Tafinlar®

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale TAFINLAR® (TAFINLAR®)

Composizione:

principio attivo: dabrafenib;

1 capsula contiene 50 mg o 75 mg di dabrafenib (sotto forma di dabrafenib mesilato);

*eccipienti: cellulosa microcristallina, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro;

involucro della capsula: ossido di ferro rosso (E 172), biossido di titanio (E 171), ipromellosa (E 464), inchiostro S-1-17822 o S-1-17823 (lacca, ossido di ferro nero (E 172), propilenglicole (E 1520), idrossido di ammonio (E 527), alcool butilico, alcool isopropilico).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsula da 50 mg – capsula opaca costituita da un corpo di colore rosso scuro e da un cappuccio rosso scuro; sul cappuccio della capsula è riportato il codice GS TEW, sul corpo della capsula è indicata la dose 50 mg; capsula da 75 mg – capsula opaca costituita da un corpo di colore rosa scuro e da un cappuccio rosa scuro; sul cappuccio della capsula è riportato il codice GS LHF, sul corpo della capsula è indicata la dose 75 mg.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori della proteina chinasi. Inibitori della serina-treonina chinasi B-Raf (BRAF).

Codice ATC L01E C02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Dabrafenib è un inibitore delle chinasi della famiglia RAF. Le mutazioni oncogeniche nel gene BRAF portano all'attivazione costitutiva della via metabolica RAS/RAF/MEK/ERK. Le mutazioni nel gene BRAF sono state riscontrate con elevata frequenza in alcuni tipi specifici di tumori, inclusi circa il 50 % dei melanomi. La mutazione più comune nel gene BRAF è la mutazione V600E, che rappresenta circa il 90 % di tutte le mutazioni BRAF nel melanoma.

Dabrafenib inibisce anche le chinasi BRAF e CRAF di tipo selvaggio con valori di IC50 pari a 3,2 e 5,0 nM, rispettivamente. Dabrafenib inibisce la crescita delle cellule di melanoma con mutazione del gene BRAF V600 in vitro e in vivo.

Dati preclinici ottenuti in saggi biochimici hanno dimostrato che dabrafenib inibisce le chinasi BRAF con mutazioni nel codone attivante 600 (tabella 1).

Tabella 1. Attività inibitoria di dabrafenib nei confronti delle chinasi della famiglia RAF

Dabrafenib ha dimostrato soppressione della via di segnalazione del biomarcatore farmacodinamico (ERK fosforilata) e inibizione della crescita delle linee cellulari di melanoma con mutazione BRAF V600 in vitro e nei modelli sperimentali animali.

Nei soggetti con melanoma esprimente BRAF con mutazione V600, il trattamento con dabrafenib ha determinato inibizione dell'ERK fosforilata nel tumore rispetto ai livelli basali.

Combinazione con trametinib

Trametinib è un inibitore allosterico reversibile altamente selettivo dell'attivazione della proteina chinasi attivata da mitogeni extracellulari 1 (MEK1) e della MEK2 e dell'attività chinasi. Le proteine MEK sono componenti della via di segnalazione delle chinasi regolate da segnali extracellulari (ERK).

Pertanto, trametinib e dabrafenib inibiscono due chinasi, MEK e RAF, e la loro combinazione determina un'inibizione concomitante. La combinazione di dabrafenib con trametinib ha mostrato attività antitumorale nelle linee cellulari di melanoma con mutazione BRAF V600 in vitro e ha ritardato l'insorgenza di resistenza nei xenotrapianti di melanoma con mutazione BRAF V600 in vivo.

Identificazione della mutazione BRAF. Prima di iniziare il trattamento con dabrafenib, deve essere confermata la presenza della mutazione BRAF V600 nelle cellule tumorali mediante un test diagnostico validato. Negli studi clinici di Fase II e III, la selezione dei soggetti idonei allo studio richiedeva un test primario per la mutazione BRAF V600 effettuato sui campioni tumorali disponibili più recenti. Il tumore primario o metastatico è stato analizzato solo per uso sperimentale (IUO). IUO è un metodo di reazione a catena della polimerasi (PCR) specifico per alleli, eseguito sul DNA estratto da campioni tumorali fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE). Il test è stato specificamente progettato per differenziare le mutazioni V600E e V600K. Solo i soggetti con tumori positivi per le mutazioni V600E o V600K di BRAF soddisfacevano i criteri di inclusione nello studio.

Successivamente, tutti i campioni tumorali sono stati analizzati nuovamente mediante il test validato THxID BRAF di bioMerieux (bMx), con marcatura CE. Il test THxID BRAF bMx è una PCR specifica per alleli eseguita sul DNA estratto da campioni FFPE di tessuto tumorale. Il test è stato sviluppato per rilevare le mutazioni V600E e V600K con elevata sensibilità (fino al 5% di alleli mutati in presenza di alleli di tipo selvaggio, utilizzando DNA da tessuto FFPE). Studi preclinici e clinici con analisi retrospettive bidirezionali di sequenziamento Sanger hanno mostrato che il test rileva anche la mutazione BRAF V600D meno comune e la mutazione V600E/K601E con sensibilità inferiore. Su campioni provenienti da studi preclinici e clinici (n = 876) risultati positivi al test THxID BRAF e successivamente sottoposti a sequenziamento con metodo di riferimento, la specificità del test è risultata del 94%.

Terapia adiuvante per melanoma di stadio III

BRF115532 (COMBI-AD)

L'efficacia e la sicurezza di trametinib in combinazione con dabrafenib sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti con melanoma cutaneo di stadio III (stadi IIIA [metastasi linfonodali > 1 mm], IIIB o IIIC) con mutazione V600 E/K nel gene BRAF dopo resezione completa.

Complessivamente, 870 pazienti sono stati randomizzati al trattamento combinato (n = 438) o placebo (n = 432). La maggior parte dei pazienti apparteneva alla razza caucasica (99%) ed era di sesso maschile (55%), con un'età media di 51 anni (18% ≥ 65 anni). Lo studio ha incluso pazienti con tutte le sottostadi di malattia di stadio III prima della resezione; nell'18% di questi pazienti è stata osservata coinvolgimento linfonodale rilevabile solo microscopicamente e assenza di ulcere nel tumore primario. Nella maggior parte dei pazienti è stata riscontrata la mutazione V600E nel gene BRAF (91%). Al momento dell'analisi primaria, la mediana della durata del follow-up (tempo tra randomizzazione e ultimo contatto o decesso) era di 2,83 anni nel gruppo trattato con dabrafenib e trametinib e di 2,75 anni nel gruppo placebo.

Allungamento dell'intervallo QT. I casi più gravi di allungamento dell'intervallo QT > 60 millisecondi (ms) sono stati osservati nel 3% dei pazienti trattati con dabrafenib (è stato riportato un caso di QT > 500 ms nel gruppo di valutazione della sicurezza). Nello studio di Fase III MEK115306, nessun paziente trattato con trametinib in combinazione con dabrafenib ha mostrato un allungamento dell'intervallo QTcB > 500 ms; l'intervallo QTcB è aumentato di oltre 60 ms rispetto al valore basale nell'1% (3/209) dei pazienti. Nello studio di Fase III MEK116513, quattro pazienti (1%) trattati con trametinib in combinazione con dabrafenib hanno mostrato un allungamento QTcB di grado 3 (> 500 ms). In due di questi pazienti, l'aumento QTcB di grado 3 corrispondeva anche a un aumento > 60 ms rispetto al valore basale.

L'effetto potenziale di dabrafenib sull'allungamento dell'intervallo QT è stato valutato in uno studio specifico con dosi ripetute. Una dose subterapeutica di dabrafenib di 300 mg due volte al giorno è stata somministrata a 32 soggetti con tumori con mutazione BRAF V600. Non è stato osservato alcun effetto clinico di dabrafenib o dei suoi metaboliti sull'intervallo QTc.

Altri studi - analisi della gestione della piressia

Studi CPDR001F2301 (COMBI‑i) e CDRB436F2410 (COMBI‑Aplus)

Nei pazienti trattati con terapia combinata dabrafenib e trametinib sono stati osservati episodi di piressia. Negli studi registrativi iniziali di terapia combinata per melanoma non resecabile o metastatico (COMBI-d e COMBI-v; numero totale N=559) e terapia adiuvante per melanoma (COMBI-AD, N=435) si raccomandava di interrompere l'assunzione di dabrafenib in caso di piressia (temperatura corporea ≥38,5°C). In due studi successivi di terapia per melanoma non resecabile o metastatico (gruppo di controllo dello studio COMBI-i, N=264) e terapia adiuvante per melanoma (studio COMBI-Aplus, N=552) si raccomandava di interrompere l'assunzione di entrambi i farmaci in caso di aumento della temperatura corporea ≥38°C (COMBI-Aplus) o al primo segno di piressia (studio COMBI-i; COMBI-Aplus per piressia ricorrente). Negli studi COMBI-i e COMBI-Aplus si è osservata una frequenza inferiore di piressia di grado 3/4, piressia complicata, ospedalizzazione per piressia grave, eventi avversi di particolare interesse (EAPI), EAPI "durata della piressia" e sospensione definitiva di entrambi i farmaci a causa di EAPI "piressia" (quest'ultimo solo nella terapia adiuvante), rispetto agli studi COMBI-d, COMBI-v e COMBI-AD. Nello studio COMBI-Aplus è stata raggiunta l'endpoint primario con una frequenza cumulativa dell'8,0% (IC 95%: 5,9; 10,6) per piressia di grado 3/4, ospedalizzazione per piressia o sospensione definitiva del trattamento per piressia, rispetto al 20,0% (IC 95%: 16,3; 24,1) del controllo storico (COMBI-AD).

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dabrafenib viene assorbito per via orale, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) si raggiunge entro 2 ore dall'assunzione della dose. La biodisponibilità orale media assoluta di dabrafenib è del 95% (IC 90%: 81; 110%). La concentrazione massima e l'esposizione a dabrafenib (Cmax e AUC) aumentano in modo proporzionale alla dose nell'intervallo 12-300 mg dopo somministrazione singola. Dopo somministrazione due volte al giorno, l'aumento di questi parametri non è completamente proporzionale. Si è osservata una riduzione dell'esposizione dopo dosi ripetute, probabilmente a causa dell'induzione del proprio metabolismo. Il rapporto medio di accumulo AUC giorno 18/giorno 1 era di 0,73. Dopo assunzione di 150 mg due volte al giorno, la Cmax media geometrica, l'AUC(0-τ) e la concentrazione del farmaco prima della successiva dose (Cτ) erano rispettivamente di 1478 ng/ml, 4341 ng*h/ml e 26 ng/ml.

L'assunzione di dabrafenib con cibo riduce la biodisponibilità (Cmax e AUC ridotte rispettivamente del 51% e del 31%) e ritarda l'assorbimento di dabrafenib in capsule rispetto all'assunzione a digiuno.

Distribuzione. Dabrafenib si lega alle proteine plasmatiche per il 99,7%. Il volume di distribuzione allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa di microdose è di 46 l.

Metabolismo. Il metabolismo di dabrafenib è mediato principalmente da CYP2C8 e CYP3A4, con formazione di idrossidabrafenib, che viene ulteriormente ossidato da CYP3A4 a carbossidabrafenib. Il carbossidabrafenib può essere decarbossilato attraverso un processo non enzimatico a desmetildabrafenib. Il carbossidabrafenib viene escreto nella bile e nelle urine. Il desmetildabrafenib può anche formarsi nell'intestino e venire riassorbito. Il desmetildabrafenib viene metabolizzato da CYP3A4 a metaboliti ossidati. L'emivita terminale di idrossidabrafenib corrisponde a quella del composto iniziale e ammonta a 10 ore, mentre i metaboliti carbossi- e desmetil- mostrano un'emivita più lunga (21-22 ore). Il rapporto medio AUC metabolita/composto iniziale dopo dosi ripetute era di 0,9, 11 e 0,7 rispettivamente per idrossi-, carbossi- e desmetildabrafenib. Considerando esposizione, attività relativa e caratteristiche farmacocinetiche, sia idrossi- che desmetildabrafenib contribuiscono probabilmente all'attività clinica di dabrafenib, mentre l'attività di carbossidabrafenib è probabilmente irrilevante.

Valutazione in vitro delle interazioni tra farmaci.

Dabrafenib è un substrato della glicoproteina-P umana (Pgp) e della BCRP umana in vitro. Tuttavia, questi trasportatori hanno un impatto minimo sulla biodisponibilità orale e sull'eliminazione di dabrafenib, e il rischio di interazioni farmacologiche clinicamente significative con inibitori di Pgp o BCRP è basso. Né dabrafenib né i suoi tre principali metaboliti sono inibitori di Pgp in vitro.

Nonostante dabrafenib e i suoi metaboliti, idrossidabrafenib, carbossidabrafenib e desmetildabrafenib, siano inibitori dei peptidi trasportatori di anioni organici umani (OATP) 1 e OAT3 in vitro, dabrafenib e il suo metabolita desmetildabrafenib sono inibitori dei trasportatori di cationi organici 2 (OCT2) in vitro, il rischio di interazioni tra farmaci è minimo sulla base dell'esposizione clinica a dabrafenib e ai suoi metaboliti.

Eliminazione. L'emivita terminale dopo microdose endovenosa è di 2,6 ore. L'emivita terminale di dabrafenib è di 8 ore a causa di una fase terminale prolungata dopo somministrazione orale. La clearance plasmatica endovenosa è di 12 l/ora. L'eliminazione fecale è la via principale di eliminazione dopo somministrazione orale, pari al 71% della dose radioattiva, mentre l'eliminazione urinaria è del 23%.

Popolazioni particolari.

Disfunzione epatica. La farmacocinetica di dabrafenib è stata studiata in 65 pazienti con lieve compromissione epatica (classificazione del National Cancer Institute, NCI), inclusi negli studi clinici mediante analisi di popolazione. La clearance totale di dabrafenib non differiva significativamente in questi soggetti rispetto a soggetti con funzione epatica normale (differenza del 4%). Inoltre, la lieve compromissione epatica non influisce significativamente sulle concentrazioni plasmatiche dei metaboliti di dabrafenib. Dabrafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (vedi sezione "Modalità di somministrazione e posologia").

Disfunzione renale. L'effetto della compromissione renale lieve o moderata sulla clearance totale di dabrafenib è stato minimo e non clinicamente significativo. Non sono disponibili dati nei soggetti con grave compromissione renale (vedi sezione "Modalità di somministrazione e posologia").

Età. L'analisi di popolazione indica che l'età non influisce significativamente sulla farmacocinetica di dabrafenib. Un'età superiore a 75 anni è stato un fattore prognostico significativo per le concentrazioni plasmatiche di carbossi- e desmetildabrafenib, con un'esposizione maggiore del 40% nei soggetti di età ≥ 75 anni rispetto a quelli di età < 75 anni.

Peso corporeo e sesso. L'analisi di popolazione ha rivelato che sesso e peso corporeo influenzano la clearance totale di dabrafenib; il peso corporeo influisce anche sul volume di distribuzione totale e sulla clearance distribuzionale. Queste differenze farmacocinetiche non sono state considerate clinicamente significative.

Razza. L'analisi farmacocinetica nei gruppi di pazienti non ha evidenziato differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di dabrafenib tra soggetti caucasici e asiatici. Non ci sono dati sufficienti per valutare l'eventuale impatto di altre razze sulla farmacocinetica di dabrafenib.

Popolazione pediatrica. Gli studi di farmacocinetica di dabrafenib nella popolazione pediatrica non sono stati condotti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Melanoma

Il dabrafenib viene somministrato come monoterapia o in combinazione con trametinib per il trattamento di pazienti adulti con melanoma inoperabile o metastatico, in cui è stata riscontrata una mutazione BRAF V600 nelle cellule tumorali.

Terapia adiuvante del melanoma

Il dabrafenib in combinazione con trametinib è indicato per la terapia adiuvante di pazienti adulti con melanoma cutaneo di stadio III con mutazione BRAF V600 dopo resezione completa.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Il dabrafenib in combinazione con trametinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con mutazione BRAF V600.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al dabrafenib o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sul dabrafenib. Il dabrafenib è un substrato degli enzimi CYP2C8 e CYP3A4, mentre i suoi metaboliti attivi – idrossidabrafenib e desmetildabrafenib – sono substrati del CYP3A4. Pertanto, medicinali che sono forti inibitori o induttori di CYP2C8 o CYP3A4 possono aumentare o ridurre rispettivamente la concentrazione di dabrafenib. Ove possibile, si dovrebbe considerare l’uso di alternative al trattamento concomitante con dabrafenib. È necessario prestare cautela nell’uso concomitante di forti inibitori (come chetoconazolo, gemfibrozil, nefazodone, claritromicina, ritonavir, saquinavir, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, atazanavir) con dabrafenib. Si deve evitare l’uso concomitante di dabrafenib con forti induttori di CYP2C8 o CYP3A4 (come rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)).

L’associazione di chetoconazolo (inibitore del CYP3A4) alla dose di 400 mg una volta al giorno con dabrafenib alla dose di 75 mg due volte al giorno ha determinato un aumento dell’AUC del dabrafenib del 71% e un incremento della Cmax del 33% rispetto al dabrafenib alla dose di 75 mg due volte al giorno come monoterapia. La terapia combinata ha causato un aumento dell’AUC degli idrossi- e desmetildabrafenib (rispettivamente dell’82% e del 68%). Per il carbossidabrafenib si è osservata una riduzione dell’AUC del 16%.

L’assunzione concomitante di gemfibrozil (inibitore del CYP2C8) alla dose di 600 mg due volte al giorno con dabrafenib alla dose di 75 mg due volte al giorno ha causato un aumento dell’AUC del dabrafenib del 47%, senza modificare la Cmax rispetto al dabrafenib alla dose di 75 mg due volte al giorno come monoterapia. Il gemfibrozil non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione sistemica dei metaboliti del dabrafenib (≤13%).

L’assunzione di rifampicina (induttore del CYP3A4/CYP2C8) alla dose di 600 mg una volta al giorno con dabrafenib alla dose di 150 mg due volte al giorno ha causato una riduzione della Cmax (27%) e dell’AUC (34%) del dabrafenib dopo somministrazione ripetuta. Non sono state osservate variazioni clinicamente significative dell’AUC dell’idrossidabrafenib. Si è osservato un aumento dell’AUC del carbossidabrafenib del 73% e una riduzione dell’AUC del desmetildabrafenib del 30%.

La somministrazione concomitante di dosi ripetute di dabrafenib 150 mg due volte al giorno e di un medicinale che aumenta il pH gastrico, rabeprozolo, alla dose di 40 mg una volta al giorno ha causato un aumento dell’AUC del 3% e una riduzione della Cmax del dabrafenib del 12%. Non sono state osservate variazioni clinicamente significative dell’AUC e della Cmax del dabrafenib. I medicinali che modificano il pH delle parti superiori del tratto gastrointestinale (ad esempio inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H2, antiacidi) non riducono la biodisponibilità del dabrafenib.

Effetto del dabrafenib su altri medicinali. Il dabrafenib è un induttore enzimatico e aumenta la sintesi di enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci, compresi CYP3A4, CYP2C, CYP2B6 e può aumentare la sintesi di trasportatori. Ciò determina una riduzione dei livelli plasmatici di medicinali metabolizzati da questi enzimi e può influenzare alcuni medicinali legati ai trasportatori. La riduzione delle concentrazioni plasmatiche può portare alla perdita o riduzione dell’effetto clinico di tali medicinali. Esiste inoltre il rischio di un aumento della formazione di metaboliti inattivi di questi farmaci. Gli enzimi che possono essere indotti includono CYP3A nel fegato e nell’intestino, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e le UGT (enzimi che coniugano con glucuronico). Anche il trasportatore Pgp può essere indotto, così come altri trasportatori, ad esempio MRP-2. È improbabile che vi sia induzione di OATP1B1/1B3 e BCRP, sulla base delle osservazioni nello studio clinico con rosuvastatina.

In vitro, il dabrafenib induce in modo dose-dipendente CYP2B6 e CYP3A4. In uno studio clinico sull’interazione tra farmaci, la Cmax e l’AUC del midazolam orale (substrato del CYP3A4) sono diminuite rispettivamente del 47% e del 65% con l’uso concomitante di dosi ripetute di dabrafenib.

La somministrazione di dabrafenib alla dose di 150 mg due volte al giorno con warfarin ha causato una riduzione dell’AUC del warfarin S- e R- rispettivamente del 37% e del 33% rispetto alla somministrazione di warfarin come monoterapia. La Cmax del warfarin S- e R- è aumentata rispettivamente dell’18% e del 19%.

Si prevede un’interazione con molti medicinali che sono metabolizzati o trasportati attivamente. Se il trattamento con questi farmaci è importante per il paziente e la modifica della dose non può essere facilmente gestita tramite monitoraggio dell’efficacia o della concentrazione plasmatica, si dovrebbe evitare o usare con cautela la somministrazione concomitante di questi medicinali. Si ritiene che il rischio di danno epatico dopo assunzione di paracetamolo sia maggiore nei pazienti che ricevono contemporaneamente induttori enzimatici.

Si prevede che un gran numero di medicinali possa essere interessato da queste interazioni, anche se il grado di interazione varierà. Le categorie di medicinali che potrebbero essere influenzate includono, ma non sono limitate a:

• Analgesici (ad esempio fentanil, metadone)
• Antibiotici (ad esempio claritromicina, doxiciclina)
• Farmaci antitumorali (ad esempio cabazitaxel)
• Anticoagulanti (ad esempio acenocumarolo, warfarin (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»))
• Antiepilettici (ad esempio carbamazepina, fenitoina, primidone, acido valproico)
• Neurolettici (ad esempio aloperidolo)
• Bloccanti dei canali del calcio (ad esempio diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, verapamil)
• Glicosidi cardiaci (ad esempio digossina (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»))
• Corticosteroidi (ad esempio desametasone, metilprednisolone)
• Farmaci antivirali per il trattamento dell’infezione da HIV (ad esempio amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdina, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir)
• Contraccettivi ormonali (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»)
• Ipnotici (ad esempio diazepam, midazolam, zolpidem)
• Immunosoppressori (ad esempio ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)
• Statine metabolizzate da CYP3A4 (ad esempio atorvastatina, simvastatina)

L’insorgenza dell’induzione si verifica probabilmente entro 3 giorni dopo l’inizio delle dosi ripetute di dabrafenib. Dopo l’interruzione del dabrafenib, l’induzione cessa gradualmente; pertanto, le concentrazioni di substrati sensibili di CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, delle UDP-glucuronil transferasi (UGT) e dei trasportatori (ad esempio Pgp o MRP-2) possono aumentare, rendendo necessario il monitoraggio del paziente per tossicità e necessità di aggiustamento della dose di questi medicinali.

In vitro, il dabrafenib è in grado di inibire CYP3A4; pertanto, nei primi giorni di trattamento è possibile un’inibizione transitoria di CYP3A4.

Effetto del dabrafenib sui sistemi di trasporto di altre sostanze. Il dabrafenib è un inibitore in vitro dei polipeptidi di trasporto degli anioni organici umani (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 e BCRP. Dopo la somministrazione concomitante di una dose singola di rosuvastatina (substrato di OATP1B1, OATP1B3 e BCRP) con dosi ripetute di dabrafenib 150 mg due volte al giorno in 16 pazienti, la Cmax della rosuvastatina è aumentata di 2,6 volte, mentre l’AUC è cambiata minimamente (aumento del 7%). È improbabile che l’aumento della Cmax della rosuvastatina abbia rilevanza clinica.

Combinazione con trametinib. La somministrazione concomitante di dosi ripetute di trametinib 2 mg una volta al giorno e dabrafenib 150 mg due volte al giorno non ha causato variazioni clinicamente significative della Cmax e dell’AUC di trametinib o dabrafenib, poiché gli aumenti sono stati rispettivamente del 16% e del 23% per Cmax e AUC di dabrafenib. I dati farmacocinetici indicano una lieve riduzione della biodisponibilità di trametinib, corrispondente a una riduzione dell’AUC del 12%, quando trametinib è somministrato in combinazione con dabrafenib, un induttore di CYP3A4.

Nel caso di somministrazione di dabrafenib in combinazione con trametinib, è necessario consultare le raccomandazioni riportate nelle sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» del foglio illustrativo dei rispettivi medicinali, per quanto riguarda le possibili interazioni tra di essi.

Effetto del cibo sul dabrafenib. Ai pazienti si raccomanda di assumere dabrafenib almeno un’ora prima o due ore dopo i pasti, a causa dell’effetto del cibo sull’assorbimento del dabrafenib (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica. Gli studi sull’interazione con altri medicinali sono stati condotti solo in adulti.

Caratteristiche di impiego.

Nel caso di utilizzo di dabrafenib in associazione con trametinib, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo di trametinib prima di iniziare il trattamento combinato. Inoltre, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo di trametinib per ulteriori informazioni riguardo alle avvertenze e precauzioni relative al trattamento con trametinib.

Definizione di BRAF V600. L'efficacia e la sicurezza di dabrafenib non sono state stabilite nei pazienti con melanoma maligno BRAF wild-type o carcinoma non a piccole cellule del polmone BRAF wild-type; pertanto, dabrafenib non deve essere utilizzato in pazienti con melanoma maligno BRAF wild-type o carcinoma non a piccole cellule del polmone BRAF wild-type (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosaggio» e «Farmacodinamica»).

Dabrafenib in associazione con trametinib in pazienti con progressione della malattia dopo una precedente terapia con inibitore di BRAF.

I dati relativi ai pazienti che assumono la combinazione di dabrafenib e trametinib e nei quali è stata osservata una progressione della malattia dopo una precedente terapia con inibitore di BRAF sono limitati. Tali dati dimostrano che l'efficacia della combinazione sarà ridotta in questi pazienti (vedi sezione «Farmacodinamica»). Pertanto, si raccomanda di valutare attentamente l'opportunità di utilizzare questa combinazione in pazienti precedentemente trattati con un inibitore di BRAF. La sequenza di trattamento dopo la progressione della malattia dopo una precedente terapia con inibitore di BRAF non è stata stabilita.

Nuove neoplasie maligne. Possono insorgere nuove neoplasie maligne, cutanee e non cutanee, durante il trattamento con dabrafenib, sia come monoterapia che in combinazione con trametinib.

Neoplasie maligne cutanee.

Carcinoma a cellule squamose della cute (SCC). Nei pazienti trattati con dabrafenib come monoterapia o in combinazione con trametinib, sono stati riportati casi di carcinoma a cellule squamose della cute (inclusi casi classificati come cheratoacantoma). Negli studi clinici di fase III MEK115306 e MEK116513, condotti su pazienti con melanoma irresecabile o metastatico, il SCC si è verificato nel 10% (22/211) dei pazienti trattati con dabrafenib come monoterapia e nel 18% (63/349) dei pazienti trattati con vemurafenib come monoterapia, rispettivamente. Nella popolazione complessiva di valutazione della sicurezza con melanoma metastatico e carcinoma non a piccole cellule del polmone avanzato, il carcinoma squamoso cutaneo è stato osservato nel 2% (19/1076) dei pazienti trattati con dabrafenib in combinazione con trametinib. La mediana del tempo alla prima diagnosi di SCC nello studio MEK115306 è stata di 223 giorni (intervallo da 56 a 510 giorni) nel gruppo di terapia combinata e di 60 giorni (intervallo da 9 a 653 giorni) nel gruppo di monoterapia con dabrafenib. Durante lo studio di fase III BRF115532 (COMBI-AD) sul trattamento adiuvante del melanoma, il carcinoma squamoso cutaneo si è sviluppato nell'1% (6/435) dei pazienti trattati con dabrafenib in combinazione con trametinib, rispetto all'1% (5/432) dei pazienti trattati con placebo. Durante lo studio sul trattamento adiuvante, il tempo medio all'insorgenza del carcinoma squamoso cutaneo nel gruppo di terapia combinata è stato di circa 18 settimane, mentre nel gruppo placebo è stato di 33 settimane.

Si raccomanda un esame cutaneo prima dell'inizio della terapia con dabrafenib e successivamente ogni mese durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo il termine della terapia. Il monitoraggio deve continuare per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento con dabrafenib o fino all'inizio di un'altra terapia antineoplastica.

In caso di insorgenza di SCC, il trattamento prevede l'asportazione chirurgica, mentre il trattamento con dabrafenib deve proseguire senza aggiustamento della dose. I pazienti devono essere informati che, in caso di modifiche cutanee, devono immediatamente informare il medico.

Melanoma primario nuovo. Negli studi clinici sono stati riportati nuovi melanomi primari. Tali casi sono stati identificati entro i primi 5 mesi di terapia, i tumori sono stati trattati con escissione chirurgica e non hanno richiesto modifiche della dose. Il monitoraggio delle alterazioni cutanee patologiche deve essere effettuato come descritto in precedenza per il carcinoma a cellule squamose della cute.

Neoplasie maligne secondarie/recidive non cutanee. Negli studi in vitro è stata osservata un'attivazione paradossale della proteina chinasi attivata da mitogeni (MAP chinasi) nelle cellule con BRAF wild-type e mutazioni di RAS in seguito all'uso di inibitori di BRAF. Ciò può portare a un aumento del rischio di neoplasie maligne non cutanee durante il trattamento con dabrafenib in presenza di mutazioni di RAS. Sono stati riportati casi di neoplasie maligne associate a RAS sia con un altro inibitore di BRAF (leucemia mielomonocitica cronica e carcinoma squamoso non cutaneo della testa e del collo) che con dabrafenib in combinazione con inibitori di MEK, trametinib (carcinoma colorettale, carcinoma del pancreas).

Prima dell'inizio del trattamento, è necessario esaminare i pazienti per la testa e il collo, almeno con un esame visivo della mucosa orale e palpazione dei linfonodi, nonché eseguire una tomografia computerizzata (TC) del torace/addome. Durante il trattamento, gli esami devono essere effettuati in base alle indicazioni cliniche, che possono includere un esame della testa e del collo ogni 3 mesi e una TC del torace/addome ogni 6 mesi. Si raccomanda un esame della zona anale e degli organi pelvici (nelle donne) prima e alla fine del trattamento o in caso di indicazioni cliniche. L'analisi ematica deve essere effettuata in base alle indicazioni cliniche.

I benefici e i rischi dell'uso di dabrafenib devono essere attentamente valutati nei pazienti con anamnesi di tumore o tumore attivo associato a mutazioni di RAS. In caso di associazione con dabrafenib, non è necessaria alcuna modifica della dose di trametinib.

Dopo l'interruzione del trattamento con dabrafenib, il monitoraggio per la ricerca di neoplasie secondarie/recidive non cutanee deve continuare per 6 mesi o fino all'inizio di un'altra terapia antineoplastica. Le alterazioni patologiche riscontrate devono essere trattate in conformità con le pratiche cliniche approvate.

Emorragia. Nei pazienti trattati con la combinazione di dabrafenib e trametinib sono state osservate emorragie, comprese emorragie gravi e letali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo di trametinib (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

Disturbi visivi. Negli studi clinici, nei pazienti trattati con dabrafenib come monoterapia o in combinazione con trametinib, sono state osservate reazioni oftalmologiche, inclusi uveite, iridociclite e irite. Durante la terapia, i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio regolare per segni e sintomi visivi (ad esempio alterazioni della vista, fotofobia e dolore oculare).

Non è necessaria alcuna modifica della dose finché l'uso di farmaci locali efficaci consente di controllare l'infiammazione oculare. Se l'uveite non risponde alla terapia locale oculare, si deve sospendere il trattamento con dabrafenib fino alla risoluzione dell'infiammazione oculare, quindi riprendere il trattamento riducendo la dose di un livello. In caso di associazione con dabrafenib, dopo la diagnosi di uveite non è necessaria alcuna modifica della dose di trametinib.

Durante il trattamento con dabrafenib in combinazione con trametinib possono verificarsi distacchi dell'epitelio pigmentato retinico e occlusione delle vene retiniche. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo di trametinib (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»). In caso di associazione con dabrafenib, dopo la diagnosi di occlusione delle vene retiniche o distacco dell'epitelio pigmentato retinico non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib.

Ipertermia. Sono stati riportati casi di febbre durante il trattamento con dabrafenib come monoterapia o in combinazione con trametinib: l'1% dei pazienti ha sviluppato episodi gravi di ipertermia di origine non infettiva, definiti come febbre con brividi intensi, disidratazione, ipotensione e/o insufficienza renale prerenale acuta in pazienti con funzionalità renale inizialmente normale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L'insorgenza di ipertermia grave si è verificata generalmente entro il primo mese di terapia. I pazienti con ipertermia grave non infettiva hanno risposto bene all'interruzione del trattamento e/o alla riduzione della dose e alla terapia di supporto.

Con il trattamento combinato, la frequenza e la gravità dell'ipertermia sono aumentate. Nello studio MEK115306, nel gruppo di terapia combinata, l'ipertermia si è verificata nel 57% (119/209) dei pazienti, di cui il 7% di grado 3, rispetto al gruppo di monoterapia con dabrafenib, in cui l'ipertermia si è verificata nel 33% (69/211) dei pazienti, di cui il 2% di grado 3. Nello studio di fase II BRF113928 su pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone avanzato, la frequenza e la gravità della piressia sono state leggermente maggiori con dabrafenib in combinazione con trametinib (48%, 3% di grado 3) rispetto alla monoterapia con dabrafenib (39%, 2% di grado 3). Nello studio di fase III BRF115532 sul trattamento adiuvante del melanoma, la frequenza e la gravità della piressia sono state maggiori nel gruppo trattato con dabrafenib in combinazione con trametinib (67%; 6% di grado 3/4) rispetto al gruppo placebo (15%; <1% di grado 3).

Tra i pazienti con melanoma irresecabile o metastatico trattati con dabrafenib in combinazione con trametinib e nei quali si è sviluppata ipertermia, in quasi la metà dei casi il sintomo è apparso entro il primo mese di terapia, e in circa un terzo dei pazienti si sono verificati tre o più episodi.

Il trattamento (con dabrafenib in caso di monoterapia, e con trametinib e dabrafenib in caso di terapia combinata) deve essere interrotto se il paziente presenta un aumento della temperatura ≥ 38 ºC (vedi sezione «Farmacodinamica»). In caso di recidiva, il trattamento può essere interrotto già ai primi sintomi di piressia. Si raccomanda di iniziare il trattamento con farmaci antipiretici, come ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo. Si deve considerare l'uso di corticosteroidi orali se i farmaci antipiretici non sono sufficienti. I pazienti devono essere sottoposti a esame per segni e sintomi di infezione. Il trattamento può essere ripreso dopo la scomparsa della febbre. Se la febbre è associata ad altri sintomi o segni gravi, il trattamento deve essere ripreso a dose ridotta dopo la scomparsa della febbre e in base alle indicazioni cliniche (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro/disfunzione del ventricolo sinistro. Sono stati riportati casi di riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro con dabrafenib in combinazione con trametinib (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo di trametinib (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»). In caso di associazione con trametinib, non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib.

Insufficienza renale. L'insufficienza renale è stata osservata in <1% dei pazienti trattati con dabrafenib come monoterapia e in ≤1% dei pazienti trattati con dabrafenib in combinazione con trametinib ed è stata generalmente associata a ipertermia e disidratazione, rispondendo bene all'interruzione del trattamento e alla terapia di supporto. Sono stati riportati casi di nefrite granulomatosa (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento, è necessario controllare il livello di creatinina nel siero. In caso di aumento dei livelli di creatinina, il trattamento con dabrafenib può essere interrotto in base alle indicazioni cliniche. L'uso di dabrafenib in pazienti con insufficienza renale (creatinina >1,5 rispetto al limite superiore della norma) non è stato studiato; pertanto, il farmaco deve essere utilizzato con cautela in tali casi (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Effetti epatici. Negli studi clinici con dabrafenib in combinazione con trametinib sono stati osservati effetti indesiderati epatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti in trattamento con dabrafenib in combinazione con trametinib, si raccomanda di determinare i parametri di funzionalità epatica ogni quattro settimane per i primi 6 mesi dopo l'inizio del trattamento con trametinib. Il monitoraggio della funzionalità epatica può essere proseguito ulteriormente in base alle indicazioni cliniche. Per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo di trametinib.

Ipertensione

Sono stati riportati aumenti della pressione arteriosa con l'uso di dabrafenib in combinazione con trametinib in pazienti con o senza ipertensione preesistente (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo di trametinib.

Malattia interstiziale polmonare (ILD)/pneumonite

Negli studi clinici con dabrafenib in combinazione con trametinib sono stati osservati casi di pneumonite o malattia interstiziale polmonare (ILD). Per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo di trametinib. Se dabrafenib è utilizzato in combinazione con trametinib, il trattamento con dabrafenib può proseguire alla stessa dose.

Eruzione cutanea

Un'eruzione cutanea è stata riportata in circa il 24% dei pazienti negli studi clinici con dabrafenib in combinazione con trametinib (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Nella maggior parte dei casi, le eruzioni erano di grado 1 o 2 di gravità e non hanno richiesto l'interruzione del trattamento o la riduzione della dose. Per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo di trametinib.

Rabdomiolisi

Sono stati riportati casi di necrosi acuta del muscolo scheletrico in pazienti trattati con dabrafenib in combinazione con trametinib (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo di trametinib.

Pancreatite. La pancreatite è stata osservata in <1% dei pazienti trattati con dabrafenib come monoterapia o in combinazione con trametinib negli studi clinici su pazienti con melanoma irresecabile o metastatico, e in circa il 4% dei pazienti trattati con dabrafenib in combinazione con trametinib negli studi clinici su pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone. Un caso si è verificato il primo giorno di trattamento con dabrafenib in un paziente con melanoma metastatico e si è ripresentato alla ripetuta somministrazione del farmaco a dose ridotta. Nello studio sul trattamento adiuvante del melanoma, la pancreatite è stata osservata in <1% (1/435) dei pazienti trattati con dabrafenib in combinazione con trametinib e non è stata osservata in nessun paziente del gruppo placebo. In caso di dolore addominale inspiegato, si raccomanda un'immediata valutazione, compresa la determinazione dei livelli di amilasi e lipasi nel siero. È necessario un attento monitoraggio dei pazienti alla ripresa del trattamento con dabrafenib dopo un episodio di pancreatite.

Trombosi venosa profonda/embolia polmonare. Con l'uso di dabrafenib in combinazione con trametinib possono verificarsi embolia polmonare o trombosi venosa profonda. Se i pazienti sviluppano sintomi di embolia polmonare o trombosi venosa profonda, come dispnea, dolore toracico o gonfiore di un braccio o di una gamba, devono immediatamente cercare assistenza medica. In caso di embolia polmonare potenzialmente letale, il trattamento con trametinib e dabrafenib deve essere interrotto.

Reazioni cutanee avverse gravi

Sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee avverse (SCARs), inclusi la sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), durante il trattamento con la combinazione dabrafenib/trametinib, che possono essere potenzialmente letali. Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti devono essere informati su tali sintomi e deve essere effettuato un attento monitoraggio delle reazioni cutanee. Se compaiono segni di SCARs, dabrafenib e trametinib devono essere interrotti.

Disturbi del tratto gastrointestinale

Nei pazienti trattati con dabrafenib in combinazione con trametinib sono stati riportati casi di colite e perforazione del tratto gastrointestinale, inclusi casi con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo di trametinib (sezione «Caratteristiche di impiego»).

Linfistiocitosi emofagocitaria

Nel periodo post-commercializzazione, in pazienti trattati con dabrafenib in combinazione con trametinib, sono stati osservati casi di linfistiocitosi emofagocitaria (HLH). Dabrafenib in combinazione con trametinib deve essere utilizzato con cautela. Se viene confermata l'HLH, l'uso di dabrafenib e trametinib deve essere interrotto e deve essere iniziato il trattamento per l'HLH.

Effetto di altre sostanze su dabrafenib. Dabrafenib è un substrato del CYP2C8 e del CYP3A4. Si raccomanda di evitare, se possibile, l'uso di potenti induttori di questi enzimi, poiché tali farmaci possono ridurre l'efficacia di dabrafenib (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Effetto di dabrafenib su altri farmaci. Dabrafenib è un induttore di enzimi metabolizzanti che può portare alla perdita di efficacia di molti farmaci comunemente utilizzati (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Pertanto, l'analisi dell'uso di farmaci (DUR) è molto importante all'inizio del trattamento con dabrafenib. Si raccomanda di evitare l'uso concomitante di dabrafenib con farmaci che sono substrati sensibili di determinati enzimi o trasportatori (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»), se il monitoraggio dell'efficacia e l'aggiustamento della dose non sono possibili.

L'uso concomitante di dabrafenib con warfarin può portare a una riduzione dell'effetto di warfarin. Si raccomanda cautela e un monitoraggio aggiuntivo del rapporto internazionale normalizzato (INR) se dabrafenib viene utilizzato contemporaneamente a warfarin e al momento dell'interruzione del trattamento con dabrafenib (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di dabrafenib con digossina può portare a una riduzione dell'efficacia di digossina. Si raccomanda cautela e un monitoraggio aggiuntivo di digossina (substrato di trasportatore) in caso di uso concomitante di dabrafenib e al momento dell'interruzione del trattamento con dabrafenib (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Sarcoidosi

Sono stati riportati casi di sarcoidosi in pazienti trattati con trametinib in combinazione con dabrafenib, prevalentemente con interessamento della cute, polmoni, occhi e linfonodi. Nella maggior parte dei casi, il trattamento con trametinib e dabrafenib è proseguito. In caso di diagnosi di sarcoidosi, si deve considerare un trattamento appropriato. È importante non interpretare la sarcoidosi come una progressione della malattia.

Uso durante la gravidanza e l'allattamento.

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili per tutta la durata del trattamento e per 2 settimane dopo l'interruzione di dabrafenib e per 16 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose di trametinib in caso di uso in combinazione con dabrafenib. Dabrafenib può ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali o sistemici ormonali; pertanto, deve essere utilizzato un metodo contraccettivo alternativo efficace (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Gravidanza. Non sono disponibili dati sull'uso di dabrafenib in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva ed embriofetotossicità, inclusi effetti teratogeni. Dabrafenib deve essere somministrato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la donna supera il rischio per il feto. Se una paziente rimane incinta durante il trattamento con dabrafenib, deve essere informata del potenziale rischio per il feto. In caso di uso in combinazione con trametinib, vedere il foglio illustrativo di trametinib (vedi sezione «Uso durante la gravidanza e l'allattamento»).

Allattamento. Non è noto se dabrafenib passi nel latte materno. Poiché molti farmaci passano nel latte materno, non può essere escluso il rischio di effetti avversi sul neonato in caso di allattamento. La decisione di interrompere l'allattamento o il trattamento con dabrafenib deve essere basata sulla valutazione del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio del trattamento per la madre.

Fertilità. Non sono disponibili dati sugli esseri umani. Dabrafenib può avere effetti negativi sulla fertilità di uomini e donne, poiché sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi di maschi e femmine negli animali. Gli uomini devono essere informati del potenziale rischio di alterazioni della spermatogenesi, che potrebbero essere irreversibili.

Capacità di influire sulla capacità di guidare e sull'uso di macchinari.

Dabrafenib ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari. Lo stato clinico del paziente e il profilo degli effetti indesiderati di dabrafenib devono essere considerati nella valutazione della capacità del paziente di svolgere compiti che richiedono attività mentale, abilità motorie o cognitive. I pazienti devono essere informati della possibilità che debolezza e problemi visivi possano influire su queste attività.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento con dabrafenib deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di medicinali antineoplastici.

Prima di iniziare il trattamento con dabrafenib, è necessario confermare la presenza della mutazione BRAF V600 nelle cellule tumorali mediante un metodo diagnostico validato.

L'efficacia e la sicurezza di dabrafenib non sono state stabilite nei pazienti con melanoma maligno di tipo BRAF wild-type; pertanto, dabrafenib non deve essere utilizzato in questi pazienti (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

Dosi. La dose raccomandata di dabrafenib, sia in monoterapia che in combinazione con trametinib, è di 150 mg (due capsule da 75 mg) due volte al giorno (pari a una dose giornaliera totale di 300 mg).

Quando somministrato in combinazione con dabrafenib, la dose raccomandata di trametinib è di 2 mg una volta al giorno.

Durata del trattamento. Si raccomanda di continuare la terapia finché persiste un beneficio per il paziente o fino all’insorgenza di tossicità inaccettabile (vedere tabella 2). Nel gruppo sottoposto a terapia adiuvante per melanoma, i pazienti devono ricevere il trattamento per 12 mesi, in assenza di recidiva della malattia o di tossicità inaccettabile.

Dosi mancate. Se una dose programmata viene dimenticata, può essere assunta se l’intervallo tra la dose dimenticata e la successiva è superiore a 6 ore.

In caso di dimenticanza della dose di trametinib, quando dabrafenib è somministrato in combinazione con trametinib, la dose di trametinib può essere assunta se mancano più di 12 ore prima della successiva assunzione programmata.

Modificazione della dose. Sono disponibili due formulazioni di capsule di dabrafenib – da 50 mg e da 75 mg – per consentire un’adeguata gestione delle modificazioni posologiche.

Il controllo degli effetti indesiderati può richiedere una sospensione temporanea del trattamento, una riduzione della dose o l’interruzione definitiva della terapia (vedere tabelle 1 e 2).

In caso di insorgenza di carcinoma cutaneo a cellule squamose (cSCC) o di un nuovo melanoma primario, non è raccomandata alcuna modifica della dose né l’interruzione del trattamento (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

In caso di uveite, non è necessaria alcuna modifica della dose fintanto che terapie locali efficaci consentono di controllare l’infiammazione oculare. Se l’uveite non risponde alla terapia locale, si deve sospendere temporaneamente dabrafenib fino alla risoluzione dell’infiammazione oculare; successivamente, il trattamento deve essere ripreso a una dose ridotta di un livello (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

I livelli raccomandati di riduzione della dose e le indicazioni per la modifica della dose sono riportati nella tabella 1 e nella tabella 2 rispettivamente.

Tabella 1. Livelli raccomandati di riduzione della dose

Tabella 2. Schema di aggiustamento della dose di dabrafenib in base alla gravità delle reazioni avverse (esclusa la piressia)

In caso di gestione efficace delle reazioni avverse, si può prendere in considerazione la possibilità di ripristinare la dose con gli stessi incrementi utilizzati per la riduzione della dose. La dose non deve superare 150 mg due volte al giorno.

Piressia

Se un paziente presenta un aumento della temperatura corporea ≥ 38 ºC, il trattamento (dabrafenib in monoterapia, nonché dabrafenib e trametinib in terapia combinata) deve essere interrotto. In caso di recidiva, il trattamento può essere interrotto anche alla comparsa dei primi sintomi di piressia. Si deve iniziare un trattamento con farmaci antipiretici, come ibuprofene o acetaminofene/paracetamolo. Si deve prendere in considerazione l'uso di corticosteroidi per via orale se i farmaci antipiretici non sono sufficienti. I pazienti devono essere valutati per la presenza di segni e sintomi di infezione e, se necessario, devono essere trattati secondo le pratiche locali (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Il trattamento con dabrafenib, nonché con dabrafenib e trametinib in terapia combinata, deve essere ripreso se il paziente non presenta sintomi per almeno 24 ore, oppure (1) alla stessa dose, oppure (2) a una dose ridotta di un livello, se la piressia recidiva e/o è accompagnata da altri sintomi gravi, inclusi disidratazione, ipotensione o insufficienza renale.

In caso di effetti tossici correlati al trattamento quando dabrafenib viene somministrato in combinazione con trametinib, le dosi di entrambi i farmaci devono essere ridotte contemporaneamente oppure il trattamento deve essere interrotto o sospeso. Eccezioni specifiche in cui la modifica della dose è necessaria solo per uno dei due farmaci sono descritte di seguito e riguardano le seguenti condizioni: uveite, neoplasie maligne non cutanee con mutazione RAS, riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, occlusione venosa retinica, distacco dell'epitelio pigmentato retinico e malattia polmonare interstiziale/pneumopatia (principalmente correlate a trametinib).

Eccezioni riguardanti la modifica della dose (quando si riduce la dose di soltanto uno dei due farmaci) in caso di specifiche reazioni avverse

Uveite modifica della dose non richiesta finché il trattamento

Nell’uveite, l’uso di farmaci efficaci per applicazione topica aiuta a controllare l’infiammazione oculare. Se l’uveite non risponde alla terapia oculare locale, si deve sospendere l’uso di dabrafenib fino alla risoluzione dell’infiammazione oculare, quindi riprendere il trattamento riducendo la dose di un livello (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Neoplasie maligne non cutanee con mutazione RAS

Prima di proseguire il trattamento con dabrafenib in pazienti con neoplasie maligne non cutanee che presentano mutazione RAS, si devono valutare attentamente i benefici e i rischi. In caso di somministrazione in combinazione con dabrafenib, non è necessaria alcuna modifica della dose di trametinib.

Riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS)/disfunzione del ventricolo sinistro

Per le raccomandazioni sulla modifica della dose di trametinib quando dabrafenib viene somministrato in combinazione con trametinib, si consideri una riduzione assoluta della FEVS > 10% rispetto al valore basale e un valore della frazione di eiezione al di sotto del limite inferiore normale istituzionale (LIN), vedere il foglio illustrativo di trametinib (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»). In caso di somministrazione in combinazione con trametinib, non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib.

Occlusione venosa retinica (OVR) e distacco dell’epitelio pigmentato retinico (DEPR)

Per le raccomandazioni sulla modifica della dose di trametinib in pazienti che riferiscono nuovi disturbi visivi, come peggioramento della visione centrale, offuscamento della vista o perdita della vista in qualsiasi momento durante la terapia combinata con dabrafenib e trametinib, vedere il foglio illustrativo di trametinib (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»). In caso di somministrazione in combinazione con trametinib, non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib nei casi confermati di OVR o DEPR.

Malattia polmonare interstiziale (MPI)/pneumopatia

Per le raccomandazioni sulla modifica della dose di trametinib nei pazienti che ricevono dabrafenib in combinazione con trametinib e nei quali si sospetta una MPI o pneumopatia, inclusi pazienti con sintomi polmonari nuovi o in peggioramento, con segni quali tosse, dispnea, ipossia, versamento pleurico o infiltrati, fino all’ottenimento dei risultati degli esami clinici, vedere il foglio illustrativo di trametinib (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»). Per i casi di MPI o pneumopatia, non è necessaria alcuna modifica della dose di dabrafenib quando somministrato in combinazione con trametinib.

Pazienti di razza non caucasica. I dati sull’efficacia e la sicurezza dell’uso di dabrafenib nei pazienti di razza non caucasica sono limitati. Un’analisi farmacocinetica del gruppo di pazienti non ha rilevato differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di dabrafenib tra pazienti caucasici e asiatici. Non è necessaria alcuna correzione della dose di dabrafenib nei pazienti di razza asiatica.

Anziani. Nei pazienti di età superiore a 65 anni non è necessaria alcuna correzione specifica della dose iniziale.

Compromissione renale. Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. Non sono disponibili dati clinici nei pazienti con grave compromissione renale, pertanto non può essere determinata la potenziale necessità di correzione della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Dabrafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con grave compromissione renale, sia come monoterapia che in combinazione con trametinib.

Compromissione epatica. Non sono disponibili dati clinici nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, pertanto non può essere determinata la potenziale necessità di correzione della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»). Il metabolismo epatico e la secrezione biliare rappresentano le principali vie di eliminazione di dabrafenib e dei suoi metaboliti; nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave è possibile un’esposizione aumentata. Dabrafenib deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Modalità di somministrazione. Tafinlar® è destinato all’assunzione orale. Le capsule devono essere ingerite intere, accompagnate da un bicchiere d’acqua. Non devono essere masticate, frantumate né mescolate con cibo o bevande a causa dell’instabilità chimica di dabrafenib.

Si raccomanda di assumere le dosi di dabrafenib ogni giorno alla stessa ora, mantenendo un intervallo di circa 12 ore tra le dosi. Quando dabrafenib e trametinib sono somministrati in combinazione, la dose giornaliera di trametinib deve essere assunta ogni giorno alla stessa ora, sia al mattino che alla sera.

Dabrafenib deve essere assunto almeno 1 ora prima o almeno 2 ore dopo il pasto.

Se un paziente vomita dopo l’assunzione di dabrafenib, non deve assumere una dose aggiuntiva, ma deve continuare il trattamento con la successiva dose programmata.

Per informazioni sul modo di somministrazione di trametinib in combinazione con dabrafenib, vedere il foglio illustrativo di trametinib.

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia di dabrafenib nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Non sono disponibili dati clinici.

Sovradosaggio

Non esiste un trattamento specifico in caso di sovradosaggio con dabrafenib. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento di supporto con un adeguato monitoraggio, se necessario.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza si basa sui dati di cinque studi clinici di monoterapia che hanno coinvolto 578 pazienti con melanoma irresecabile o metastatico con mutazione BRAF V600, trattati con dabrafenib alla dose di 150 mg due volte al giorno. Le reazioni avverse più frequenti (≥15%) riportate con l'uso di dabrafenib sono state ipercheratosi, cefalea, febbre, dolore articolare, astenia, nausea, papillomi, alopecia, eruzioni cutanee e vomito.

La sicurezza di dabrafenib in associazione con trametinib è stata valutata in un'analisi complessiva della sicurezza che ha coinvolto 1076 pazienti con melanoma irresecabile o metastatico con mutazione BRAF V600, melanoma allo stadio III con mutazione BRAF V600 dopo resezione completa (terapia adiuvante) e carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio avanzato con mutazione BRAF V600, trattati con dabrafenib 150 mg due volte al giorno e trametinib 2 mg una volta al giorno. Di questi pazienti, 559 hanno ricevuto la terapia combinata per il melanoma con mutazione BRAF V600 nell'ambito di due studi clinici randomizzati di Fase III, MEK115306 (COMBI-d) e MEK116513 (COMBI-v), 435 hanno ricevuto la combinazione nell'ambito della terapia adiuvante per melanoma allo stadio III con mutazione BRAF V600 dopo resezione completa nell'ambito dello studio randomizzato di Fase III BRF115532 (COMBI-AD), e 82 pazienti hanno ricevuto la terapia combinata per carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione BRAF V600 nell'ambito di uno studio di Fase II non randomizzato con bracci multipli BRF113928.

Le reazioni avverse più comuni (≥20%) osservate con la combinazione di dabrafenib e trametinib comprendono febbre, affaticamento, nausea, cefalea, brividi, diarrea, eruzioni cutanee, dolore articolare e vomito.

Le reazioni avverse associate a dabrafenib, osservate durante gli studi clinici e la sorveglianza post-marketing, sono riportate di seguito per la monoterapia con dabrafenib (tab. 3) e per dabrafenib in combinazione con trametinib (tab. 4).

Le reazioni avverse segnalate sono elencate di seguito per classi sistemico-organiche MedDRA e frequenza. La classificazione per frequenza è la seguente:

molto comune ≥ 1/10
comune ≥ 1/100 e < 1/10
non comune ≥ 1/1000 e < 1/100
raro ≥ 1/10000 e < 1/1000
molto raro < 1/10 000
non noto: non può essere determinato sulla base dei dati disponibili

All'interno di ogni gruppo per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Monoterapia con dabrafenib

Tabella 3. Reazioni avverse con la monoterapia a dabrafenib

Trattamento con la combinazione di dabrafenib e trametinib

Tabella 4. Reazioni avverse con l'uso di dabrafenib in combinazione con trametinib

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Carcinoma a cellule squamose della pelle. Il carcinoma a cellule squamose della pelle (inclusi i casi classificati come cheratoacantoma e cheratoacantoma misto) si è verificato nel 10% dei pazienti trattati con dabrafenib. Circa il 70% dei casi si è verificato entro le prime 12 settimane di trattamento, con una mediana del tempo di insorgenza pari a 8 settimane. Il carcinoma a cellule squamose della pelle è stato diagnosticato nel 2% dei pazienti trattati con dabrafenib in associazione a trametinib. Gli eventi si sono manifestati più tardi rispetto alla monoterapia con dabrafenib, con una mediana del tempo di insorgenza compresa tra 18 e 31 settimane. Tutti i pazienti che hanno sviluppato carcinoma a cellule squamose della pelle e che ricevevano dabrafenib come monoterapia, così come tutti quelli sottoposti a trattamento combinato, hanno proseguito la terapia senza aggiustamento della dose.

Nuova melanoma primaria. Durante gli studi clinici con dabrafenib sono stati riportati casi di nuova melanoma primaria, trattati mediante escissione chirurgica e che non hanno richiesto modifiche della dose (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Nessun nuovo caso di melanoma primaria è stato osservato nello studio di Fase II che includeva pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (BRF113928).

Neoplasia maligna non cutanea. L’attivazione della proteina chinasi attivata da mitogeni (MAP chinasi) osservata nelle cellule con BRAF di tipo selvaggio in seguito all’inibizione di BRAF può determinare un aumento del rischio di neoplasie maligne non cutanee, comprese quelle con mutazioni RAS. Neoplasie maligne non cutanee sono state osservate nella valutazione complessiva della sicurezza nell’1% (6/586) dei pazienti trattati con dabrafenib come monoterapia e in ≤1% (8/1076) dei pazienti trattati con dabrafenib in associazione a trametinib. È necessario monitorare i pazienti in base alle indicazioni cliniche.

Emorragia. Nei pazienti trattati con la combinazione di dabrafenib e trametinib sono state osservate emorragie, comprese emorragie significative e emorragie letali. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo di trametinib.

Diminuzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. Nella valutazione complessiva della sicurezza, una riduzione della FEVS è stata osservata nel 6% (65/1076) dei pazienti trattati con dabrafenib in associazione a trametinib. La maggior parte dei casi è stata asintomatica e reversibile. I pazienti con FEVS inferiore al limite inferiore normale istituzionale non sono stati inclusi negli studi clinici con dabrafenib. Dabrafenib in associazione a trametinib deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da patologie che potrebbero compromettere la funzione del ventricolo sinistro. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo di trametinib.

Ipertermia.

Durante gli studi clinici con dabrafenib come monoterapia e in combinazione con trametinib sono stati osservati casi di febbre, con un aumento della frequenza e della gravità della piressia con la terapia combinata (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Tra i pazienti che assumevano dabrafenib in associazione a trametinib e nei quali si è sviluppata ipertermia, quasi la metà ha manifestato questo sintomo per la prima volta entro il primo mese di terapia, mentre circa un terzo ha presentato tre o più episodi.

Nell’1% dei pazienti si sono verificati eventi seri di ipertermia di origine non infettiva, definiti come febbre con brividi gravi, disidratazione, ipotensione e/o insufficienza renale prerenale acuta in pazienti con funzionalità renale basale normale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L’insorgenza della febbre seria non infettiva si è verificata generalmente entro il primo mese di terapia. I pazienti con sintomi di febbre seria non infettiva hanno risposto bene all’interruzione della terapia e/o alla riduzione della dose e alla terapia di supporto (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Informazioni importanti sull’uso»).

Eventi epatici.

Negli studi clinici con dabrafenib in associazione a trametinib sono stati osservati eventi avversi epatici. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo di trametinib.

Ipotensione.

Con l’uso di dabrafenib in associazione a trametinib, si è osservato un aumento della pressione arteriosa in pazienti con o senza ipertensione preesistente. La pressione arteriosa deve essere misurata all’inizio dello studio e monitorata durante il trattamento, con trattamento standard per l’ipertensione quando appropriato.

Artralgia. Gli episodi di artralgia si sono verificati molto frequentemente negli studi clinici con dabrafenib, sia come monoterapia (25%) che in combinazione con trametinib (circa il 25%), sebbene nella maggior parte dei casi fossero di grado 1 e 2. Eventi di grado 3 sono stati riportati raramente (1%), mentre non sono stati osservati eventi di grado 4.

Ipoposfatemìa. Casi di ipofosfatemia sono stati osservati negli studi clinici con dabrafenib come monoterapia (7%) e con dabrafenib in associazione a trametinib (4%). Va notato che circa la metà di questi casi con dabrafenib come monoterapia (4%) e ≤1% con dabrafenib in combinazione con trametinib erano di grado 3.

Pancreatite. Casi di pancreatite sono stati riportati in pazienti trattati con dabrafenib come monoterapia e in combinazione con trametinib. È necessario effettuare immediatamente un’indagine diagnostica in caso di dolore addominale inspiegato, compresa la determinazione dei livelli ematici di amilasi e lipasi. È necessario monitorare attentamente i pazienti in caso di ripresa della terapia con dabrafenib dopo un episodio di pancreatite (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Insufficienza renale. L’insufficienza renale, causata da azotemia associata all’ipertermia o da nefrite granulomatosa, si è verificata raramente; tuttavia non sono disponibili studi sull’uso di dabrafenib in pazienti con insufficienza renale (creatinina > 1,5 volte il limite superiore della norma). In tali casi il medicinale deve essere usato con cautela (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani. Del numero totale di pazienti arruolati negli studi clinici con dabrafenib (N = 578), il 22% aveva un’età ≥ 65 anni e il 6% ≥ 75 anni. Rispetto ai pazienti più giovani (<65 anni), un numero maggiore di pazienti ≥ 65 anni ha manifestato reazioni avverse che hanno portato a una riduzione della dose del farmaco in studio (22% rispetto al 12%) o all’interruzione della terapia (39% rispetto al 27%). Inoltre, nei pazienti anziani si sono verificate più reazioni avverse gravi rispetto ai pazienti più giovani (41% rispetto al 22%). Non sono state osservate differenze generali di efficacia.

Nella valutazione complessiva della sicurezza con dabrafenib in associazione a trametinib (n=1076), l’età di 265 pazienti (25%) era ≥65 anni; l’età di 62 pazienti (6%) era ≥75 anni.

In tutti gli studi clinici, la frequenza di reazioni avverse nei pazienti con età < 65 anni e in quelli con età ≥ 65 anni è stata simile. Tuttavia, rispetto ai pazienti con età < 65 anni, i pazienti con età ≥ 65 anni sono risultati più inclini a sviluppare reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del farmaco, alla riduzione della dose o all’interruzione della terapia.

Dabrafenib in combinazione con trametinib in pazienti con metastasi cerebrali.

La sicurezza e l’efficacia della combinazione di dabrafenib e trametinib sono state valutate in uno studio aperto di Fase II con più bracci, in pazienti con melanoma con mutazione BRAF V600 e metastasi cerebrali. Il profilo di sicurezza osservato in questi pazienti era coerente con il profilo di sicurezza integrato della combinazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo fresco e asciutto, nell’imballaggio originale, senza rimuovere l’assorbente di umidità. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. Flaconi bianchi opachi in polietilene ad alta densità con tappi in propilene dotati di sistema di chiusura a prova di bambino, contenenti 120 capsule per flacone. Ogni flacone contiene un assorbente di umidità in gel di silice.

Categoria di fornitura. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

1. Produzione del lotto:

«Glaxo Wellcome S.A.», Spagna /
«Glaxo Wellcome S.A.», Spain.

1. Produzione del lotto:

«Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC», Slovenia /
«Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC», Slovenia.

Sede dei produttori e indirizzi dei luoghi di esercizio dell’attività.

1. «Glaxo Wellcome S.A.»,
   Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spagna /
   «Glaxo Wellcome S.A.»,
   Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.

2. «Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC»,
   Verovskova Ulica 57, Lubiana, 1000, Slovenia /
   «Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC»,
   Verovskova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenia.