Tadex

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU TADEX (TADEX)

Skład:

substancja czynna: tadalafil;

1 tabletka powlekana zawiera 5 mg lub 20 mg tadalafilu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, sodowa só kroskarboksymetylowa, hydroksypropyloceluloza, sodowy laurylosulfonian, stearyna magnezu, Opadry II 32K14834 (laktoza jednowodna, hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna, tlenek żelaza czerwony (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne.

dla 5 mg: tabletki powlekane, różowego koloru, o kształcie okrągłym, z oznaczeniem tłoczonym „S60” po jednej stronie i gładkie po drugiej;

dla 20 mg: tabletki powlekane, różowego koloru, o kształcie kapsułkowym, z oznaczeniem tłoczonym „S55” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w zaburzeniach erekcji. Tadalafil.

Kod ATC G04B E08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Tadalafil jest selektywnym, odwracalnym inhibitorem cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) – specyficzną fosfodiesterazą typu 5 (PDE5). Gdy podczas pobudzenia seksualnego dochodzi do lokalnego uwalniania tlenku azotu, hamowanie PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Powoduje to rozluźnienie mięśni gładkich i napływ krwi do tkanek prącia, co prowadzi do powstania erekcji. Tadalafil nie działa bez pobudzenia seksualnego.

Efekt hamowania stężenia cGMP w ciałach jamistych obserwuje się również w mięśniach gładkich prostaty, pęcherza moczowego i naczyń krwionośnych krążących krew do tych narządów. Rozkurcz naczyń prowadzi do zwiększenia perfuzji krwi i może przyczyniać się do łagodzenia objawów łagodnego przerostu gruczołu krokowego. Te efekty naczyniowe mogą być wspomagane przez hamowanie aktywności nerwów aferentnych pęcherza moczowego oraz rozluźnienie mięśni gładkich prostaty i pęcherza moczowego.

Właściwości farmakodynamiczne.

Badania in vitro wykazały, że tadalafil jest selektywnym inhibitorem PDE5. PDE5 to enzym obecny w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyniach krwionośnych, mięśniach gładkich narządów wewnętrznych, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach i móżdżku. Działanie tadalafilu na PDE5 jest silniejsze niż na inne fosfodiesterazy. Działanie tadalafilu na PDE5 jest 10 000 razy większe niż na enzymy PDE1, PDE2 i PDE4, obecne w sercu, mózgu, naczyniach, wątrobie, leukocytach, mięśniach szkieletowych i innych narządach. Tadalafil jest 10 000 razy potężniejszy w stosunku do PDE5 niż do PDE3, enzymu obecnego w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta selektywność wobec PDE5 w porównaniu do PDE3 jest ważna, ponieważ PDE3 to enzym odgrywający pewną rolę w skurczu mięśnia sercowego. Ponadto tadalafil jest około 700 razy potężniejszy w stosunku do PDE5 niż do PDE6, enzymu obecnego w siatkówce i odpowiedzialnego za fototransdukcję. Tadalafil jest również 10 000 razy potężniejszy w stosunku do PDE5 niż do PDE7, PDE8, PDE9 i PDE10.

Sprawność i bezpieczeństwo kliniczne.

Tadalafil podany zdrowym ochotnikom nie wykazywał istotnych różnic w porównaniu z placebo pod względem ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego w pozycji leżącej (średnie maksymalne obniżenie 1,6/0,8 mmHg odpowiednio), ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego w pozycji stojącej (średnie maksymalne obniżenie 0,2/4,6 mmHg odpowiednio) oraz istotnej zmiany częstości skurczów serca.

W badaniu wpływu tadalafilu na wzrok, z wykorzystaniem testu oceny postrzegania kolorów Farnsworth-Munsell 100 Hue, stwierdzono, że tadalafil nie pogarsza rozpoznawania kolorów (niebieski/zielony). Uzyskane dane z badań klinicznych potwierdzają niską powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu do PDE5. W trakcie wszystkich badań klinicznych rzadko (< 0,1 %) zgłaszano zmiany w rozpoznawaniu kolorów.

Przeprowadzono trzy badania kliniczne z udziałem mężczyzn w celu oceny potencjalnego wpływu tadalafilu na spermatogenezę w dawce 10 mg (jedno badanie trwające 6 miesięcy) oraz w dawce 20 mg (jedno badanie trwające 6 miesięcy i jedno trwające 9 miesięcy) przy częstotliwości przyjmowania 1 raz/dobę. W dwóch z trzech badań zaobserwowano klinicznie nieistotne zmniejszenie liczby i stężenia plemników związane z przyjmowaniem tadalafilu. Te efekty nie były związane ze zmianami innych cech, takich jak ruchliwość plemników, morfologia czy poziom hormonu folikulotropowego we krwi.

Disfunkcja erektylna.

Tadalafil w dawkach od 2 mg do 100 mg był oceniany w 16 badaniach klinicznych z udziałem 250 pacjentów, w tym pacjentów z dysfunkcją erektylną różnego stopnia nasilenia (łagodna, umiarkowana, ciężka), różnego pochodzenia, różnego wieku (od 21 do 86 lat) oraz różnych grup etnicznych. U większości pacjentów dysfunkcja erektylna występowała przez co najmniej 1 rok. W głównych badaniach efektywności współczynnik poprawy wyniósł 81 % w grupie tadalafilu w porównaniu do 35 % w grupie placebo. Ponadto u pacjentów z dysfunkcją erektylną różnego stopnia nasilenia obserwowano poprawę stanu podczas przyjmowania tadalafilu (współczynnik udanych prób wyniósł 86 %, 83 % i 72 % u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką dysfunkcją erektylną odpowiednio, w porównaniu do 45 %, 42 % i 19 % w grupie placebo). W głównych badaniach efektywności współczynnik udanych prób wyniósł 75 % w grupie tadalafilu w porównaniu do 32 % w grupie placebo.

W badaniu trwającym 12 tygodni z udziałem 186 pacjentów (142 pacjentów przyjmujących tadalafil, 44 pacjentów – placebo) z wtórną dysfunkcją erektylną związaną z uszkodzeniem rdzenia kręgowego tadalafil wykazał istotną poprawę funkcji erektylnej, a średni współczynnik udanych prób przy dawce tadalafilu 10 mg lub 20 mg (dobór dawki, stosowanie według potrzeby) wyniósł 48 % w grupie tadalafilu, w porównaniu do 17 % w grupie placebo.

Łagodny przerost gruczołu krokowego.

Zastosowanie tadalafilu badano w czterech badaniach klinicznych trwających 12 tygodni z udziałem 1500 pacjentów z objawami łagodnego przerostu gruczołu krokowego. W tych badaniach tadalafil w dawce 5 mg wykazał poprawę stanu pacjenta według Ogólnej Międzynarodowej Skali Objawów Prostatycznych (OMSOP) w porównaniu do placebo (poprawa wyników według OMSOP przy tadalafilu w dawce 5 mg wyniosła –4,8, –5,6, –6,1 i –6,3, w porównaniu do –2,2, –3,6, –3,8, –4,2 przy placebo). Poprawa stanu pacjenta według Ogólnej Międzynarodowej Skali Objawów Prostatycznych (OMSOP) była obserwowana już po 1 tygodniu leczenia. W jednym z badań klinicznych, w którym jako aktywny porównawczy lek włączono również tamsulozynę w dawce 0,4 mg, poprawa wyników według OMSOP przy tadalafilu w dawce 5 mg, tamsulozynie i placebo wyniosła odpowiednio –6,3, –5,7, –4,2.

W jednym z tych badań oceniano zarówno poprawę funkcji erektylnej, jak i łagodzenie objawów łagodnego przerostu gruczołu krokowego u pacjentów z obydwoma stanami. Poprawa funkcji erektylnej według Międzynarodowego Indeksu Oceny Funkcji Erektylnej oraz poprawa według Międzynarodowej Skali Objawów Prostatycznych wyniosła odpowiednio 6,5 i –6,1 przy tadalafilu w dawce 5 mg, w porównaniu do 1,8 i –3,8 w grupie placebo. Średnio procent udanych prób stosunku seksualnego na osobę w badaniu wyniósł 71,9 % w grupie przyjmującej tadalafil w dawce 5 mg, a w grupie placebo – 48,3 %.

Utrzymanie osiągniętego efektu tadalafilu oceniano w dodatkowym badaniu otwartym, którego wyniki wykazały, że poprawa według Ogólnej Międzynarodowej Skali Objawów Prostatycznych, obserwowana przez 12 tygodni, utrzymuje się dodatkowo przez 1 rok po leczeniu tadalafilu w dawce 5 mg.

Dzieci.

Przeprowadzono jedno badanie z udziałem dzieci z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano potwierdzonych dowodów skuteczności. Badanie skuteczności tadalafilu było randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo, trójgrupowym badaniem równoległym z udziałem 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD, którzy jednocześnie otrzymywali terapię kortykosteroidami. Badanie obejmowało 48-tygodniowy podwójnie ślepy okres, w którym pacjenci byli przydzielani do grup przyjmujących tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil 0,6 mg/kg lub placebo codziennie. Tadalafil nie wykazał skuteczności w głównym punkcie końcowym dotyczącym spowolnienia zmniejszania się szybkości chodu, mierzonej jako zmiana dystansu w teście 6-minutowego chodu (T6C). Zmiana średniej wartości dystansu w T6C, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, po 48 tygodniach wyniosła 51,0 m w grupie placebo w porównaniu do 64,7 m w grupie tadalafilu 0,3 mg/kg (p=0,307) oraz 59,1 m w grupie tadalafilu 0,6 mg/kg (p=0,538). Potwierdzonej skuteczności nie stwierdzono również podczas powtórnego analizowania wyników tego badania. Ogólne wyniki dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w tym badaniu odpowiadały ogólnie znanemu profilowi bezpieczeństwa tadalafilu oraz oczekiwanym niepożądanych zjawiskom u pediatrycznej populacji z DMD leczonych kortykosteroidami.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Tadalafil jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest średnio po 2 godzinach od przyjęcia. Absolutna biodostępność tadalafilu po podaniu doustnym nie została ustalona.

Szybkość i stopień wchłaniania tadalafilu nie zależą od spożycia pokarmu, dlatego Tadex można przyjmować z jedzeniem lub bez. Czas podania dawki (rano lub wieczorem) nie miał klinicznie istotnego wpływu na szybkość i stopień wchłaniania.

Rozkład. Średni objętość rozkładu wynosi około 63 l, co wskazuje na rozprzestrzenienie tadalafilu w tkankach. Przy stężeniach terapeutycznych 94 % tadalafilu w osoczu krwi jest związane z białkami. Zaburzenia funkcji nerek nie wpływają na wiązanie z białkami.

Mniej niż 0,0005 % podanej dawki wykryto w nasieniu zdrowych ochotników.

Metabolizm. Tadalafil jest głównie metabolizowany przez izoformę 3A4 cytochromu P450 (CYP). Głównym cyrkulującym metabolitem jest metylokatecholglukuronid. Ten metabolit ma aktywność wobec PDE5 13 000 razy mniejszą niż tadalafil. Można zatem oczekiwać, że metabolit nie będzie wykazywał aktywności klinicznej w stężeniach obserwowanych in vivo.

Wydalanie. Klirens tadalafilu doustnego wynosi 2,5 l/godz., a średni okres półwylęgu – 17,5 godziny u zdrowych ochotników. Tadalafil jest wydalany głównie w postaci nieaktywnych metabolitów, głównie z kałem (około 61 % dawki) i w mniejszym stopniu z moczem (prawie 36 % dawki).

Linowość/nielinowość farmakokinetyki. Farmakokinetyka tadalafilu u zdrowych ochotników jest liniowo proporcjonalna do czasu i dawki. W zakresie dawek od 2,5 do 20 mg pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) wzrasta proporcjonalnie do dawki. Stałe stężenie w osoczu krwi osiągane jest po 5 dniach codziennego przyjmowania 1 raz na dobę.

Farmakokinetyka leku jest taka sama u pacjentów z dysfunkcją erektylną i u pacjentów bez niej.

Osobne grupy pacjentów.

Pacjenci starsi. Zdrowi ochotnicy starsi (w wieku 65 lat i więcej) mieli niższe wartości klirensu tadalafilu po podaniu doustnym, co prowadziło do wzrostu ekspozycji (AUC) o 25 % w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami w wieku 19–45 lat. Ten efekt wiekowy nie jest klinicznie istotny i nie wymaga dostosowania dawki.

Niewydolność nerek. W badaniach farmakologii klinicznej z zastosowaniem pojedynczej dawki tadalafilu (5–20 mg) AUC tadalafilu prawie podwoiła się u pacjentów ze słabą (klirens kreatyniny od 51 do 80 ml/min) lub umiarkowaną (klirens kreatyniny od 31 do 50 ml/min) niewydolnością nerek, a także u pacjentów z końcowym stadium choroby nerek leczonych dializą. U pacjentów poddawanych hemodializie Cmax była o 41 % wyższa niż u zdrowych ochotników.

Wpływ hemodializy na wydalanie tadalafilu można zaniedbać.

Niewydolność wątroby. Ekspozycja tadalafilu (AUC) u pacjentów ze słabą i umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasy A i B według skali Childa-Pugha) jest porównywalna z ekspozycją u zdrowych ochotników przy dawce 10 mg. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tadalafilu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C według skali Childa-Pugha) są ograniczone. Brak danych dotyczących stosowania tadalafilu w dawce 1 raz na dobę u pacjentów z niewydolnością wątroby. Lekarz powinien starannie ocenić indywidualne korzyści/ryzyko przepisywania Tadexu w dawce 1 raz na dobę.

Pacjenci z cukrzycą. Ekspozycja tadalafilu (AUC) u chorych na cukrzycę była o około 19 % niższa niż wartości AUC u zdrowych ochotników. Różnica ta w ekspozycji nie wymaga dostosowania dawki.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Dawkowanie 5 mg. Leczenie zaburzeń erekcji u dorosłych mężczyzn. Lek jest skuteczny w leczeniu zaburzeń erekcji przy obecności stymulacji seksualnej.

Leczenie objawów łagodnego przerostu gruczołu krokowego u dorosłych mężczyzn.

Dawkowanie 20 mg. Leczenie zaburzeń erekcji u dorosłych mężczyzn. Lek jest skuteczny przy obecności stymulacji seksualnej.

Tadex nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na tadalafil lub którykolwiek z pozostałych składników leku.

Wiadomo, że tadalafil może nasilać działanie hipotensyjne nitratów. Uważa się, że jest to skutkiem łączonego wpływu nitratów i tadalafilu na szlak tlenku azotu/cGMP. W związku z tym tadalafil jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących nitrany w jakiejkolwiek postaci leku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Tadex nie powinien być stosowany u mężczyzn z chorobami serca, u których aktywność seksualna jest niepożądana. Lekarze powinni brać pod uwagę potencjalne ryzyko serca związanego z aktywnością seksualną u pacjentów z istniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.

Poniższe grupy pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego nie były objęte badaniami klinicznymi, dlatego stosowanie tadalafilu u nich jest przeciwwskazane:

− pacjenci po zawałach serca w ciągu ostatnich 90 dni;

− pacjenci z niestabilną dławicą piersiową lub dławicą piersiową występującą podczas stosunków seksualnych;

− pacjenci z niewydolnością serca odpowiadającą klasie 2 lub wyższej według klasyfikacji New York Heart Association w ciągu ostatnich 6 miesięcy;

− pacjenci z niekontrolowanymi zaburzeniami rytmu, hipotensją tętniczą (< 90/50 mm Hg) lub niekontrolowaną nadciśnieniem;

− pacjenci po udarze mózgu, który wystąpił w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Tadex jest przeciwwskazany u pacjentów z utratą wzroku w jednym oku z powodu nieprzerostowego przedniego niedokrwiennego zapalenia nerwu wzrokowego (NAION), niezależnie od tego, czy była ona związana z wcześniejszym działaniem inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, z agonistami cyklazy guanylowej, takimi jak ryocyguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może potencjalnie prowadzić do hipotensji objawowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono dla dawek 10 mg i 20 mg, dane podano poniżej.

Nie można wykluczyć klinicznie istotnej interakcji przy stosowaniu wyższych dawek, jeśli obserwowano ją przy stosowaniu tadalafilu w niższych dawkach (10 mg).

Wpływ innych leków na tadalafil.

Inhibitory cytochromu CYP450.

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Selektynwy inhibitor CYP3A4 – ketokonazol (200 mg dziennie) – zwiększa pole pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) tadalafilu (10 mg) dwukrotnie oraz Cmax o 15% w porównaniu z wartościami AUC i Cmax samego tadalafilu. Ketoconazol (400 mg na dobę) zwiększa pole pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) tadalafilu (20 mg) czterokrotnie, a Cmax – o 22%. Rytonawir, inhibitor proteazy (200 mg dwa razy dziennie), który hamuje CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa pole pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) tadalafilu (20 mg) dwukrotnie, nie zmieniając Cmax. Chociaż nie badano specyficznych interakcji, inne inhibitory proteazy, takie jak saquinawir, oraz inne inhibitory CYP3A4, takie jak erytromycyna, klaritromycyna, itrakonazol i sok grejpfrutowy, należy stosować z ostrożnością, ponieważ oczekuje się, że w połączeniu zwiększą stężenie tadalafilu w osoczu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W rezultacie może wzrosnąć częstość występowania działań niepożądanych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Transportery.

Wpływ transporterów, takich jak białko glikoproteinowe P, na dystrybucję tadalafilu jest nieznany. W związku z tym istnieje możliwość interakcji lekowej pośredniczonej przez hamowanie transporterów.

Induktory cytochromu CYP450.

Induktor CYP3A4 ryfampicyna zmniejsza wartość AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC przy przyjmowaniu samego tadalafilu (10 mg). Można założyć, że takie zmniejszenie stężenia prowadzi do zmniejszenia skuteczności tadalafilu. Jednoczesne stosowanie innych induktorów CYP3A4, takich jak fenobarbital, fenytyna i karbamazepina, może również zmniejszać stężenie tadalafilu w osoczu krwi.

Wpływ tadalafilu na inne leki.

Nitraty. W trakcie badań klinicznych tadalafil (5 mg, 10 mg, 20 mg) wykazywał właściwości nasilania działania hipotensyjnego nitratów. W związku z tym stosowanie Tadexu u pacjentów, którzy otrzymują leczenie nitratami organicznymi w jakiejkolwiek formie, jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jeśli dla pacjenta, któremu przepisano tadalafil w jakiejkolwiek dawce (2,5–20 mg), stosowanie nitratów jest koniecznością medyczną w przypadku stanu zagrażającego życiu, przed podaniem leków nitrowych powinno minąć co najmniej 48 godzin od ostatniego przyjęcia leku. W takim przypadku stosowanie nitratów powinno odbywać się pod ścisłą opieką medyczną z odpowiednim monitorowaniem wskaźników hemodynamicznych.

Leki przeciwhypotensyjne (w tym blokery kanałów wapniowych).

Podczas jednoczesnego stosowania tadalafilu (w dawkowaniu 5 mg raz dziennie lub jako dawka pojedyncza 20 mg) z blokerem α-adrenoreceptorów – doksyazozynem (4–8 mg dziennie) – obserwowano istotne nasilenie działania hipotensyjnego tego ostatniego. Ten efekt trwa do 12 godzin i może objawiać się pojedynczymi objawami, w tym zawrotami głowy. Takiej kombinacji leków nie zaleca się stosować (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W badaniach interakcji z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników nie zgłaszano powyższych efektów przy jednoczesnym stosowaniu alfuzozyny lub tamsulozyny. Należy z ostrożnością przepisywać tadalafil pacjentom, którzy otrzymują leczenie jakimikolwiek blokerami α-adrenoreceptorów, szczególnie osobom starszym. Leczenie należy rozpocząć od minimalnej dawki i stopniowo zwiększać dawkę. W badaniach farmakodynamiki klinicznej badano potencjał tadalafilu do nasilania działania hipotensyjnego głównych leków przeciwhypotensyjnych. Badano główne klasy leków: blokery kanałów wapniowych (amlodypina), inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (enalapryl), blokery β-adrenoreceptorów (metoprolol), diuretyki tiazydowe (bendroflumetiazyna) oraz blokery receptorów angiotensyny II (osobno i w połączeniu z diuretykami tiazydowymi, blokerami kanałów wapniowych, blokerami β-adrenoreceptorów i/lub blokerami α-adrenoreceptorów). Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań interakcji z blokerami receptorów angiotensyny II i amlodypiną, gdzie badano działanie dawki 20 mg) nie wykazywał istotnej interakcji z powyższymi klasami leków. W innym badaniu farmakologii klinicznej badano jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawce 20 mg) z kilkoma lekami hipotensyjnymi (do czterech). U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwhypotensyjnych zmiany ciśnienia krwi zależały od poziomu kontroli ciśnienia tętniczego. W związku z tym u pacjentów z dobrze kontrolowanym nadciśnieniem zmniejszenie ciśnienia było niewielkie i odpowiadało zmniejszeniu u zdrowych ochotników. U pacjentów z trudno kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym obserwowano większe zmniejszenie ciśnienia tętniczego, choć u większości pacjentów zmniejszenie to nie było towarzyszone objawami hipotensyjnymi. U pacjentów otrzymujących jednoczesną terapię lekami przeciwhypotensyjnymi stosowanie tadalafilu w dawce 20 mg może prowadzić do obniżenia ciśnienia tętniczego, które (z wyjątkiem przypadku jednoczesnego stosowania z blokerami α-adrenoreceptorów) jest ogólnie niewielkie i klinicznie nieistotne. Analiza danych z badań klinicznych III fazy nie wykazała różnic w działaniach niepożądanych występujących u pacjentów otrzymujących leczenie tadalafilu z jednoczesnym stosowaniem leków przeciwhypotensyjnych i leczenie tylko tadalafilu. Mimo to należy udzielać odpowiednich zaleceń dotyczących możliwego obniżenia ciśnienia tętniczego pacjentom leczonym lekami hipotensyjnymi i Tadexem.

Ryocyguat.

W badaniach przedklinicznych stwierdzono addytywne działanie hipotensyjne przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z ryocyguatem. W badaniach klinicznych stwierdzono, że ryocyguat nasila działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. Nie stwierdzono dowodów korzystnego klinicznego efektu tej kombinacji w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie ryocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Inhibitory 5-α-reduktazy.

W badaniu klinicznym, w którym porównywano jednoczesne stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg i finasterydu w dawce 5 mg z przyjmowaniem placebo i finasterydu w dawce 5 mg w celu wyeliminowania objawów łagodnego przerostu gruczołu krokowego, nie stwierdzono nowych działań niepożądanych. Jednakże, ponieważ nie przeprowadzono badań interakcji leków w celu oceny efektów tadalafilu i inhibitorów 5-α-reduktazy, należy z ostrożnością przepisywać tadalafil pacjentom otrzymującym leczenie inhibitorami 5-α-reduktazy.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina).

W badaniu farmakologii klinicznej przy przyjmowaniu tadalafilu (w dawce 10 mg) z teofilliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy) nie obserwowano żadnej interakcji farmakokinetycznej. Jedynym efektem farmakodynamicznym było niewielkie zwiększenie częstości akcji serca. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tego efektu przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu i teofilliny, mimo że jest on niewielki i nie ma znaczenia klinicznego.

Etynoestradiol i terbutamina.

Tadalafil zwiększał biodostępność doustnych form leków zawierających etynoestradiol. Takie zwiększenie biodostępności można oczekiwać przy jednoczesnym stosowaniu z terbutaminą (doustnie), choć kliniczne konsekwencje tej kombinacji są nieznane.

Alkohol.

Alkohol (średnie maksymalne stężenie 0,08%) nie wpływał na jednoczesne stosowanie tadalafilu (w dawce 10 lub 20 mg). Nie obserwowano również zmian stężenia tadalafilu w ciągu następnych 3 godzin po jednoczesnym przyjęciu alkoholu z tadalafilu. Alkohol podawano w taki sposób, aby osiągnąć maksymalny poziom absorpcji alkoholu (na czczo po nocnym głodówce i bez jedzenia przez 2 godziny po podaniu alkoholu). Przyjmowanie tadalafilu (w dawce 20 mg) nie prowadziło do statystycznie istotnego obniżenia średnich wartości ciśnienia tętniczego na tle przyjmowania alkoholu (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu (wódki) u mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych pacjentów obserwowano zawroty głowy ortostatyczne i hipotensję ortostatyczną. Przyjmowanie tadalafilu na tle niższych dawek alkoholu (0,6 g/kg) nie powodowało hipotensji, a zawroty głowy obserwowano z taką samą częstością jak przy przyjmowaniu samego alkoholu. Wpływ alkoholu na funkcje poznawcze nie był nasilany przy jednoczesnym stosowaniu tadalafilu (w dawce 10 mg).

Leki metabolizowane z udziałem cytochromu P450.

Nie oczekuje się, że tadalafil będzie powodował klinicznie istotne hamowanie lub indukcję klirensu leków metabolizowanych przez izoformy CYP450. W badaniach klinicznych udowodniono, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje izoform CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna).

Tadalafil (w dawce 10 mg i 20 mg) nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny lub R-warfaryny (substraty CYP2C9), ani nie wpływał na czas protrombinowy indukowany warfaryną.

Kwas acetylosalicylowy.

Tadalafil (w dawce 10 mg i 20 mg) nie potęgował wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy.

Leki przeciwcukrzycowe.

Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji tadalafilu z lekami przeciwcukrzycowymi.

Szczególne zagadnienia stosowania.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Tadex.

Przed zastosowaniem leku lekarz powinien przeprowadzić wywiad medyczny i badanie fizykalne pacjenta, ustalić potencjalne przyczyny zaburzeń erekcji i łagodnego przerostu gruczołu krokowego oraz dobrać odpowiednie leczenie.

Przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia zaburzeń erekcji lekarze powinni wziąć pod uwagę stan układu sercowo-naczyniowego pacjentów, ponieważ istnieje pewien stopień ryzyka sercowego związanego z aktywnością seksualną. Tadalafil wykazuje działanie rozszerzające naczynia krwionośne, co może prowadzić do niewielkiego i przemijającego obniżenia ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”) oraz wzmacniać działanie hipotensyjne nitratów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przed rozpoczęciem terapii tadalafilu w celu leczenia objawów łagodnego przerostu gruczołu krokowego należy przeprowadzić badanie pacjenta w celu wykluczenia możliwego raka gruczołu krokowego oraz dokładnej oceny stanu układu sercowo-naczyniowego (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ocena zaburzeń erekcji powinna obejmować ustalenie potencjalnej przyczyny i odpowiednie leczenie po odpowiednim badaniu medycznym. Nie wiadomo, czy Tadex jest skuteczny u pacjentów, którzy przeszli operację miednicy lub radykalną prostatektomię bez zachowania nerwów.

Układ sercowo-naczyniowy.

W okresie po wprowadzeniu na rynek oraz w trakcie badań klinicznych zgłaszano poważne zdarzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego, nagłą śmierć sercową, niestabilną dławicę piersiową, arytmie komorowe, zaburzenia krążenia mózgowego, przemijające ataki niedokrwienne, ból w klatce piersiowej, kołatanie serca i tachykardię. Większość pacjentów, u których zaobserwowano takie działania niepożądane, miała czynniki ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego. Jednocześnie obecnie niemożliwe jest jednoznaczne ustalenie, czy powyższe zjawiska są związane z czynnikami ryzyka, zastosowaniem Tadexu, aktywnością seksualną pacjentów, czy też z kombinacją tych lub innych czynników.

U pacjentów otrzymujących leczenie wspomagające lekami przeciw nadciśnieniu tętniczemu tadalafil może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego. Jeśli rozpoczęto codzienną terapię Tadexem, należy rozważyć kliniczną potrzebę doboru dawki leczenia przeciw nadciśnieniu tętniczemu.

Tadex należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących blokery α1, ponieważ u niektórych pacjentów jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do hipotensji objawowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tadalafilu i doksazozyny.

Oczy.

Zgłoszono przypadki pogorszenia wzroku oraz niezatokowej przedniej niedokrwnej neuropatii nerwu wzrokowego (NAION) podczas stosowania leku i innych inhibitorów PDE5. Analiza danych z badań obserwacyjnych wykazała zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej NAION u mężczyzn z zaburzeniami erekcji po zastosowaniu tadalafilu lub innych inhibitorów PDE5. Ponieważ zwiększone ryzyko może wystąpić u wszystkich pacjentów stosujących tadalafil, lekarz powinien uprzedzić pacjenta o konieczności natychmiastowego zaprzestania stosowania tadalafilu i skorzystania z pomocy medycznej w przypadku nagłej utraty wzroku (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pogorszenie lub nagła utrata słuchu.

Zgłoszono przypadki nagłej utraty słuchu po zastosowaniu tadalafilu. Niezależnie od tego, czy występowały inne czynniki ryzyka (takie jak wiek, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze czy przypadki utraty słuchu w wywiadzie), pacjentów należy uprzedzić o konieczności zaprzestania stosowania tadalafilu i skorzystania z pomocy medycznej w przypadku nagłego pogorszenia się lub utraty słuchu.

Niewydolność nerek i wątroby.

Codzienne stosowanie leku Tadex nie jest zalecane pacjentom z ciężkimi zaburzeniami nerek ze względu na zwiększoną ekspozycję (AUC) na tadalafil, ograniczone doświadczenie kliniczne oraz słabe możliwości wpływu na jego klirens za pomocą dializy.

Dane kliniczne dotyczące stosowania leku w dawkowaniu codziennym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) są ograniczone.

Nie oceniano codziennego stosowania leku zarówno w leczeniu zaburzeń erekcji, jak i łagodnego przerostu gruczołu krokowego u pacjentów z niewydolnością wątroby. Przed przepisaniem Tadexu lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne korzyści i ryzyko terapii.

Pripizm i anatomiczne zniekształcenie prącia.

Jeśli u pacjenta wystąpi erekcja trwająca 4 godziny lub dłużej, musi on natychmiast skontaktować się z lekarzem. Jeśli nie zostanie natychmiast leczony pripizm, może to prowadzić do uszkodzenia tkanki prącia i trwałej utraty potencji.

Tadex należy stosować z ostrożnością u pacjentów z anatomicznymi zniekształceniami prącia (takimi jak skrzywienie, fibroza jamiste lub choroba Peyroniego) lub u pacjentów z chorobami sprzyjającymi pripizmowi (takimi jak anemia sierpowata, szpiczak mnogi lub białaczka).

Stosowanie współbieżne z inhibitorami CYP3A4.

Tadex należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących inhibitory CYP3A4 (rytonawir, saquinawir, ketoconazol, itraconazol, erytromycyna), ponieważ przy jednoczesnym stosowaniu z tadalafilu obserwuje się zwiększenie ekspozycji (AUC) na tadalafil
(patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie współbieżne z innymi lekami w leczeniu zaburzeń erekcji.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Tadexu w połączeniu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami w leczeniu zaburzeń erekcji nie były badane, dlatego należy informować pacjentów, że nie powinni przyjmować Tadexu w takich kombinacjach.

Laktoza.

Lek zawiera laktozę w postaci monohydratu, dlatego pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy i niedoborem laktozy typu Lapp nie powinni stosować tego leku.

Sód.

Dawka 5 mg: ten lek zawiera mniej niż 0,3 mmol (lub 6 mg)/dawkę sodu.

Dawka 20 mg: ten lek zawiera mniej niż 1,1 mmol (lub 26 mg)/dawkę sodu.

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów stosujących dietę o ograniczonej zawartości sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Tadex nie jest wskazany do stosowania u kobiet.

Plodność. W dwóch badaniach klinicznych stwierdzono, że zaburzenia płodności nie są oczekiwane u ludzi, choć u pojedynczych mężczyzn obserwowano obniżenie stężenia plemników.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Wpływ Tadexu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń jest niewielki. Chociaż częstość występowania zawrotów głowy w badaniach klinicznych z placebo i z tadalafilu była podobna, pacjenci powinni wiedzieć, jak Tadex wpływa na ich organizm, zanim będą prowadzić pojazdy lub obsługiwać inne urządzenia.

Sposób stosowania i dawki.

Do stosowania doustnego. Należy przyjmować tabletki Tadexu w zalecanej dawce substancji czynnej.

Disfunkcja erekcji u dorosłych mężczyzn.

Zalecana dawka wynosi 10 mg* przed przewidywaną aktywnością seksualną, niezależnie od spożycia pokarmu. U pacjentów, u których tadalafil w dawce 10 mg* nie wywołuje pożądanego efektu, można stosować dawkę 20 mg.

Lek można przyjmować 30 minut przed aktywnością seksualną. Skuteczność tadalafilu utrzymuje się do 36 godzin po przyjęciu dawki.

Maksymalna zalecana częstotliwość przyjmowania to raz na dobę.

Tadalafil w dawkach 10 mg* i 20 mg przeznaczony jest do stosowania przed przewidywaną aktywnością seksualną i nie jest zalecany do codziennego stosowania.

Jeśli przewiduje się częste stosowanie tadalafilu (przynajmniej dwa razy w tygodniu), tryb codziennego stosowania niższych dawek Tadexu może być bardziej odpowiedni, w zależności od wyboru pacjenta i decyzji lekarza. Dla takich pacjentów zalecana dawka wynosi 5 mg/ dobę, przyjmowana w przybliżenie o tej samej porze. Dawkę można zmniejszyć do 2,5 mg/ dobę* (stosować leki zawierające tadalafil w odpowiedniej dawce ze względu na niemożność podziału tabletki), w zależności od indywidualnej tolerancji. Celowość długotrwałego codziennego stosowania należy okresowo przeglądać.

Łagodne przerostowe zapalenie prostaty u dorosłych mężczyzn (tylko 5 mg tadalafilu).

Do codziennego stosowania zalecana dawka wynosi 5 mg/ dobę, przyjmowana w przybliżenie o tej samej porze, niezależnie od spożycia pokarmu. W leczeniu dorosłych mężczyzn z disfunkcją erekcyjną i objawami łagodnego przerostowego zapalenia prostaty zalecana dawka do codziennego stosowania wynosi 5 mg/ dobę, przyjmowana w przybliżenie o tej samej porze. U pacjentów z nietolerancją tadalafilu w dawce 5 mg/ dobę w leczeniu łagodnego przerostowego zapalenia prostaty należy rozważyć zastosowanie terapii alternatywnej, biorąc pod uwagę, że skuteczność tadalafilu w dawce 2,5 mg/ dobę* w leczeniu łagodnego przerostowego zapalenia prostaty nie była oceniana.

Osobliwe grupy pacjentów.

Mężczyźni w podeszłym wieku. Korekta dawki nie jest wymagana.

Mężczyźni z niewydolnością nerek. Korekta dawki nie jest wymagana u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg* przy stosowaniu tabletek o odpowiedniej dawce. Codzienne stosowanie tadalafilu w dawce 2,5 mg* lub 5 mg nie jest zalecane w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i łagodnym przerostowym zapaleniem prostaty lub disfunkcją erekcyjną (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności stosowania” i „Właściwości farmakologiczne”).

Mężczyźni z niewydolnością wątroby. W leczeniu disfunkcji erekcyjnej zalecana dawka tadalafilu wynosi 10 mg* przed przewidywaną aktywnością seksualną, niezależnie od spożycia pokarmu. Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) są ograniczone; w przypadku przepisania lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne korzyści/ryzyko. Brak danych dotyczących stosowania tadalafilu w dawce powyżej 10 mg* u pacjentów z niewydolnością wątroby. Brak danych dotyczących stosowania tadalafilu w dawce 2,5 mg* lub 5 mg raz na dobę u pacjentów z niewydolnością wątroby; w związku z tym, w przypadku przepisania lekarz powinien dokładnie ocenić indywidualne korzyści/ryzyko przepisania Tadexu w dawce 5 mg raz na dobę.

Mężczyźni z cukrzycą. Korekta dawki nie jest wymagana.

Dzieci. Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci.

Szczególne środki ostrożności przy utylizacji. Nieużywany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami.

*Leki zawierające tadalafil należy stosować w odpowiedniej dawce.

Dzieci.

Lek nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci (do 18 roku życia).

Przedawkowanie.

Objawy. Po jednorazowym podaniu zdrowym ochotnikom tadalafilu w dawce do 500 mg oraz po wielokrotnym podaniu tadalafilu pacjentom do 100 mg na dobę, niepożądane efekty były podobne do tych obserwowanych po stosowaniu niższych dawek leku.

Leczenie. W przypadku przedawkowania, w razie potrzeby, należy stosować standardową terapię objawową. Hemodializa miała nieistotny wpływ na eliminację tadalafilu.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa leku.

Najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi efektami podczas leczenia zaburzeń erekcji lub łagodnego nadżylania gruczołu krokowego były ból głowy, dyspepsja, ból pleców, miastenia, których częstość wzrastała wraz ze wzrostem dawki leku. Reakcje niepożądane były krótkotrwałe i ogólnie łagodne lub umiarkowane. Większość przypadków bólu głowy przy dawkowaniu dawkowaniu tadalafilu w dawkach 2,5 mg i 5 mg stosowanym codziennie obserwowano w pierwszych 10–30 dniach od rozpoczęcia leczenia.

Dane tabelaryczne dotyczące reakcji niepożądanych.

Poniższa tabela zawiera dane dotyczące reakcji niepożądanych ze zgłoszeń spontanicznych oraz z badania klinicznych kontrolowanych placebo (łącznie 8022 pacjentów przyjmujących tadalafil oraz 4422 pacjentów przyjmujących placebo) dotyczących stosowania tadalafilu na żądanie i stosowania dawkowania codziennego w leczeniu zaburzeń erekcji oraz codziennego stosowania w leczeniu łagodnego nadżylania gruczołu krokowego.

Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 i < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 i < 1/1000), niezwykle rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (częstość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

1 Większość pacjentów, u których zaobserwowano takie działania niepożądane, miała czynniki ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego. (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

2 Działania niepożądane zgłoszone w badaniach pozarejestrowych, których nie zaobserwowano w innych badaniach klinicznych.

3 Częściej zgłaszane przy stosowaniu tadalafilu w połączeniu ze środkami przeciwciskowymi.

Odrębne działania niepożądane. Zgłaszano nieco wyższą częstość nieprawidłowości w EKG, przede wszystkim zatokową bradykardię, u pacjentów przyjmujących tadalafil raz na dobę w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo. Większość tych nieprawidłowości w EKG nie była związana z wystąpieniem działań niepożądanych.

Osobne grupy pacjentów. Dane dotyczące stosowania tadalafilu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat w trakcie badań klinicznych, zarówno w leczeniu dysfunkcji erektilnej, jak i w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego, są ograniczone. W trakcie badań klinicznych stosowania tadalafilu na żądanie (w dawce 20 mg) w leczeniu dysfunkcji erektilnej częściej występowała biegunka u pacjentów powyżej 65 roku życia. W trakcie badań klinicznych stosowania tadalafilu w dawce 5 mg raz na dobę w leczeniu łagodnego przerostu gruczołu krokowego częściej obserwowano zawroty głowy i biegunkę u pacjentów w wieku powyżej 75 roku życia.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie.

Dla 5 mg: 14 tabletek powlekanych, w pasku foliowym. Po 1 pasku w pudełku kartonowym.

Dla 20 mg: 1 lub 4 tabletki powlekane, w pasku foliowym. Po 1 pasku w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. Sunshine Lake Pharma Co., Ltd.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Nr 1, Norcen Industry Road, Norcen Industry Park of Song Shan Lake, Dongguan, Guangdong 523808, Chiny.

Wnioskodawca. Sp. z o.o. „Decanta”.

Adres wnioskodawcy.

Ukraina, 02132, miasto Kijów, ul. Zariczna 2, budynek 3, pokój 92. Tel.: +380-98-956-75-00.