Tafnext

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE TAFNEXT

Composizione:

principio attivo: tenofovir alafenamide;

1 compressa contiene tenofovir alafenamide emifumarato, equivalente a tenofovir alafenamide 25 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; croscarmellosa sodica; magnesio stearato; Opadry II pink 85F94172 (alcool polivinilico (E 1203), diossido di titanio (E 171), macrogol (E 1521), talco (E 553b), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite con film di colore rosa, forma rotonda, biconvesse, con inciso «Н» su un lato e «Т25» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico. Inibitori nucleosidici e nucleotidici della transcriptasi inversa. Codice ATC J05A F13.

Proprietà farmacodinamiche

Meccanismo d'azione. Il tenofovir alafenamide è un profarmaco fosfonamidico del tenofovir (analoghi del monofosfato di 2'-deossiadenosina). Il tenofovir alafenamide entra negli epatociti primari attraverso diffusione passiva e trasportatori epatici di assorbimento OATP1B1 e OATP1B3. Il tenofovir alafenamide viene principalmente idrolizzato in tenofovir mediante carbossilesterasi 1 negli epatociti primari. Il tenofovir intracellulare viene successivamente fosforilato al suo metabolita farmacologicamente attivo, il tenofovir difosfato. Il tenofovir difosfato inibisce la replicazione del virus dell'epatite B (HBV) incorporandosi nel DNA virale tramite la trascrittasi inversa dell'HBV, causando così l'interruzione della catena del DNA.

Il tenofovir ha attività specifica contro il virus dell'epatite B e il virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2). Il tenofovir difosfato è un debole inibitore delle DNA polimerasi dei mammiferi, compresa la DNA polimerasi γ mitocondriale. Non sono disponibili dati riguardo alla tossicità mitocondriale in vitro basati su diversi saggi, inclusa l'analisi del DNA mitocondriale.

Attività antivirale. L'attività antivirale del tenofovir alafenamide è stata valutata in cellule HepG2 contro un pannello di isolati clinici di HBV appartenenti ai genotipi A-H. I valori di EC50 (concentrazione efficace al 50%) del tenofovir alafenamide variavano da 34,7 a 134,4 nM, con un valore medio complessivo di EC50 pari a 86,6 nM. La CC50 (concentrazione citotossica al 50%) nelle cellule HepG2 era > 44.400 nM.

Resistenza. In un'analisi combinata di pazienti trattati con tenofovir alafenamide, sono state effettuate analisi di sequenza sui livelli basali e sugli isolati di HBV durante il trattamento per i pazienti che hanno avuto un breakthrough virologico (due visite consecutive con DNA HBV ≥ 69 UI/ml dopo aver raggiunto < 69 UI/ml, oppure un aumento di ≥ 1,0 log10 del DNA HBV rispetto al valore più basso) o per i pazienti con DNA HBV ≥ 69 UI/ml alla settimana 96 o all'interruzione precoce alla settimana 24 o successivamente. In un'analisi combinata di pazienti trattati con tenofovir alafenamide negli studi 108 e 110, alla settimana 48 (N = 20) e alla settimana 96 (N = 72), in questi isolati non sono state rilevate sostituzioni aminoacidiche associate alla resistenza al tenofovir alafenamide (analisi genotipiche e fenotipiche).

Nei pazienti con soppressione virologica che hanno ricevuto tenofovir alafenamide dopo il passaggio dal tenofovir disoproxil nello studio 4018, durante 96 settimane di trattamento con tenofovir alafenamide, un paziente nel gruppo tenofovir alafenamide - tenofovir alafenamide ha presentato un picco virologico (una visita con DNA HBV ≥ 69 UI/ml), e un paziente nel gruppo tenofovir disoproxil - tenofovir alafenamide ha presentato un breakthrough virologico. Durante 96 settimane di trattamento, non sono state rilevate sostituzioni aminoacidiche dell'HBV associate alla resistenza al tenofovir alafenamide o al tenofovir disoproxil.

Nello studio pediatrico 1092, 30 pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni e 9 pazienti di età compresa tra 6 e < 12 anni, trattati con tenofovir alafenamide, soddisfacevano i criteri per l'analisi della resistenza alla settimana 24. Durante 24 settimane di trattamento, non sono state rilevate sostituzioni aminoacidiche dell'HBV associate alla resistenza al tenofovir alafenamide. Alla settimana 48, 31 pazienti di età compresa tra 12 e < 18 anni e 12 pazienti di età compresa tra 6 e < 12 anni soddisfacevano i criteri per l'analisi della resistenza (sia il gruppo tenofovir alafenamide che il gruppo placebo erano passati al tenofovir alafenamide alla settimana 24). Durante 48 settimane di trattamento, non sono state rilevate sostituzioni aminoacidiche dell'HBV associate alla resistenza al tenofovir alafenamide.

Resistenza incrociata. L'attività antivirale del tenofovir alafenamide è stata valutata su un pannello di isolati contenenti mutazioni degli inibitori nucleos(t)idici della trascrittasi inversa in cellule HepG2. Gli isolati di HBV che esprimevano le sostituzioni rtV173L, rtL180M e rtM204V/I, associate alla resistenza alla lamivudina, sono rimasti sensibili al tenofovir alafenamide (< 2 volte il cambiamento dell'EC50). Gli isolati di HBV che esprimevano le sostituzioni rtL180M, rtM204V più rtT184G, rtS202G o rtM250V, associate alla resistenza all'entecavir, sono rimasti sensibili al tenofovir alafenamide. Gli isolati di HBV che esprimevano singole sostituzioni rtA181T, rtA181V o rtN236T, associate alla resistenza all'adefovir, sono rimasti sensibili al tenofovir alafenamide; tuttavia, un isolato di HBV che esprimeva rtA181V più rtN236T ha mostrato una ridotta sensibilità al tenofovir alafenamide (3,7 volte il cambiamento dell'EC50). L'importanza clinica di queste sostituzioni non è nota.

Variazioni della densità minerale ossea

Negli studi 108 e 110, il tenofovir alafenamide è stato associato a una minore riduzione percentuale media della densità minerale ossea (DMO), misurata mediante densitometria a raggi X a doppia energia (DXA) a livello della colonna lombare e del femore, rispetto al tenofovir disoproxil fumarato dopo 96 settimane di trattamento.

Nei pazienti che hanno proseguito il trattamento in cieco dopo la settimana 96, la variazione percentuale media della DMO in ciascun gruppo alla settimana 144 è stata simile a quella della settimana 96. Nella fase aperta di entrambi gli studi, la variazione percentuale media della DMO dal 96° al 144° settimana nei pazienti che hanno continuato a ricevere tenofovir alafenamide è stata di +0,4% a livello della colonna lombare e -0,3% al femore, rispetto a +2,0% a livello della colonna lombare e +0,9% al femore nei pazienti che sono passati dal tenofovir disoproxil al tenofovir alafenamide alla settimana 96.

Variazioni dei parametri di funzionalità renale

Negli studi 108 e 110, il tenofovir alafenamide è stato associato a minori variazioni nei parametri di sicurezza renale (minori riduzioni medie del CrCl stimato con il metodo di Cockcroft-Gault e minore aumento percentuale medio del rapporto proteina legante il retinolo nelle urine/creatinina e del rapporto beta-2-microglobulina/creatinina) rispetto al tenofovir disoproxil fumarato dopo 96 settimane di trattamento.

Nei pazienti che hanno proseguito il trattamento in cieco dopo la settimana 96 negli studi 108 e 110, le variazioni dei parametri di laboratorio renale rispetto ai valori basali in ciascun gruppo alla settimana 144 sono state simili a quelle osservate alla settimana 96. Nella fase aperta degli studi, la variazione media (deviazione standard) della creatinina sierica dal 96° al 144° settimana è stata di +0,002 (0,0924) mg/dl nei pazienti che hanno continuato a ricevere tenofovir alafenamide, rispetto a -0,018 (0,0691) mg/dl nei pazienti che sono passati dal tenofovir disoproxil al tenofovir alafenamide alla settimana 96. Nella fase aperta, la mediana della variazione del tFG stimato dal 96° al 144° settimana è stata di -1,2 ml/min nei pazienti che hanno continuato a ricevere tenofovir alafenamide, rispetto a +4,2 ml/min nei pazienti che sono passati dal tenofovir disoproxil al tenofovir alafenamide alla settimana 96.

Variazioni dei parametri lipidici

In un'analisi combinata degli studi 108 e 110, sono state osservate variazioni mediane dei parametri lipidici a digiuno dai livelli basali alla settimana 96 in entrambi i gruppi di trattamento. Alla settimana 96, al termine della fase doppio cieco, il gruppo tenofovir alafenamide ha mostrato una riduzione mediana del colesterolo totale e delle HDL a digiuno, nonché un aumento mediano delle LDL dirette e dei trigliceridi a digiuno, mentre il gruppo tenofovir disoproxil ha mostrato una riduzione mediana di tutti i parametri.

Nella fase aperta degli studi 108 e 110, in cui i pazienti sono passati al trattamento aperto con tenofovir alafenamide alla settimana 96, i parametri lipidici alla settimana 144 nei pazienti che hanno continuato a ricevere tenofovir alafenamide sono stati simili a quelli alla settimana 96, mentre è stata osservata un'aumento mediano del colesterolo totale a digiuno, delle LDL dirette, delle HDL e dei trigliceridi nei pazienti che sono passati dal tenofovir disoproxil al tenofovir alafenamide alla settimana 96. Nella fase aperta, la mediana (Q1, Q3) della variazione del rapporto colesterolo totale/HDL dal 96° al 144° settimana è stata di 0,0 (-0,2; 0,4) nei pazienti che hanno continuato a ricevere tenofovir alafenamide e di 0,2 (-0,2; 0,6) nei pazienti che sono passati dal tenofovir disoproxil al tenofovir alafenamide alla settimana 96.

Pazienti adulti con soppressione virologica

L'efficacia e la sicurezza del tenofovir alafenamide nei pazienti adulti con epatite cronica B e soppressione virologica si basano sui dati di 48 settimane dello studio 4018 (N=243 per tenofovir alafenamide; N=245 per tenofovir disoproxil), inclusi i dati dei pazienti che hanno partecipato alla fase aperta dello studio dalla settimana 48 alla settimana 96 (N=235 hanno continuato a ricevere tenofovir alafenamide [TAF-TAF]; N=237 sono passati dal tenofovir disoproxil al tenofovir alafenamide alla settimana 48 [TDF-TAF]).

Il tenofovir alafenamide si è dimostrato non inferiore al tenofovir disoproxil per la percentuale di pazienti con DNA HBV ≥ 20 UI/ml alla settimana 48. I risultati del trattamento (DNA HBV < 20 UI/ml in assenza di fallimento) alla settimana 48 sono stati simili tra i gruppi di trattamento in diverse sottogruppi per età, sesso, razza, stato iniziale di HBeAg e ALT.

Variazioni dei parametri di DMO nello studio sui pazienti con soppressione virologica

La variazione percentuale media della DMO dal basale alla settimana 48, valutata mediante DXA, è stata pari a +1,7% per il tenofovir alafenamide rispetto a -0,1% per il tenofovir disoproxil a livello della colonna lombare e +0,7% rispetto a -0,5% al femore. Una riduzione della DMO superiore al 3% a livello della colonna lombare è stata osservata nel 4% dei pazienti trattati con tenofovir alafenamide e nel 17% di quelli trattati con tenofovir disoproxil alla settimana 48. Una riduzione della DMO superiore al 3% al femore è stata osservata nel 2% dei pazienti trattati con tenofovir alafenamide e nel 12% di quelli trattati con tenofovir disoproxil alla settimana 48.

Nella fase aperta dello studio, la variazione percentuale media della DMO dal basale alla settimana 96 nei pazienti che hanno continuato a ricevere tenofovir alafenamide è stata di +2,3% a livello della colonna lombare e +1,2% al femore, rispetto a +1,7% a livello della colonna lombare e +0,2% al femore nei pazienti che sono passati dal tenofovir disoproxil al tenofovir alafenamide alla settimana 48.

Variazioni dei parametri di funzionalità renale nello studio sui pazienti con soppressione virologica

La mediana della variazione del tFG stimato dal basale alla settimana 48 è stata di +2,2 ml/min nel gruppo tenofovir alafenamide e di -1,7 ml/min nel gruppo tenofovir disoproxil. Alla settimana 48, è stato osservato un aumento mediano della creatinina sierica dal basale nei pazienti randomizzati a continuare il tenofovir disoproxil (0,01 mg/dl) rispetto a una riduzione mediana dal basale nei pazienti passati al tenofovir alafenamide (-0,01 mg/dl).

Nella fase aperta dello studio, la mediana della variazione del tFG stimato dal basale alla settimana 96 è stata di 1,6 ml/min nei pazienti che hanno continuato a ricevere tenofovir alafenamide, rispetto a +0,5 ml/min nei pazienti che sono passati dal tenofovir disoproxil al tenofovir alafenamide alla settimana 48. La mediana della variazione della creatinina sierica dal basale alla settimana 96 è stata di -0,02 mg/dl nei pazienti che hanno continuato a ricevere tenofovir alafenamide, rispetto a -0,01 mg/dl nei pazienti che sono passati dal tenofovir disoproxil al tenofovir alafenamide alla settimana 48.

Variazioni dei parametri lipidici nello studio sui pazienti con soppressione virologica

Negli adulti con soppressione virologica nello studio 4018, le variazioni dal basale del colesterolo totale, delle HDL, delle LDL, dei trigliceridi e del rapporto colesterolo totale/HDL alla settimana 48 sono state simili a quelle osservate negli studi 108 e 110 alla settimana 96.

Compromissione renale e/o epatica

In uno studio aperto (studio 4035) che ha coinvolto adulti con epatite B cronica e soppressione virologica che sono passati al tenofovir alafenamide 25 mg, la sicurezza del tenofovir alafenamide è stata valutata in 78 pazienti con compromissione renale moderata e grave (clearance della creatinina stimata da 15 a 59 ml/min con il metodo di Cockcroft-Gault) e in 15 pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (clearance della creatinina stimata < 15 ml/min) in emodialisi. La sicurezza del tenofovir alafenamide, inclusi i cambiamenti della funzionalità renale, della DMO e dei parametri lipidici rispetto ai livelli basali, è stata simile a quella osservata negli studi clinici del tenofovir alafenamide in pazienti con malattia epatica compensata ma senza compromissione renale.

Popolazione pediatrica

Nello studio 1092, l'efficacia e la sicurezza del tenofovir alafenamide sono state valutate in pazienti infettati da HBV, precedentemente non trattati e già trattati, di età compresa tra 12 e < 18 anni con peso corporeo ≥ 35 kg (coorte 1; N=47 tenofovir alafenamide, N=23 placebo) e di età compresa tra 6 e < 12 anni con peso corporeo ≥ 25 kg (coorte 2, gruppo 1; N=12 tenofovir alafenamide, N=6 placebo). I dati sulla sicurezza sono disponibili fino alla settimana 96. Il profilo di sicurezza del tenofovir alafenamide è stato simile a quello osservato negli adulti.

Variazioni dei parametri di DMO nello studio pediatrico

Nei pazienti che hanno ricevuto tenofovir alafenamide e placebo, l'aumento percentuale medio della DMO dal basale alla settimana 24 è stato di +1,6% (N=48) e +1,9% (N=23) per la colonna lombare e +1,9% (N=50) e +2,0% (N=23) per il corpo intero, rispettivamente. Alla settimana 24, le variazioni medie degli Z-score della DMO dal basale sono state di +0,01 e -0,07 per la colonna lombare e -0,04 e -0,04 per il corpo intero nei gruppi tenofovir alafenamide e placebo, rispettivamente.

Nella fase aperta dello studio, l'aumento percentuale medio della DMO della colonna lombare e del corpo intero dal basale alla settimana 48 è stato di +3,8% (N=52) e +3,0% (N=54) nei pazienti che hanno continuato a ricevere tenofovir alafenamide, rispetto a +2,8% (N=27) e +3,7% (N=27) nei pazienti passati dal placebo al tenofovir alafenamide alla settimana 24. Alla settimana 48, le variazioni medie degli Z-score della DMO per la colonna lombare e il corpo intero dal basale sono state di -0,05 e -0,15 nei pazienti che hanno continuato a ricevere tenofovir alafenamide, rispetto a -0,12 e -0,07 nei pazienti passati al tenofovir alafenamide. Nella fase aperta dello studio, la variazione percentuale media della DMO della colonna lombare e del corpo intero, nonché degli Z-score della DMO dal basale alla settimana 96, è stata simile nei pazienti che hanno continuato a ricevere tenofovir alafenamide rispetto a quelli passati dal placebo al tenofovir alafenamide.

Farmacocinetica

Assorbimento: dopo somministrazione orale a digiuno di tenofovir alafenamide in pazienti adulti con epatite B cronica, le concentrazioni plasmatiche massime di tenofovir alafenamide sono state osservate circa 0,48 ore dopo l'assunzione. Secondo un'analisi farmacocinetica di popolazione di fase 3 in pazienti con epatite B cronica, l'AUC0-24 allo stato stazionario del tenofovir alafenamide (N = 698) e del tenofovir (N = 856) è stata rispettivamente di 0,22 µg•h/ml e 0,32 µg•h/ml. La Cmax allo stato stazionario del tenofovir alafenamide e del tenofovir è stata rispettivamente di 0,18 e 0,02 µg/ml. L'assunzione di una dose singola di tenofovir alafenamide con un pasto ricco di grassi ha determinato un aumento del 65% dell'esposizione al tenofovir alafenamide.

Distribuzione: il legame del tenofovir alafenamide alle proteine plasmatiche umane nei campioni raccolti durante gli studi clinici è stato di circa l'80%. Il legame del tenofovir alle proteine plasmatiche umane è inferiore allo 0,7% e non dipende dalla concentrazione nell'intervallo 0,01-25 µg/ml.

Biotrasformazione: il metabolismo è la principale via di eliminazione del tenofovir alafenamide nell'uomo, rappresentando > 80% della dose orale. Studi in vitro hanno mostrato che il tenofovir alafenamide viene metabolizzato a tenofovir (metabolita principale) dalla carbossilesterasi-1 negli epatociti e dalla catepsina A nelle cellule mononucleari del sangue periferico e nei macrofagi. In vivo, il tenofovir alafenamide viene idrolizzato all'interno delle cellule a tenofovir (metabolita principale), che viene poi fosforilato al metabolita attivo tenofovir difosfato.

In vitro, il tenofovir alafenamide non viene metabolizzato da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Il tenofovir alafenamide viene metabolizzato minimamente da CYP3A4.

Eliminazione: l'escrezione renale del tenofovir alafenamide inalterato è un percorso trascurabile, con < 1% della dose eliminata nelle urine. Il tenofovir alafenamide viene principalmente eliminato dopo il metabolismo a tenofovir. Il tempo medio di dimezzamento del tenofovir alafenamide e del tenofovir è rispettivamente di 0,51 e 32,37 ore. Il tenofovir viene eliminato dai reni sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva.

Linearità/non linearità: l'esposizione al tenofovir alafenamide è proporzionale alla dose nell'intervallo di dosi da 8 a 125 mg.

Farmacocinetica in popolazioni speciali

Età, sesso ed etnia: non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica in base all'età o all'etnia. Le differenze nella farmacocinetica in base al sesso non sono state considerate clinicamente significative.

Compromissione epatica: nei pazienti con insufficienza epatica grave, la concentrazione plasmatica totale di tenofovir alafenamide e tenofovir è inferiore rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide non legato in caso di grave compromissione epatica sono simili a quelle con funzionalità epatica normale.

Compromissione renale: non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica del tenofovir alafenamide o del tenofovir tra soggetti sani e pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina stimata (CrCl) > 15 ma < 30 ml/min) negli studi sul tenofovir alafenamide. L'esposizione al tenofovir in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (ESRD) (clearance della creatinina stimata < 15 ml/min) in emodialisi cronica che ricevevano tenofovir alafenamide (N = 5) è stata significativamente più alta rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica del tenofovir alafenamide in pazienti con ESRD in emodialisi cronica rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

Popolazione pediatrica: la farmacocinetica allo stato stazionario del tenofovir alafenamide e del suo metabolita tenofovir è stata valutata in bambini infettati da HBV di età compresa tra 12 e < 18 anni con peso corporeo ≥ 35 kg e di età compresa tra 6 e < 12 anni con peso corporeo ≥ 25 kg. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica del tenofovir alafenamide tra adolescenti e adulti.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Tafnext è indicato per il trattamento dell'epatite cronica B (HBV) in adulti e pazienti pediatrici (di età pari o superiore a 6 anni con peso corporeo di almeno 25 kg).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo in pazienti adulti.

Tafnext non deve essere utilizzato in associazione con medicinali contenenti tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamide o adefovir dipivoxil.

Medicinali che possono influenzare il tenofovir alafenamide

Il tenofovir alafenamide è trasportato dal P-gp e dalla proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP). Si prevede che i medicinali che sono induttori del P-gp (ad esempio, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) riducano le concentrazioni plasmatiche del tenofovir alafenamide, il che potrebbe portare alla perdita dell'effetto terapeutico del medicinale. Non è raccomandato l'uso concomitante di tali medicinali con Tafnext.

L'assunzione concomitante di Tafnext con medicinali che inibiscono il P-gp e il BCRP può aumentare le concentrazioni plasmatiche del tenofovir alafenamide. L'uso concomitante con inibitori forti del P-gp non è raccomandato.

Il tenofovir alafenamide è un substrato dell'OATP1B1 e dell'OATP1B3 in vitro. La distribuzione del tenofovir alafenamide nell'organismo può essere influenzata dall'attività dell'OATP1B1 e/o dell'OATP1B3.

Effetto del tenofovir alafenamide su altri medicinali

Il tenofovir alafenamide non è un inibitore del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 in vitro. Non è un inibitore né un induttore del CYP3A in vivo.

Il tenofovir alafenamide non è un inibitore dell'UDP-glucuronosiltransferasi umana (UGT) 1A1 in vitro. Non è noto se il tenofovir alafenamide sia un inibitore di altri enzimi UGT.

Le informazioni sull'interazione tra compresse di tenofovir alafenamide e potenziali medicinali concomitanti sono riassunte nella tabella 1. Le interazioni farmacologiche descritte sono state osservate negli studi sul tenofovir alafenamide o rappresentano potenziali interazioni farmacologiche.

Tabella 1

Interazione tra tenofovir alafenamide e altri medicinali

a Tutti gli studi sulle interazioni sono stati condotti su volontari sani.

b L'effetto sui livelli del farmaco è assente nell'intervallo compreso tra il 70 e il 143 %.

c Gli studi sono stati condotti con la combinazione fissa di emtricitabina / tenofovir alafenamide in compresse.

d Sottostato sensibile del CYP3A4.

e Gli studi sono stati condotti con la combinazione fissa di elvitegravir / cobicistat / emtricitabina / tenofovir alafenamide in compresse.

f Gli studi sono stati condotti con la combinazione fissa di emtricitabina / rilpivirina / tenofovir alafenamide in compresse.

g Il metabolita nucleosidico circolante predominante del sofosbuvir.

h Gli studi sono stati condotti con tenofovir alafenamide 40 mg ed emtricitabina 200 mg.

i Gli studi sono stati condotti aggiungendo una concentrazione supplementare di voxilaprevir 100 mg per raggiungere l'esposizione a voxilaprevir prevista nei pazienti infettati dal virus dell'epatite C.

L'aumento è indicato con «↑», la diminuzione con «↓», nessun cambiamento con «↔».

Caratteristiche particolari di impiego

Trasmissione dell'HBV

I pazienti devono essere informati che Tafnext non previene il rischio di trasmissione dell'HBV ad altre persone attraverso contatti sessuali o esposizione al sangue. Devono continuare ad adottare appropriate misure precauzionali.

Pazienti con malattia epatica decompensata

I dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso di tenofovir alafenamide in pazienti infettati dall'HBV con malattia epatica decompensata, con punteggio Child-Pugh-Turcotte (CPT) > 9 (cioè classe C), sono limitati. In questi pazienti esiste un aumentato rischio di sviluppare gravi reazioni avverse epatiche o renali. Pertanto, i parametri epatobiliari e renali devono essere attentamente monitorati in questa popolazione di pazienti (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Riacutizzazioni dell'epatite

Esacerbazioni durante il trattamento

Le riacutizzazioni spontanee nell'epatite cronica B sono relativamente comuni e caratterizzate da un aumento transitorio dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT). Dopo l'inizio della terapia antivirale, il livello sierico di ALT può aumentare in alcuni pazienti. Nei pazienti con malattia epatica compensata, questi aumenti dei livelli sierici di ALT sono generalmente privi di aumentata concentrazione di bilirubina sierica o di decompensazione epatica. I pazienti con cirrosi presentano un rischio maggiore di decompensazione epatica dopo una riacutizzazione dell'epatite e pertanto devono essere attentamente monitorati durante la terapia.

Esacerbazioni dopo l'interruzione del trattamento

Sono stati riportati rapidi peggioramenti dell'epatite in pazienti che hanno interrotto il trattamento per l'epatite B, generalmente associati a un aumento della viremia dell'HBV nel plasma. La maggior parte dei casi è autolimitante, ma esacerbazioni gravi, inclusi esiti letali, possono verificarsi dopo l'interruzione della terapia per l'epatite cronica B. La funzionalità epatica deve essere periodicamente monitorata mediante osservazione clinica e laboratoristica per almeno 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento per l'epatite B. Potrebbe essere necessario riprendere la terapia per l'epatite B.

L'interruzione del trattamento non è raccomandata nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, poiché la riacutizzazione dell'epatite dopo il trattamento può portare a decompensazione epatica. Le esacerbazioni epatiche nei pazienti con malattia epatica decompensata sono particolarmente gravi e talvolta letali.

Disfunzione renale

Pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min

L'uso di tenofovir alafenamide una volta al giorno in pazienti con clearance della creatinina (CrCl) ≥ 15 ml/min e < 30 ml/min si basa su dati di efficacia e sicurezza a 96 settimane riguardanti il passaggio da un altro regime antivirale a tenofovir alafenamide in uno studio clinico in aperto su pazienti infettati dall'HBV con soppressione virologica (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). I dati sulla sicurezza ed efficacia del tenofovir alafenamide in pazienti infettati dall'HBV con CrCl < 15 ml/min sottoposti a emodialisi cronica sono molto limitati (vedi sezioni «Effetti indesiderati», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»).

L'uso di tenofovir alafenamide non è raccomandato nei pazienti con CrCl < 15 ml/min che non ricevono emodialisi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Nefrotossicità

Sono stati riportati casi di disfunzione renale, inclusa insufficienza renale acuta e tubulopatia renale prossimale, associati a farmaci contenenti tenofovir alafenamide. Non può essere escluso il potenziale rischio di nefrotossicità dovuto all'esposizione cronica a basse concentrazioni di tenofovir derivante dall'uso di tenofovir alafenamide (secondo dati preclinici).

Si raccomanda di valutare la funzionalità renale in tutti i pazienti prima o all'inizio della terapia con questo farmaco e di monitorarla durante il trattamento ogni volta che clinicamente necessario. Nei pazienti in cui si sviluppi un calo clinicamente significativo della funzionalità renale o segni di tubulopatia renale prossimale, si deve considerare l'interruzione del farmaco.

Pazienti coinfetti con virus dell'epatite B e virus dell'epatite C o D

Non sono disponibili dati sulla sicurezza ed efficacia del tenofovir alafenamide in pazienti coinfetti con virus dell'epatite C o D. Si devono seguire le raccomandazioni relative all'uso concomitante per il trattamento dell'epatite C (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Epatite B e coinfezione da HIV

Tutti i pazienti infettati dall'HBV con status sconosciuto per HIV-1 prima dell'inizio della terapia con Tafnext devono essere sottoposti a test per gli anticorpi anti-HIV. Nei pazienti coinfetti con HBV e HIV, il farmaco deve essere usato contemporaneamente ad altri agenti antiretrovirali per garantire un adeguato trattamento dell'HIV (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con altri medicinali

Tafnext non deve essere usato in associazione con medicinali contenenti tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil fumarato o adefovir dipivoxil.

L'uso concomitante del medicinale Tafnext con determinati anticonvulsivanti (ad esempio carbamazepina, osscarbazepina, fenobarbital e fenitoina), agenti antimicrobici (ad esempio rifampicina, rifabutina e rifapentina) o erba di San Giovanni, che sono induttori della glicoproteina-P (P-gp) e possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide, non è raccomandato.

L'uso concomitante del medicinale Tafnext con forti inibitori della P-gp (ad esempio itraconazolo e ketoconazolo) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide. L'uso concomitante non è raccomandato.

Popolazione pediatrica

In alcuni bambini di età pari o superiore a 6 anni e con peso corporeo almeno di 25 kg che hanno ricevuto tenofovir alafenamide per 48 settimane (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»), sono stati riportati cali della densità minerale ossea (BMD ≥ 4%) a livello della colonna lombare e dell'intero corpo (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). L'impatto a lungo termine delle variazioni della BMD sulla crescita ossea, inclusi i rischi di frattura, non è noto. Per stabilire un monitoraggio appropriato durante il trattamento, si raccomanda un approccio multidisciplinare.

Sostanze eccipienti con effetto noto

Tafnext contiene lattosio monoidrato. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè praticamente «senza sodio».

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

Un numero moderato di dati su donne in gravidanza esposte a tenofovir alafenamide (da 300 a 1000 esiti di gravidanza) indica l'assenza di malformazioni congenite e di tossicità fetale/neonatale.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva.

Se necessario, può essere preso in considerazione l'uso di tenofovir alafenamide durante la gravidanza.

Allattamento

Secondo dati pubblicati, tenofovir alafenamide e tenofovir sono escreti nel latte materno in quantità ridotte nelle donne che assumono tenofovir alafenamide. Le informazioni sull'effetto del tenofovir sui neonati/lattanti sono insufficienti.

Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti allattati al seno; pertanto il medicinale non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto del tenofovir alafenamide sulla fertilità nell'uomo. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi del tenofovir alafenamide sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Il tenofovir alafenamide può avere un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con compresse di tenofovir alafenamide è stato osservato capogiro.

Modalità e posologia di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione dell'epatite cronica B.

Adulti e pazienti pediatrici (dai 6 anni di età con peso corporeo ≥ 25 kg): 1 compressa una volta al giorno.

Interruzione del trattamento

L’interruzione del trattamento può essere considerata come segue (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»):

• Nei pazienti HBeAg-positivi senza cirrosi, il trattamento deve essere continuato per almeno 6-12 mesi dopo la conferma della sieroconversione HBe (perdita di HBeAg e perdita del DNA del VHB con comparsa di anti-HBe) o fino alla sieroconversione HBs o fino alla perdita di efficacia (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Si raccomanda una valutazione periodica dopo l’interruzione del trattamento per rilevare eventuali recidive virologiche.
• Nei pazienti HBeAg-negativi senza cirrosi, il trattamento deve essere continuato almeno fino alla sieroconversione HBs o fino alla perdita di efficacia. In caso di trattamento prolungato oltre i 2 anni, si raccomanda una valutazione periodica per confermare che la prosecuzione della terapia rimanga appropriata per il paziente.

Dose dimenticata

Se una dose viene dimenticata e sono trascorse meno di 18 ore, il paziente deve assumere il medicinale il prima possibile e poi riprendere il normale schema di assunzione. Se sono trascorse più di 18 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma deve semplicemente riprendere il normale schema di assunzione.

Se il paziente vomita entro 1 ora dall’assunzione del medicinale, deve assumere un’altra compressa. Se il paziente vomita più di 1 ora dopo l’assunzione di Tafnext, non è necessario assumere un’altra compressa.

Gruppi particolari

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti adulti o adolescenti (dai 12 anni di età con peso corporeo ≥ 35 kg) con clearance della creatinina (CrCl) ≥ 15 ml/min, né nei pazienti con CrCl < 15 ml/min sottoposti a emodialisi.

Nei giorni di emodialisi, Tafnext deve essere somministrato dopo il completamento della procedura di emodialisi (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per i pazienti con CrCl < 15 ml/min che non ricevono emodialisi (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Non sono disponibili dati per raccomandazioni posologiche nei bambini di età inferiore ai 12 anni e con peso corporeo < 35 kg con compromissione della funzionalità renale.

Insufficienza epatica

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere i paragrafi «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di tenofovir alafenamide nei bambini di età inferiore ai 6 anni o con peso corporeo < 25 kg non sono state ancora stabilite. Non sono disponibili dati.

Modalità di somministrazione

Per via orale. Le compresse rivestite con film di Tafnext devono essere assunte con il cibo.

Bambini

L’uso di tenofovir alafenamide non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 6 anni o con peso corporeo < 25 kg, poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite in questa popolazione.

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per la comparsa di tossicità (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Il trattamento del sovradosaggio con tenofovir alafenamide prevede misure di supporto generali, compreso il monitoraggio dei parametri vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente.

Il tenofovir viene efficacemente eliminato mediante emodialisi, con un coefficiente di estrazione di circa il 54%. Non è noto se il tenofovir possa essere rimosso mediante dialisi peritoneale.

Effetti indesiderati

La valutazione degli effetti indesiderati si basa sui dati degli studi clinici e sui dati del periodo post-registrazione. Nei dati di sicurezza combinati di 2 studi controllati di fase 3, le reazioni avverse più comuni alla settimana 96 dell'analisi sono state: cefalea (12%), nausea (6%) e affaticamento (6%). Dopo la settimana 96, i pazienti sono rimasti in trattamento cieco originale fino alla settimana 144 oppure hanno ricevuto tenofovir alafenamide in regime aperto.

Il profilo di sicurezza del tenofovir alafenamide è stato simile nei pazienti con soppressione virologica che sono passati dal tenofovir disoproxil al tenofovir alafenamide nello studio 108, nello studio 110 e in uno studio controllato di fase 3 («Studio 4018»). In questi studi sono state osservate variazioni nei test di laboratorio dei lipidi dopo il passaggio dal tenofovir disoproxil (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con l'uso di tenofovir alafenamide in pazienti con epatite B cronica (tab. 2) durante 96 settimane. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100).

Tabella 2

1 Reazione avversa osservata durante il monitoraggio post-marketing dei medicinali contenenti tenofovir alafenamide.

In uno studio aperto di Fase 2 ("Studio 4035") per valutare l'efficacia e la sicurezza del passaggio da un altro regime antivirale al tenofovir alafenamide in pazienti con epatite B (infezione da HBV) con soppressione virologica, è stato osservato un lieve aumento mediano dei livelli di colesterolo totale a digiuno, lipoproteine a bassa densità (LDL), lipoproteine ad alta densità (HDL) e trigliceridi dal valore basale alla settimana 96 in pazienti con compromissione renale moderata o grave (Parte A, coorte 1) e in pazienti con compromissione epatica moderata o grave (Parte B), in linea con i cambiamenti osservati negli studi 108 e 110. Un lieve calo mediano dei livelli di colesterolo totale, LDL e trigliceridi è stato osservato in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in emodialisi nella Parte A, coorte 2, mentre un lieve aumento mediano dei livelli di HDL è stato osservato dal valore basale alla settimana 96. La mediana (Q1, Q3) del cambiamento dal valore basale alla settimana 96 del rapporto colesterolo totale/HDL è stata 0,1 (-0,4; 0,4) nel gruppo con compromissione renale moderata o grave e -0,4 (-0,8; -0,1) nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in emodialisi, e 0,1 (-0,2; 0,4) nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Parametri metabolici

Durante la terapia possono aumentare il peso corporeo e i livelli ematici di lipidi e glucosio.

Gruppi speciali di pazienti

Nello studio 4035, in pazienti con malattia virologicamente soppressa, compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina stimata con il metodo di Cockcroft-Gault da 15 a 59 ml/min; parte A, coorte 1, N = 78), insufficienza renale allo stadio terminale (IRS) (clearance della creatinina stimata < 15 ml/min) in emodialisi (parte A, coorte 2, N = 15) e/o compromissione epatica moderata o grave (classe B o C secondo la scala Child-Pugh al momento dello screening o anamnesi; parte B, N = 31), che sono passati da un altro regime antivirale al tenofovir alafenamide, non sono state osservate reazioni avverse aggiuntive al tenofovir alafenamide fino alla settimana 96.

Popolazione pediatrica

La sicurezza del tenofovir alafenamide è stata valutata in 88 pazienti pediatrici infettati da HBV mai trattati precedentemente e in pazienti pediatrici di età compresa tra 12 e < 18 anni, con peso corporeo ≥ 35 kg (gruppo tenofovir alafenamide N=47, gruppo placebo N=23) e tra 6 e < 12 anni, con peso corporeo ≥ 25 kg (gruppo tenofovir alafenamide N=12, gruppo placebo N=6) fino alla settimana 24 in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo ("Studio 1092"). Dopo la fase in doppio cieco, i pazienti sono stati passati a un trattamento aperto con tenofovir alafenamide alla settimana 24. Il profilo di sicurezza del tenofovir alafenamide nei pazienti pediatrici è risultato paragonabile a quello negli adulti. In alcuni bambini di età ≥ 6 anni e con peso corporeo di almeno 25 kg che hanno ricevuto tenofovir alafenamide per un periodo fino a 48 settimane (vedi sezioni "Informazioni importanti sull'uso del medicinale" e "Farmacodinamica"), è stato riportato un calo della densità minerale ossea (BMD ≥ 4%) nella regione lombare della colonna vertebrale e nell'intero corpo.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio dell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nell’imballaggio originale ben chiuso a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Hetero Labs Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.