Tafinlar®
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Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TAFINLAR® (TAFINLAR®)
Composición:
Principio activo: dabrafenib;
1 cápsula contiene 50 mg o 75 mg de dabrafenib (en forma de mesilato de dabrafenib);
Excipientes: celulosa microcristalina, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro;
cubierta de la cápsula: óxido de hierro rojo (E 172), dióxido de titanio (E 171), hipromelosa (E 464), tinta S-1-17822 o S-1-17823 (laca, óxido de hierro negro (E 172), propilenglicol (E 1520), hidróxido de amonio (E 527), alcohol butílico, alcohol isopropílico).
Forma farmacéutica. Cápsulas duras.
Características físico-químicas principales: cápsula de 50 mg: cápsula opaca compuesta por cuerpo oscuro rojo y tapa oscura roja; en la tapa de la cápsula se encuentra impreso el código GS TEW, en el cuerpo de la cápsula se encuentra impreso la dosificación 50 mg; cápsula de 75 mg: cápsula opaca compuesta por cuerpo oscuro rosado y tapa oscura rosada; en la tapa de la cápsula se encuentra impreso el código GS LHF, en el cuerpo de la cápsula se encuentra impreso la dosificación 75 mg.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de proteína quinasa. Inhibidores de la serina-treonina quinasa B-Raf (BRAF).
Código ATC L01E C02.
Propiedades farmacodinámicas.
Mecanismo de acción.
Dabrafenib es un inhibidor de las quinasas de la familia RAF. Las mutaciones oncogénicas en el gen BRAF provocan la activación constitutiva de la vía metabólica RAS/RAF/MEK/ERK. Se han detectado mutaciones en el gen BRAF con alta frecuencia en ciertos tipos de tumores, incluyendo aproximadamente el 50 % de los melanomas. La mutación más común en el gen BRAF es la mutación V600E, que representa aproximadamente el 90 % de todas las mutaciones BRAF en el melanoma.
Dabrafenib también inhibe las enzimas BRAF y CRAF del tipo silvestre con valores de IC50 de 3,2 y 5,0 nM, respectivamente. Dabrafenib inhibe el crecimiento de células de melanoma con mutación en el gen BRAF V600 in vitro e in vivo.
Datos preclínicos obtenidos en ensayos bioquímicos mostraron que dabrafenib inhibe las quinasas BRAF con mutaciones en el codón 600 activador (tabla 1).
Tabla 1. Actividad inhibitoria de dabrafenib frente a quinasas de la familia RAF
| Cinasa |
Concentración inhibitoria 50 (nmol/l) |
| BRAF V600E |
0,65 |
| BRAF V600K |
0,50 |
| BRAF V600D |
1,8 |
| BRAF WT |
3,2 |
| CRAF WT |
5,0 |
Dabrafenib demostró supresión de la vía de señalización del biomarcador farmacodinámico (ERK fosforilada), así como inhibición del crecimiento de líneas celulares de melanoma con mutación BRAF V600 in vitro y en modelos experimentales animales.
En sujetos con melanoma que expresan BRAF con mutación V600, el tratamiento con dabrafenib provocó inhibición de la ERK fosforilada en el tumor en comparación con los niveles basales.
Combinación con trametinib
Trametinib es un inhibidor alostérico reversible y altamente selectivo de la activación de la quinasa 1 regulada por señales extracelulares (MEK1) y MEK2, y de la actividad de las quinasas. Las proteínas MEK son componentes de la vía de señalización regulada por quinasas extracelulares (ERK).
Por lo tanto, trametinib y dabrafenib inhiben dos quinasas, MEK y RAF, por lo que su combinación proporciona una inhibición conjunta. La combinación de dabrafenib con trametinib mostró actividad antitumoral en líneas celulares de melanoma con mutación BRAF V600 in vitro y retrasó la aparición de resistencia en xenoinjertos de melanoma con mutación BRAF V600 in vivo.
Determinación de la mutación BRAF. Antes de iniciar el tratamiento con dabrafenib, debe confirmarse la presencia de la mutación BRAF V600 en las células tumorales mediante un método de ensayo validado. En los estudios clínicos de Fase II y III, la selección de pacientes para la inclusión requería la realización de una prueba principal para detectar la mutación BRAF V600, utilizando un análisis de mutación BRAF en muestras tumorales recientes disponibles. La lesión primaria o metastásica se analizó únicamente con fines investigacionales (IUO). IUO es un método de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) específica de alelo, realizado sobre ADN extraído de muestras de tejido tumoral fijadas en formalina y embebidas en parafina (FFPE). El análisis fue diseñado específicamente para diferenciar las mutaciones V600E y V600K. Solo los sujetos con tumores positivos para las mutaciones V600E o V600K de BRAF cumplían con los criterios de inclusión en el estudio.
Posteriormente, todas las muestras tumorales se analizaron nuevamente mediante el ensayo validado THxID BRAF de bioMérieux (bMx), con marcado CE. El ensayo THxID BRAF bMx es una PCR específica de alelo realizada sobre ADN extraído de muestras FFPE de tejido tumoral. El ensayo fue desarrollado para detectar las mutaciones V600E y V600K con alta sensibilidad (hasta el 5 % de alelos mutantes V600E y V600K frente al tipo silvestre utilizando ADN de tejido FFPE). Estudios preclínicos y clínicos con análisis retrospectivos bidireccionales de secuenciación Sanger mostraron que la prueba también detecta la mutación BRAF V600D menos común y la mutación V600E/K601E con menor sensibilidad. De las muestras procedentes de estudios preclínicos y clínicos (n = 876) que fueron positivas para la mutación mediante el ensayo THxID BRAF y posteriormente secuenciadas utilizando un método de referencia, la especificidad del ensayo fue del 94 %.
Terapia adyuvante del melanoma en estadio III
BRF115532 (COMBI-AD)
La eficacia y seguridad del uso de trametinib en combinación con dabrafenib se evaluaron en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con melanoma cutáneo en estadio III (estadios IIIA [metástasis ganglionares > 1 mm], IIIB o IIIC) con mutación V600 E/K en el gen BRAF tras resección completa.
En total, 870 pacientes fueron aleatorizados a recibir terapia combinada (n = 438) o placebo (n = 432). La mayoría de los pacientes eran de raza caucásica (99 %) y del sexo masculino (55 %), con una edad media de 51 años (18 % ≥ 65 años). El estudio incluyó pacientes con todos los subestadios III antes de la resección; el 18 % de estos pacientes presentaban afectación ganglionar detectable solo microscópicamente y ausencia de ulceración de la lesión primaria. La mayoría de los pacientes tenían mutación V600E en el gen BRAF (91 %). En el momento del análisis primario, la mediana de duración del seguimiento (tiempo desde la aleatorización hasta el último contacto o muerte) fue de 2,83 años en el grupo de tratamiento combinado con dabrafenib y trametinib y de 2,75 años en el grupo placebo.
Alargamiento del intervalo QT. Los casos más graves de alargamiento del intervalo QT > 60 milisegundos (ms) se observaron en el 3 % de los pacientes que recibieron dabrafenib (se registró un caso de QT > 500 ms en el grupo de pacientes evaluado para seguridad). En el estudio de Fase III MEK115306, ningún paciente que recibió trametinib en combinación con dabrafenib presentó alargamiento del intervalo QTcB > 500 ms; el QTcB aumentó más de 60 ms respecto al valor basal en el 1 % (3/209) de los pacientes. En el estudio de Fase III MEK116513, cuatro pacientes (1 %) que recibieron trametinib en combinación con dabrafenib presentaron aumento del QTcB grado 3 (> 500 ms). En dos de estos pacientes, el aumento del QTcB grado 3 también representó un aumento > 60 ms respecto al valor basal.
El posible efecto de dabrafenib sobre el alargamiento del intervalo QT se evaluó en un estudio especial con dosis múltiples. Se administró una dosis subterapéutica de dabrafenib de 300 mg dos veces al día a 32 personas con tumores con mutación BRAF V600. No se observó un impacto clínico de dabrafenib o sus metabolitos sobre el intervalo QTc.
Otros estudios - análisis del manejo de la fiebre
Estudios CPDR001F2301 (COMBI‑i) y CDRB436F2410 (COMBI‑Aplus)
En pacientes que recibieron terapia combinada con dabrafenib y trametinib, se observaron casos de fiebre. Durante los estudios iniciales de registro de terapia combinada para melanoma irresecable o metastásico (COMBI-d y COMBI-v; N total = 559) y terapia adyuvante del melanoma (COMBI-AD, N = 435), se recomendaba interrumpir solo el tratamiento con dabrafenib en caso de fiebre (temperatura corporal ≥ 38,5 °C). En dos estudios posteriores de terapia para melanoma irresecable o metastásico (grupo control del estudio COMBI-i, N = 264) y terapia adyuvante del melanoma (estudio COMBI-Aplus, N = 552), se recomendó interrumpir el tratamiento con ambos medicamentos ante un aumento de la temperatura corporal ≥ 38 °C (COMBI-Aplus) o ante los primeros síntomas de fiebre (estudio COMBI-i; COMBI-Aplus respecto a fiebre recurrente). Durante los estudios COMBI-i y COMBI-Aplus se observó una menor frecuencia de fiebre grado 3/4, fiebre complicada, hospitalización por fiebre grave, eventos adversos de interés especial (EADIE), EADIE "duración de la fiebre" y suspensión definitiva del tratamiento con ambos medicamentos debido al EADIE "fiebre" (este último solo en terapia adyuvante), en comparación con los estudios COMBI-d, COMBI-v y COMBI-AD. En el estudio COMBI-Aplus se alcanzó el objetivo primario con una frecuencia acumulada del 8,0 % (IC del 95 %: 5,9; 10,6) respecto a fiebre grado 3/4, hospitalización por fiebre o suspensión definitiva del tratamiento por fiebre, en comparación con el 20,0 % (IC del 95 %: 16,3; 24,1) del control histórico (COMBI-AD).
Farmacocinética.
Absorción. Dabrafenib se absorbe tras la administración oral, alcanzando la concentración máxima en plasma (Cmax) a las 2 horas tras la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta media de dabrafenib es del 95 % (IC del 90 %: 81, 110 %). La concentración máxima y la exposición a dabrafenib (Cmax y AUC) aumentan proporcionalmente con la dosis en el rango de 12-300 mg tras una dosis única. Tras la administración dos veces al día, el aumento de estos parámetros no es completamente proporcional. Se observó una reducción de la exposición tras dosis repetidas, probablemente debido a la inducción de su propio metabolismo. La relación media de acumulación AUC día 18/día 1 fue de 0,73. Tras la administración de 150 mg dos veces al día, la Cmax media geométrica, AUC(0-τ) y la concentración del fármaco antes de la siguiente dosis (Cτ) fueron de 1478 ng/ml, 4341 ng*h/ml y 26 ng/ml, respectivamente.
La administración de dabrafenib con alimentos reduce la biodisponibilidad (Cmax y AUC disminuyen en un 51 % y 31 %, respectivamente) y retrasa la absorción de dabrafenib en cápsulas en comparación con la administración en ayunas.
Distribución. Dabrafenib se une a las proteínas plasmáticas en un 99,7 %. El volumen de distribución en estado de equilibrio tras la administración intravenosa de microdosis es de 46 l.
Metabolismo. El metabolismo de dabrafenib está mediado principalmente por CYP2C8 y CYP3A4, formando hidroxidabrafenib, que posteriormente se oxida mediante CYP3A4 para formar carboxidabrafenib. Carboxidabrafenib puede descarboxilarse mediante un proceso no enzimático para formar desmetildabrafenib. Carboxidabrafenib se excreta en bilis y orina. Desmetildabrafenib también puede formarse en el intestino y reabsorberse. Desmetildabrafenib se metaboliza mediante CYP3A4 a metabolitos oxidados. El periodo de semivida final de hidroxidabrafenib es similar al del compuesto original y es de 10 horas, mientras que los metabolitos carboxi- y desmetil- presentan un periodo de semivida más prolongado (21-22 horas). La relación media AUC metabolito/compuesto original tras dosis repetidas fue de 0,9, 11 y 0,7 para hidroxi-, carboxi- y desmetildabrafenib, respectivamente. Considerando la exposición, actividad relativa y características farmacocinéticas, tanto hidroxi- como desmetildabrafenib probablemente contribuyen a la actividad clínica de dabrafenib; mientras que la actividad de carboxidabrafenib probablemente no es significativa.
Evaluación in vitro de interacciones medicamentosas.
Dabrafenib es sustrato de la glucoproteína P humana (Pgp) y de la BCRP humana in vitro. Sin embargo, estos transportadores tienen un impacto mínimo sobre la biodisponibilidad oral y la eliminación de dabrafenib, y el riesgo de interacciones medicamentosas clínicamente significativas con inhibidores de Pgp o BCRP es bajo. Ni dabrafenib ni sus tres metabolitos principales son inhibidores de Pgp in vitro.
A pesar de que dabrafenib y sus metabolitos, hidroxidabrafenib, carboxidabrafenib y desmetildabrafenib, son inhibidores in vitro de los polipéptidos de transporte de aniones orgánicos humanos (OATP) 1 y OAT3, dabrafenib y su metabolito desmetildabrafenib son inhibidores in vitro de los transportadores de catión orgánico 2 (OCT2), el riesgo de interacción medicamentosa es mínimo basado en la exposición clínica de dabrafenib y sus metabolitos.
Eliminación. El periodo de semivida final tras microdosis intravenosas es de 2,6 horas. El periodo de semivida final de dabrafenib es de 8 horas debido a una fase terminal prolongada tras la administración oral. El aclaramiento plasmático intravenoso es de 12 l/h. La excreción fecal es la vía principal de eliminación tras la administración oral, representando el 71 % de la dosis radiactiva, mientras que la excreción urinaria representa el 23 %.
Grupos de pacientes especiales.
Alteración de la función hepática. La farmacocinética de dabrafenib se estudió en 65 pacientes con alteración hepática leve (clasificación del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. [NCI]), incluidos en estudios clínicos mediante análisis poblacional. El aclaramiento total de dabrafenib no difirió significativamente en estos sujetos respecto a sujetos con función hepática normal (diferencia del 4 %). Además, la alteración hepática leve no afecta significativamente las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de dabrafenib. Dabrafenib debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver sección «Posología y forma de administración»).
Alteración de la función renal. El impacto de la alteración renal leve o moderada sobre el aclaramiento total de dabrafenib fue mínimo y no clínicamente significativo. No hay datos disponibles en sujetos con alteración renal grave (ver sección «Posología y forma de administración»).
Edad. El análisis poblacional indica que la edad no influye significativamente en la farmacocinética de dabrafenib. La edad superior a 75 años fue un factor pronóstico significativo de concentraciones plasmáticas de carboxi- y desmetildabrafenib, con una exposición un 40 % mayor en sujetos ≥ 75 años en comparación con sujetos < 75 años.
Peso corporal y sexo. El análisis poblacional reveló que el sexo y el peso corporal influyen en el aclaramiento total de dabrafenib; el peso corporal también influyó en el volumen de distribución total y en el aclaramiento distribucional. Estas diferencias farmacocinéticas no se consideraron clínicamente significativas.
Raza. El análisis farmacocinético del grupo de pacientes no reveló diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de dabrafenib entre sujetos de raza caucásica y asiática. No hay datos suficientes para evaluar el posible impacto de otras razas sobre la farmacocinética de dabrafenib.
Población pediátrica. No se han realizado estudios de farmacocinética de dabrafenib en población pediátrica.
Características clínicas.
Indicaciones.
Melanoma
Dabrafenib se indica como monoterapia o en combinación con trametinib para el tratamiento de pacientes adultos con melanoma inoperable o metastásico que presente la mutación BRAF V600 en las células tumorales.
Terapia adyuvante del melanoma
Dabrafenib en combinación con trametinib está indicado como terapia adyuvante en pacientes adultos con melanoma cutáneo en estadio III con mutación BRAF V600 tras una resección completa.
Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)
Dabrafenib en combinación con trametinib se indica para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico avanzado con mutación BRAF V600.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al dabrafenib o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
Efecto de otros medicamentos sobre dabrafenib. Dabrafenib es sustrato de las enzimas CYP2C8 y CYP3A4, mientras que sus metabolitos activos, hidroxidabrafenib y desmetildabrafenib, son sustratos de CYP3A4. Por lo tanto, los medicamentos que son inhibidores o inductores potentes de CYP2C8 o CYP3A4 pueden aumentar o disminuir, respectivamente, la concentración de dabrafenib. Siempre que sea posible, se debe considerar el uso de alternativas al administrar simultáneamente con dabrafenib. Se debe tener precaución al administrar inhibidores potentes (como ketoconazol, gemfibrozil, nefazodona, claritromicina, ritonavir, saquinavir, telitromicina, itraconazol, voriconazol, posaconazol, atazanavir) junto con dabrafenib. Se debe evitar la administración concomitante de dabrafenib con inductores potentes de CYP2C8 o CYP3A4 (como rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan (Hypericum perforatum)).
La administración concomitante de ketoconazol (inhibidor de CYP3A4) a una dosis de 400 mg una vez al día con dabrafenib a una dosis de 75 mg dos veces al día provocó un aumento del 71 % en el AUC de dabrafenib y un incremento del 33 % en la Cmax de dabrafenib en comparación con el uso de dabrafenib a 75 mg dos veces al día como monoterapia. La terapia combinada provocó un aumento del AUC de hidroxidabrafenib y desmetildabrafenib (82 % y 68 %, respectivamente). Para el carboxidabrafenib se observó una reducción del AUC del 16 %.
La administración concomitante de gemfibrozil (inhibidor de CYP2C8) a una dosis de 600 mg dos veces al día con dabrafenib a una dosis de 75 mg dos veces al día provocó un aumento del AUC de dabrafenib del 47 %, pero no modificó la Cmax de dabrafenib en comparación con el uso de dabrafenib a 75 mg dos veces al día como monoterapia. Gemfibrozil no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la exposición sistémica de los metabolitos de dabrafenib (≤13 %).
La administración concomitante de rifampicina (inductor de CYP3A4/CYP2C8) a una dosis de 600 mg una vez al día con dabrafenib a una dosis de 150 mg dos veces al día provocó una reducción de la Cmax (27 %) y del AUC (34 %) tras la administración repetida de dabrafenib. No se observaron cambios clínicamente significativos en el AUC de hidroxidabrafenib. Se observó un aumento del AUC de carboxidabrafenib del 73 % y una reducción del AUC de desmetildabrafenib del 30 %.
La administración concomitante de dosis repetidas de dabrafenib 150 mg dos veces al día y un medicamento que aumenta el pH gástrico, rabeprozol a 40 mg una vez al día, provocó un aumento del AUC del 3 % y una reducción de la Cmax de dabrafenib del 12 %. No se observaron cambios clínicamente significativos en el AUC y la Cmax de dabrafenib. Los medicamentos que modifican el pH del tracto gastrointestinal superior (por ejemplo, inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2, antiácidos) no reducen la biodisponibilidad de dabrafenib.
Efecto de dabrafenib sobre otros medicamentos. Dabrafenib es un inductor enzimático y aumenta la síntesis de enzimas que metabolizan los medicamentos, incluyendo CYP3A4, CYP2C, CYP2B6, y puede aumentar la síntesis de transportadores. Esto conduce a una reducción de los niveles plasmáticos de los medicamentos metabolizados por estas enzimas y puede afectar a ciertos medicamentos relacionados con transportadores. La disminución de las concentraciones plasmáticas puede provocar pérdida o reducción del efecto clínico de estos medicamentos. También existe riesgo de aumento en la formación de metabolitos inactivos de estos fármacos. Las enzimas que pueden inducirse incluyen CYP3A en hígado e intestino, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y UGTs (enzimas que conjugan con glucurónido). La proteína transportadora Pgp también puede inducirse, así como otros transportadores como MRP-2. Es poco probable que se induzcan OATP1B1/1B3 y BCRP, basándose en observaciones del estudio clínico con rosuvastatina.
In vitro, dabrafenib induce de forma dependiente de la dosis a CYP2B6 y CYP3A4. En un estudio clínico de interacción, la Cmax y el AUC del midazolam oral (sustrato de CYP3A4) disminuyeron un 47 % y un 65 %, respectivamente, cuando se administró concomitantemente con dosis repetidas de dabrafenib.
La administración de dabrafenib a 150 mg dos veces al día junto con warfarina provocó una reducción del AUC de la S- y R-warfarina del 37 % y 33 %, respectivamente, en comparación con el uso de warfarina como monoterapia. La Cmax de la S- y R-warfarina aumentó un 18 % y 19 %.
Se espera interacción con muchos medicamentos que son metabolizados o transportados activamente. Si el tratamiento con estos fármacos es importante para el paciente y el ajuste de dosis no es fácil de realizar mediante monitoreo de eficacia o concentración plasmática, se debe evitar su prescripción o administrar con precaución. Se considera que el riesgo de hepatotoxicidad tras el uso de paracetamol es mayor en pacientes que reciben simultáneamente inductores enzimáticos.
Se prevé que un gran número de medicamentos puedan verse afectados, aunque el grado de interacción será variable. Los grupos de medicamentos que podrían verse afectados incluyen, aunque no se limitan a:
- Analgésicos (por ejemplo, fentanilo, metadona)
- Antibióticos (por ejemplo, claritromicina, doxiciclina)
- Medicamentos antineoplásicos (por ejemplo, cabazitaxel)
- Anticoagulantes (por ejemplo, acenocumarol, warfarina (ver sección «Precauciones de uso»))
- Antiepilépticos (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, primidona, ácido valproico)
- Neurolépticos (por ejemplo, haloperidol)
- Bloqueadores de canales de calcio (por ejemplo, diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, verapamilo)
- Glicósidos cardíacos (por ejemplo, digoxina (ver sección «Precauciones de uso»))
- Corticosteroides (por ejemplo, dexametasona, metilprednisolona)
- Antivirales para el tratamiento del VIH (por ejemplo, amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdina, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir)
- Anticonceptivos hormonales (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»)
- Hipnóticos (por ejemplo, diazepam, midazolam, zolpidem)
- Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)
- Estatinas metabolizadas por CYP3A4 (por ejemplo, atorvastatina, simvastatina).
La inducción probablemente se produce tras 3 días de dosis repetidas de dabrafenib. Tras la interrupción del tratamiento con dabrafenib, la inducción cesa progresivamente, pudiendo aumentar las concentraciones de fármacos sensibles a CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19, UDP-glucuronil transferasas (UGT) y sustratos de transportadores (por ejemplo, Pgp o MRP-2); por lo tanto, es necesario monitorear a los pacientes en cuanto a toxicidad y necesidad de ajuste de dosis de estos medicamentos.
In vitro, dabrafenib puede inhibir CYP3A4, por lo que durante los primeros días de tratamiento es posible un efecto transitorio de inhibición de CYP3A4.
Efecto de dabrafenib sobre los sistemas de transporte de otras sustancias. Dabrafenib es un inhibidor in vitro de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos humanos (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 y BCRP. Tras la administración concomitante de una dosis única de rosuvastatina (sustrato de OATP1B1, OATP1B3 y BCRP) con dosis repetidas de dabrafenib 150 mg dos veces al día en 16 pacientes, la Cmax de rosuvastatina aumentó 2,6 veces, mientras que el AUC cambió mínimamente (aumento del 7 %). Es poco probable que el aumento de la Cmax de rosuvastatina tenga relevancia clínica.
Combinación con trametinib. La administración concomitante de dosis repetidas de trametinib 2 mg una vez al día y dabrafenib 150 mg dos veces al día no provocó cambios clínicamente significativos en la Cmax ni en el AUC de trametinib o dabrafenib, ya que los aumentos fueron del 16 % y 23 %, respectivamente, para la Cmax y el AUC de dabrafenib. Los datos farmacocinéticos indican una ligera reducción de la biodisponibilidad de trametinib, correspondiente a una disminución del AUC del 12 %, cuando trametinib se administra en combinación con dabrafenib, un inductor de CYP3A4.
Cuando se administre dabrafenib en combinación con trametinib, se debe consultar las recomendaciones indicadas en las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones» de las instrucciones para uso médico de los medicamentos correspondientes, respecto a posibles interacciones entre ellos.
Efecto de los alimentos sobre dabrafenib. Los pacientes deben tomar dabrafenib al menos una hora antes o dos horas después de las comidas debido al efecto de los alimentos sobre la absorción de dabrafenib (ver sección «Farmacocinética»).
Población pediátrica. Los estudios de interacción con otros medicamentos se han realizado únicamente en adultos.
Características de uso.
En caso de utilizar dabrafenib en combinación con trametinib, se debe consultar la información para uso médico de trametinib antes de iniciar el tratamiento combinado. Además, se debe consultar la información para uso médico de trametinib para obtener información adicional sobre advertencias y precauciones relacionadas con el tratamiento con trametinib.
Determinación de BRAF V600. La eficacia y seguridad de dabrafenib no han sido establecidas en pacientes con melanoma maligno BRAF de tipo salvaje o carcinoma no microcítico de pulmón BRAF de tipo salvaje; por lo tanto, dabrafenib no debe administrarse a pacientes con melanoma maligno BRAF de tipo salvaje o carcinoma no microcítico de pulmón BRAF de tipo salvaje (véase las secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacodinámica»).
Dabrafenib en combinación con trametinib en pacientes con progresión de la enfermedad tras tratamiento previo con un inhibidor de BRAF.
Los datos sobre pacientes que reciben la combinación de dabrafenib con trametinib y que han presentado progresión de la enfermedad tras tratamiento previo con un inhibidor de BRAF son limitados. Estos datos indican que la eficacia de la combinación disminuirá en tales pacientes (véase la sección «Farmacodinámica»). Por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de utilizar otras opciones terapéuticas antes de emplear esta combinación en la población de pacientes previamente tratados con un inhibidor de BRAF. No se ha establecido el orden de tratamiento tras la progresión de la enfermedad tras tratamiento previo con un inhibidor de BRAF.
Nuevas neoplasias malignas. Pueden aparecer nuevas neoplasias malignas, cutáneas y no cutáneas, durante el tratamiento con dabrafenib como monoterapia o en combinación con trametinib.
Neoplasias malignas cutáneas.
Carcinoma cutáneo de células escamosas (CCCE). Se han notificado casos de carcinoma cutáneo de células escamosas (incluyendo casos clasificados como queratoacantoma) en pacientes que recibieron dabrafenib como monoterapia o en combinación con trametinib. En los estudios clínicos MEK115306 y MEK116513 de fase III con pacientes con melanoma irresecable o metastásico, el CCCE ocurrió en el 10 % (22/211) de los pacientes que recibieron dabrafenib como monoterapia y en el 18 % (63/349) de los pacientes que recibieron vemurafenib como monoterapia, respectivamente. En la población de evaluación integrada de seguridad con melanoma metastásico y carcinoma no microcítico de pulmón avanzado, el carcinoma cutáneo de células escamosas se observó en el 2 % (19/1076) de los pacientes que recibieron dabrafenib en combinación con trametinib. La mediana del tiempo hasta el diagnóstico del primer CCCE en el estudio MEK115306 fue de 223 días (rango de 56 a 510 días) en el grupo de terapia combinada y de 60 días (rango de 9 a 653 días) en el grupo de monoterapia con dabrafenib. Durante el estudio de fase III BRF115532 (COMBI-AD) de tratamiento adyuvante del melanoma, el carcinoma cutáneo de células escamosas se desarrolló en el 1 % (6/435) de los pacientes que recibieron dabrafenib en combinación con trametinib, en comparación con el 1 % (5/432) de los pacientes que recibieron placebo. Durante el estudio de tratamiento adyuvante, el tiempo medio hasta el inicio del carcinoma cutáneo de células escamosas en el grupo de terapia combinada fue de aproximadamente 18 semanas. En el grupo placebo, este tiempo fue de 33 semanas.
Se recomienda realizar un examen cutáneo antes de iniciar la terapia con dabrafenib y mensualmente durante el tratamiento y hasta 6 meses después del tratamiento. El monitoreo debe continuar durante 6 meses tras la interrupción del tratamiento con dabrafenib o hasta el inicio de otra terapia antineoplásica.
En caso de aparición de CCCE, el tratamiento debe realizarse quirúrgicamente, y el tratamiento con dabrafenib debe continuar sin ajuste de dosis. Los pacientes deben informarse de que deben notificar inmediatamente cualquier cambio en la piel.
Melanoma primario nuevo. Durante los estudios clínicos se notificaron casos de nuevos melanomas primarios. Estos casos se detectaron durante los primeros 5 meses de tratamiento, se trataron mediante extirpación quirúrgica y no requirieron ajuste de dosis. El monitoreo de cambios cutáneos patológicos debe realizarse como se describió anteriormente para el carcinoma cutáneo de células escamosas.
Neoplasia maligna secundaria/recidivante no cutánea. En estudios in vitro se ha observado una activación paradójica de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAP quinasa) en células con BRAF de tipo salvaje con mutaciones RAS bajo la influencia de inhibidores de BRAF. Esto puede aumentar el riesgo de neoplasias malignas no cutáneas durante el tratamiento con dabrafenib en presencia de mutaciones RAS. Se han notificado casos de aparición de neoplasias malignas asociadas con RAS tanto con otro inhibidor de BRAF (leucemia mielomonocítica crónica y carcinoma escamoso no cutáneo de cabeza y cuello) como con dabrafenib en combinación con inhibidores de MEK, trametinib (cáncer colorrectal, cáncer de páncreas).
Antes de iniciar el tratamiento, se debe realizar un examen de cabeza y cuello, incluyendo al menos una inspección visual de la mucosa oral y palpación de ganglios linfáticos, así como una tomografía computarizada (TC) de tórax/abdomen. Durante el tratamiento, los exámenes deben realizarse según indicaciones clínicas, lo que puede incluir un examen de cabeza y cuello cada 3 meses y una TC de tórax/abdomen cada 6 meses. Se recomienda examinar la zona anal y los órganos pélvicos (en mujeres) antes y al final del tratamiento o según indicaciones clínicas. El análisis sanguíneo clínico debe realizarse según indicaciones clínicas.
Los beneficios y riesgos del uso de dabrafenib deben evaluarse cuidadosamente en pacientes con antecedentes o con cáncer activo asociado con mutaciones RAS. En caso de uso en combinación con dabrafenib, no se requiere ajuste de dosis de trametinib.
Tras la interrupción del tratamiento con dabrafenib, el examen para detectar neoplasias malignas secundarias/recidivantes no cutáneas debe continuar durante 6 meses o hasta el inicio de otra terapia antineoplásica. Las alteraciones patológicas detectadas deben tratarse según las prácticas clínicas aprobadas.
Hemorragia. En pacientes que recibieron la combinación de dabrafenib con trametinib se han observado hemorragias, incluyendo hemorragias graves y hemorragias letales (véase la sección «Reacciones adversas»). Para obtener información adicional, consulte la información para uso médico de trametinib (véase la sección «Características de uso»).
Alteraciones visuales. En ensayos clínicos, se han notificado reacciones oftalmológicas en pacientes que recibieron dabrafenib como monoterapia o en combinación con trametinib, incluyendo uveítis, iridociclitis e iritis. Durante el tratamiento, los pacientes deben someterse a monitoreo regular para detectar signos y síntomas visuales (por ejemplo, cambios en la visión, fotofobia y dolor ocular).
No se requiere modificación de dosis mientras el uso de medicamentos locales eficaces permita controlar la inflamación ocular. Si la uveítis no responde al tratamiento local ocular, se debe suspender el uso de dabrafenib hasta la resolución de la inflamación ocular, tras lo cual se debe reanudar el tratamiento reduciendo la dosis un nivel. En caso de uso en combinación con dabrafenib, tras el diagnóstico de uveítis no se requiere modificación de dosis de trametinib.
Durante el uso de dabrafenib en combinación con trametinib pueden ocurrir desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina y oclusión de venas de la retina. Para obtener información adicional, consulte la información para uso médico de trametinib (véase la sección «Características de uso»). En caso de uso de dabrafenib en combinación con trametinib, tras el diagnóstico de oclusión de venas de la retina o desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina no se requiere modificación de dosis de dabrafenib.
Hipertermia. Se han notificado casos de fiebre durante el uso de dabrafenib como monoterapia o en combinación con trametinib: en el 1 % de los pacientes se presentaron episodios graves de hipertermia de origen no infeccioso, definidos como fiebre con escalofríos severos, deshidratación, hipotensión y/o insuficiencia renal prerrenal aguda en pacientes con función renal basal normal (véase la sección «Reacciones adversas»). El inicio de fiebre grave de origen no infeccioso generalmente ocurrió durante el primer mes de tratamiento. Los pacientes con fiebre grave de origen no infeccioso respondieron bien a la interrupción del tratamiento y/o reducción de dosis y a la terapia de soporte.
Durante el tratamiento combinado, la frecuencia y gravedad de la hipertermia aumentaron. En el grupo de terapia combinada del estudio MEK115306, la hipertermia se observó en el 57 % (119/209) de los pacientes, con un 7 % de grado 3, en comparación con el grupo de dabrafenib como monoterapia, en el que la hipertermia se observó en el 33 % (69/211) de los pacientes, con un 2 % de grado 3. Durante el estudio de fase II BRF113928 con pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón avanzado, la frecuencia y gravedad de la pirexia aumentaron ligeramente con dabrafenib en combinación con trametinib (48 %, 3 % grado 3) en comparación con la monoterapia con dabrafenib (39 %, 2 % grado 3). Durante el estudio de fase III BRF115532 de tratamiento adyuvante del melanoma, la frecuencia y gravedad de la pirexia fueron mayores en el grupo que recibió dabrafenib en combinación con trametinib (67 %; 6 % grado 3/4) en comparación con el grupo placebo (15 %; < 1 % grado 3).
Entre los pacientes con melanoma irresecable o metastásico que recibieron dabrafenib en combinación con trametinib y desarrollaron hipertermia, casi la mitad presentó este síntoma por primera vez durante el primer mes de tratamiento, y aproximadamente un tercio experimentó tres o más episodios.
El tratamiento (con dabrafenib como monoterapia, así como con trametinib y dabrafenib en terapia combinada) debe interrumpirse si el paciente presenta una temperatura ≥ 38 ºC (véase la sección «Farmacodinámica»). En caso de recurrencia, el tratamiento también puede interrumpirse ante los primeros síntomas de pirexia. Se debe iniciar el tratamiento con antipiréticos como ibuprofeno o acetaminofén/paracetamol. Se debe considerar el uso de corticosteroides orales si los antipiréticos no son suficientes. Los pacientes deben examinarse para detectar signos y síntomas de infección. El tratamiento puede reanudarse tras la resolución de la fiebre. Si la fiebre está asociada con otros signos o síntomas graves, el tratamiento debe reanudarse con una dosis reducida tras la resolución de la fiebre y según indicaciones clínicas (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo/disfunción del ventrículo izquierdo. Se han notificado casos de que dabrafenib en combinación con trametinib puede reducir la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (véase la sección «Reacciones adversas»). Para obtener información adicional, consulte la información para uso médico de trametinib (véase la sección «Características de uso»). En caso de uso en combinación con trametinib, no se requiere modificación de dosis de dabrafenib.
Insuficiencia renal. La insuficiencia renal se observó en < 1 % de los pacientes que recibieron dabrafenib como monoterapia y en ≤ 1 % de los pacientes que recibieron dabrafenib en combinación con trametinib, y generalmente estuvo asociada con hipertermia y deshidratación, respondiendo bien a la interrupción del tratamiento y a la terapia de soporte general. Se han notificado casos de nefritis granulomatosa (véase la sección «Reacciones adversas»). Durante el tratamiento, se debe verificar el nivel de creatinina en suero. Si los niveles de creatinina aumentan, el tratamiento con dabrafenib puede interrumpirse según indicaciones clínicas. No se ha estudiado el uso de dabrafenib en pacientes con insuficiencia renal (creatinina > 1,5 veces el límite superior normal); por lo tanto, el medicamento debe usarse con precaución en tales casos (véase la sección «Farmacocinética»).
Alteraciones hepáticas. Durante los estudios clínicos de dabrafenib en combinación con trametinib se han observado reacciones adversas hepáticas (véase la sección «Reacciones adversas»). En pacientes que reciben tratamiento con dabrafenib en combinación con trametinib, se recomienda determinar los parámetros de función hepática cada cuatro semanas durante los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento con trametinib. Según indicaciones clínicas, el monitoreo de la función hepática puede continuar posteriormente. Para obtener información adicional, véase la información para uso médico de trametinib.
Hipertensión
Se han notificado aumentos de la presión arterial durante el uso de dabrafenib en combinación con trametinib en pacientes con o sin hipertensión preexistente (véase la sección «Reacciones adversas»). Para obtener información adicional, consulte la información para uso médico de trametinib.
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis
Durante los ensayos clínicos de dabrafenib en combinación con trametinib se han observado casos de neumonitis o EPI. Para obtener información adicional, véase la información para uso médico de trametinib. Si se usa dabrafenib en combinación con trametinib, el tratamiento con dabrafenib puede continuar a la misma dosis.
Erupción cutánea
La erupción cutánea se notificó en aproximadamente el 24 % de los pacientes en estudios clínicos de dabrafenib en combinación con trametinib (véase la sección «Reacciones adversas»). En la mayoría de los casos, las erupciones fueron de grado 1 o 2 de gravedad y no requirieron interrupción del tratamiento ni reducción de dosis. Para obtener información adicional, véase la información para uso médico de trametinib.
Rabdomiólisis
Se han notificado casos de necrosis aguda del músculo esquelético en pacientes que recibieron dabrafenib en combinación con trametinib (véase la sección «Reacciones adversas»). Para obtener información adicional, véase la información para uso médico de trametinib.
Pancreatitis. La pancreatitis se observó en < 1 % de los pacientes que recibieron dabrafenib como monoterapia o en combinación con trametinib durante estudios clínicos con pacientes con melanoma irresecable o metastásico, y en aproximadamente el 4 % de los pacientes que recibieron dabrafenib en combinación con trametinib durante un estudio clínico con pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón. Un caso ocurrió el primer día de tratamiento con dabrafenib en un paciente con melanoma metastásico y se repitió al reiniciar el medicamento a dosis reducida. Durante el estudio de tratamiento adyuvante del melanoma, la pancreatitis se observó en < 1 % (1/435) de los pacientes que recibieron dabrafenib en combinación con trametinib y no se observó en ningún paciente del grupo placebo. Se debe realizar un examen inmediato ante dolor abdominal inexplicado, incluyendo la determinación de amilasa y lipasa en suero. Se debe realizar un seguimiento cuidadoso de los pacientes al reiniciar el tratamiento con dabrafenib tras un episodio de pancreatitis.
Trombosis venosa profunda/embolia pulmonar. Pueden ocurrir embolia pulmonar o trombosis venosa profunda durante el uso de dabrafenib en combinación con trametinib. Si los pacientes desarrollan síntomas de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda, como disnea, dolor torácico o hinchazón de un brazo o pierna, deben buscar atención médica inmediatamente. En caso de embolia pulmonar amenazante para la vida, se debe interrumpir el uso de trametinib y dabrafenib.
Reacciones adversas cutáneas graves
Se han notificado casos de reacciones adversas cutáneas graves (RACG) durante el tratamiento con la combinación dabrafenib/trametinib, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y la reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser potencialmente mortales o fatales. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes deben informarse sobre tales síntomas y vigilarse cuidadosamente por reacciones cutáneas. Si aparecen signos que sugieran RACG, se deben suspender dabrafenib y trametinib.
Alteraciones gastrointestinales
Se han notificado casos de colitis y perforación gastrointestinal, incluyendo casos fatales, en pacientes que recibieron dabrafenib en combinación con trametinib (véase la sección «Reacciones adversas»). Para obtener información adicional, véase la información para uso médico de trametinib (sección «Características de uso»).
Linfohistiocitosis hemofagocítica
En el período poscomercialización, se han notificado casos de linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) en pacientes que recibieron dabrafenib en combinación con trametinib. Se debe usar dabrafenib en combinación con trametinib con precaución. Si se confirma LHH, se debe interrumpir el uso de dabrafenib y trametinib y comenzar el tratamiento para LHH.
Efecto de otras sustancias sobre dabrafenib. Dabrafenib es sustrato de CYP2C8 y CYP3A4. Se debe evitar el uso de potentes inductores de estas enzimas, si es posible, ya que estos medicamentos pueden reducir la eficacia de dabrafenib (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Efecto de dabrafenib sobre otros medicamentos. Dabrafenib es un inductor de enzimas metabólicas que puede provocar pérdida de eficacia de muchos medicamentos comúnmente utilizados (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Por lo tanto, el análisis del uso de medicamentos (DUR) es muy importante al iniciar el tratamiento con dabrafenib. Se debe evitar la administración concomitante de dabrafenib con medicamentos que sean sustratos sensibles de ciertas enzimas o transportadores (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), si el monitoreo de eficacia y ajuste de dosis no es posible.
La administración concomitante de dabrafenib con warfarina puede provocar una reducción del efecto de warfarina. Se debe tener precaución y prever un monitoreo adicional de la razón internacional normalizada (INR), si se administra dabrafenib concomitantemente con warfarina y al interrumpir el tratamiento con dabrafenib (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
La administración concomitante de dabrafenib con digoxina puede provocar una reducción de la eficacia de digoxina. Se debe tener precaución y prever un monitoreo adicional de digoxina (sustrato del transportador) si se administra dabrafenib concomitantemente y al interrumpir el tratamiento con dabrafenib (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Sarcoidosis
Se han notificado casos de sarcoidosis en pacientes que recibieron trametinib en combinación con dabrafenib, principalmente con afectación de piel, pulmones, ojos y ganglios linfáticos. En la mayoría de los casos, el tratamiento con trametinib y dabrafenib continuó. Si se diagnostica sarcoidosis, se debe considerar el tratamiento adecuado. Es importante no interpretar la sarcoidosis como progresión de la enfermedad.
Uso durante el embarazo y la lactancia.
Mujeres en edad fértil/anticoncepción en mujeres. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos confiables durante todo el tratamiento y durante 2 semanas tras la interrupción del tratamiento con dabrafenib y 16 semanas tras la última dosis de trametinib si se usa en combinación con dabrafenib. Dabrafenib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales orales o sistémicos; por lo tanto, se debe utilizar un método anticonceptivo alternativo eficaz (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Embarazo. No hay datos sobre el uso de dabrafenib en mujeres embarazadas. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva y embriofetotoxicidad, incluyendo efectos teratogénicos. Dabrafenib debe administrarse durante el embarazo solo si el beneficio esperado para la mujer supera el riesgo para el feto. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con dabrafenib, debe informarse sobre el riesgo potencial para el feto. En caso de uso en combinación con trametinib, véase la información para uso médico de trametinib (véase la sección «Uso durante el embarazo y la lactancia»).
Lactancia. No se sabe si dabrafenib pasa a la leche materna. Dado que muchos medicamentos atraviesan la leche materna, no puede excluirse el riesgo de efectos adversos en el lactante durante la lactancia. La decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir el uso de dabrafenib debe basarse en la evaluación del beneficio de la lactancia para el niño y del beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad. No hay datos en humanos. Dabrafenib puede afectar negativamente la fertilidad en hombres y mujeres, ya que se observaron reacciones adversas en órganos reproductivos de machos y hembras en animales. Los hombres deben informarse sobre el riesgo potencial de alteración de la espermatogénesis, que puede ser irreversible.
Capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Dabrafenib tiene una capacidad insignificante para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o utilizar máquinas. El estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de dabrafenib deben tenerse en cuenta al evaluar la capacidad del paciente para realizar tareas que requieran actividad mental, habilidades motoras o cognitivas. Los pacientes deben informarse sobre la posibilidad de que la debilidad y los problemas visuales afecten estas actividades.
Vía de administración y dosis.
El tratamiento con dabrafenib debe iniciarse y administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.
Antes de comenzar el tratamiento con dabrafenib, debe confirmarse la presencia de la mutación BRAF V600 en las células tumorales mediante un método de ensayo validado.
La eficacia y seguridad de dabrafenib no han sido establecidas en pacientes con melanoma maligno de tipo salvaje BRAF; por lo tanto, dabrafenib no debe utilizarse en pacientes con melanoma maligno de tipo salvaje BRAF (ver secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).
Dosis. La dosis recomendada de dabrafenib, tanto para su uso en monoterapia como en combinación con trametinib, es de 150 mg (dos cápsulas de 75 mg) dos veces al día (lo que corresponde a una dosis diaria total de 300 mg).
Cuando se utiliza en combinación con dabrafenib, la dosis recomendada de trametinib es de 2 mg una vez al día.
Duración del tratamiento. Se recomienda continuar la terapia mientras se observe beneficio clínico para el paciente o hasta la aparición de toxicidad inaceptable (ver tabla 2). En el grupo de terapia adyuvante para melanoma, los pacientes deben recibir tratamiento durante 12 meses, siempre que no se produzca recidiva de la enfermedad ni toxicidad inaceptable.
Dosis olvidadas. Si se omite una dosis programada, puede tomarse si el intervalo entre la dosis olvidada y la siguiente dosis programada es superior a 6 horas.
Si se olvida la toma de una dosis de trametinib cuando dabrafenib se administra en combinación con trametinib, la dosis de trametinib debe tomarse si faltan más de 12 horas hasta la siguiente dosis programada.
Ajuste de dosis. Existen dos presentaciones de cápsulas de dabrafenib: 50 mg y 75 mg, para satisfacer eficazmente las necesidades de ajuste de dosis.
El manejo de reacciones adversas puede requerir la interrupción temporal del tratamiento, la reducción de la dosis del medicamento o la discontinuación definitiva del tratamiento (ver tablas 1 y 2).
En caso de aparición de carcinoma escamoso cutáneo (CEC) o melanoma primario nuevo, no se recomienda modificar la dosis del medicamento ni interrumpir su administración (ver sección «Precauciones de uso»).
En caso de uveítis, no se requiere ajuste de dosis mientras el uso de tratamientos locales eficaces permita controlar la inflamación ocular. Si la uveítis no responde al tratamiento ocular local, se debe suspender temporalmente el uso de dabrafenib hasta la resolución de la inflamación ocular, tras lo cual debe reiniciarse el tratamiento con una dosis reducida en un nivel (ver sección «Precauciones de uso»).
Los niveles recomendados de reducción de dosis y las recomendaciones para el ajuste de dosis se proporcionan en la tabla 1 y la tabla 2, respectivamente.
Tabla 1. Niveles recomendados de reducción de dosis
| Nivel de dosis |
Dosis de dabrafenib cuando se utiliza en monoterapia o en combinación con trametinib |
Dosis de trametinib* Solo cuando se utiliza en combinación con dabrafenib |
| Dosis completa |
150 mg dos veces al día |
2 mg una vez al día |
| Primera reducción |
100 mg dos veces al día |
1,5 mg una vez al día |
| Segunda reducción |
75 mg dos veces al día |
1 mg una vez al día |
| Tercera reducción |
50 mg dos veces al día |
1 mg una vez al día |
| Independientemente de que dabrafenib se administre como monoterapia o en combinación con trametinib, no se recomienda reducir la dosis de dabrafenib por debajo de 50 mg dos veces al día. Cuando trametinib se administre en combinación con dabrafenib, no se recomienda reducir la dosis de trametinib por debajo de 1 mg una vez al día. |
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| *Para obtener información sobre la dosificación de trametinib como monoterapia, debe consultarse la sección «Instrucciones de uso y dosis» del prospecto de trametinib. |
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Tabla 2. Esquema de ajuste de la dosis de dabrafenib según la gravedad de las reacciones adversas (excepto fiebre)
| Grado (CTC-AE)* |
Corrección recomendada de la dosis de dabrafenib (uso como monoterapia o en combinación con trametinib) |
| Grado 1 o Grado 2 (tolerables) |
Continuar el tratamiento y realizar monitorización según indicaciones clínicas. |
| Grado 2 (intolerables) o Grado 3 |
Interrumpir el tratamiento hasta que la gravedad de las reacciones adversas disminuya a Grado 0-1 y reducir la dosis en un nivel al reanudar el tratamiento. |
| Grado 4 |
Descontinuar el medicamento de forma permanente o interrumpir el tratamiento hasta que la gravedad de las reacciones adversas disminuya a Grado 0-1 y reducir la dosis en un nivel al reanudar el tratamiento. |
| *La intensidad de las reacciones adversas clínicas se evaluó según la Terminología Común de Criterios para Eventos Adversos (CTC-AE), versión 4.0. |
|
En caso de que las reacciones adversas se manejen eficazmente, se puede considerar la posibilidad de reintroducir un aumento de la dosis mediante los mismos pasos utilizados para la reducción de la dosis. La dosis no debe exceder los 150 mg dos veces al día.
Fiebre
Si un paciente presenta fiebre ≥ 38 ºC, se debe interrumpir el tratamiento (dabrafenib en monoterapia, así como dabrafenib y trametinib en terapia combinada). En caso de recurrencia, también se puede interrumpir el tratamiento ante los primeros síntomas de fiebre. Se debe iniciar el tratamiento con medicamentos antipiréticos, como ibuprofeno o acetaminofén/paracetamol. Se debe considerar la posibilidad de utilizar corticosteroides orales si los antipiréticos no son suficientes. Los pacientes deben ser evaluados para detectar signos y síntomas de infección y, si es necesario, tratados de acuerdo con la práctica local (véase la sección «Precauciones de uso»). El tratamiento con dabrafenib, así como con trametinib y dabrafenib en terapia combinada, debe reiniciarse si el paciente no ha presentado síntomas durante al menos 24 horas, ya sea (1) con la misma dosis o (2) con una dosis reducida en un nivel, si la fiebre recurre y/o se acompaña de otros síntomas graves, incluyendo deshidratación, hipotensión o insuficiencia renal.
En caso de efectos tóxicos relacionados con el tratamiento cuando dabrafenib se administra en combinación con trametinib, se deben reducir simultáneamente las dosis de ambos medicamentos o interrumpir o suspender el tratamiento. Existen excepciones específicas en las que la modificación de la dosis es necesaria solo para uno de los dos fármacos, descritas detalladamente a continuación, y que afectan a enfermedades como la uveítis, tumores malignos no cutáneos con mutación RAS, disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, oclusión venosa de la retina, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina y enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis (principalmente asociadas con trametinib).
Excepciones relativas a la modificación de la dosis (cuando se reduce la dosis solo de uno de los dos fármacos) en caso de reacciones adversas específicas
Uveítis
No se requiere modificación de la dosis mientras se apliquen tratamientos tópicos oculares eficaces para controlar la inflamación ocular. Si la uveítis no responde al tratamiento tópico ocular, se debe suspender el uso de dabrafenib hasta la resolución de la inflamación ocular, tras lo cual se debe reiniciar el tratamiento reduciendo la dosis en un nivel (véase la sección «Precauciones de uso»).
Tumores malignos no cutáneos con mutación RAS
Antes de continuar el tratamiento con dabrafenib en pacientes con tumores malignos no cutáneos que presenten mutación RAS, se debe evaluar cuidadosamente el balance entre beneficios y riesgos. Cuando se administre en combinación con dabrafenib, no se requiere modificación de la dosis de trametinib.
Disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)/disfunción del ventrículo izquierdo
Para obtener recomendaciones sobre la modificación de la dosis de trametinib cuando dabrafenib se administra en combinación con trametinib, en caso de una reducción absoluta de la FEVI > 10 % respecto al valor basal y cuando el valor de la fracción de eyección esté por debajo del límite inferior normal institucional (LIN), véase la ficha técnica de trametinib (véase la sección «Posología y forma de administración»). Cuando se administre en combinación con trametinib, no se requiere modificación de la dosis de dabrafenib.
Oclusión venosa de la retina (OVR) y desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (DEPR)
Para obtener recomendaciones sobre la modificación de la dosis de trametinib en pacientes que presenten nuevos trastornos visuales, como deterioro de la visión central, visión borrosa o pérdida de la visión en cualquier momento durante la terapia combinada con dabrafenib y trametinib, véase la ficha técnica de trametinib (véase la sección «Posología y forma de administración»). Cuando se administre en combinación con trametinib, no se requiere modificación de la dosis de dabrafenib en casos confirmados de OVR o DEPR.
Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis
Para obtener recomendaciones sobre la modificación de la dosis de trametinib en pacientes que reciben dabrafenib en combinación con trametinib y que presenten sospecha de EPI o neumonitis, incluyendo aquellos con síntomas nuevos o progresivos respiratorios, como tos, disnea, hipoxia, derrame pleural o infiltrados, hasta obtener los resultados de las pruebas clínicas, véase la ficha técnica de trametinib (véase la sección «Posología y forma de administración»). En casos de EPI o neumonitis, no se requiere modificación de la dosis de dabrafenib cuando se administre en combinación con trametinib.
Pacientes de raza no caucásica. Los datos sobre la eficacia y seguridad del uso de dabrafenib en pacientes de raza no caucásica son limitados. Un análisis farmacocinético en un grupo de pacientes no mostró diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de dabrafenib entre sujetos de raza caucásica y asiática. No se requiere ajuste de la dosis de dabrafenib en pacientes de raza asiática.
Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste especial de la dosis inicial en pacientes mayores de 65 años.
Alteraciones de la función renal. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con afectación renal leve o moderada. No existen datos clínicos en pacientes con afectación renal grave, por lo que no puede determinarse la posible necesidad de ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»). Dabrafenib debe administrarse con precaución en pacientes con afectación renal grave, tanto como monoterapia como en combinación con trametinib.
Alteraciones de la función hepática. No existen datos clínicos en pacientes con afectación hepática moderada o grave, por lo que no puede determinarse la posible necesidad de ajuste de dosis (véase la sección «Farmacocinética»). El metabolismo hepático y la excreción biliar son las vías principales de eliminación de dabrafenib y sus metabolitos, por lo que en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave puede producirse un aumento de la exposición. Dabrafenib debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.
Posología. Taflinar® está indicado para administración oral. Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua. No deben masticarse, romperse ni mezclarse con alimentos o bebidas debido a la inestabilidad química de dabrafenib.
Se recomienda tomar las dosis de dabrafenib cada día a la misma hora, dejando un intervalo aproximado de 12 horas entre dosis. Cuando dabrafenib y trametinib se administren en combinación, la dosis diaria de trametinib debe tomarse cada día a la misma hora, por la mañana y por la noche.
Dabrafenib debe tomarse al menos 1 hora antes o al menos 2 horas después de las comidas.
Si un paciente vomita tras la administración de dabrafenib, no debe tomarse una dosis adicional; se debe continuar el tratamiento con la siguiente dosis programada.
Para obtener información sobre la forma de administración de trametinib en combinación con dabrafenib, véase la ficha técnica de trametinib.
Pacientes pediátricos
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de dabrafenib en niños (menores de 18 años). No existen datos clínicos.
Sobredosis
No existe un tratamiento específico para la sobredosis con dabrafenib. En caso de sobredosis, el paciente debe recibir tratamiento de soporte con el monitoreo adecuado según sea necesario.
Reacciones adversas
El perfil de seguridad se basa en datos de cinco estudios clínicos de monoterapia con participación de 578 pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600, que recibieron dabrafenib a una dosis de 150 mg dos veces al día. Las reacciones adversas más frecuentes (≥15 %) notificadas durante el tratamiento con dabrafenib fueron hiperqueratosis, cefalea, fiebre, dolor articular, debilidad, náuseas, papilomas, alopecia, erupción cutánea y vómitos.
La seguridad del dabrafenib en combinación con trametinib se evaluó mediante un análisis integrado de seguridad que incluyó a 1076 pacientes con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600, melanoma en estadio III con mutación BRAF V600 tras resección completa (terapia adyuvante) y carcinoma pulmonar no microcítico avanzado, que recibieron dabrafenib a una dosis de 150 mg dos veces al día y trametinib a una dosis de 2 mg una vez al día. De estos pacientes, 559 recibieron la terapia combinada para melanoma con mutación BRAF V600 en dos estudios clínicos aleatorizados de Fase III, MEK115306 (COMBI-d) y MEK116513 (COMBI-v); 435 recibieron la combinación como terapia adyuvante para melanoma en estadio III con mutación BRAF V600 tras resección completa en un estudio aleatorizado de Fase III BRF115532 (COMBI-AD); y 82 pacientes recibieron terapia combinada para carcinoma pulmonar no microcítico con mutación BRAF V600 en un estudio no aleatorizado de Fase II con múltiples cohortes BRF113928.
Las reacciones adversas más frecuentes (≥20 %) durante el tratamiento con la combinación de dabrafenib y trametinib incluyeron fiebre, fatiga, náuseas, cefalea, escalofríos, diarrea, erupción cutánea, dolor articular y vómitos.
Las reacciones adversas asociadas con dabrafenib, observadas durante estudios clínicos y la vigilancia poscomercialización, se presentan a continuación para la monoterapia con dabrafenib (Tabla 3) y para dabrafenib en combinación con trametinib (Tabla 4).
Las reacciones adversas notificadas se indican a continuación por clasificación de sistemas y órganos según MedDRA y frecuencia. La clasificación por frecuencia es la siguiente:
muy frecuentes ≥ 1/10
frecuentes ≥ 1/100 a < 1/10
infrecuentes ≥ 1/1000 a < 1/100
raras ≥ 1/10000 a < 1/1000
muy raras < 1/10000
frecuencia desconocida no puede determinarse a partir de los datos disponibles
Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Monoterapia con dabrafenib
Tabla 3. Reacciones adversas con monoterapia de dabrafenib
| Clasificación por órganos y sistemas |
Frecuencia |
Reacciones adversas |
| Neoplasias benignas, malignas e indefinidas (incluyendo quistes y pólipos) |
Muy frecuente |
Papilomas |
| Frecuente |
Carcinoma de células escamosas de la piel, queratosis seborreica, acrocondiloma (fíbromas blandos), carcinoma basocelular |
|
| Infrecuente |
Melanoma primario nuevo |
|
| Trastornos del sistema inmunitario |
Infrecuente |
Hipersensibilidad |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición |
Muy frecuente |
Pérdida de apetito |
| Frecuente |
Hipofosfatemia, hiperglucemia |
|
| Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuente |
Cefalea |
| Trastornos oculares |
Infrecuente |
Uveítis |
| Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y de la mediastino |
Muy frecuente |
Tos |
| Trastornos gastrointestinales |
Muy frecuente |
Náuseas, vómitos, diarrea |
| Frecuente |
Estreñimiento |
|
| Infrecuente |
Pancreatitis |
|
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
Muy frecuente |
Hiperqueratosis, alopecia, erupción cutánea, síndrome eritrodisestésico palmo-plantar |
| Frecuente |
Piel seca, prurito, queratosis actínica, úlceras cutáneas, eritema, reacciones de fotosensibilidad |
|
| Infrecuente |
Panículo |
|
| Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
Muy frecuente |
Artralgia, mialgia, dolor en extremidades |
| Trastornos renales y urinarios |
Infrecuente |
Insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, nefritis |
| Trastornos sistémicos y alteraciones en el lugar de administración |
Muy frecuente |
Hipertemia, debilidad, escalofríos, astenia |
| Frecuente |
Síndrome tipo influenza |
Tratamiento con la combinación de dabrafenib y trametinib
Tabla 4. Reacciones adversas con el uso de dabrafenib en combinación con trametinib
| Clasificación por órganos y sistemas |
Frecuencia |
Reacciones adversas |
| Infecciones e infestaciones |
Muy frecuente |
Nasofaringitis |
| Frecuente |
Infección del tracto urinario |
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| Cellulitis |
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| Foliculitis |
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| Paroniquia |
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| Exantema pustuloso |
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| Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos) |
Frecuente |
Carcinoma de células escamosas de la piel |
| Papilomas |
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| Ceratosis seborreica |
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| No frecuente |
Acroqueratosis (verrugas blandas) |
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| Nuevo melanoma primario |
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| Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
Frecuente |
Neutropenia |
| Anemia |
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| Trombocitopenia |
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| Leucopenia |
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| Trastornos del sistema inmunitario |
No frecuente |
Hipersensibilidad al medicamento |
| Sarcoidosis |
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| Raro |
Linfohistiocitosis hemofagocítica |
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| Trastornos del metabolismo y nutrición |
Muy frecuente |
Disminución del apetito |
| Frecuente |
Deshidratación |
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| Hiponatremia |
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| Hipofosfatemia |
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| Hiper glucemia |
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| Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuente |
Cefalea |
| Vertigo |
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| Trastornos visuales |
Frecuente |
Visión borrosa |
| Alteración de la visión |
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| Uveítis |
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| No frecuente |
Coriorretinopatía |
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| Desprendimiento de retina |
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| Edema periorbitario |
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| Trastornos cardíacos |
Frecuente |
Disminución de la fracción de eyección |
| No frecuente |
Bradicardia |
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| Frecuencia desconocida |
Miocarditis |
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| Trastornos vasculares |
Muy frecuente |
Hipertensión |
| Hemorragia |
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| Frecuente |
Hipotensión |
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| Edema linfático |
| Desde el punto de vista del sistema respiratorio, órganos del tórax y mediastino |
Muy frecuente |
Tos |
| Frecuente |
Disnea |
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| Neumonitis |
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| Desde el punto de vista del aparato gastrointestinal |
Muy frecuente |
Dolor abdominal |
| Estreñimiento |
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| Diarrea |
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| Náuseas |
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| Vómitos |
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| Frecuente |
Secura bucal |
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| Estomatitis |
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| Infrecuente |
Pancreatitis |
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| Colitis |
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| Raro |
Perforación del tracto gastrointestinal |
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| Desde el punto de vista de la piel y tejidos subcutáneos |
Muy frecuente |
Piel seca |
| Picazón |
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| Erupción cutánea |
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| Eritema |
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| Frecuente |
Dermatitis acniforme |
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| Ceratosis actínica |
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| Sudoración nocturna |
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| Hiperqueratosis |
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| Alopecia |
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| Síndrome mano-piel |
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| Lesiones cutáneas |
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| Hiperhidrosis |
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| Panículo |
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| Fisuras cutáneas |
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| Reacciones de fotosensibilidad |
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| No conocido |
Síndrome de Stevens-Johnson |
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| Reacciones al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos |
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| Dermatitis exfoliativa generalizada |
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| Desde el punto de vista del sistema músculo-esquelético y tejidos conjuntivos |
Muy frecuente |
Artalgia |
| Mialgia |
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| Dolor en extremidades |
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| Calambres musculares |
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| Desde el punto de vista de los riñones y vías urinarias |
Infrecuente |
Insuficiencia renal |
| Nefritis |
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| Alteraciones generales |
Muy frecuente |
Cansancio |
| Escalofríos |
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| Astenia |
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| Edema periférico |
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| Pirexia |
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| Enfermedad tipo gripe |
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| Frecuente |
Inflamación de las membranas mucosas |
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| Edema facial |
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| Datos de laboratorio e instrumentales |
Muy frecuente |
Aumento del nivel de alanina aminotransferasa |
| Aumento del nivel de aspartato aminotransferasa |
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| Frecuente |
Aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre |
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| Aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa |
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| Aumento del nivel de creatinfosfocinasa en sangre |
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| a El carcinoma de células escamosas de la piel incluye: carcinoma de células escamosas, carcinoma de células escamosas de la piel, carcinoma de células escamosas in situ (enfermedad de Bowen) y queratoacantoma. b Papiloma, papiloma cutáneo. c Melanoma maligno, melanoma maligno metastásico y melanoma maligno superficial extenso en estadio III. d Incluye hipersensibilidad a medicamentos. e Hemorragias en distintos sitios, incluyendo hemorragias intracraneales y hemorragias con desenlace letal. f Dolor en las partes superior e inferior del tracto gastrointestinal. g Eritema, eritema generalizado. h Calambres musculares, rigidez músculo-esquelética. |
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Descripción de reacciones adversas individuales
Carcinoma cutáneo de células escamosas. En el 10 % de los pacientes que recibieron dabrafenib se registraron casos de carcinoma cutáneo de células escamosas (incluyendo casos clasificados como queratoacantoma y queratoacantoma mixto). Aproximadamente el 70 % de los casos se observaron durante las primeras 12 semanas de tratamiento, con una mediana de tiempo hasta la aparición del evento de 8 semanas. En el 2 % de los pacientes que recibieron dabrafenib en combinación con trametinib se diagnosticó carcinoma cutáneo de células escamosas. Los eventos ocurrieron más tarde que con dabrafenib como monoterapia, con una mediana de tiempo hasta la aparición del evento de 18 a 31 semanas. Todos los pacientes que desarrollaron carcinoma cutáneo de células escamosas mientras recibían dabrafenib como monoterapia, así como todos los que recibieron tratamiento combinado, continuaron el tratamiento sin ajuste de la dosis.
Nueva melanoma primaria. Durante los estudios clínicos con dabrafenib se notificaron casos de nuevas melanomas primarias, que fueron tratadas mediante extirpación quirúrgica y no requirieron ajuste de dosis (véase la sección «Instrucciones de uso»). No se registraron nuevos casos de melanoma primaria en el estudio de fase II con participación de pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón (BRF113928).
Neoplasia maligna no cutánea. La activación de la proteína cinasa activada por mitógenos (MAP cinasa), observada en células con BRAF tipo silvestre bajo la influencia de inhibidores de BRAF, puede provocar un mayor riesgo de neoplasias malignas no cutáneas, incluyendo neoplasias con mutaciones RAS. Las neoplasias malignas no cutáneas durante la evaluación integral de seguridad se observaron en el 1 % (6/586) de los pacientes que recibieron dabrafenib como monoterapia y en ≤1 % (8/1076) de los pacientes que recibieron dabrafenib en combinación con trametinib. Se debe realizar un monitoreo clínico de los pacientes según indicaciones clínicas.
Hemorragia. En pacientes que recibieron la combinación de dabrafenib con trametinib se observaron hemorragias, incluyendo hemorragias graves y hemorragias fatales. Para información adicional, véase el prospecto de trametinib.
Disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. En la evaluación integral de seguridad, en el 6 % (65/1076) de los pacientes que recibieron dabrafenib en combinación con trametinib se registró una reducción de la FEVI. La mayoría de los casos fueron asintomáticos y reversibles. Los pacientes con FEVI por debajo del límite inferior normal institucional no fueron incluidos en los ensayos clínicos con dabrafenib. Dabrafenib en combinación con trametinib debe usarse con precaución en pacientes con enfermedades que puedan alterar la función del ventrículo izquierdo. Para información adicional, véase el prospecto de trametinib.
Hipertermia.
Durante los ensayos clínicos con dabrafenib como monoterapia y en combinación con trametinib se registraron casos de fiebre, siendo la frecuencia y gravedad de la pirexia mayores con la terapia combinada (véase la sección «Instrucciones de uso»). Entre los pacientes que recibieron dabrafenib en combinación con trametinib y desarrollaron hipertermia, casi la mitad presentó este síntoma por primera vez durante el primer mes de tratamiento, y aproximadamente un tercio de los pacientes tuvo tres o más episodios.
En el 1 % de los pacientes ocurrieron eventos graves de hipertermia de origen no infeccioso, definidos como fiebre con escalofríos severos, deshidratación, hipotensión y/o insuficiencia renal prerrenal aguda en pacientes con función renal normal al inicio (véase la sección «Reacciones adversas»). El inicio de la fiebre grave no infecciosa ocurrió generalmente durante el primer mes de tratamiento. Los pacientes con eventos de fiebre grave no infecciosa respondieron bien a la interrupción del tratamiento y/o a la reducción de la dosis y a la terapia de soporte (véanse las secciones «Instrucciones de administración y dosis» y «Instrucciones de uso»).
Alteraciones hepáticas.
En estudios clínicos con dabrafenib en combinación con trametinib se registraron eventos adversos hepáticos. Para información adicional, véase el prospecto de trametinib.
Hipertensión. Con el uso de dabrafenib en combinación con trametinib se observó un aumento de la presión arterial en pacientes con o sin hipertensión preexistente. La presión arterial debe medirse al inicio del estudio y controlarse durante el tratamiento, utilizando tratamiento antihipertensivo estándar cuando sea apropiado.
Artralgia. Los casos de artralgia se observaron muy frecuentemente durante los estudios clínicos con dabrafenib, tanto como monoterapia (25 %) como en combinación con trametinib (aproximadamente el 25 %), aunque principalmente de grados 1 y 2 de severidad. Se notificaron raramente casos de grado 3 (1 %); no se observaron casos de grado 4.
Hipopotasemia. Se registraron casos de hipofosfatemia durante los estudios clínicos con dabrafenib como monoterapia (7 %) y con dabrafenib en combinación con trametinib (4 %). Cabe señalar que aproximadamente la mitad de estos casos con dabrafenib como monoterapia (4 %) y ≤1 % con dabrafenib en combinación con trametinib tuvieron grados 3 de severidad.
Pancreatitis. Se han notificado casos de pancreatitis en pacientes que recibieron dabrafenib como monoterapia y en combinación con trametinib. Se debe realizar una evaluación inmediata ante dolor abdominal inexplicado, incluyendo la medición de amilasa y lipasa en sangre. Se debe realizar una observación cuidadosa en pacientes que reinician el tratamiento con dabrafenib tras un episodio de pancreatitis (véase la sección «Instrucciones de uso»).
Insuficiencia renal. La insuficiencia renal, causada por azotemia relacionada con hipertermia o nefritis granulomatosa, ocurrió raramente; sin embargo, no existen estudios sobre el uso de dabrafenib en pacientes con insuficiencia renal (creatinina > 1,5 veces el límite superior normal). En tales casos, el medicamento debe usarse con precaución (véase la sección «Instrucciones de uso»).
Grupos de pacientes especiales.
Pacientes de edad avanzada. Del total de pacientes que participaron en estudios clínicos con dabrafenib (N = 578), el 22 % tenían 65 años o más, y el 6 % tenían 75 años o más. Comparado con pacientes más jóvenes (<65 años), un mayor número de pacientes ≥65 años presentaron reacciones adversas que condujeron a la reducción de la dosis del medicamento investigacional (22 % frente a 12 %) o a la interrupción del tratamiento (39 % frente a 27 %). Además, se observaron más reacciones adversas graves en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes (41 % frente a 22 %). No se detectaron diferencias generales en eficacia.
En la evaluación integral de seguridad con el uso de dabrafenib en combinación con trametinib (n=1076), la edad de 265 pacientes (25 %) era ≥65 años; la edad de 62 pacientes (6 %) era ≥75 años.
En todos los estudios clínicos, la incidencia de reacciones adversas fue similar entre pacientes menores de 65 años y pacientes de 65 años o más. Comparado con pacientes menores de 65 años, los pacientes de 65 años o más tuvieron mayor tendencia a desarrollar reacciones adversas que condujeron a la suspensión del medicamento, reducción de dosis o interrupción del tratamiento.
Dabrafenib en combinación con trametinib en pacientes con metástasis cerebrales.
La seguridad y eficacia de la combinación de dabrafenib y trametinib se evaluaron en un estudio abierto de fase II con múltiples grupos en pacientes con melanoma con mutación BRAF V600 con metástasis cerebrales. El perfil de seguridad observado en estos pacientes fue consistente con el perfil de seguridad integrado de la combinación.
Notificación de reacciones adversas sospechosas.
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite un monitoreo continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/
Período de validez.
3 años.
Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar oscuro y seco, en el envase original y sin retirar el absorbente de humedad. Conservar fuera del alcance de los niños.
Envase. Frascos blancos opacos de polietileno de alta densidad con tapas de propileno que tienen protección contra apertura por niños, conteniendo 120 cápsulas por frasco. Cada frasco contiene un absorbente de humedad de gel de sílice.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante.
- Lote:
«Glaxo Wellcome S.A.», España /
«Glaxo Wellcome S.A.», Spain.
- Lote:
«Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC», Eslovenia /
«Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC», Slovenia.
Ubicación de los fabricantes y direcciones de sus lugares de actividad.
-
«Glaxo Wellcome S.A.»,
Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, España /
«Glaxo Wellcome S.A.»,
Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain. -
«Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC»,
Verovskova Ulica 57, Liubliana, 1000, Eslovenia /
«Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC»,
Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenia.