenofovir alafenamid u pacjentów z ESRD na przewlekłej hemodializie w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek.

Populacja pediatryczna: farmakokinetykę tenofovir alafenamid i jego metabolitu tenofovir w stanie stacjonarnym oceniano u dzieci zakażonych HBV w wieku od 12 do < 18 lat z masą ciała ≥ 35 kg oraz w wieku od 6 do < 12 lat z masą ciała ≥ 25 kg. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce tenofovir alafenamid między młodzieżą a dorosłymi.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Tafnexxt jest wskazany w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B (ZZW B) u dorosłych oraz pacjentów pediatrycznych (od 6. roku życia o masie ciała nie mniejszej niż 25 kg).

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Tafnexxt nie powinien być stosowany łącznie z lekami zawierającymi tenofowiru disoproxil fumaran, tenofowiru alafenamid lub adefoviru dipiwoksył.

Leki mogące wpływać na tenofowiru alafenamid

Tenofowiru alafenamid jest substratem białka P-gp i białka odporności na raka piersi (BCRP). Oczekuje się, że leki będące induktorami P-gp (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina lub zioło św. Jana) zmniejszą stężenia tenofowiru alafenamidu we krwi, co może prowadzić do utraty efektu terapeutycznego leku. Nie zaleca się stosowania takich leków łącznie z Tafnexxt.

Jednoczesne stosowanie Tafnexxt z lekami, które są inhibitorami P-gp i BCRP, może zwiększyć stężenia tenofowiru alafenamidu we krwi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów P-gp z tym lekiem.

Tenofowiru alafenamid jest substratem OATP1B1 i OATP1B3 in vitro. Rozkład tenofowiru alafenamidu w organizmie może być wpływany przez aktywność OATP1B1 i/lub OATP1B3.

Wpływ tenofowiru alafenamidu na inne leki

Tenofowiru alafenamid in vitro nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. In vivo nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A.

Tenofowiru alafenamid in vitro nie jest inhibitorem ludzkiej uridynowej difosfotylo-glikuronozylotransferazy (UGT) 1A1. Nie wiadomo, czy tenofowiru alafenamid jest inhibitorem innych enzymów UGT.

Informacje dotyczące interakcji tabletek tenofowiru alafenamidu z potencjalnymi lekami współużywanymi podsumowano w tabeli 1. Opisane interakcje lekowe obserwowano podczas badań tenofowiru alafenamidu lub są potencjalnymi interakcjami lekowymi.

Tabela 1

Interakcje między tenofowiru alafenamidem a innymi lekami

a Wszystkie badania interakcji przeprowadzono u zdrowych ochotników.

b Brak wpływu na stężenia leku w zakresie 70–143%.

c Badania przeprowadzono z ustaloną kombinacją tabletek emtrycytabinu/tenofoviru alafenamidu.

d Substrat wrażliwy na CYP3A4.

e Badania przeprowadzono z ustaloną kombinacją tabletek elwitewegrawiru/kobicystatu/emtrycytabinu/tenofoviru alafenamidu.

f Badania przeprowadzono z ustaloną kombinacją tabletek emtrycytabinu/rylpirywiny/tenofoviru alafenamidu.

g Dominujący krążący metabolit nukleozydowy sofosbuviru.

h Badania przeprowadzono z tenofoviru alafenamidem 40 mg i emtrycytabinem 200 mg.

i Badanie przeprowadzono z dodatkową dawką woksalaprewiru 100 mg w celu osiągnięcia ekspozycji na woksalaprewir oczekiwanej u pacjentów zakażonych HCV.

zwiększenie oznaczone jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmiany jako „↔”.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania

Przekazywanie HBW

Pacjentów należy poinformować, że Tafnexxt nie zapobiega ryzyku przekazania HBW innym osobom drogą seksualną ani zakażeniem krwi. Należy kontynuować stosowanie odpowiednich środków zapobiegawczych.

Pacjenci z dekompensowaną chorobą wątroby

Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tenofoviru alafenamidu u pacjentów zakażonych HBW z dekompensowaną chorobą wątroby o wyniku w klasyfikacji Childa–Pugha–Turcotte’a (CPT) > 9 (czyli klasa C) są ograniczone. U tych pacjentów istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby lub nerek. Dlatego u tej grupy pacjentów należy dokładnie monitorować parametry hepatobiliorne i nerkowe (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Wywoływanie się zapalenia wątroby

Wywoływanie się podczas leczenia

Nagłe wywoływanie się przewlekłego zapalenia wątroby HBW jest stosunkowo powszechne i charakteryzuje się tymczasowym wzrostem stężenia alaninotransaminazy (ALT) w surowicy. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej u niektórych pacjentów może dojść do wzrostu stężenia ALT w surowicy. U pacjentów z kompensowaną chorobą wątroby te wzrosty stężenia ALT w surowicy zazwyczaj nie towarzyszy wzrost stężenia bilirubiny w surowicy ani dekompensacja wątroby. Pacjenci z marskością wątroby mają większe ryzyko dekompensacji wątroby po wywołaniu się zapalenia wątroby, dlatego należy ich dokładnie monitorować podczas terapii.

Wywoływanie się po zakończeniu leczenia

Zgłaszano przypadki gwałtownego wywoływania się zapalenia wątroby u pacjentów, którzy przerwali leczenie HBW, zazwyczaj w związku ze wzrostem stężenia HBW DNA w osoczu. Większość przypadków ma charakter samoograniczający się, jednak po zakończeniu leczenia przewlekłego HBW mogą wystąpić ciężkie wywoływania się, w tym zakończone śmiercią. Funkcję wątroby należy okresowo monitorować poprzez obserwację kliniczną i laboratoryjną przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia HBW. Może być konieczne wznowienie terapii HBW.

U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ wywoływanie się zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji wątroby. Wywoływania się zapalenia wątroby u pacjentów z dekompensowaną chorobą wątroby są szczególnie poważne, a czasem mogą być śmiertelne.

Upośledzenie funkcji nerek

Pacjenci z klirensem kreatyniny < 30 ml/min

Stosowanie tenofoviru alafenamidu raz dziennie u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min opiera się na danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa po 96 tygodniach przejścia z innego reżimu przeciwwirusowego na tenofowir alafenamid w otwartym badaniu klinicznym u wirusologicznie uśmierconych pacjentów zakażonych HBW (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”). Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności tenofoviru alafenamidu u pacjentów zakażonych HBW z klirensem kreatyniny < 15 ml/min poddawanych przewlekłej dializie krwi są bardzo ograniczone (patrz sekcje „Działania niepożądane”, „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”).

Nie zaleca się stosowania tenofoviru alafenamidu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min, którzy nie poddawani są dializie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nefrotoksyczność

Zgłaszano przypadki zaburzeń funkcji nerek, w tym ostrej niewydolności nerek i bliznowatej nerkowej tubulopatii, związane z lekami zawierającymi tenofowir alafenamid. Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka nefrotoksyczności spowodowanego przewlekłym działaniem niskiego stężenia tenofoviru wynikającego z podawania tenofoviru alafenamidu (na podstawie danych z badań przedklinicznych).

Zaleca się ocenę funkcji nerek u wszystkich pacjentów przed lub na początku terapii tym lekiem oraz monitorowanie funkcji nerek podczas terapii u wszystkich pacjentów, gdy jest to klinicznie wskazane. U pacjentów, u których wystąpi klinicznie istotne obniżenie funkcji nerek lub oznaki bliznowatej nerkowej tubulopatii, należy rozważyć przerwanie stosowania tego leku.

Pacjenci skojarzeni z wirusem zapalenia wątroby C lub D

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności tenofoviru alafenamidu u pacjentów skojarzonych z wirusem zapalenia wątroby C lub D. Należy przestrzegać zaleceń dotyczących współdziałania przy leczeniu zapalenia wątroby C (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zakażenie HBW i współzakażenie HIV

Testowanie na obecność przeciwciał przeciwko HIV należy zaproponować wszystkim pacjentom zakażonym HBW, u których status HIV-1 jest nieznany przed rozpoczęciem terapii Tafnexxt. U pacjentów skojarzonych z HBW i HIV lek należy stosować jednocześnie z innymi lekami przeciwwirusowymi, aby zapewnić odpowiednie leczenie HIV (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Stosowanie współbieżne z innymi lekami

Nie należy stosować Tafnexxt razem z lekami zawierającymi tenofowir alafenamid, tenofowiru disoproxil fumaran lub adefoviru dipiwoksył.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Tafnexxt z niektórymi lekami przeciwpadaczkowymi (np. karbamazepiną, okskarbazepiną, fenobarbitalą i fenytoiną), lekami przeciwbakteryjnymi (np. ryfampicyną, ryfabutyną i ryfapentyną) lub ziołem św. Jana, które są induktorami białka P-glikoproteinowego (P-gp) i mogą zmniejszyć stężenia tenofoviru alafenamidu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie leku Tafnexxt z silnymi inhibitorami P-gp (np. itrakonazolem i ketokonazolem) może zwiększyć stężenie tenofoviru alafenamidu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania.

Populacja pediatryczna

U niektórych dzieci w wieku od 6 lat z masą ciała co najmniej 25 kg, które otrzymywały tenofowir alafenamid przez 48 tygodni (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”), zgłaszano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD ≥ 4%) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i całym ciele (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Farmakodynamika”). Długoterminowy wpływ zmian BMD na rozwijające się kości, w tym ryzyko złamania, jest nieokreślony. W celu ustalenia odpowiedniego monitorowania podczas leczenia zaleca się podejście interdyscyplinarne.

Składniki pomocnicze o znanym działaniu

Tafnexxt zawiera laktozę monohydryczna. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, co oznacza praktycznie „brak sodu”.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Umiarkowana liczba danych dotyczących ciężarnych kobiet narażonych na działanie tenofoviru alafenamidu (od 300 do 1000 przypadków ciąż) wskazuje na brak wad rozwojowych oraz toksyczności płodowej/noworodkowej.

Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na funkcję rozrodczą.

W razie potrzeby można rozważyć możliwość stosowania tenofoviru alafenamidu w czasie ciąży.

Karmienie piersią

Zgodnie z opublikowanymi danymi tenofowir alafenamid i tenofowir wydzielają się w mleku matki w niewielkich ilościach u kobiet przyjmujących tenofowir alafenamid. Brakuje wystarczających informacji o wpływie tenofoviru na noworodki/dzieci.

Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci karmionych piersią; dlatego lek nie powinien być stosowany w czasie karmienia piersią.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu tenofoviru alafenamidu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwy wpływ tenofoviru alafenamidu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn

Tenofovir alafenamid może mieć nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu lub obsługiwanie maszyn. Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia tabletkami tenofoviru alafenamidu zaobserwowano zawroty głowy.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B.

Dorośli oraz pacjenci pediatryczni (od 6. roku życia o masie ciała nie mniejszej niż 25 kg): 1 tabletka 1 raz dziennie.

Przestanie leczenia

Przestanie leczenia może być rozważane w następujący sposób (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”):

• U pacjentów HBeAg-pozytywnych bez marskości wątroby leczenie należy kontynuować przez co najmniej 6–12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBe (utrata HBeAg i utrata HBV DNA przy wykryciu anti-HBe) lub do serokonwersji HBs lub do utraty skuteczności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Zaleca się regularne ponowne oceny po zakończeniu leczenia w celu wykrycia wirusowego nawrotu.
• U pacjentów HBeAg-negatywnych bez marskości wątroby leczenie należy kontynuować co najmniej do serokonwersji HBs lub do pojawienia się oznak utraty skuteczności. Przy długotrwałym leczeniu trwającym ponad 2 lata zaleca się regularne ponowne oceny, aby potwierdzić, że kontynuacja wybranej terapii nadal jest odpowiednia dla pacjenta.

Pominięcie dawki

Jeśli pominięto dawkę i minęło mniej niż 18 godzin, pacjent powinien jak najszybciej przyjąć lek, a następnie wrócić do normalnego schematu dawkowania. Jeśli minęło więcej niż 18 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a po prostu wrócić do normalnego schematu dawkowania.

Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 1 godziny po przyjęciu leku, powinien on przyjąć kolejną tabletę. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty więcej niż 1 godzinę po przyjęciu Tafnexxt, nie musi on przyjmować kolejnej tabletki.

Grupy szczególne

Pacjenci starsi

Nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Naruszenie funkcji nerek

Nie jest konieczna korekta dawki u dorosłych lub nastolatków (od 12. roku życia o masie ciała co najmniej 35 kg) z oszacowanym klirem kreatyniny (KC) ≥ 15 ml/min ani u pacjentów z KC < 15 ml/min poddawanych hemodializie.

W dniach hemodializy Tafnexxt należy stosować po zakończeniu procedury hemodializy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z KC < 15 ml/min, którzy nie poddawani są hemodializie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Brak danych umożliwiających podanie zaleceń dotyczących dawki u dzieci poniżej 12. roku życia o masie ciała mniejszej niż 35 kg z zaburzeniem funkcji nerek.

Naruszenie funkcji wątroby

Nie jest konieczna korekta dawki u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Farmakokinetyka”).

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność tenofoviru alafenamidu u dzieci poniżej 6. roku życia lub o masie ciała < 25 kg nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych.

Sposób stosowania

Doustnie. Tabletki Tafnexxt powleczone powłoką otaczającą należy przyjmować razem z posiłkiem.

Dzieci

Tenofovir alafenamid nie jest zalecany dzieciom poniżej 6. roku życia lub o masie ciała < 25 kg, ponieważ bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone w tej populacji.

Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy monitorować pacjenta pod kątem toksyczności (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Leczenie przedawkowania tenofoviru alafenamidu obejmuje ogólne środki wspierające, w tym monitorowanie parametrów życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta.

Tenofovir jest skutecznie usuwany podczas hemodializy z współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym około 54%. Nie wiadomo, czy tenofovir można usunąć za pomocą dializy oświetnej.

Efekty uboczne

Ocena efektów ubocznych opiera się na danych z badań klinicznych oraz danych z okresu po rejestracji. W połączonych danych dotyczących bezpieczeństwa z dwóch kontrolowanych badań fazy 3 najczęściej występujące efekty uboczne w 96. tygodniu analizy to: ból głowy (12%), nudności (6%) i zmęczenie (6%). Po 96. tygodniu pacjenci pozostawali na pierwotnym leczeniu ślepowym do 144. tygodnia lub otrzymywali tenofovir alafenamid w sposób otwarty.

Profil bezpieczeństwa tenofoviru alafenamidu był podobny u pacjentów z supresją wirusologiczną, którzy przeszli z tenofoviru disoproxilu na tenofovir alafenamid w badaniu 108, badaniu 110 oraz kontrolowanym badaniu fazy 3 („Badanie 4018”). W tych badaniach obserwowano zmiany w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących lipidów po przejściu z tenofoviru disoproxilu (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Poniżej przedstawiono efekty uboczne po zastosowaniu tenofoviru alafenamidu u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B (tab. 2) w ciągu 96 tygodni. Częstotliwość występowania określa się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100).

Tabela 2

1 Reakcja niepożądana wykryta podczas postmarketingowego nadzoru nad lekami zawierającymi tenofowir alafenamid.

W otwartym badaniu fazy 2 („Badanie 4035”) oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo przejścia z innego trybu leczenia przeciwwirusowego na tenofowir alafenamid u pacjentów z wirusologicznie ugniotym zapaleniem wątroby typu B (HBV) obserwowano niewielkie medianowe zwiększenie stężenia całkowitego cholesterolu na czczo, lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz trójglicerydów od wartości wyjściowych do 96. tygodnia u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (Część A, kohorta 1) oraz u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (Część B), co jest zgodne ze zmianami obserwowanymi w badaniach 108 i 110. U pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie w Części A, kohorcie 2, obserwowano niewielkie medianowe zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu, LDL i trójglicerydów, podczas gdy niewielkie medianowe zwiększenie stężenia HDL obserwowano od wartości wyjściowych do 96. tygodnia. Mediana (Q1, Q3) zmiany stosunku całkowitego cholesterolu do HDL od wartości wyjściowych do 96. tygodnia wynosiła 0,1 (-0,4, 0,4) w grupie z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek oraz -0,4 (-0,8, -0,1) u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie oraz 0,1 (-0,2, 0,4) u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia może dochodzić do wzrostu masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi.

Grupy specjalne pacjentów

W badaniu 4035 u pacjentów z wirusologicznie ugniotą chorobą, z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (eGFR wg Cockcrofta-Gaulta od 15 do 59 ml/min; część A, kohorta 1, N = 78), z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) (eGFR < 15 ml/min) poddawanych hemodializie (część A, kohorta 2, N = 15) oraz/lub z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B lub C wg skali Childa-Pugha podczas skriningu lub w wywiadzie; część B, N = 31), którzy przeszli z innego trybu leczenia przeciwwirusowego na tenofowir alafenamid, nie wykryto żadnych dodatkowych reakcji niepożądanych po 96. tygodniu.

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo zastosowania tenofowiru alafenamidu oceniano u 88 pacjentów w wieku dziecięcym zakażonych HBV, którzy wcześniej nie byli leczeni, oraz u pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała ≥ 35 kg (grupa tenofowiru alafenamidu N=47, grupa placebo N=23) oraz w wieku od 6 do < 12 lat o masie ciała ≥ 25 kg (grupa tenofowiru alafenamidu N=12, grupa placebo N=6) do 24. tygodnia w ramach randomizowanego, podwójnie ślepego, kontrolowanego placebo badania klinicznego („Badanie 1092”). Po zakończeniu fazy podwójnie ślepej pacjentów przeniesiono na otwarte leczenie tenofowirem alafenamidem w 24. tygodniu. Profil bezpieczeństwa tenofowiru alafenamidu u pacjentów w wieku dziecięcym był porównywalny z profilem u dorosłych. U niektórych dzieci w wieku od 6 lat i o masie ciała co najmniej 25 kg, które otrzymywały tenofowir alafenamid przez okres do 48 tygodni (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” i „Farmakodynamika”), zgłaszano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD ≥ 4%) w odcinku lędźwiowym kręgosłupa i całego ciała.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym, szczelnie zamkniętym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletów w blisterze; po 3 blistery w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Hetero Labs Limited / Hetero Labs Limited.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India /
Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.