Tafinlar®

INSTRUKCJA dla zastosowania leczniczego leku TAFINLAR® (TAFINLAR®)

Skład:

substancja czynna: dabrafenib;

1 kapsułka zawiera 50 mg lub 75 mg dabrafenibu (w postaci dabrafenibu mezylatu);

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

otoczka twardej kapsułki: tlenek żelaza czerwony (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), hydroksypropyloceluloza (E 464), atrament S-1-17822 lub S-1-17823 (lak, tlenek żelaza czarny (E 172), glikol propylenowy (E 1520), wodorotlenek amonu (E 527), alkohol butylowy, alkohol izopropylowy).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: kapsułka 50 mg – nieprzezroczysta kapsułka składająca się z ciemnoczerwonego korpusu i ciemnoczerwonej pokrywki; na pokrywce kapsułki znajduje się kod GS TEW, na korpusie kapsułki podano dawkowanie 50 mg; kapsułka 75 mg – nieprzezroczysta kapsułka składająca się z ciemnoróżowego korpusu i ciemnoróżowej pokrywki; na pokrywce kapsułki znajduje się kod GS LHF, na korpusie kapsułki podano dawkowanie 75 mg.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki antyneoplastyczne. Inhibitory proteinkinaz. Inhibitory seryno-treoninokinazy B-Raf (BRAF).

Kod ATC L01E C02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania.

Dabrafenib jest inhibitorem kinaz z rodziny RAF. Onkogenne mutacje genu BRAF prowadzą do konstytutywnej aktywacji szlaku metabolicznego RAS/RAF/MEK/ERK. Mutacje genu BRAF wykryto z wysoką częstością w określonych typach nowotworów, w tym w przybliżeniu u 50 % przypadków melanomu. Najczęstszą mutacją genu BRAF jest mutacja V600E, która stanowi około 90 % wszystkich mutacji BRAF w melanomie.

Dabrafenib hamuje również enzymy BRAF i CRAF typu dzikiego z wartościami IC50 wynoszącymi odpowiednio 3,2 i 5,0 nM. Dabrafenib hamuje wzrost komórek melanomu z mutacją genu BRAF V600 in vitro oraz in vivo.

Dane przedkliniczne uzyskane w badaniach biochemicznych wykazały, że dabrafenib hamuje kinazy BRAF z mutacjami kodonu aktywującego 600 (tabela 1).

Tabela 1. Aktywność hamowania dabrafenibu wobec kinaz rodziny RAF

Dabrafenib wykazał supresję szlaku sygnałowego farmakodynamicznego biomarkera (fosforylowanej ERK), a także hamowanie wzrostu linii komórkowych czerniaka BRAF V600-mutantnego in vitro oraz w eksperymentalnych modelach na zwierzętach.

U podmiotów z czerniakiem wykazującym mutację V600 BRAF, stosowanie dabrafenibu prowadziło do hamowania fosforylowanej ERK w guzie w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Kombinacja z trametynibem

Trametynib jest odwracalnym, wysoce selektywnym, allosterycznym inhibitorem aktywacji kinazy aktywowanej przez czynniki zewnętrzne (MEK1) i MEK2 oraz aktywności kinazy. Białka MEK są komponentami szlaku sygnałowego kinaz regulowanych przez sygnały zewnętrzne (ERK).

W ten sposób trametynib i dabrafenib hamują dwie kinazy, MEK i RAF, a ich kombinacja zapewnia wspólne hamowanie. Kombinacja dabrafenibu z trametynibem wykazała aktywność przeciwnowotworową w liniiach komórkowych czerniaka BRAF V600-mutantnego in vitro oraz opóźniała pojawienie się oporności w ksenotransplantatach czerniaka z mutacją BRAF V600 in vivo.

Określenie mutacji BRAF. Przed rozpoczęciem stosowania dabrafenibu należy potwierdzić obecność mutacji BRAF V600 w komórkach guza, stosując zwalidowaną metodę badania. W trakcie badań klinicznych faz II i III, skrining pod kątem spełnienia kryteriów włączenia do badania wymagał wykonania podstawowego testu na obecność mutacji BRAF V600, stosując analizę mutacji BRAF przeprowadzoną na dostępnych ostatnich próbkach guza. Pierwotny lub przerzutowy guz był badany wyłącznie do celów badawczych (IUO). IUO to metoda allelospecyficznej reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR), przeprowadzana na DNA wyizolowanym z próbek tkanki guza utrwalonych w formalinie i zalanych parafiną (FFPE). Analiza została specjalnie opracowana w celu różnicowania mutacji V600E i V600K. Do badań kwalifikowano wyłącznie podmioty z guzami pozytywnymi dla mutacji BRAF V600E lub V600K.

W dalszym etapie wszystkie próbki guza poddano ponownej analizie za pomocą zwalidowanego testu THxID BRAF firmy bioMerieux (bMx), posiadającego oznakowanie CE. Analiza THxID BRAF bMx to allelospecyficzna PCR przeprowadzana na DNA wyizolowanym z próbek FFPE tkanki guza. Analiza została opracowana w celu wykrywania mutacji V600E i V600K z wysoką czułością (do 5% mutacji w allelach V600E i V600K typu dzikiego przy użyciu DNA z tkanki FFPE). Badania przedkliniczne i kliniczne z retrospektywną analizą sekwencjonowania Sangera wykazały, że test wykrywa również rzadszą mutację BRAF V600D oraz mutację V600E/K601E z niższą czułością. Spośród próbek z badań przedklinicznych i klinicznych (n = 876), które były pozytywne w teście THxID BRAF i później sekwencjonowano metodą referencyjną, specyficzność testu wyniosła 94%.

Leczenie adiuwantowe czerniaka stadium III

BRF115532 (COMBI-AD)

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trametynibu w kombinacji z dabrafenibem badano w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z czerniakiem skóry stadium III (stadium IIIA [przerzuty do węzłów chłonnych > 1 mm], IIIB lub IIIC) z mutacją V600 E/K w genie BRAF po pełnej resekcji.

Ogółem 870 pacjentów zostało randomizowanych do grupy leczenia kombinowanego (n = 438) i grupy placebo (n = 432). Większość pacjentów była rasy europejskiej (99%) i płci męskiej (55%), średnia wieku wynosiła 51 lat (18% – ≥ 65 lat). Do badania zakwalifikowano pacjentów ze wszystkimi podstadium III choroby przed resekcją; u 18% tych pacjentów stwierdzono zaangażowanie węzłów chłonnych wykrywalne tylko mikroskopijnie oraz brak wybroczyni pierwotnego guza. U większości pacjentów wykryto mutację V600E w genie BRAF (91%). W chwili analizy pierwotnej mediana czasu dalszej obserwacji (czas od randomizacji do ostatniego kontaktu lub śmierci) wynosiła 2,83 roku w grupie leczenia kombinowanego dabrafenibem i trametynibem oraz 2,75 roku w grupie placebo.

Wydłużenie interwału QT. Najcięższe przypadki wydłużenia interwału QT > 60 milisekund (ms) obserwowano u 3% pacjentów otrzymujących dabrafenib (zarejestrowano jeden przypadek QT > 500 ms w grupie pacjentów ocenianych pod kątem bezpieczeństwa). W badaniu fazy III MEK115306 u żadnego pacjenta otrzymującego trametynib w kombinacji z dabrafenibem nie zaobserwowano najcięższych przypadków wydłużenia interwału QTcB do > 500 ms; QTcB wzrosło o więcej niż 60 ms w porównaniu z poziomem wyjściowym u 1% (3/209) pacjentów. W badaniu fazy III MEK116513 u czterech pacjentów (1%), którzy otrzymywali trametynib w kombinacji z dabrafenibem, zaobserwowano podniesienie QTcB stopnia 3 (> 500 ms). U dwóch z tych pacjentów zaobserwowano podniesienie QTcB stopnia 3, które również oznaczało wzrost > 60 ms w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Potencjalny wpływ dabrafenibu na wydłużenie interwału QT oceniano w specjalnym badaniu z zastosowaniem dawek wielokrotnych. Subterapeutyczną dawkę dabrafenibu 300 mg dwa razy dziennie podawano 32 osobom z nowotworami z mutacją BRAF V600. Nie zaobserwowano klinicznego wpływu dabrafenibu ani jego metabolitów na interwał QTc.

Inne badania – analiza leczenia gorączki

Badania CPDR001F2301 (COMBI‑i) i CDRB436F2410 (COMBI‑Aplus)

U pacjentów otrzymujących terapię kombinowaną dabrafenibem i trametynibem obserwowano przypadki gorączki. W początkowych badaniach rejestracyjnych terapii kombinowanej nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka (COMBI-d i COMBI-v; łączna liczba N=559) oraz leczenia adiuwantowego czerniaka (COMBI-AD, N=435) zalecano przerwanie stosowania tylko dabrafenibu w przypadku gorączki (podwyższenie temperatury ciała ≥38,5°C). W dwóch kolejnych badaniach terapii nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka (grupa kontrolna badania COMBI-i, N=264) oraz leczenia adiuwantowego czerniaka (badanie COMBI-Aplus, N=552) zalecano przerwanie stosowania obu leków przy podwyższeniu temperatury ciała pacjenta ≥38°C (COMBI-Aplus) lub przy pierwszych objawach gorączki (badanie COMBI-i; COMBI-Aplus w odniesieniu do nawracającej gorączki). W trakcie badań COMBI-i i COMBI-Aplus zaobserwowano niższą częstość gorączki stopnia 3/4, gorączki skomplikowanej, hospitalizacji z powodu ciężkiej gorączki, niepożądanych zdarzeń, które stanowią szczególny interes (NZSI), NZSI „trwanie gorączki” oraz ostatecznego zakończenia stosowania obu leków z powodu NZSI „gorączka” (ostatnie – wyłącznie w leczeniu adiuwantowym) w porównaniu z badaniami COMBI-d, COMBI-v i COMBI-AD. W trakcie badania COMBI-Aplus osiągnięto pierwotny punkt końcowy z łączną częstością 8,0% (95% CI: 5,9, 10,6) w odniesieniu do gorączki stopnia 3/4, hospitalizacji z powodu gorączki lub ostatecznego zakończenia leczenia z powodu gorączki w porównaniu z 20,0% (95% CI: 16,3, 24,1) dla kontroli historycznej (COMBI-AD).

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Dabrafenib jest wchłaniany po podaniu doustnym, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po 2 godzinach po podaniu dawki. Średnia absolutna biodostępność doustnego dabrafenibu wynosi 95% (90% CI: 81, 110%). Maksymalne stężenie i ekspozycja na dabrafenib (Cmax i AUC) wzrastają proporcjonalnie do dawki w zakresie 12–300 mg po pojedynczym podaniu. Po podawaniu dwa razy dziennie wzrost tych parametrów nie jest całkowicie proporcjonalny. Obserwowano zmniejszenie ekspozycji po dawkowaniu powtarzanym, prawdopodobnie z powodu indukcji własnego metabolizmu. Średnie stosunek akumulacji AUC dzień 18/dzień 1 wynosił 0,73. Po podaniu 150 mg dwa razy dziennie średnie geometryczne Cmax, AUC(0-τ) i stężenie leku przed podaniem kolejnej dawki (Cτ) wynosiły odpowiednio 1478 ng/ml, 4341 ng*h/ml i 26 ng/ml.

Podawanie dabrafenibu z posiłkiem obniża biodostępność (Cmax i AUC zmniejszają się odpowiednio o 51% i 31%) i opóźnia wchłanianie dabrafenibu w kapsułkach w porównaniu z podaniem na czczo.

Rozkład. Dabrafenib wiąże się z białkami osocza w 99,7%. Objętość rozkładu w stanie równowagi po wstrzyknięciu w dawkach mikro wynosi 46 l.

Metabolizm. Metabolizm dabrafenibu jest głównie pośredniczony przez CYP2C8 i CYP3A4 z powstawaniem hydroksydabrafenibu, który następnie jest utleniany przez CYP3A4 z powstawaniem karboksydabrafenibu. Karboksydabrafenib może być dekarboksylowany za pomocą nieenzymatycznego procesu z powstawaniem desmetylodabrafenibu. Karboksydabrafenib wydzielany jest z żółcią i moczem. Desmetylodabrafenib może również powstawać w przewodzie pokarmowym i być ponownie wchłaniany. Desmetylodabrafenib jest metabolizowany przez CYP3A4 do metabolitów utlenionych. Okres półtrwania końcowego hydroksydabrafenibu odpowiada okresowi półtrwania związku wyjściowego i wynosi 10 godzin, natomiast u metabolitów karboksy- i desmetylo- obserwuje się dłuższy okres półtrwania (21–22 godziny). Średnie stosunki AUC metabolitu do związku wyjściowego po podaniu dawek powtarzanych wynosiły odpowiednio 0,9, 11 i 0,7 dla hydroksy-, karboksy- i desmetylodabrafenibu. Biorąc pod uwagę ekspozycję, względną aktywność i farmakokinetyczne cechy, zarówno hydroksy-, jak i desmetylodabrafenib prawdopodobnie przyczyniają się do aktywności klinicznej dabrafenibu; natomiast aktywność karboksydabrafenibu raczej nie ma istotnego znaczenia.

Ocena in vitro interakcji lek-lek.

Dabrafenib jest podłożem ludzkiego białka P-glikoproteiny (Pgp) i ludzkiego BCRP in vitro. Jednak te transportery mają minimalny wpływ na biodostępność doustną i wydalanie dabrafenibu, a ryzyko wystąpienia klinicznie istotnych interakcji lekowych z inhibitorami Pgp lub BCRP jest niskie. Ani dabrafenib, ani trzy główne metabolity nie są inhibitorami Pgp in vitro.

Mimo że dabrafenib i jego metabolity, hydroksydabrafenib, karboksydabrafenib i desmetylodabrafenib, są inhibitorami organicznych anionowych transporterów polipeptydowych człowieka (OATP) 1 i OAT3 in vitro, dabrafenib i jego metabolit desmetylodabrafenib są inhibitorami organicznych transporterów kationów 2 (OCT2) in vitro, ryzyko interakcji lek-lek jest minimalne na podstawie klinicznej ekspozycji dabrafenibu i jego metabolitów.

Wydalanie. Okres półtrwania końcowego po wewnątrzżylnej dawce mikro wynosi 2,6 godziny. Okres półtrwania końcowego dabrafenibu wynosi 8 godzin z powodu przedłużonej fazy końcowej po podaniu doustnym. Wnętrznożylne klirens osocza wynosi 12 l/h. Wydalanie z kałem jest główną drogą eliminacji po doustnym podaniu, stanowiącą 71% dawki radioaktywnej, podczas gdy wydalanie z moczem wynosi 23%.

Specjalne grupy pacjentów.

Uszkodzenie funkcji wątroby. Farmakokinetykę dabrafenibu badano u 65 pacjentów z łagodnym uszkodzeniem funkcji wątroby (klasyfikacja Narodowego Instytutu Raka USA [NCI]), włączonych do badań klinicznych z wykorzystaniem analizy populacyjnej. Ogólny klirens dabrafenibu nie różnił się istotnie u tych podmiotów i u podmiotów z normalną funkcją wątroby (różnica 4%). Ponadto, łagodne uszkodzenie funkcji wątroby nie wpływa istotnie na stężenia metabolitów dabrafenibu w osoczu. Dabrafenib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Uszkodzenie funkcji nerek. Wpływ łagodnego lub umiarkowanego uszkodzenia funkcji nerek na ogólny klirens dabrafenibu był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego. Brak danych u podmiotów z ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wiek. Analiza populacyjna wskazuje, że wiek nie wpływa istotnie na farmakokinetykę dabrafenibu. Wiek powyżej 75 lat był istotnym czynnikiem prognostycznym stężeń plazmatycznych karboksy- i desmetylodabrafenibu z 40% większą ekspozycją u podmiotów w wieku ≥ 75 lat w porównaniu z podmiotami w wieku < 75 lat.

Masa ciała i płeć. Analiza populacyjna wykazała, że płeć i masa ciała wpływają na ogólny klirens dabrafenibu; masa ciała wpływała również na ogólną objętość rozkładu i klirens rozpraszania. Uważane było, że te różnice farmakokinetyczne nie mają znaczenia klinicznego.

Rasa. Analiza farmakokinetyczna grupy pacjentów nie wykazała żadnej klinicznie istotnej różnicy w farmakokinetyce dabrafenibu między przedstawicielami rasy europejskiej i azjatyckiej. Dane są niewystarczające do oceny potencjalnego wpływu innych ras na farmakokinetykę dabrafenibu.

Populacja pediatryczna. Badania farmakokinetyki dabrafenibu w populacji pediatrycznej nie przeprowadzono.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Melanoma

Dabrafenib stosuje się jako monoterapię lub w połączeniu z trametynibem w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjną lub przerzutową melanomą, w której stwierdzono mutację BRAF V600.

Leczenie adiuwantowe melanomy

Dabrafenib w połączeniu z trametynibem stosuje się w leczeniu adiuwantowym dorosłych pacjentów z czerniakiem skóry stadium III z mutacją BRAF V600 po pełnym wycięciu guza.

Nieziarniczy rak płuca (NSCLC)

Dabrafenib w połączeniu z trametynibem stosuje się w leczeniu dorosłych pacjentów z uogólnionym nieziarniczym rakiem płuca z mutacją BRAF V600.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na dabrafenib lub którykolwiek z pozostałych składników leku.

Wpływ innych leków i inne rodzaje interakcji.

Wpływ innych leków na dabrafenib. Dabrafenib jest substytutem enzymów CYP2C8 i CYP3A4, podczas gdy aktywne metabolity – hydroksydabrafenib i desmetylodabrafenib – są substratami CYP3A4. W związku z tym leki będące silnymi inhibitorami lub induktorami CYP2C8 lub CYP3A4 mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie dabrafenibu. Gdy jest to możliwe, należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych w połączeniu z dabrafenibem. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów (takich jak ketokonazol, gemfibrozyl, nefazodon, klaritromycyna, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, atazanawir) z dabrafenibem. Należy unikać jednoczesnego stosowania dabrafenibu z silnymi induktorami CYP2C8 lub CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele św. Jana (Hypericum perforatum)).

Wspólne stosowanie ketokonazolu (inhibitora CYP3A4) w dawce 400 mg raz dziennie z dabrafenibem w dawce 75 mg dwa razy dziennie prowadziło do wzrostu AUC dabrafenibu o 71 % i wzrostu Cmax dabrafenibu o 33 % w porównaniu z monoterapią dabrafenibem w dawce 75 mg dwa razy dziennie. Leczenie skojarzone prowadziło do wzrostu AUC metabolitów hydroksy- i desmetylodabrafenibu (o 82 % i 68 % odpowiednio). W przypadku karboksydabrafenibu zaobserwowano zmniejszenie AUC o 16 %.

Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu (inhibitora CYP2C8) w dawce 600 mg dwa razy dziennie z dabrafenibem w dawce 75 mg dwa razy dziennie prowadziło do wzrostu AUC dabrafenibu o 47 %, ale nie zmieniało Cmax dabrafenibu w porównaniu z monoterapią dabrafenibem w dawce 75 mg dwa razy dziennie. Gemfibrozyl nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję systemową metabolitów dabrafenibu (≤13 %).

Stosowanie ryfampicyny (induktora CYP3A4/CYP2C8) w dawce 600 mg raz dziennie z dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy dziennie prowadziło do zmniejszenia Cmax (27%) i AUC (34%) po wielokrotnej dawce dabrafenibu. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian AUC hydroksydabrafenibu. Zaobserwowano wzrost AUC karboksydabrafenibu o 73% oraz zmniejszenie AUC desmetylodabrafenibu o 30%.

Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek dabrafenibu 150 mg dwa razy dziennie i leku podnoszącego pH żołądka – rabeprazolu w dawce 40 mg raz dziennie – prowadziło do wzrostu AUC o 3% i zmniejszenia Cmax dabrafenibu o 12%. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian AUC i Cmax dabrafenibu. Leki wpływające na pH górnych odcinków przewodu pokarmowego (np. inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2, środki przeciwwstrząsowe) nie obniżają biodostępności dabrafenibu.

Wpływ dabrafenibu na inne leki. Dabrafenib jest induktorem enzymów i zwiększa syntezę enzymów metabolizujących leki, w tym CYP3A4, CYP2C, CYP2B6, a także może zwiększać syntezę transporterów. Powoduje to obniżenie stężenia leków metabolizowanych przez te enzymy we krwi i może wpływać na niektóre leki związane z transporterami. Obniżenie stężenia we krwi może prowadzić do utraty lub osłabienia efektu klinicznego tych leków. Istnieje również ryzyko zwiększonego powstawania nieaktywnych metabolitów tych leków. Enzymy, które mogą być indukowane, obejmują CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oraz UGT (enzymy koniugujące glukuronidem). Białko transporterowe Pgp może również być indukowane, jak i inne transportery, np. MRP-2. Mało prawdopodobna jest indukcja OATP1B1/1B3 i BCRP na podstawie obserwacji w badaniu klinicznym z rosuwastatyną.

In vitro dabrafenib powoduje zależną od dawki indukcję CYP2B6 i CYP3A4. W trakcie badania klinicznego interakcji leków Cmax i AUC doustnego midazolamu (substratu CYP3A4) zmniejszyły się odpowiednio o 47 % i 65 % przy jednoczesnym stosowaniu z wielokrotnymi dawkami dabrafenibu.

Stosowanie dabrafenibu w dawce 150 mg dwa razy dziennie oraz warfaryny prowadziło do zmniejszenia AUC S- i R-warfaryny o 37 % i 33 % odpowiednio w porównaniu z warfaryną stosowaną jako monoterapię. Cmax S- i R-warfaryny wzrosło o 18 % i 19 %.

Oczekuje się interakcji z wieloma lekami, które są metabolizowane lub aktywnie transportowane. Jeśli leczenie tymi lekami jest istotne dla pacjenta, a korekta dawki nie jest łatwa do wykonania na podstawie monitorowania skuteczności lub stężenia w osoczu, należy unikać przepisywania tych leków lub stosować je z ostrożnością. Uważa się, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu jest wyższe u pacjentów jednoczesnie otrzymujących induktory enzymów.

Oczekuje się, że liczba leków podlegających wpływowi będzie duża, choć stopień interakcji będzie różny. Grupy leków, które mogą być dotknięte, obejmują, ale nie są do nich ograniczone:

• Analgetyki (np. fentanil, metadon)
• Antibiotyki (np. klaritromycyna, doksycyklina)
• Leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel)
• Leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”))
• Leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, fenytoina, primidon, kwas walproinowy)
• Neuroleptyki (np. haloperidol)
• Blokery kanałów wapniowych (np. diltiazen, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil)
• Glikozydy serca (np. digoksyna (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”))
• Kortykosteroidy (np. dexametazon, metyloprednizolon)
• Leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu HIV (np. amprenawir, atazanawir, darunawir, delawirdyna, efawirenz, fosamprenawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, sakwinawir, tipranawir)
• Hormonalne środki antykoncepcyjne (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”)
• Środki nasenne (np. diazepan, midazolam, zolpidem)
• Immunosupresyjne (np. cyklosporyna, tacrolymus, sirolimus)
• Statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, simwastatyna).

Indukcja prawdopodobnie rozwija się w ciągu 3 dni po wielokrotnych dawkach dabrafenibu. Po zakończeniu leczenia dabrafenibem indukcja ustępuje stopniowo, stężenia leków wrażliwych na CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, UDP-glukuronotransferazy (UGT) oraz substratów transporterów (np. Pgp lub MRP-2) mogą wzrastać, dlatego konieczne jest monitorowanie pacjentów pod kątem toksyczności i potrzeby dostosowania dawek tych leków.

In vitro dabrafenib może hamować CYP3A4, dlatego w pierwszych dniach leczenia możliwe jest przejściowe hamowanie CYP3A4.

Wpływ dabrafenibu na systemy transportowe innych substancji. Dabrafenib in vitro jest inhibitorem ludzkich transporterów polipeptydowych organicznych anionów (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 oraz BCRP. Po jednoczesnym podaniu jednorazowej dawki rosuwastatyny (substratu OATP1B1, OATP1B3 i BCRP) z wielokrotnymi dawkami dabrafenibu 150 mg dwa razy dziennie u 16 pacjentów Cmax rosuwastatyny wzrosło 2,6-krotnie, podczas gdy AUC zmieniło się minimalnie (wzrost o 7%). Mało prawdopodobne, aby zwiększone Cmax rosuwastatyny miało znaczenie kliniczne.

Kombinacja z trametynibem. Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek trametynibu 2 mg raz dziennie i dabrafenibu 150 mg dwa razy dziennie nie prowadziło do klinicznie istotnych zmian Cmax i AUC trametynibu ani dabrafenibu, ponieważ wzrosty wyniosły odpowiednio 16 % i 23 % dla Cmax i AUC dabrafenibu. Dane farmakokinetyczne wskazują na niewielkie zmniejszenie biodostępności trametynibu, odpowiadające zmniejszeniu AUC o 12 %, gdy trametynib stosowano w połączeniu z dabrafenibem, induktorem CYP3A4.

W przypadku stosowania dabrafenibu w połączeniu z trametynibem należy zapoznać się z zaleceniami zawartymi w sekcjach „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Wpływ innych leków i inne rodzaje interakcji” instrukcji do stosowania medycznego odpowiednich leków, dotyczących możliwych interakcji między nimi.

Wpływ pokarmu na dabrafenib. Pacjenci powinni przyjmować dabrafenib co najmniej godzinę przed lub dwie godziny po posiłku ze względu na wpływ pokarmu na wchłanianie dabrafenibu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Populacja pediatryczna. Badania interakcji z innymi lekami prowadzono wyłącznie u dorosłych.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

W przypadku stosowania dabrafeniebu w połączeniu z trametynibem należy zapoznać się z instrukcją do trametynibu przeznaczoną do stosowania medycznego przed rozpoczęciem leczenia kombinowanego. Ponadto, należy zapoznać się z instrukcją do trametynibu przeznaczoną do stosowania medycznego w celu uzyskania dodatkowych informacji dotyczących ostrzeżeń i środków ostrożności związanych z leczeniem trametynibem.

Określenie BRAF V600. Skuteczność i bezpieczeństwo dabrafeniebu nie zostały ustalone u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF typu dzikiego lub z nieoskrzelowym rakiem płuc z mutacją BRAF typu dzikiego, dlatego dabrafenib nie powinien być stosowany u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF typu dzikiego lub z nieoskrzelowym rakiem płuc z mutacją BRAF typu dzikiego (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” oraz „Farmakodynamika”).

Dabrafenib w połączeniu z trametynibem u pacjentów, u których stwierdzono postępowanie choroby po wcześniejszej terapii inhibitora BRAF.

Dane dotyczące pacjentów przyjmujących kombinację dabrafeniebu z trametynibem, u których stwierdzono postępowanie choroby po wcześniejszej terapii inhibitora BRAF, są ograniczone. Te dane wskazują, że skuteczność tej kombinacji będzie obniżona u takich pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Dlatego należy rozważyć możliwość zastosowania innych opcji leczenia przed użyciem tej kombinacji u populacji pacjentów, którzy otrzymali wcześniejsze leczenie inhibitorami BRAF. Kolejność stosowania leków po postępowaniu choroby po wcześniejszej terapii inhibitora BRAF nie została ustalona.

Nowotwory nowo powstałe. Nowotwory nowo powstałe, skórne i nieskórne, mogą wystąpić podczas stosowania dabrafeniebu jako monoterapii lub w połączeniu z trametynibem.

Nowotwory skórne.

Rak płaskokomórkowy skóry (RPS). U pacjentów otrzymujących dabrafenib jako monoterapię oraz w połączeniu z trametynibem odnotowano przypadki rozwoju raka płaskokomórkowego skóry (w tym przypadki sklasyfikowane jako keratoakantoma). W badaniach klinicznych III fazy MEK115306 i MEK116513 u pacjentów z nierezekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem RPS wystąpił u 10 % (22/211) pacjentów przyjmujących dabrafenib jako monoterapię oraz u 18 % (63/349) pacjentów przyjmujących wemurafenib jako monoterapię, odpowiednio. W populacji kompleksowej oceny bezpieczeństwa z przerzutowym czerniakiem i rozsianym nieoskrzelowym rakiem płuc rak płaskokomórkowy skóry obserwowano u 2 % (19/1076) pacjentów przyjmujących dabrafenib w połączeniu z trametynibem. Mediana czasu do pierwszego rozpoznania RPS w badaniu MEK115306 wynosiła 223 dni (zakres od 56 do 510 dni) w grupie terapii kombinowanej oraz 60 dni (zakres od 9 do 653 dni) w grupie monoterapii dabrafeniebem. W badaniu III fazy BRF115532 (COMBI-AD) leczenia adiuwantowego czerniaka rak płaskokomórkowy skóry rozwinął się u 1 % (6/435) pacjentów przyjmujących dabrafenib w połączeniu z trametynibem, w porównaniu do 1 % (5/432) pacjentów przyjmujących placebo. Średni czas do rozwoju raka płaskokomórkowego skóry w grupie terapii kombinowanej wynosił około 18 tygodni podczas badania leczenia adiuwantowego. W grupie placebo czas ten wynosił 33 tygodnie.

Zaleca się przeprowadzenie badania skóry przed rozpoczęciem terapii dabrafeniebem oraz co miesięczne monitorowanie podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Monitorowanie należy kontynuować przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii dabrafeniebem lub do rozpoczęcia innej terapii przeciwnowotworowej.

W przypadku wystąpienia RPS leczenie powinno być przeprowadzone chirurgicznie, a terapia dabrafeniebem powinna być kontynuowana bez modyfikacji dawki. Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia jakichkolwiek zmian na skórze należy natychmiast powiadomić lekarza.

Nowotwór pierwotny czerniaka. W trakcie badań klinicznych zgłaszano przypadki nowotworów pierwotnych czerniaka. Te przypadki wykryto w ciągu pierwszych 5 miesięcy terapii, nowotwory leczono chirurgicznie i nie wymagały one modyfikacji dawki. Monitorowanie zmian patologicznych skóry należy prowadzić zgodnie z opisem powyżej dla raka płaskokomórkowego skóry.

Nowotwór nieskórny wtórny/powtarzający się. W badaniach in vitro zaobserwowano paradoksalną aktywację kinazy aktywowanej przez mitogeny (MAP kinazy), która występuje w komórkach z BRAF typu dzikiego z mutacjami RAS pod wpływem inhibitorów BRAF. Może to prowadzić do zwiększonego ryzyka nieskórnych nowotworów złośliwych podczas stosowania dabrafeniebu w obecności mutacji RAS. Przypadki pojawienia się nowotworów złośliwych związanych z RAS odnotowano zarówno przy stosowaniu innego inhibitora BRAF (przewlekła białaczka mielomonocytarna i nieskórny rak płaskokomórkowy głowy i szyi), jak i przy stosowaniu dabrafeniebu w połączeniu z inhibitorami MEK, trametynibem (rak jelita grubego, rak trzustki).

Przed rozpoczęciem przyjmowania leku należy przeprowadzić badanie głowy i szyi pacjentów, w tym co najmniej wizualny przegląd błony śluzowej jamy ustnej i palpację węzłów chłonnych, a także przeprowadzić tomografię komputerową (TK) narządów klatki piersiowej/brzucha. Podczas leczenia pacjentów należy badać zgodnie z wskazaniami klinicznymi, co może obejmować przegląd głowy i szyi co 3 miesiące oraz TK narządów klatki piersiowej/brzucha co 6 miesięcy. Przegląd strefy okołoodbytowej i narządów miednicy (u kobiet) zaleca się przed i na końcu leczenia lub w przypadku klinicznych wskazań do przeprowadzenia badania. Badanie krwi należy przeprowadzać zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Korzyści i ryzyka związane ze stosowaniem dabrafeniebu należy dokładnie rozważyć u pacjentów z wywiadem choroby nowotworowej lub z trwającym rakiem związanym z mutacjami RAS. W przypadku stosowania w połączeniu z dabrafeniebem modyfikacja dawki trametynibu nie jest wymagana.

Po zakończeniu przyjmowania dabrafeniebu należy kontynuować badania w celu wykrycia nieskórnych wtórnych/powtarzających się nowotworów złośliwych przez 6 miesięcy lub do rozpoczęcia innej terapii przeciwnowotworowej. Wykryte zmiany patologiczne należy leczyć zgodnie z zatwierdzonymi praktykami klinicznymi.

Krwawienia. U pacjentów przyjmujących kombinację dabrafeniebu z trametynibem obserwowano krwawienia, w tym istotne krwawienia i śmiertelne krwawienia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z instrukcją do trametynibu przeznaczoną do stosowania medycznego (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Zaburzenia wzroku. W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących dabrafenib jako monoterapię oraz w połączeniu z trametynibem odnotowano reakcje okulistyczne, w tym zapalenie tuniczki naczyniowej oka (uveitis), irydocyklit i zapalenie tęczówki. Podczas terapii pacjenci powinni być regularnie monitorowani pod kątem objawów i objawów wzrokowych (np. zmiany wzroku, światłowstrętu i bólu oczu).

Modyfikacja dawki nie jest wymagana, o ile stosowanie skutecznych leków miejscowych pozwala kontrolować stan zapalny oka. Jeśli uveitis nie odpowiada na miejscowe leczenie okularne, należy odłożyć stosowanie dabrafeniebu do ustąpienia stanu zapalnego oka, a następnie wznowić leczenie, zmniejszając dawkę o jeden poziom. W przypadku stosowania w połączeniu z dabrafeniebem po zdiagnozowaniu uveitis modyfikacja dawki trametynibu nie jest wymagana.

Podczas stosowania dabrafeniebu w połączeniu z trametynibem może dojść do odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki i zamknięcia żył siatkówki. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z instrukcją do trametynibu przeznaczoną do stosowania medycznego (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”). W przypadku zdiagnozowania zamknięcia żył siatkówki lub odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki po zastosowaniu dabrafeniebu w połączeniu z trametynibem modyfikacja dawki dabrafeniebu nie jest wymagana.

Hipertermia. Przypadki gorączki odnotowano podczas stosowania dabrafeniebu jako monoterapii oraz w połączeniu z trametynibem: u 1 % pacjentów wystąpiły poważne objawy hipertermii nieinfekcyjnej, definiowane jako gorączka z silnym dreszczem, odwodnieniem, hipotensją i/lub ostrym przerównym niewydolnością nerek u pacjentów z początkowo normalną funkcją nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Rozpoczęcie poważnej nieinfekcyjnej gorączki obserwowano zazwyczaj w ciągu pierwszego miesiąca terapii. Pacjenci z objawami poważnej nieinfekcyjnej gorączki dobrze odpowiadali na przerwanie terapii i/lub zmniejszenie dawki oraz na leczenie wspierające.

Podczas stosowania terapii kombinowanej częstość i nasilenie hipertermii zwiększyły się. W grupie terapii kombinowanej badania MEK115306 hipertermia wystąpiła u 57 % (119/209) pacjentów, w tym u 7 % – stopnia 3, w porównaniu z grupą monoterapii dabrafeniebem, w której hipertermia wystąpiła u 33 % (69/211) pacjentów, w tym u 2 % – stopnia 3. W badaniu II fazy BRF113928 z udziałem pacjentów z rozsianym nieoskrzelowym rakiem płuc częstość i nasilenie gorączki nieco wzrosły podczas stosowania dabrafeniebu w połączeniu z trametynibem (48%, 3% stopnia 3) w porównaniu z monoterapią dabrafeniebem (39%, 2% stopnia 3). W badaniu III fazy BRF115532 leczenia adiuwantowego czerniaka częstość i nasilenie gorączki były wyższe w grupie przyjmowania dabrafeniebu w połączeniu z trametynibem (67 %; 6 % stopnia 3/4) w porównaniu z grupą placebo (15 %; < 1 % stopnia 3).

Spośród pacjentów z nierezekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem, którzy przyjmowali dabrafenib w połączeniu z trametynibem i u których rozwinęła się hipertermia, u niemal połowy objaw ten pojawił się po raz pierwszy w ciągu pierwszego miesiąca terapii, a u około jednej trzeciej pacjentów obserwowano trzy lub więcej przypadków.

Leczenie (dabrafeniebem w przypadku monoterapii oraz trametynibem i dabrafeniebem w przypadku terapii kombinowanej) należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi podwyższenie temperatury ≥ 38 ºC (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W przypadku nawrotu terapię można również przerwać przy pierwszych objawach gorączki. Należy rozpocząć leczenie lekami przeciwgorączkowym, takimi jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć możliwość zastosowania kortykosteroidów doustnych, jeśli leki przeciwgorączkowe są niewystarczające. Pacjentów należy przebadać pod kątem objawów i objawów infekcji. Terapię można wznowić po ustąpieniu gorączki. Jeśli gorączka jest związana z innymi poważnymi objawami lub objawami, terapię należy wznowić w zmniejszonej dawce po ustąpieniu gorączki, zgodnie z wskazaniami klinicznymi (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Skurcz frakcji wyrzutu lewej komory/dysfunkcja lewej komory. Otrzymano doniesienia, że dabrafenib w połączeniu z trametynibem może zmniejszać frakcję wyrzutu lewej komory (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z instrukcją do trametynibu przeznaczoną do stosowania medycznego (patrz sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”). W przypadku stosowania w połączeniu z trametynibem modyfikacja dawki dabrafeniebu nie jest wymagana.

Niewydolność nerek. Niewydolność nerek wystąpiła u < 1 % pacjentów przyjmujących dabrafenib jako monoterapię oraz u ≤ 1 % pacjentów przyjmujących dabrafenib w połączeniu z trametynibem i była zazwyczaj związana z hipertermią i odwodnieniem oraz dobrze odpowiadała na przerwanie leczenia i leczenie wspierające. Zarejestrowano przypadki gruźliczego zapalenia nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Podczas terapii należy kontrolować poziom kreatyniny w surowicy. W przypadku podwyższenia poziomu kreatyniny terapię dabrafeniebem można przerwać zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Stosowanie dabrafeniebu u pacjentów z niewydolnością nerek (kreatynina > 1,5 od górnej granicy normy) nie było badane, dlatego w takich przypadkach lek należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia ze strony wątroby. W trakcie badań klinicznych dabrafeniebu w połączeniu z trametynibem odnotowano niepożądane zjawiska ze strony wątroby (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U pacjentów otrzymujących leczenie dabrafeniebem w połączeniu z trametynibem zaleca się oznaczenie wskaźników funkcji wątroby co cztery tygodnie przez 6 miesięcy po rozpoczęciu terapii trametynibem. Zgodnie z wskazaniami klinicznymi monitorowanie funkcji wątroby może być kontynuowane dalej. Aby uzyskać dodatkowe informacje, patrz instrukcja do trametynibu przeznaczona do stosowania medycznego.

Podwyższone ciśnienie tętnicze

Otrzymano doniesienia o podwyższeniu ciśnienia tętniczego podczas stosowania dabrafeniebu w połączeniu z trametynibem u pacjentów z istniejącą lub bez hipertensji (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z instrukcją do trametynibu przeznaczoną do stosowania medycznego.

Choroba płuc międzywistowatych (CHP)/zapalenie płuc

W trakcie badań klinicznych dabrafeniebu w połączeniu z trametynibem obserwowano przypadki zapalenia płuc lub CHP. Aby uzyskać dodatkowe informacje, patrz instrukcja do trametynibu przeznaczona do stosowania medycznego. Jeśli dabrafenib jest stosowany w połączeniu z trametynibem, leczenie dabrafeniebem może być kontynuowane w tej samej dawce.

Wysypka

Wysypka została zarejestrowana u około 24 % pacjentów w badaniach klinicznych dabrafeniebu w połączeniu z trametynibem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W większości przypadków wysypka miała nasilenie stopnia 1 lub 2 i nie wymagała przerwania leczenia ani zmniejszenia dawki. Aby uzyskać dodatkowe informacje, patrz instrukcja do trametynibu przeznaczona do stosowania medycznego.

Rabdomyoliza

Otrzymano doniesienia o wystąpieniu ostrego martwicy mięśni szkieletowych u pacjentów przyjmujących dabrafenib w połączeniu z trametynibem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Aby uzyskać dodatkowe informacje, patrz instrukcja do trametynibu przeznaczona do stosowania medycznego.

Zapalenie trzustki. Zapalenie trzustki wystąpiło u < 1 % pacjentów przyjmujących dabrafenib jako monoterapię oraz w połączeniu z trametynibem w trakcie badań klinicznych z udziałem pacjentów z nierezekcyjnym lub przerzutowym czerniakiem oraz u około 4% pacjentów przyjmujących dabrafenib w połączeniu z trametynibem w trakcie badania klinicznego z udziałem pacjentów z nieoskrzelowym rakiem płuc. Jeden z przypadków wystąpił w pierwszym dniu stosowania dabrafeniebu u pacjenta z przerzutowym czerniakiem i powtórzył się po ponownym podaniu leku w zmniejszonej dawce. W badaniu leczenia adiuwantowego czerniaka zapalenie trzustki wystąpiło u < 1 % (1/435) pacjentów przyjmujących dabrafenib w połączeniu z trametynibem i nie wystąpiło u żadnego pacjenta z grupy placebo. Należy natychmiast przeprowadzić badanie w przypadku nieuzasadnionego bólu brzucha, w tym oznaczenie poziomów amylazy i lipazy w surowicy. Należy dokładnie monitorować pacjentów przy ponownym rozpoczęciu terapii dabrafeniebem po epizodzie zapalenia trzustki.

Zakrzepica żył głębokich/udrzewienie płuc. Podczas stosowania dabrafeniebu w połączeniu z trametynibem może dojść do udrzwienia płuc lub zakrzepicy żył głębokich. Jeśli u pacjentów wystąpią objawy udrzwienia płuc lub zakrzepicy żył głębokich, takie jak duszność, ból w klatce piersiowej lub obrzęk ręki lub nogi, należy natychmiast skorzystać z pomocy medycznej. W przypadku udrzwienia płuc stanowiącego zagrożenie dla życia należy przerwać stosowanie trametynibu i dabrafeniebu.

Ciężkie działania niepożądane ze strony skóry

Podczas leczenia kombinacją dabrafenib/trametynib zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony skóry (SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona i reakcję na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogą być groźne dla życia lub śmiertelne. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy poinformować o tych objawach i dokładnie monitorować reakcje skórne. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na obecność SCARs, należy odstawić dabrafenib i trametynib.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

U pacjentów przyjmujących dabrafenib w połączeniu z trametynibem zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy i perforacji przewodu pokarmowego, w tym zakończone śmiertelnie (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Aby uzyskać dodatkowe informacje, patrz instrukcja do trametynibu (sekcja „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania”).

Hemofagocytarny limfogranulomatoza

W okresie pogwarancyjnym u pacjentów przyjmujących dabrafenib w połączeniu z trametynibem odnotowano przypadki hemofagocytarnego limfogranulomatozy (HLH). Należy ostrożnie stosować dabrafenib w połączeniu z trametynibem. Jeśli potwierdzono HLH, należy przerwać stosowanie dabrafeniebu i trametynibu i rozpocząć leczenie HLH.

Wpływ innych substancji na dabrafenib. Dabrafenib jest substratem CYP2C8 i CYP3A4. Należy unikać stosowania silnych induktorów tych enzymów, jeśli to możliwe, ponieważ mogą one zmniejszać skuteczność dabrafeniebu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wpływ dabrafeniebu na inne leki. Dabrafenib jest induktorem enzymów metabolizmu, co może prowadzić do utraty skuteczności wielu często stosowanych leków (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W związku z tym analiza stosowania leków (DUR) jest bardzo ważna przy rozpoczynaniu leczenia dabrafeniebem. Należy unikać jednoczesnego stosowania dabrafeniebu z lekami, które są wrażliwymi substratami niektórych enzymów lub transporterów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”), jeśli monitorowanie skuteczności i korekta dawki nie są możliwe.

Jednoczesne stosowanie dabrafeniebu z warfaryną może prowadzić do zmniejszenia skuteczności warfaryny. Należy zachować ostrożność i przewidzieć dodatkowe monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR), jeśli dabrafenib jest stosowany jednocześnie z warfaryną i po zakończeniu terapii dabrafeniebem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Jednoczesne stosowanie dabrafeniebu z dystalinem może prowadzić do zmniejszenia skuteczności dystaliny. Należy zachować ostrożność i przewidzieć dodatkowe monitorowanie poziomu dystaliny (substrat transportera) w przypadku jednoczesnego stosowania dabrafeniebu i po zakończeniu terapii dabrafeniebem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Sarkoidoza

Zgłaszano przypadki sarkoidozy u pacjentów przyjmujących trametynib w połączeniu z dabrafeniebem, głównie z zaangażowaniem skóry, płuc, oczu i węzłów chłonnych. W większości przypadków leczenie trametynibem i dabrafeniebem kontynuowano. W przypadku postawienia rozpoznania sarkoidozy należy rozważyć odpowiednie leczenie. Ważne jest, aby nie traktować sarkoidozy jako postępowania choroby.

Stosowanie w okresie ciąży i karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/kontrakcja u kobiet. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wiarygodne metody antykoncepcji przez cały okres leczenia oraz przez 2 tygodnie po zakończeniu stosowania dabrafeniebu i 16 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki trametynibu w przypadku stosowania w połączeniu z dabrafeniebem. Dabrafenib może zmniejszać skuteczność doustnych lub systemowych środków antykoncepcyjnych hormonalnych, dlatego należy stosować skuteczną alternatywną metodę antykoncepcji (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ciąża. Brak danych dotyczących stosowania dabrafeniebu u ciężarnych kobiet. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność reprodukcyjną i embriofetotoksyczność, w tym efekty teratogenne. Dabrafenib należy przepisać ciężarnym tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla kobiety przewyższa ryzyko dla płodu. Jeśli pacjentka zostanie w ciąży podczas terapii dabrafeniebem, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. W przypadku stosowania w połączeniu z trametynibem patrz instrukcja do trametynibu (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży i karmienia piersią”).

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy dabrafenib przenika do mleka matki. Ponieważ wiele leków przenika do mleka matki, nie można wykluczyć ryzyka niekorzystnego wpływu na niemowlę podczas karmienia piersią. Decyzja o zakończeniu karmienia piersią lub o zakończeniu przyjmowania dabrafeniebu powinna opierać się na wynikach oceny korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z przyjmowania leku dla matki.

Plodność. Brak danych dotyczących ludzi. Dabrafenib może negatywnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet, ponieważ obserwowano działania niepożądane ze strony narządów rozrodczych samców i samic u zwierząt. Mężczyzn powinno się poinformować o potencjalnym ryzyku zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Dabrafenib ma niewielki wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami. Należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych dabrafeniebu przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania zadań wymagających aktywności umysłowej, umiejętności motorycznych lub poznawczych. Pacjentów należy poinformować o możliwości wpływu osłabienia i problemów ze wzrokiem na te rodzaje działalności.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie dabrafeniekiem należy rozpoczynać i prowadzić pod kontrolą wykwalifikowanego lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Przed rozpoczęciem stosowania dabrafenieku należy potwierdzić obecność mutacji BRAF V600 w komórkach guza, wykorzystując zwalidowaną metodę badawczą.

Skuteczność i bezpieczeństwo dabrafenieku nie zostały ustalone u pacjentów z czerniakiem z mutacją typu dzikiego BRAF, w związku z tym dabrafenek nie powinien być stosowany u pacjentów z czerniakiem z mutacją typu dzikiego BRAF (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Właściwości farmakologiczne”).

Dawki. Zalecana dawka dabrafenieku, zarówno w monoterapii, jak i w kombinacji z trametynibem, wynosi 150 mg (dwie kapsułki po 75 mg) dwa razy dziennie (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 300 mg).

W przypadku stosowania w połączeniu z dabrafenekiem zalecana dawka trametynibu wynosi 2 mg jeden raz dziennie.

Czas trwania leczenia. Terapię zaleca się kontynuować tak długo, jak długo istnieje korzyść terapeutyczna dla pacjenta lub do wystąpienia nieznośnych objawów toksyczności (patrz tabela 2). W grupie pacjentów otrzymujących terapię adiuwantną w przypadku czerniaka, leczenie należy kontynuować przez 12 miesięcy, o ile nie wystąpi nawrót choroby lub nieznośna toksyczność.

Pominięte dawki. Jeśli pominięto przyjęcie kolejnej dawki, można ją przyjąć, jeśli odstęp czasu między pominiętą a następną dawką wynosi więcej niż 6 godzin.

W przypadku pominięcia przyjęcia kolejnej dawki trametynibu, gdy dabrafenek stosowany jest w kombinacji z trametynibem, dawkę trametynibu można przyjąć, jeśli do momentu przyjęcia następnej dawki pozostało więcej niż 12 godzin.

Korekta dawki. Dostępne są dwa rodzaje kapsułek dabrafenieku – 50 mg i 75 mg – umożliwiające skuteczne dostosowanie dawki.

Kontrola działań niepożądanych może wymagać tymczasowego przerwania leczenia, zmniejszenia dawki leku lub całkowitego zakończenia terapii (patrz tabele 1 i 2).

W przypadku wystąpienia płaskokomórkowego raka skóry (PKRK) lub nowego pierwotnego czerniaka nie zaleca się zmiany dawki leku ani przerwania jego stosowania (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

W przypadku zapalenia błony naczyniowej oka (uveitis) modyfikacja dawki nie jest konieczna, o ile skuteczne leki miejscowe pozwalają kontrolować stan zapalny oka. Jeśli uveitis nie odpowiada na miejscowe leczenie okularne, należy wstrzymać stosowanie dabrafenieku do ustąpienia stanu zapalnego oka, a następnie wznowić leczenie, zmniejszając dawkę o jeden poziom (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Zalecane poziomy zmniejszenia dawki oraz zalecenia dotyczące korekty dawki przedstawiono odpowiednio w tabeli 1 i tabeli 2.

Tabela 1. Zalecane poziomy zmniejszenia dawki

Tabela 2. Schemat modyfikacji dawki dabrafenibu w zależności od stopnia nasilenia działań niepożądanych (z wyłączeniem gorączki)

W przypadku skutecznego leczenia działań niepożądanych można rozważyć możliwość ponownego zwiększenia dawki w tych samych etapach, co przy zmniejszaniu dawki. Dawka nie powinna przekraczać 150 mg dwa razy na dobę.

Gorączka

W przypadku podwyższonej temperatury ciała ≥ 38 ºC u pacjenta należy przerwać leczenie (dabrafenib w monoterapii, a także dabrafenib i trametynib w terapii skojarzonej). W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać przy pierwszych objawach gorączki. Należy rozpocząć leczenie lekami przeciwgorączkowym, takimi jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć możliwość stosowania kortykosteroidów doustnych, jeśli leki przeciwgorączkowe są niewystarczające. Pacjentów należy przebadać pod kątem objawów i oznak infekcji oraz leczyć zgodnie z lokalną praktyką w razie potrzeby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Leczenie dabrafenibem, a także dabrafenibem i trametynibem w terapii skojarzonej należy wznowić, jeśli u pacjenta nie występują objawy przez co najmniej 24 godziny, albo (1) w tej samej dawce, albo (2) w dawce zmniejszonej o jeden poziom, jeśli gorączka nawraca i/lub towarzyszą jej inne ciężkie objawy, w tym odwodnienie, hipotensja lub niewydolność nerek.

W przypadku wystąpienia toksycznych skutków związanych z leczeniem, gdy dabrafenib stosuje się w połączeniu z trametynibem, należy jednocześnie zmniejszyć dawki obu leków lub przerwać lub zakończyć terapię. Wyjątkowe sytuacje, w których modyfikacja dawki jest wymagana tylko dla jednego z dwóch leków, opisano szczegółowo poniżej i dotyczą one takich stanów, jak uveitis, złośliwe nowotwory pozaskórne z mutacją RAS, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory, okluzja żyły siatkówki, odklejenie pigmentowego nabłonka siatkówki oraz choroba płucna międzywistowata/zapalenie płuc (głównie związane z trametynibem).

Wyjątki dotyczące modyfikacji dawki (gdy dawkę zmniejsza się tylko jednego z dwóch leków) w przypadku wystąpienia określonych działań niepożądanych

Uveitis – modyfikacja dawki nie jest wymagana, dopóki stosowanie

W przypadku uveitis skuteczne leki miejscowe pomagają kontrolować zapalenie oczu. Jeśli uveitis nie odpowiada na miejscowe leczenie okularne, należy odłożyć stosowanie dabrafenibu do ustąpienia zapalenia oczu, a następnie wznowić leczenie, zmniejszając dawkę o jeden poziom (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Złośliwe nowotwory pozaskórne z mutacją RAS

Przed kontynuacją leczenia dabrafenibem u pacjentów z pozaskórnymi złośliwymi nowotworami z mutacją RAS należy rozważyć korzyści i ryzyko. W przypadku stosowania w połączeniu z dabrafenibem modyfikacja dawki trametynibu nie jest wymagana.

Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)/dysfunkcja lewej komory

W celu uzyskania zaleceń dotyczących modyfikacji dawki trametynibu w przypadku stosowania dabrafenibu w połączeniu z trametynibem, bezwzględne zmniejszenie wartości LVEF o > 10% w porównaniu z wartością wyjściową oraz wartość frakcji wyrzutowej poniżej dolnej granicy normy instytucjonalnej (LLN) – patrz ulotka do trametynibu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W przypadku stosowania w połączeniu z trametynibem modyfikacja dawki dabrafenibu nie jest wymagana.

Okluzja żyły siatkówki (OVS) i odklejenie pigmentowego nabłonka siatkówki (ONPS)

W celu uzyskania zaleceń dotyczących modyfikacji dawki trametynibu u pacjentów zgłaszających nowe zaburzenia wzroku, takie jak pogorszenie wzroku centralnego, zamazanie widzenia lub utrata wzroku w dowolnym czasie stosowania terapii skojarzonej dabrafenibem i trametynibem, patrz ulotka do trametynibu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W przypadku potwierdzonych przypadków OVS lub ONPS modyfikacja dawki dabrafenibu nie jest wymagana, gdy stosowany jest w połączeniu z trametynibem.

Choroba płucna międzywistowata (ILD)/zapalenie płuc

W celu uzyskania zaleceń dotyczących modyfikacji dawki trametynibu u pacjentów otrzymujących dabrafenib w połączeniu z trametynibem i u których podejrzewa się ILD lub zapalenie płuc, w tym u pacjentów, u których wystąpiły nowe lub postępujące istniejące objawy ze strony płuc, a objawy obejmują kaszel, duszność, hipoksję, wypływ do opłucnej lub infiltraty, do uzyskania wyników badań klinicznych – patrz ulotka do trametynibu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W przypadku ILD lub zapalenia płuc modyfikacja dawki dabrafenibu nie jest wymagana w przypadku stosowania w połączeniu z trametynibem.

Pacjenci nieeuropejskiej rasy. Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabrafenibu u pacjentów nieeuropejskiej rasy są ograniczone. Analiza farmakokinetyczna grupy pacjentów nie wykazała klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce dabrafenibu między pacjentami europejskiej i azjatyckiej rasy. Korekta dawki dabrafenibu u pacjentów azjatyckiej rasy nie jest wymagana.

Pacjenci w wieku podeszłym. Pacjentom powyżej 65 roku życia nie wymaga się specjalnej korekty dawki początkowej.

Upośledzenie funkcji nerek. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek korekta dawki nie jest wymagana. Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek, dlatego potencjalnej potrzeby korekty dawki nie można określić (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Dabrafenib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji nerek, zarówno jako monoterapię, jak i w połączeniu z trametynibem.

Upośledzenie funkcji wątroby. Brak danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby, dlatego potencjalnej potrzeby korekty dawki nie można określić (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Metabolizm w wątrobie i wydzielanie z żółcią są głównymi drogami eliminacji dabrafenibu i jego metabolitów; u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby może wystąpić zwiększone narażenie. Dabrafenib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.

Sposób stosowania. Tafinlar® jest przeznaczony do doustnego stosowania. Kapсуłki należy połykać całe, popijając szklanką wody. Nie należy ich żuć, kruszyć ani mieszać z jedzeniem lub napojami z powodu chemicznej niestabilności dabrafenibu.

Zaleca się przyjmowanie dawek dabrafenibu codziennie o tej samej porze, zachowując interwał około 12 godzin między dawkami. Gdy dabrafenib i trametynib stosuje się w połączeniu, dobową dawkę trametynibu należy przyjmować codziennie o tej samej porze, rano i wieczorem.

Dabrafenib należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed lub co najmniej 2 godziny po posiłku.

Jeśli po podaniu dabrafenibu u pacjenta wystąpi wymioty, nie należy podawać ponownie dawki, lecz kontynuować terapię przyjmując następną zaplanowaną dawkę.

Aby uzyskać informacje dotyczące sposobu stosowania trametynibu w połączeniu z dabrafenibem, patrz ulotka do trametynibu.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dabrafenibu u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych klinicznych.

Przedawkowanie.

Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania dabrafenibu. W przypadku przedawkowania pacjent powinien otrzymać leczenie wspierające z odpowiednim monitorowaniem w razie potrzeby.

Skutki uboczne

Profil bezpieczeństwa opiera się na danych z pięciu badań klinicznych monoterapii z udziałem 578 pacjentów z nierezektywnym lub przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF V600, którzy otrzymywali dabrafenieb w dawce 150 mg dwa razy dziennie. Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi (≥15%), o których zgłaszano podczas stosowania dabrafeniebu, były hiperkeratoza, ból głowy, gorączka, ból stawów, osłabienie, nudności, brodawki, alopecia, wysypka oraz wymioty.

Bezpieczeństwo dabrafeniebu w połączeniu z trametynibem oceniano w ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa z udziałem 1076 pacjentów z nierezektywnym lub przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF V600, czerniakiem stadium III z mutacją BRAF V600 po pełnej resekcji (terapia adiuwantna) oraz zaawansowanym nieoskrzokowym rakiem płuc z mutacją BRAF V600, którzy otrzymywali dabrafenieb w dawce 150 mg dwa razy dziennie oraz trametynib w dawce 2 mg jeden raz dziennie. Spośród tych pacjentów 559 otrzymywało terapię kombinowaną w leczeniu czerniaka z mutacją BRAF V600 w ramach dwóch randomizowanych badań klinicznych fazy III: MEK115306 (COMBI-d) i MEK116513 (COMBI-v), 435 otrzymywało kombinację w ramach terapii adiuwantnej czerniaka stadium III z mutacją BRAF V600 po pełnej resekcji w ramach randomizowanego badania fazy III BRF115532 (COMBI-AD), a 82 pacjentów otrzymywało terapię kombinowaną w leczeniu zaawansowanego nieoskrzokowego raka płuc z mutacją BRAF V600 w ramach nierandomizowanego badania fazy II z wieloma grupami BRF113928.

Najczęstsze reakcje niepożądane (≥20%) podczas stosowania kombinacji dabrafeniebu i trametynibu obejmują: gorączkę, zmęczenie, nudności, ból głowy, dreszcze, biegunkę, wysypkę, ból stawów oraz wymioty.

Reakcje niepożądane związane z dabrafeniebem, zgłoszone podczas badań klinicznych i obserwacji pozarejestrowej, przedstawiono poniżej dla monoterapii dabrafeniebem (tab. 3) oraz dla dabrafeniebu w połączeniu z trametynibem (tab. 4).

Zarejestrowane reakcje niepożądane wymieniono poniżej według klas systemowo-organowych MedDRA i częstości występowania. Klasyfikacja częstości:

bardzo często ≥ 1/10
często ≥ 1/100 do < 1/10
nieczęsto ≥ 1/1000 do < 1/100
rzadko ≥ 1/10000 do < 1/1000
bardzo rzadko <1/10 000
nieznane – nie można określić na podstawie dostępnych danych

W ramach każdej grupy według częstości reakcje niepożądane przedstawiono w kolejności zmniejszającej się ciężkości.

Monoterapia dabrafeniebem

Tabela 3. Reakcje niepożądane podczas monoterapii dabrafeniebem

Leczenie z zastosowaniem kombinacji dabrafeniebu i trametynibu

Tabela 4. Reakcje niepożądane podczas stosowania dabrafeniebu w połączeniu z trametynibem

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Rak płaskokomórkowy skóry. U 10% pacjentów otrzymujących dabrafenieb wystąpiły przypadki rozwoju raka płaskokomórkowego skóry (w tym przypadki sklasyfikowane jako keratoakantoma i mieszana keratoakantoma). Około 70% przypadków zaobserwowano w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia, przy medianie czasu do wystąpienia zjawiska wynoszącej 8 tygodni. U 2% pacjentów otrzymujących dabrafenieb w połączeniu z trametynibem rozpoznano rak płaskokomórkowy skóry. Zjawiska te pojawiły się później niż przy stosowaniu dabrafeniebu jako monoterapii, przy medianie czasu do wystąpienia zjawiska wynoszącej 18–31 tygodni. Wszyscy pacjenci, u których rozwinął się rak płaskokomórkowy skóry i którzy otrzymywali dabrafenieb jako monoterapię, oraz wszyscy pacjenci otrzymujący leczenie skojarzone kontynuowali terapię bez korekty dawki.

Nowotwór pierwotny czerniaka. W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem dabrafeniebu zgłaszano przypadki nowych pierwotnych czerniaków, które leczono chirurgicznym usunięciem i nie wymagały korekty dawki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). W ramach badania fazy II z udziałem pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (BRF113928) nie odnotowano żadnych nowych przypadków pierwotnego czerniaka.

Nowotwór złośliwy poza skórą. Aktywacja mitogenaktywowanej kinazy białkowej (MAP kinazy), obserwowana w komórkach z BRAF typu dzikiego pod wpływem inhibitorów BRAF, może prowadzić do zwiększonego ryzyka nowotworów złośliwych poza skórą, w tym nowotworów z mutacjami RAS. Nowotwory złośliwe poza skórą w trakcie kompleksowej oceny bezpieczeństwa zaobserwowano u 1% (6/586) pacjentów otrzymujących dabrafenieb jako monoterapię oraz u ≤1% (8/1076) pacjentów otrzymujących dabrafenieb w połączen游戏副本 z trametynibem. Konieczne jest monitorowanie stanu pacjentów zgodnie z wskazaniami klinicznymi.

Krwawienie. U pacjentów otrzymujących kombinację dabrafeniebu z trametynibem obserwowano krwawienia, w tym znaczące krwawienia i śmiertelne krwawienia. Aby uzyskać dodatkowe informacje, patrz instrukcja do użytku medycznego trametynibu.

Obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory. W trakcie kompleksowej oceny bezpieczeństwa u 6% (65/1076) pacjentów otrzymujących dabrafenieb w połączeniu z trametynibem zaobserwowano skrócenie FWLK. Większość przypadków była bezobjawowa i odwracalna. Pacjenci z FWLK poniżej instytucjonalnej dolnej granicy normy nie byli włączani do badań klinicznych z dabrafeniebem. Dabrafenieb w połączeniu z trametynibem należy stosować z ostrożnością u pacjentów z chorobami, które mogą zaburzać funkcję lewej komory. Aby uzyskać dodatkowe informacje, patrz instrukcja do użytku medycznego trametynibu.

Hipertermia.

W trakcie badań klinicznych dabrafeniebu jako monoterapii oraz w połączeniu z trametynibem odnotowano przypadki gorączki, przy czym przy stosowaniu terapii skojarzonej częstotliwość i ciężkość gorączki wzrosły (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). U około połowy pacjentów przyjmujących dabrafenieb w połączeniu z trametynibem, u których rozwinęła się hipertermia, objaw ten po raz pierwszy pojawił się w ciągu pierwszego miesiąca terapii, a u około jednej trzeciej pacjentów wystąpiły trzy lub więcej epizodów.

U 1% pacjentów wystąpiły poważne objawy hipertermii niezakaźnego pochodzenia, opisywane jako gorączka towarzysząca ciężkiemu dreszczom, odwodnieniu, hipotensji i/lub ostrej przednerkowej niewydolności nerek u pacjentów z normalną początkową funkcją nerek (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Rozpoczęcie poważnej niezakaźnej gorączki obserwowano zazwyczaj w ciągu pierwszego miesiąca terapii. Pacjenci z objawami poważnej niezakaźnej gorączki dobrze reagowali na przerwanie terapii i/lub zmniejszenie dawki oraz leczenie wspierające (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia ze strony wątroby

W badaniach klinicznych z zastosowaniem dabrafeniebu w połączeniu z trametynibem odnotowano niepożądane zdarzenia ze strony wątroby. Aby uzyskać dodatkowe informacje, patrz instrukcja do użytku medycznego trametynibu.

Nadciśnienie.

W przypadku stosowania dabrafeniebu w połączeniu z trametynibem u pacjentów z istniejącym nadciśnieniem lub bez niego zaobserwowano wzrost ciśnienia tętniczego. Ciśnienie tętnicze należy mierzyć na początku badania i kontrolować w trakcie leczenia, stosując w razie potrzeby standardowe leczenie nadciśnienia.

Artrologia. Przypadki artrologii obserwowano bardzo często w trakcie badań klinicznych dabrafeniebu zarówno jako monoterapii (25%), jak i w połączeniu z trametynibem (około 25%), choć zazwyczaj miały one stopień ciężkości 1 i 2, a o ciężkości stopnia 3 informowano rzadko (1%), przypadki stopnia 4 nie były obserwowane.

Hipofosfatemia. Przypadki hipofosfatemii odnotowano w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem dabrafeniebu jako monoterapii (7%) oraz dabrafeniebu w połączeniu z trametynibem (4%). Należy zaznaczyć, że około połowa tych przypadków przy stosowaniu dabrafeniebu jako monoterapii (4%) oraz ≤1% przy stosowaniu dabrafeniebu w połączeniu z trametynibem miała ciężkość stopnia 3.

Zapalenie trzustki. Przypadki zapalenia trzustki odnotowano u pacjentów otrzymujących dabrafenieb jako monoterapię oraz w połączeniu z trametynibem. W przypadku nieuzasadnionego bólu brzucha należy natychmiast przeprowadzić badanie, w tym oznaczenie poziomów amylazy i lipazy we krwi. Konieczne jest staranne obserwowanie pacjentów po ponownym rozpoczęciu terapii dabrafeniebem po epizodzie zapalenia trzustki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Niewydolność nerek. Niewydolność nerek spowodowana azotemią związaną z hipertermią lub nefrytem granulomatycznym występowała rzadko; jednak brak badań dotyczących stosowania dabrafeniebu u pacjentów z niewydolnością nerek (kreatynina > 1,5 razy od górnej granicy normy). W takich przypadkach lek należy stosować z ostrożnością (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Specjalne grupy pacjentów

Pacjenci starsi. Spośród ogólnej liczby pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych z dabrafeniebem (N = 578), 22% miało wiek od 65 lat, 6% od 75 lat. W porównaniu z młodszymi pacjentami (<65 lat) więcej pacjentów ≥65 lat doświadczyło działań niepożądanych, które doprowadziły do zmniejszenia dawki badanego leku (22% w porównaniu z 12%) lub przerwania terapii (39% w porównaniu z 27%). Ponadto u pacjentów starszych obserwowano więcej poważnych działań niepożądanych w porównaniu z młodszymi pacjentami (41% w porównaniu z 22%). Nie wykazano ogólnych różnic w skuteczności.

W trakcie kompleksowej oceny bezpieczeństwa stosowania dabrafeniebu w połączeniu z trametynibem (n=1076) wiek 265 pacjentów (25%) wynosił ≥65 lat; wiek 62 pacjentów (6%) wynosił ≥75 lat.

We wszystkich badaniach klinicznych liczba pacjentów w wieku <65 lat i pacjentów w wieku ≥65 lat, u których wystąpiły działania niepożądane, była podobna. W porównaniu z pacjentami w wieku <65 lat pacjenci w wieku ≥65 lat byli bardziej skłonni do rozwoju działań niepożądanych prowadzących do przerwania stosowania leku, zmniejszenia dawki i przerwania leczenia.

Dabrafenieb w połączeniu z trametynibem u pacjentów z przerzutami do mózgu

Bezpieczeństwo i skuteczność kombinacji dabrafeniebu i trametynibu oceniano w otwartym badaniu fazy II z wieloma grupami u pacjentów z czerniakiem BRAF V600 z przerzutami do mózgu. Profil bezpieczeństwa obserwowany u tych pacjentów odpowiadał zintegrowanemu profilowi bezpieczeństwa kombinacji.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Pracownikom medycznym i farmaceutycznym, a także pacjentom lub ich prawnym przedstawicielom należy zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w suchym i ciemnym miejscu w oryginalnym opakowaniu i nie usuwać pochłaniacza wilgoci. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Białe, nieprzezroczyste butelki z polietylenu o wysokiej gęstości z polipropylenowymi nakrętkami zabezpieczonymi przed otwarciem przez dzieci, po 120 kapsułek w butelce. Każda butelka zawiera pochłaniacz wilgoci z krzemionką.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

1. Seria:

«Glaxo Wellcome S.A.», Hiszpania /
«Glaxo Wellcome S.A.», Spain.

1. Seria:

«Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC», Słowenia /
«Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC», Slovenia.

Miejsce produkcji i adresy siedzib działalności.

1. «Glaxo Wellcome S.A.»,
   Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Hiszpania /
   «Glaxo Wellcome S.A.»,
   Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.

2. «Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC»,
   Verovškova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Słowenia /
   «Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC»,
   Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenia.