Sutent

I N S T R U K C J A dla zastosowania leczniczego leku CУТЕНТ (SUTENT)

Skład:

substancja czynna: sunitinib;

1 kapsułka zawiera 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg lub 50 mg sunitinibu w postaci małynianu;

substancje pomocnicze: zawartość kapsułki: manitol (E 421), sodowa croscarmelozowa, povidon, stearynian magnezu; kapsułka: żelatyna, dla kapsułek 12,5 mg – dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czerwony (E 172); dla kapsułek 25 mg i 50 mg – dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza czarny (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172); dla kapsułek 37,5 mg – dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne.

12,5 mg: dwuczęściowe, nieprzezroczyste kapsułki z żelatyny twardej, koloru „szwedzki pomarańczowy”, rozmiar 4, zawierające granulki od żółtych do pomarańczowych, z napisem białą tuszą „Pfizer” na kapturku i „STN 12.5 mg” na korpusie;

25 mg: dwuczęściowe, nieprzezroczyste kapsułki z żelatyny twardej, o korpusie koloru „szwedzki pomarańczowy” i kapturku koloru karmelowego, rozmiar 3, zawierające granulki od żółtych do pomarańczowych, z napisem białą tuszą „Pfizer” na kapturku i „STN 25 mg” na korpusie;

37,5 mg: dwuczęściowe, nieprzezroczyste żółte kapsułki z żelatyny twardej, rozmiar 3, zawierające granulki od żółtych do pomarańczowych, z napisem białą tuszą „Pfizer” na kapturku i „STN 37.5 mg” na korpusie;

50 mg: dwuczęściowe, nieprzezroczyste kapsułki koloru karmelowego z żelatyny twardej, rozmiar 2, zawierające granulki od żółtych do pomarańczowych, z napisem białą tuszą „Pfizer” na kapturku i „STN 50 mg” na korpusie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej.

Kod ATC L01E X01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Sunitinib to mała cząsteczka, która hamuje wiele receptorowych kinaz tyrozynowych (RTK), z których niektóre są związane z wzrostem guzów, patologicznym naczyniowaniem i przerzutowym postępowaniem nowotworu. Sunitinib oceniano pod kątem jego aktywności hamującej różne kinazy (> 80 kinaz) i określono jako inhibitor receptora czynnika wzrostu płytek krwi (PDGFRα i PDGFRβ), receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3), receptora czynnika komórek macierzystych (KIT), kinazy tyrozynowej podobnej do Fms (FLT3), receptora czynnika stymulującego kolonie typu 1 (CSF-1R) oraz receptora czynnika neurotroficznego linii komórek glejowych (RET). Hamowanie aktywności tych RTK przez sunitinib potwierdzono w badaniach biochemicznych i komórkowych, a hamowanie funkcji – w badaniu proliferacji komórek. Główny metabolit wykazuje podobną skuteczność w porównaniu z sunitinibem w badaniach biochemicznych i komórkowych.

Sunitinib hamował fosforylację wielu RTK (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) w ksenotransplantatach guzów wyrażających docelowe RTK in vivo i wykazywał hamowanie wzrostu guza lub regresję guza oraz/lub hamowanie przerzutów w niektórych eksperymentalnych modelach nowotworu. Sunitinib wykazał właściwości hamujące wzrost komórek guza wyrażających niekontrolowane docelowe RTK (PDGFR, RET lub KIT) in vitro oraz hamowanie angiogenezy guza zależnej od PDGFRβ i VEGFR2 in vivo.

Zależność ekspozycja–odpowiedź

Na podstawie analizy farmakokinetyczno-farmakodynamicznej populacyjnej stwierdzono związek między zmianami w różnych punktach końcowych farmakodynamicznych (tj. punktach końcowych bezpieczeństwa i skuteczności) w czasie a ekspozycją na sunitinib we krwi.

Elektrofizjologia serca

Sutent może powodować zależne od dawki wydłużenie odcinka QT, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka arytmi komorowych, w tym komorowej tachyarytmii typu „torsade de pointes” (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Farmakokinetyka

Farmakokinetykę sunitinibu i malonianu sunitinibu oceniano u zdrowych osób oraz u pacjentów z nowotworami litymi.

Maksymalne stężenie sunitinibu w osoczu (Cmax) obserwowano ogólnie w ciągu 6–12 godzin (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu [Tmax]) po doustnym podaniu. Wpływu posiłku na biodostępność sunitinibu nie stwierdzono. Sutent można przyjmować niezależnie od posiłku.

Stopień wiązania sunitinibu i jego głównego aktywnego metabolitu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosił odpowiednio 95% i 90%, bez zależności stężeniowej w zakresie 100–4000 ng/ml. Widoczny objętość rozłożenia (Vd/F) dla sunitinibu wynosiła 2230 l. W zakresie dawkowania 25–100 mg AUC i Cmax wzrastały proporcjonalnie do dawki (od 0,5 do 2 razy większe niż odpowiednie wartości przy stosowaniu zalecanej dawki dobowej 50 mg).

Sunitinib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 do głównego aktywnego metabolitu, który następnie jest metabolizowany przez CYP3A4. Główny aktywny metabolit stanowi od 23% do 37% całkowitej ekspozycji. Wydalanie odbywa się głównie z kałem. W badaniu bilansu masowego u człowieka [14C]sunitinib 61% dawki wydano z kałem, a wydalanie z moczem wyniosło 16% podanej dawki. Sunitinib i jego główny aktywny metabolit były głównymi związkami wykrytymi we krwi, moczu i kale, stanowiącymi odpowiednio 91,5%, 86,4% i 73,8% radioaktywności w połączonych próbkach. Metabolity wtórne wykryto w moczu i kale, ale zazwyczaj nie we krwi. Całkowity klirens doustny (C/F) wynosił od 34 do 62 l/h, a zmienność międzypacjentowa wynosiła 40%.

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej u zdrowych ochotników okres półtrwania sunitinibu i jego głównego aktywnego metabolitu wynosił odpowiednio około 40–60 godzin i 80–110 godzin. Przy powtarzalnym codziennym przyjmowaniu sunitinibu zaobserwowano 3–4-krotne akumulację, natomiast główny metabolit akumulował się 7–10-krotnie. Stężenia stanu równowagi sunitinibu i jego głównego aktywnego metabolitu osiągane są w ciągu 10–14 dni. W dniu 14 połączone stężenie sunitinibu i jego aktywnego metabolitu w osoczu wahalo się od 62,9 do 101 ng/ml. Nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce sunitinibu ani głównego aktywnego metabolitu przy powtarzalnym codziennym przyjmowaniu ani przy powtarzalnych cyklach w schematach dawkowania.

Farmakokinetyka była podobna u zdrowych ochotników i u populacji pacjentów z nowotworami litymi uczestniczących w badaniu, w tym pacjentów z GIST (gastrointestinalnym nowotworem strumieniowym) i RCC (rakowi komórkowym nerek).

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Analiza populacyjna farmakokinetyki danych demograficznych wskazuje na brak klinicznie istotnego wpływu wieku, masy ciała, klirensu kreatyniny, rasy, płci ani wyniku skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) na farmakokinetykę leku Sutent lub głównego aktywnego metabolitu.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie przewidywano i nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce sunitinibu lub jego aktywnego metabolitu u pacjentów z łagodną (CLcr 50–80 ml/min), umiarkowaną (CLcr 30–50 ml/min) lub ciężką (CLcr < 30 ml/min) niewydolnością nerek, którzy nie byli poddawani dializie, w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek (CLcr > 80 ml/min). Pomimo że sunitinib nie był usuwany przez hemodializę, ekspozycja systemowa na sunitinib była o 47% niższa u pacjentów z nerek w końcowym stadium niewydolności (ESRD) poddawanych hemodializie w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek.

Niewydolność wątroby

Sunitinib i jego główny metabolit są głównie metabolizowane w wątrobie. Ekspozycje systemowe po pojedynczej dawce leku Sutent były podobne u pacjentów z łagodną (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowaną (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) niewydolnością wątroby w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. Stosowanie leku Sutent u pacjentów z ciężkim (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniem funkcji wątroby nie było badane.

Badania kliniczne

Gastrointestinalny nowotwór strumieniowy

Badanie 1

Badanie 1 (NCT # 00075218) było międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie ślepy, placebo-kontrolowanym badaniem dwóch grup leku Sutent u pacjentów z GIST, u których stwierdzono postęp choroby podczas wcześniejszej terapii imatinibem mezylatem (imatinibem) lub którzy nie tolerowali imatinibu. Celem było porównanie czasu do postępu guza (TTP) u pacjentów otrzymujących Sutent plus najlepszą terapię wspierającą w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo plus najlepszą terapię wspierającą. Inne cele obejmowały przeżycie bez postępu choroby (PFS), obiektywną częstość odpowiedzi (ORR) i całkowite przeżycie (OS). Pacjentów losowano (2:1) do otrzymywania albo 50 mg leku Sutent, albo placebo doustnie raz dziennie według schematu 4/2 do postępu choroby lub wycofania z badania z innego powodu.

Lek Sutent wykazał statystycznie istotną przewagę nad placebo w czasie do postępu (TTP), co odpowiadało pierwotnemu punktowi końcowemu. Wyniki skuteczności przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Wyniki skuteczności w GIST w badaniu 1 (faza podwójnie ślepego leczenia)

*Porównanie uznaje się za istotne statystycznie, jeśli wartość p < 0,00417 (kryterium wczesnego zakończenia badania O’Briena–Fleminga).

Skróty: CI – przedział ufności; GIST – nowotwór strumieniowy przewodu pokarmowego; HR – stosunek ryzyka; N – liczba pacjentów; CzO – częściowa odpowiedź.

aCzas od randomizacji do progresji; przypadki śmiertelne przed udokumentowaną progresją uznano za prawostronnie cenzurowane w czasie ostatniej oceny radiologicznej.

bCzas od randomizacji do progresji lub śmierci z dowolnej przyczyny.

cTest chi-kwadrat Pearsona.

Badanie 2.

Badanie 2 było otwartym, wieloośrodkowym badaniem jednogrupowym z eskalacją dawki, przeprowadzonym wśród pacjentów z GIST po progresji lub nietolerancji imatynibu. Po ustaleniu zalecanego schematu dawkowania (50 mg raz dziennie w cyklu 4/2) 55 pacjentów w tym badaniu otrzymywało Sutent w dawce 50 mg według schematu leczenia 4/2. Cząstkowe odpowiedzi (CzO) zaobserwowano u 5 z 55 pacjentów (częstość CzO 9,1%, 95% CI: 3,0%; 20,0%).

Nowotwór komórkowy nerek (NKKN).

NKKN bez wcześniejszej terapii.

Badanie 3 (NCT # 00083889) było wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem porównującym monoterapię Sutentem z interferonem-α (IFN-α) u pacjentów z NKKN bez wcześniejszego leczenia. Celem było porównanie czasu do progresji (PFS) u pacjentów leczonych Sutentem w porównaniu z pacjentami leczonymi IFN-α. Innymi punktami końcowymi były OS, ORR oraz bezpieczeństwo. 750 pacjentów zostało zrandomizowanych (1:1) w celu otrzymania albo 50 mg Sutenta raz dziennie w cyklu 4/2, albo IFN-α podawanego podskórnie w dawce 9 milionów jednostek międzynarodowych (MIU) 3 razy w tygodniu. Pacjenci otrzymywali leczenie do progresji choroby lub wycofania się z badania.

Stwierdzono istotną statystycznie przewagę Sutenta nad IFN-α w punkcie końcowym PFS (patrz tabela 2). W wcześniej określonych czynnikach stratyfikacji, takich jak stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH) (> 1,5 ULN w porównaniu z ≤ 1,5 ULN), status funkcjonalny ECOG (0 lub 1) oraz wcześniejsza nefrektomia (tak lub nie), stosunek ryzyka wskazywał na przewagę Sutenta nad IFN-α. ORR była wyższa w grupie leczonej Sutentem (patrz tabela 2).

Tabela 2. Wyniki skuteczności w przypadku NKKN bez wcześniejszego leczenia (analiza pośrednia), uzyskane w badaniu 3

Skróty: CI – przedział ufności; HR – stosunek ryzyka; N – liczba pacjentów; IFN-α – interferon alfa; NZ – nie zastosowano; NKK – rak komórkowy nerek.

a Ocena przeprowadzona przez ślepe laboratorium radiologiczne; obrazy 90 pacjentów nie zostały odczytane w momencie analizy.

b Porównanie uznaje się za istotne statystycznie, jeśli wartość p < 0,0042 (kryterium wczesnego zakończenia badania O’Briena–Fleminga).

c Kryterium chi-kwadrat Pearsona.

NKK oporna na cytokiny.

Zastosowanie leku Sutent jako monoterapii w leczeniu NKK opornej na cytokiny zostało przebadane w dwóch wieloośrodkowych badaniach z jedną grupą. U wszystkich pacjentów włączonych do tych badań poprzednia terapia cytokinami okazała się nieskuteczna. W badaniu 4 (NCT # 00077974) nieskuteczność poprzedniej terapii cytokinami opierała się na obrazowych oznakach postępu choroby określonych według kryteriów oceny odpowiedzi w nowotworach litych (RECIST) lub kryteriów Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) w ciągu 9 miesięcy po zakończeniu pierwszej terapii cytokinami (IFN-α, interleukina-2, IFN-α plus interleukina-2; pacjenci, którzy otrzymywali wyłącznie IFN-α, musieli przyjmować leczenie przez co najmniej 28 dni). W badaniu 5 (NCT # 00054886) nieskuteczność poprzedniej terapii cytokinami określano jako postęp choroby lub nieakceptowalną toksyczność związaną z leczeniem. Głównym punktem końcowym obu badań była ORR. Oceny poddano również czas trwania odpowiedzi (TDR).

Do badania 4 włączono 106 pacjentów, a do badania 5 włączono 63 pacjentów. Pacjenci otrzymywali 50 mg leku Sutent według schematu 4/2.

Dane dotyczące ORR i TDR z badań 4 i 5 przedstawiono w tabeli 3. W badaniu 4 wykazano 36 ORR, ocenionych przez centralne laboratorium radiologiczne, dla ORR 34,0 % (95 % CI: 25,0 %, 43,8 %). W badaniu 5 wykazano 23 ORR, ocenionych przez badaczy, dla ORR 36,5 % (95 % CI: 24,7 %, 49,6 %). Większość (> 90 %) obiektywnych odpowiedzi na chorobę zaobserwowano w pierwszych 4 cyklach; ostatnia zarejestrowana odpowiedź miała miejsce w cyklu 10. Dane dotyczące TDR w badaniu 4 są wstępne, ponieważ tylko 9 z 36 pacjentów (25 %), którzy odpowiedzieli na leczenie, doświadczyło progresji choroby lub zmarło w trakcie zbierania danych.

Tabela 3. Wyniki skuteczności w NKK opornej na cytokiny, uzyskane w badaniach 4 i 5

* Dane nie są wiarygodne do określenia górnego ograniczenia przedziału ufności.

Skróty: PU – przedział ufności; N – liczba pacjentów; ND – nie osiągnięto; NKK – nienowotwór komórkowy nerki.

a Ocena przeprowadzona przez niezależne laboratorium radiologiczne w sposób ślepy.

b Ocena przeprowadzona przez badaczy.

Leczenie adiuwantowe NKK

Leczenie adiuwantowe lekiem Sutent badano w badaniu S-TRAC (NCT # 00375674), wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu NKK po niefrektomii. Pacjenci musieli mieć histologię komórek jasnych z komórek jasnych i wysokie ryzyko nawrotu, definiowane jako guzy ≥ T3 i/lub N+. Ogółem 615 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 1:1 w celu otrzymania albo 50 mg leku Sutent raz dziennie według schematu 4/2, albo placebo. Pacjenci otrzymywali leczenie przez 9 cykli (około 1 rok) lub do nawrotu choroby, nieznośnej toksyczności lub odwołania zgody na udział w badaniu.

Podstawowym kryterium oceny skuteczności była przeżycie bez choroby (PBC) u pacjentów leczonych Sutentem w porównaniu z placebo, zgodnie z niezależną oceną centralną w sposób ślepy (NOCŚ). Przeżycie ogólne było dodatkowym punktem końcowym. Statystycznie istotne poprawy PBC zaobserwowano u pacjentów leczonych Sutentem w porównaniu z placebo (tabela 4). Wyniki wcześniej określonych analiz podgrup przedstawiono w tabeli 5. W momencie analizy PBC dane ogólne dotyczące przeżycia nie były jeszcze wiarygodne, przy czym wskaźnik śmiertelności u pacjentów wyniósł 141 na 615 (23%).

Tabela 4. Wyniki przeżycia bez choroby ocenione w NOCŚ w leczeniu adiuwantowym NKK (populacja pacjentów objętych leczeniem) w badaniu S-TRAC

aP-wartość na podstawie testu log-rank, uwzględniającego stratyfikację według grupy prognostycznej zintegrowanego systemu oceny stadium choroby Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles (UISS); HR oparte jest na modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa, uwzględniającym stratyfikację według grupy prognostycznej UISS.

Skróty: OCIO – ocena niezależna centralna w ślepej próbie; CI – przedział ufności; DFS – przeżycie bez choroby; HR – stosunek ryzyka; N – liczba pacjentów; RCC – nowotwór komórkowy nerki.

Tabela 5. Przeżycie bez choroby według cech choroby w momencie wyjściowym

Nowotwory neuroendokrynne trzustki.

Badanie 6 (NCT # 00428597) było wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniem monoterapii lekiem Sutent u pacjentów z nieoperacyjnymi NET trzustki (neuroendokrynnymi nowotworami trzustki). Pacjenci musieli mieć dokumentalnie potwierdzony progres choroby według kryteriów RECIST w ciągu ostatnich 12 miesięcy; zostali oni zrandomizowani (1:1) do otrzymywania albo 37,5 mg leku Sutent (N = 86), albo placebo (N = 85) raz dziennie bez zaplanowanego okresu przerwy w leczeniu. Głównym celem była ocena PFS u pacjentów leczonych lekiem Sutent w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Inne punkty końcowe obejmowały ORR, OS oraz bezpieczeństwo. W badaniu dopuszczono stosowanie analogów somatostatyny.

Zgodnie z zaleceniem Niezależnego Komitetu Monitorującego Dane, badanie zostało zakończone przedwcześnie, zanim przeprowadzono wcześniej zaplanowaną analizę pośrednią. Może to prowadzić do nadmiernej oceny wielkości efektu PFS. Klinicznie istotna korzyść po leku Sutent w porównaniu z placebo w zakresie PFS została stwierdzona zarówno przez badacza, jak i w niezależnej ocenie. Stosunek ryzyka na korzyść leku Sutent obserwowano we wszystkich podgrupach cech wyjściowych. Dane dotyczące OS nie były istotne statystycznie w momencie analizy. W grupie leku Sutent odnotowano 9 zgonów, a w grupie placebo – 21 zgonów. Zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w OS, wskazującą na korzyść leku Sutent w porównaniu z placebo. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 6.

Tabela 6. Wyniki skuteczności badania 6 NET trzustki

Skróty: CI – przedział ufności; HR – stosunek ryzyka; N – liczba pacjentów; NA – nie dotyczy; PNET – nowotwory neuroendokrynne trzustki.

a Dwustronny, niestratyfikowany test log-rank.

b Dokładny test Fishera.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Nowotwór strumieniowy przewodu pokarmowego (GIST).

Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworu strumieniowego przewodu pokarmowego po postępie choroby lub w przypadku nietolerancji miodanu imatynibu.

Postępujące raka komórkowa nerki (RKN).

Sutent jest wskazany w leczeniu postępującej rak komórkowej nerki.

Terapia adiuwantowa raka komórkowego nerki (RKN).

Sutent jest wskazany w terapii adiuwantowej dorosłych pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu RKN po nefrektomii.

Postępujące neuroendokrynne nowotwory trzustki (NET).

Sutent jest wskazany w leczeniu postępujących, dobrze zróżnicowanych neuroendokrynnych nowotworów trzustki u pacjentów z chorobą nierezekcyjną, lokalnie zaawansowaną lub przerzutową.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na maleinian sunitynibu lub którykolwiek z pozostałych składników leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Silne inhibitory CYP3A4.

Silne inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol, mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu. Zaleca się wybór alternatywnego leku towarzyszącego o braku lub minimalnym potencjale inhibicji enzymów. Jednoczesne stosowanie leku Sutent z silnym inhibitorem CYP3A4, takim jak ketokonazol, prowadziło do wzrostu o 49 % i 51 % odpowiednio złożonych wartości Cmax i AUC0-∞ (sunitynib + pierwotny aktywny metabolit) po pojedynczej dawce leku Sutent u zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie leku Sutent z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klaritromycyna, rytonawir) może zwiększyć stężenie sunitynibu. Sok grejpfrutowy może również zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki leku Sutent, gdy konieczne jest jego jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz rozdz. „Sposób stosowania i dawki”).

Silne induktory CYP3A4.

Induktory CYP3A4, takie jak ryfampicyna, mogą obniżać stężenie sunitynibu w osoczu. Zaleca się wybór alternatywnego leku towarzyszącego o braku lub minimalnym potencjale indukcji enzymów. Jednoczesne stosowanie leku Sutent z silnym induktorem CYP3A4, takim jak ryfampicyna, prowadziło do zmniejszenia o 23 % i 46 % odpowiednio złożonych wartości Cmax i AUC0-∞ (sunitynib + pierwotny aktywny metabolit) po pojedynczej dawce leku Sutent u zdrowych ochotników. Jednoczesne stosowanie leku Sutent z induktorami CYP3A4 (np. dexametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, preparaty z zielonego oczajnika) może obniżyć stężenie sunitynibu. Należy rozważyć zwiększenie dawki leku Sutent, gdy konieczne jest jego jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 (patrz rozdz. „Sposób stosowania i dawki”).

Badania in vitro dotyczące inhibicji i indukcji CYP.

Badania in vitro wykazały, że sunitynib nie indukuje ani nie hamuje głównych enzymów CYP. Badania in vitro aktywności izoform CYP: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 oraz CYP4A9/11 w mikrosomach wątrobowych i hepatocytach wykazały, że sunitynib i jego pierwotny aktywny metabolit nie wywołują klinicznie istotnych interakcji lekowych z lekami, które mogą być metabolizowane przez te enzymy.

Leki wydłużające odcinek QT.

Sutent może wydłużać odcinek QT. U pacjentów wymagających leczenia lekami wydłużającymi odcinek QT, należy częściej monitorować odcinek QT za pomocą EKG.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności.

Toxyczność wątroby.

Sutent może powodować ciężką toksyczność wątroby, prowadzącą do niewydolności wątroby lub skutku śmiertelnego. W badaniach klinicznych w ogólnej kohorcie oceny bezpieczeństwa u < 1 % pacjentów zaobserwowano niewydolność wątroby. Do niewydolności wątroby należą żółtaczka, podwyższenie poziomu aminotransferaz i/lub hiperbilirubinemia w połączeniu z encefalopatią, zaburzeniami krzepnięcia i/lub niewydolnością nerek.

Należy monitorować parametry funkcji wątroby (alaninotransferaza [ALT], asparaginianotransferaza [AST] i bilirubina) na początku leczenia, w każdym cyklu leczenia oraz zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Należy przerwać stosowanie leku Sutent w przypadku toksyczności wątroby stopnia 3 do czasu normalizacji stanu do stopnia ≤ 1 lub do poziomu wyjściowego i wznowić stosowanie leku Sutent w zmniejszonej dawce.

Należy całkowicie zaniechać stosowania leku Sutent u pacjentów z toksycznością wątroby stopnia 4, u których nie nastąpiła normalizacja stanu przy toksyczności wątroby stopnia 3, u pacjentów z poważnymi zmianami w badaniach funkcji wątroby oraz u pacjentów z innymi objawami i objawami niewydolności wątroby. Bezpieczeństwo stosowania leku u pacjentów z poziomem ALT lub AST przekraczającym > 2,5 razy górną granicę normy (GGN) lub z poziomem przekraczającym GGN > 5 razy w przypadku obecności przerzutów do wątroby nie zostało ustalone.

Zapalenie trzustki.

U pacjentów z różnymi nowotworami litymi przyjmujących sunitynib obserwowano podwyższenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Podwyższenie aktywności lipazy było tymczasowe i zazwyczaj nie towarzyszyło objawom zapalenia trzustki u osób z różnymi nowotworami litymi (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Zgłaszano poważne zdarzenia związane z trzustką, niektóre z nich prowadziły do skutku śmiertelnego. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy odstawić sunitynib i rozpocząć odpowiednie leczenie wspierające.

Zaburzenia przewodu pokarmowego.

Biegunka, nudności/wymioty, ból brzucha, dyspepsja oraz zapalenie jamy ustnej/ból w jamie ustnej były najczęściej zgłaszanymi efektami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Leczenie wspierające w przypadku efektów niepożądanych przewodu pokarmowego wymagających leczenia może obejmować leki o działaniu przeciwwymiotnym, przeciwbiegunkowym lub antykwasowym.

U pacjentów z nowotworami złośliwymi w jamie brzusznej, którzy otrzymywali sunitynib, zgłaszano poważne, czasem śmiertelne powikłania przewodu pokarmowego, w tym perforację przewodu pokarmowego.

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego.

Zgłaszano przypadki chorób układu sercowo-naczyniowego, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, niedokrwienie mięśnia sercowego i zawał mięśnia sercowego, niektóre z nich miały charakter śmiertelny.

W ogólnej kohorcie oceny bezpieczeństwa u 3 % pacjentów zaobserwowano niewydolność serca; u 71 % pacjentów z niewydolnością serca odnotowano wyzdrowienie. Śmiertelna niewydolność serca wystąpiła u < 1 % pacjentów.

W badaniu adiuwantowym raka komórkowego nerkowego (RKN) u 11 pacjentów zaobserwowano zmniejszenie frakcji wyrzutowej stopnia 2 (frakcja wyrzutowa lewej komory [FWLK] wynosiła 40–50 %, zmniejszenie o 10–19 % w porównaniu z poziomem wyjściowym). U żadnego z pacjentów nie zaobserwowano zmniejszenia frakcji wyrzutowej stopnia 3–4. U trzech z tych jedenaściu pacjentów frakcja wyrzutowa nie powróciła do ≥ 50 % lub do poziomu wyjściowego w momencie ostatniego pomiaru. U żadnego pacjenta leczonego Sutentem nie zdiagnozowano niewydolności serca typu przewlekłej (NSP).

Pacjenci, u których w ciągu 12 miesięcy poprzedzających stosowanie leku Sutent wystąpiły choroby serca, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka/niestabilna dławica piersiowa), wszczepienie mostka tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa NSP, ostry wypadek mózgowo-udowy, przejściowy atak niedokrwienny mózgu lub zakrzepica tętnicy płucnej, byli wykluczeni z badań klinicznych leku Sutent. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie antracyklinami lub radioterapią serca, byli również wykluczeni z niektórych badań. Nie wiadomo, czy pacjenci z tymi chorobami współistniejącymi mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia dysfunkcji lewej komory.

Należy rozważyć możliwość monitorowania FWLK na początku leczenia i okresowo w dalszym jego przebiegu zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem objawów i objawów klinicznych NSP. Należy całkowicie zaniechać stosowania leku Sutent u pacjentów, u których wystąpią objawy kliniczne NSP. Należy przerwać stosowanie leku i/lub zmniejszyć dawkę u pacjentów bez objawów klinicznych NSP, u których frakcja wyrzutowa jest o więcej niż 20 %, ale mniej niż o 50 % niższa niż poziom wyjściowy lub niższa niż dolna granica normy, jeśli nie uzyskano wartości wyjściowej frakcji wyrzutowej.

<u Wydłużenie interwału QT i napadowa tachykardia komorowa typu „torsade de pointes”.

Sutent może powodować zależne od dawki wydłużenie interwału QT, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka arytmii komorowych, w tym napadowej tachykardii komorowej typu „torsade de pointes”. Napadowa tachykardia komorowa typu „torsade de pointes” wystąpiła u < 0,1 % pacjentów.

Należy monitorować pacjentów z zwiększonym ryzykiem wydłużenia interwału QT, w tym pacjentów z wywiadem wydłużenia interwału QT, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub pacjentów z odpowiednią wcześniejszą niewydolnością serca, bradykardią lub zaburzeniami równowagi elektrolitowej. Należy rozważyć możliwość okresowego monitorowania EKG i elektrolitów (np. magnezu, potasu) w trakcie leczenia lekiem Sutent. Należy częściej monitorować interwał QT przy jednoczesnym stosowaniu leku Sutent z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub lekami, które mają znany efekt wydłużania interwału QT. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku Sutent (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Hypertensja tętnicza.

W ogólnej kohorcie oceny bezpieczeństwa u 29 % pacjentów zaobserwowano nadciśnienie tętnicze. U 7 % pacjentów wystąpiło nadciśnienie stopnia 3, a u 0,2 % — stopnia 4.

Należy monitorować ciśnienie tętnicze na początku leczenia i dalej zgodnie z wskazaniami klinicznymi. W razie potrzeby należy rozpocząć i/lub dostosować leczenie przeciwhypertensyjne. W przypadku nadciśnienia stopnia 3 zaleca się zawiesić stosowanie leku Sutent do czasu złagodzenia do stopnia ≤ 1 lub do poziomu wyjściowego i wznowić stosowanie leku Sutent w zmniejszonej dawce. Należy całkowicie zaniechać stosowania leku Sutent u pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze stopnia 4.

Zaburzenia hematologiczne.

Zgłaszano obniżenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi w związku ze stosowaniem sunitynibu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Wymienione zjawiska nie były kumulatywne, zazwyczaj były odwracalne i zazwyczaj nie prowadziły do przerwania leczenia. Żadne z tych zdarzeń nie było śmiertelne w badaniach fazy 3, ale rzadkie śmiertelne zdarzenia hematologiczne, w tym krwawienia związane z trombocytopenią i infekcje związane z neutropenią, zgłaszano w okresie po marketingowym.

Anemia występowała zarówno na wczesnych, jak i późnych etapach leczenia sunitynibem.

Na początku każdego cyklu leczenia pacjentom otrzymującym sunitynib należy wykonać rozwinięty morfologiczny obraz krwi (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Przypadki zakrzepicy żylnej.

Zgłaszano przypadki zakrzepicy żylnej związanych z leczeniem u pacjentów otrzymujących sunitynib, w tym zakrzepicę żył głębokich i zakrzembie płucne (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). W okresie po marketingowym obserwowano przypadki zakrzembia płucnego z końcem śmiertelnym.

Zdarzenia tętnicze zakrzepowo-emboliczne.

Zgłaszano przypadki zdarzeń tętniczych zakrzepowo-embolicznych (ZTE), czasem z końcem śmiertelnym, u pacjentów otrzymujących sunitynib. Najczęstsze zjawiska to zaburzenia krążenia mózgowego, przejściowy atak niedokrwienny i zawał mózgu. Czynniki ryzyka związane z ZTE, poza podstawową chorobą nowotworową i wiekiem ≥ 65 lat, obejmowały nadciśnienie tętnicze, cukrzycę i wcześniejsze choroby zakrzepowo-emboliczne.

Nadwrażliwość / obrzęk naczynioruchowy.

Jeśli w wyniku nadwrażliwości wystąpi obrzęk naczynioruchowy, leczenie sunitynibem należy przerwać i podać pacjentowi standardową pomoc medyczną (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Drżenie.

W badaniach klinicznych sunitynibu i w okresie po rejestracyjnym otrzymywano zgłoszenia o drgawkach. Pacjenci z drgawkami i objawami zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii, takimi jak nadciśnienie tętnicze, ból głowy, zmniejszenie aktywności, zaburzenia funkcji poznawczych, utrata wzroku, w tym ślepotę korową, wymagają monitorowania i leczenia medycznego, w tym kontroli nadciśnienia tętniczego. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu; po kontrolowaniu napadu leczenie sunitynibem można wznowić na decyzję lekarza (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Objawy krwawienia i perforacja narządów wewnętrznych.

Zgłoszono objawy krwawienia, niektóre z nich śmiertelne, w tym krwawienia przewodu pokarmowego, dróg oddechowych, guzów, dróg moczowych i krwotoki mózgowe. W ogólnej kohorcie oceny bezpieczeństwa u 30 % pacjentów zaobserwowano objawy krwawienia, w tym objawy stopnia 3 lub 4 u 4,2 % pacjentów. Najczęstszym efektem niepożądanym krwawieniowym była krwawica z nosa, a krwawienia przewodu pokarmowego były najpowszechniejszym objawem stopni 3–5.

U pacjentów otrzymujących Sutent zaobserwowano krwawienia związane z guzem. Te zdarzenia mogą wystąpić nagle, a w przypadku obecności guzów płuc mogą objawiać się jako ciężkie i zagrożone dla życia kaszel krwisty lub krwotok płucny. W badaniach klinicznych obserwowano krwotoki płucne, niektóre z nich śmiertelne; wystąpiły u pacjentów otrzymujących Sutent w przypadku przerzutowego RKN, GIST i przerzutowego raka płuc. Sutent nie jest zatwierdzony do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.

U pacjentów z nowotworami złośliwymi w jamie brzusznej, którzy otrzymywali Sutent, odnotowano poważne, czasem śmiertelne powikłania przewodu pokarmowego, w tym perforację przewodu pokarmowego.

Należy włączyć serię badań klinicznych krwi i badań fizykalnych do oceny klinicznej przypadków krwawienia. Należy przerwać stosowanie leku Sutent w przypadku krwawienia stopnia 3 lub 4 do czasu złagodzenia do stopnia ≤ 1 lub do poziomu wyjściowego, a następnie wznowić stosowanie leku Sutent w zmniejszonej dawce.

Należy całkowicie zaniechać leczenia lekiem Sutent u pacjentów, u których nie nastąpiło złagodzenie krwawienia stopnia 3 lub 4.

Zespół lizy guza (ZLG).

Przypadki ZLG, czasem śmiertelne, obserwowano w badaniach klinicznych i w okresie po rejestracyjnym, głównie u pacjentów z RKN lub GIST. Ogólnie ryzyko ZLG istnieje u pacjentów z dużym obciążeniem guzem przed rozpoczęciem leczenia. Należy monitorować tych pacjentów pod kątem ZLG i stosować odpowiednie leczenie.

Przerost i rozwarstwienie tętni.

Stosowanie inhibitorów szlaku czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego pacjentom z nadciśnieniem lub bez niego może sprzyjać powstawaniu przęszów i/lub rozwarstwieniu tętni. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy dokładnie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub wywiad przęszu.

Choroba mikroangiopatyczna zakrzepowa.

Choroba mikroangiopatyczna zakrzepowa (CMZ), w tym zespół HUS i zespół hemolityczno-uremiczny, czasem prowadząca do niewydolności nerek lub skutku śmiertelnego, obserwowano w badaniach klinicznych i w okresie po rejestracyjnym stosowania leku Sutent jako monoterapii i w połączeniu z bevacizumabem. Sutent nie jest zatwierdzony do stosowania w połączeniu z bevacizumabem. Należy całkowicie zaniechać stosowania leku Sutent u pacjentów, u których rozwinęła się CMZ. Obserwowano ustąpienie objawów CMZ po odstawieniu leku Sutent.

Białkomocz.

Obserwowano białkomocz i zespół nerczycowy. Niektóre z tych przypadków prowadziły do niewydolności nerek i skutków śmiertelnych. Należy monitorować pacjentów pod kątem rozwoju lub nasilenia białkomoczu. Należy wykonać badanie wstępne i okresowe analizy moczu z późniejszym pomiarem poziomu białka w dobowej porcji moczu zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Należy przerwać stosowanie leku Sutent i zmniejszyć dawkę po osiągnięciu poziomu białka w dobowej porcji moczu 3 g lub więcej. Należy całkowicie zaniechać stosowania leku Sutent u pacjentów z zespołem nerczycowym lub powtarzającymi się epizodami poziomu białka w dobowej porcji moczu 3 g lub więcej, mimo zmniejszenia dawki. Bezpieczeństwo kontynuacji terapii lekiem Sutent u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim białkomoczem nie zostało ocenione.

Toxyczność skórna.

Zgłoszono poważne skórne reakcje niepożądane, w tym rumień wielopostaciowy (RM), zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ) i toksyczny epidermalny nekroliozy (TEN), niektóre z nich śmiertelne. Należy całkowicie zaniechać stosowania leku Sutent w przypadku tych poważnych skórnych reakcji niepożądanych.

Zapalenie powięzi nekrotyczne, w tym przypadki śmiertelne, zostało zarejestrowane u pacjentów otrzymujących Sutent, w tym w okolicy krocza i tworzenie przetok. Należy całkowicie zaniechać stosowania leku Sutent u pacjentów, u których rozwija się zapalenie powięzi nekrotyczne.

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii.

Zgłoszono przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ZOTE) u < 1 % pacjentów, niektóre z nich śmiertelne. U pacjentów może wystąpić nadciśnienie tętnicze, ból głowy, zmniejszenie aktywności, zaburzenia funkcji poznawczych i utrata wzroku, w tym ślepotę korową. Do potwierdzenia diagnozy konieczne jest wykonanie rezonansu magnetycznego. Należy całkowicie zaniechać stosowania leku Sutent u pacjentów, u których wystąpił ZOTE.

Dysfunkcja tarczycy.

Przypadki hiperfunkcji tarczycy, czasem z późniejszą hipofunkcją, zostały zarejestrowane w badaniach klinicznych i po rejestracji leku Sutent.

Należy monitorować funkcję tarczycy na początku leczenia, okresowo w trakcie leczenia i zgodnie z wskazaniami klinicznymi. Należy dokładnie monitorować wszystkich pacjentów pod kątem objawów dysfunkcji tarczycy, w tym hipofunkcji, hiperfunkcji i zapalenia tarczycy, w trakcie leczenia lekiem Sutent. W razie potrzeby należy rozpocząć i/lub dostosować leczenie w przypadku dysfunkcji tarczycy.

Hipoglikemia.

Sutent może powodować objawową hipoglikemię, która może prowadzić do utraty przytomności lub wymagać hospitalizacji. W połączonej populacji do oceny bezpieczeństwa hipoglikemia wystąpiła u 2 % pacjentów przyjmujących Sutent. Hipoglikemia wystąpiła w badaniach klinicznych u 2 % pacjentów przyjmujących Sutent w leczeniu rozsianego RKN (badanie 3) i GIST (badanie 1) (N=577) oraz u około 10 % pacjentów przyjmujących Sutent w leczeniu nowotworów złośliwych (badanie 6) (N=83). Nie u wszystkich pacjentów przyjmujących Sutent w leczeniu nowotworów złośliwych i doświadczających hipoglikemii występowały wcześniejsze zaburzenia homeostazy glukozy. Obniżenie poziomu glukozy we krwi może być gorsze u pacjentów z cukrzycą.

Należy sprawdzać poziom glukozy we krwi na początku leczenia, regularnie w trakcie leczenia, zgodnie z wskazaniami klinicznymi i po odstawieniu leku Sutent. Pacjentom z cukrzycą należy ocenić potrzebę dostosowania terapii przeciwcukrzycowej w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii.

Nekroza żuchwy.

Nekroza żuchwy (NZ) wystąpiła u pacjentów przyjmujących Sutent. Jednoczesne działanie innych czynników ryzyka, takich jak stosowanie bisfosfonianów lub choroby stomatologiczne/inwazyjne procedury stomatologiczne, może zwiększyć ryzyko NZ. Należy przeprowadzić badanie jamy ustnej przed rozpoczęciem leczenia lekiem Sutent i okresowo w trakcie terapii. Pacjentom należy udzielić zaleceń dotyczących odpowiedniej higieny jamy ustnej. Należy zawiesić, jeśli to możliwe, leczenie lekiem Sutent co najmniej 3 tygodnie przed zaplanowaną operacją stomatologiczną lub inwazyjnymi procedurami stomatologicznymi. Należy całkowicie zaniechać leczenia lekiem Sutent w przypadku rozwoju NZ do całkowitego gojenia się. Bezpieczeństwo wznowienia stosowania leku Sutent po gojeniu się nekrozy żuchwy nie zostało ustalone.

Utrudnione gojenie ran.

U pacjentów otrzymujących leczenie lekiem Sutent obserwowano utrudnione gojenie ran (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Przed planowanym zabiegiem chirurgicznym należy co najmniej 3 tygodnie przed zawiesić terapię lekiem Sutent. Należy nie stosować leku co najmniej przez 2 tygodnie po dużym zabiegu chirurgicznym i do wystarczającego gojenia się rany. Bezpieczeństwo wznowienia leczenia lekiem Sutent po usunięciu powikłań gojenia ran nie zostało ustalone.

Toxyczność dla zarodka i płodu.

Ze względu na wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania Sutent może powodować szkodę płodowi przy stosowaniu u kobiet w ciąży. Podanie sunitynibu ciężarnym samicom szczurów i królików w okresie organogenezy prowadziło do teratogenności, odpowiednio około 5,5 i 0,3 razy większej w porównaniu z ekspozycją systemową [połączona powierzchnia pod krzywą (AUC) sunitynibu i jego aktywnego metabolitu] u pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę dzienną (ZDD) 50 mg.

Należy ostrzec kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu. Należy zalecić kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznych środków antykoncepcyjnych w trakcie leczenia lekiem Sutent i przez 4 tygodnie po ostatniej dawce (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią”).

Encefalopatia hiperamonemiczna.

W trakcie stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). U pacjentów, u których rozwija się osłabienie nieznanego pochodzenia lub zmienia się stan psychiczny, należy zmierzyć poziom amoniaku i rozpocząć odpowiednie leczenie wspierające.

Stosowanie u dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Sutent u dzieci nie zostały ustalone.

Stosowanie u pacjentów starszych.

Spośród 7527 pacjentów z GIST, RKN (postępujący i adiuwantowy) lub nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali Sutent, 32 % miało 65 lat i więcej, a 7 % — 75 lat i więcej. U pacjentów w wieku 65 lat i więcej częstość efektów niepożądanych stopnia 3 lub 4 była wyższa (67 %) niż u młodszych pacjentów (60 %).

W badaniu GIST 73 pacjentów (30 %), którzy otrzymywali lek Sutent, miało 65 lat i więcej. W badaniu RKN 152 pacjentów (41 %), którzy otrzymywali lek Sutent, miało 65 lat i więcej. Ogólnie nie zaobserwowano różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności między tymi pacjentami a młodszy.

W badaniu nowotworów złośliwych 22 pacjentów (27 %), którzy otrzymywali Sutent, miało 65 lat i więcej. Badania kliniczne leku Sutent nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów z nowotworami złośliwymi, aby określić, czy pacjenci w wieku 65 lat i więcej mają inną odpowiedź na leczenie niż młodszy pacjenci.

Niewydolność wątroby.

Przy stosowaniu leku Sutent u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugh) nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Stosowanie leku Sutent u pacjentów z ciężkim (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugh) zaburzeniem funkcji wątroby nie zostało zbadane.

Niewydolność nerek.

Przy stosowaniu leku Sutent u pacjentów bez dializy z lekkim (CLcr 50 – 80 ml/min), umiarkowanym (CLcr 30 – < 50 ml/min) lub ciężkim (CLcr < 30 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek poddawanym hemodializie nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Zgłoszono przypadki zaburzeń funkcji nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, w niektórych przypadkach ze skutkiem śmiertelnym (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Czynniki ryzyka związane z zaburzeniami funkcji nerek/niewydolnością u pacjentów przyjmujących sunitynib obejmowały, poza podstawową chorobą nowotworową raka komórkowego nerkowego, wiek starszy, cukrzycę, podstawowe zaburzenia funkcji nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsę, odwodnienie/hipowolmię i rabdomiolizę.

Bezpieczeństwo kontynuacji leczenia sunitynibem u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim białkomoczem nie zostało systematycznie ocenione.

Zgłoszono przypadki białkomoczu i rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się wykonanie wstępnego badania moczu, należy monitorować pacjentów pod kątem rozwoju lub nasilenia białkomoczu. Należy całkowicie zaniechać stosowania sunitynibu u pacjentów z zespołem nerczycowym.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w 1 kapsułce, czyli jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Przegląd informacji o ryzyku.

Ze względu na wyniki badań funkcji rozrodczych na zwierzętach i mechanizm działania Sutent może powodować szkodę płodowi przy stosowaniu u kobiet w ciąży (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Nie ma danych dotyczących kobiet w ciąży informujących o ryzyku związanym z lekiem. W badaniu rozwoju i toksyczności rozrodczej na zwierzętach doustne podanie sunitynibu ciężarnym samicom szczurów i królików w okresie organogenezy prowadziło do efektów teratogennych (wad rozwojowych zarodkowych, twarzowo-czaszkowych i szkieletowych), które były odpowiednio 5,5 i 0,3 razy większe w porównaniu z połączoną AUC (połączona ekspozycja systemowa sunitynibu plus jego aktywnego metabolitu) u pacjentów przyjmujących zalecaną dawkę dzienną 50 mg. Należy ostrzec kobiety w wieku rozrodczym o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Oczekiwane tło ryzyka wystąpienia głównych wad wrodzonych i poronień dla tych grup jest nieznane. Wszystkie ciąże mają tło ryzyka wystąpienia wad wrodzonych, poronień lub innych niekorzystnych skutków. W ogólnej populacji USA prognozowane tło ryzyka głównych wad wrodzonych i poronień przy uznanej klinicznie ciąży wynosi odpowiednio 2–4 % i 15–20 %.

Karmienie piersią.

Brak informacji o obecności sunitynibu i jego metabolitów w mleku matki człowieka. Sunitynib i jego metabolity wydzielane są do mleka szczurów w stężeniach do 12 razy wyższych niż w osoczu krwi. Ze względu na potencjalną możliwość poważnych efektów niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobietom karmiącym piersią zaleca się nie karmić piersią w trakcie leczenia lekiem Sutent i co najmniej przez 4 tygodnie po ostatniej dawce.

Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym.

Sutent może powodować szkodę płodowi przy stosowaniu u kobiet w ciąży (patrz sekcja „Ciąża”).

Badanie w ciąży.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Sutent należy sprawdzić kobiety w wieku rozrodczym pod kątem ciąży.

Antykoncepcja.

Kobiety. Należy poradzić kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia lekiem Sutent i co najmniej przez 4 tygodnie po ostatniej dawce.

Mężczyźni. Ze względu na wyniki badań funkcji rozrodczych na zwierzętach należy poradzić pacjentom płci męskiej i ich partnerkom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia lekiem Sutent i przez 7 tygodni po ostatniej dawce.

Beplodność.

Ze względu na wyniki badań funkcji rozrodczych na zwierzętach Sutent może pogarszać płodność mężczyzn i kobiet.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń.

Lek Sutent ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami. Pacjentów należy ostrzec o możliwym wystąpieniu zawrotów głowy w trakcie leczenia sunitynibem.

Sposób stosowania i dawki.

Zalecana dawka przy GIST i postępującym RCC.

Zalecana dawka leku Sutent przy GIST i postępującym RCC wynosi 50 mg doustnie raz dziennie według schematu 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy (schemat 4/2) aż do postępowania choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Sutent można przyjmować niezależnie od posiłku.

Zalecana dawka w adiuwantnej terapii RCC.

Zalecana dawka leku Sutent w adiuwantnej terapii RCC wynosi 50 mg doustnie raz dziennie według schematu 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy (schemat 4/2) przez dziewięć cykli trwających po 6 tygodni. Sutent można przyjmować niezależnie od posiłku.

Zalecana dawka przy RCC z przerzutami.

Zalecana dawka leku Sutent przy RCC z przerzutami wynosi 37,5 mg doustnie raz dziennie aż do postępowania choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Sutent można przyjmować niezależnie od posiłku.

Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Zalecane zmniejszenie dawki leku Sutent w przypadku wystąpienia działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 7. W tabeli 8 przedstawiono zalecane modyfikacje dawkowania leku Sutent w przypadku wystąpienia działań niepożądanych.

Modyfikacja dawki w interakcji z lekami

Silne inhibitory CYP3A4

Należy rozważyć wybór alternatywnego leku towarzyszącego o braku lub minimalnym potencjale inhibicji enzymów. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leku Sutent z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki leku Sutent do dawki minimalnej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”): 37,5 mg doustnie raz dziennie według schematu 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy (schemat 4/2) w przypadku GIST i RCC lub 25 mg doustnie raz dziennie w przypadku RCC typu MT.

Silne induktory CYP3A4

Należy rozważyć wybór alternatywnego leku towarzyszącego o braku lub minimalnym potencjale indukcji enzymów. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania leku Sutent z silnym induktorem CYP3A4, należy rozważyć możliwość zwiększenia dawki leku Sutent do dawki maksymalnej: 87,5 mg doustnie raz dziennie według schematu 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy (schemat 4/2) w przypadku GIST i RCC lub 62,5 mg raz dziennie w przypadku RCC typu MT. W przypadku zwiększenia dawki należy dokładnie monitorować występowanie objawów działań niepożądanych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”).

Modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie

U pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym poddawanych hemodializie nie jest wymagana korekta dawki początkowej. Jednakże, ze względu na zmniejszoną ekspozycję na lek u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek, kolejne dawki mogą być stopniowo zwiększane do maksymalnie 2-krotności na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Sutent u dzieci nie są ustalone.

Przedawkowanie.

Leczenie przedawkowania leku Sutent powinno polegać na ogólnych środkach wspierających. Nie istnieje specyficzny antydotum w przypadku przedawkowania leku Sutent. Jeśli istnieją wskazania, usuwanie niezaabsorbowanego leku powinno być osiągnięte poprzez wywołanie wymiotów lub przepłukanie żołądka. Były doniesienia o przypadkowych przypadkach przedawkowania; te przypadki były związane z działaniami niepożądanymi zgodnie z znanym profilem bezpieczeństwa leku Sutent lub bez działań niepożądanych. W badaniach przedklinicznych śmiertelność obserwowano już po podaniu 5 dziennej dawki 500 mg/kg (3000 mg/m²) u szczurów. Przy tej dawce objawy toksyczności obejmowały zaburzenia koordynacji mięśni, drżenie głowy, hipotermię, wydzielanie z oczu, piloerekcję oraz zaburzenia przewodu pokarmowego. Śmiertelność i podobne objawy toksyczności obserwowano przy mniejszych dawkach podawanych przez dłuższy okres czasu.

Efekty uboczne

Najważniejsze poważne efekty uboczne (w tym zakończone śmiertelnie) związane z zastosowaniem sunitinibu to niewydolność nerek, niewydolność serca, zakrzepica tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwawienia (np. krwawienie przewodu pokarmowego, krwawienie dróg oddechowych, krwawienie z guza, z dróg moczowych lub mózgu). Do najczęstszych efektów ubocznych dowolnego stopnia (obserwowanych w badaniach u pacjentów z rakiem komórkowym nerek, przewodowymi nowotworami mięśniowymi oraz postępującymi neuroendokrynymi guzami trzustki) należą: obniżenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (czyli biegunka, nudności, stomatyt, niestrawność i wymioty), odbarwienie skóry oraz zespół czerwonej dłoni i stóp (zespół erytrodyzestezji dłoni i stóp). Intensywność tych objawów może zmniejszać się w trakcie dalszego leczenia. Podczas leczenia może rozwinąć się hipotyreozę. Do częstych efektów ubocznych leku należą zaburzenia układu krwionośnego (np. neutropenia, trombocytopenia i anemia).

Do zdarzeń zakończonych śmiercią, które uznano za możliwe powiązane z sunitinibem, należą: niewydolność wielonarządowa, rozsiane wewnątrzwrotne krzepnięcie, krwawienie do otrzewnej, niewydolność nadnerczy, napięciowy odma opłucnowa, wstrząs i nagła śmierć.

Poniżej przedstawiono listę efektów ubocznych zgłaszanych u pacjentów z przewodowymi nowotworami mięśniowymi, przerzutowym rakiem komórkowym nerek oraz postępującymi neuroendokrynnymi guzami trzustki. Informacje o tych efektach ubocznych pochodzą ze zsumowanych danych dotyczących 7115 pacjentów. Efekty uboczne są podane według klas narządów, częstości i stopnia nasilenia (zgodnie z kryteriami NCI-CTCAE). Lista obejmuje również efekty uboczne obserwowane w badaniach klinicznych w okresie pozarejestracyjnym. W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne są wymienione według malejącego nasilenia. Częstość określa się jako: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1 000), nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych informacji).

Efekty uboczne zgłaszane w badaniach klinicznych

Infekcje i inwazje

Często: infekcje wirusowe^a, choroby układu oddechowego^b*, ropień^c, infekcje grzybicze^d, infekcje dróg moczowych, infekcje skóry^e (i flegmona), sepsa^f*

Rzadko: faszcyt gangrenozny*, infekcje bakteryjne^g

Układ krwi i układ chłonnego

Bardzo często: neutropenia, trombocytopenia, anemia, leukopenia

Często: limfopenia

Rzadko: pancytopenia

Bardzo rzadko: mikroangiopatia zakrzepicza^h*

Układ odpornościowy

Rzadko: nadwrażliwość

Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy

Układ endokrynny

Bardzo często: hipotyreozę

Rzadko: nadczynność tarczycy

Bardzo rzadko: zapalenie tarczycy

Układ metaboliczny i trawienia

Bardzo często: obniżenie apetytuⁱ

Często: odwodnienie, hipoglikemia

Bardzo rzadko: zespół lizy guza*

Układ psychiczny

Bardzo często: bezsenność

Często: depresja

Układ nerwowy

Bardzo często: zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia smaku^j

Często: neuropatia obwodowa, parestezja, hipestezja, hiperestezja

Rzadko: krwawienie śródczaszkowe*, udar*, przejściowy atak niedokrwienny

Bardzo rzadko: odwracalny zespół encefalopatii tylnej*

Nieznane: encefalopatia hiperamonemiczna

Oczy

Często: obrzęk okolicy oczodołowej, obrzęk powiek, nadmierna łzawość

Serco

Często: niedokrwienie mięśnia sercowego^k*, obniżenie frakcji wyrzutowej^l

Rzadko: niewydolność serca zastoinowa, zawał mięśnia sercowego^m*, niewydolność serca*, kardiomiopatia*, wylew osierdzia, wydłużenie odcinka QT w EKG

Bardzo rzadko: niewydolność lewej komory*, tachykardia komorowa typu „pistolet”

Układ naczyniowy

Bardzo często: nadciśnienie tętnicze

Często: zakrzepica żył głębokich, zarzuty, zaczerwienienie

Rzadko: krwawienie z guza*

Nieznane: aneurysmy i rozwarstwienie tętnicy*

Układ oddechowy, klatka piersiowa i śródpiersie

Bardzo często: duszność, krwawienie z nosa, kaszel

Często: zakrzepica tętnicy płucnej*, wylew do opłucnej*, hemoptiza, duszność podczas wysiłku, ból w jamie ustnej i gardleⁿ (oraz w gardle i krtani), zatkany nos, suchość błony śluzowej nosa

Rzadko: krwawienie płucne*, niewydolność oddechowa*

Układ pokarmowy

Bardzo często: stomatyt^o, ból brzucha^p, wymioty, biegunka, niestrawność, nudności, zaparcia

Często: choroba refluksowa przełyku, dysfagia, krwawienie przewodu pokarmowego*, zapalenie przełyku*, wzdęcia, dyskomfort brzucha, krwawienie z odbytu, krwawienie z dziąseł, owrzodzenie jamy ustnej, ból odbytu, chilita, hemoroidy, glosodynia, ból jamy ustnej, suchość jamy ustnej, wzdęcia, dyskomfort jamy ustnej, odbijanie

Rzadko: perforacja przewodu pokarmowego (i jelitowa)^q*, zapalenie trzustki, kolit^r

Wątroba i drogi żółciowe

Rzadko: niewydolność wątroby*, zapalenie pęcherzyka żółciowego^s*, zaburzenia funkcji wątroby

Bardzo rzadko: zapalenie wątroby

Skóra i tkanka podskórna

Bardzo często: zmiana koloru skóry^t, zespół czerwonej dłoni i stóp, wysypka^u, zmiana koloru włosów, suchość skóry

Często: łuszczenie się skóry, reakcje skórne^v, egzema, pęcherze, zaczerwienienie, łysienie, trądzik, świąd, hiperpigmentacja skóry, uszkodzenia skóry, hiperkeratoza, zapalenie skóry, uszkodzenia paznokci^w

Bardzo rzadko: wielopostaciowe rumienie*, zespół Stevensa-Johnsona*, gangrenozna pioderma, toksyczny epidermalny nekroliz*

Układ mięśniowo-szkieletowy i tkanki łącznej

Bardzo często: ból kończyn, ból stawów, ból pleców

Często: ból mięśniowo-szkieletowy, skurcze mięśni, bóle mięśni, osłabienie mięśni

Rzadko: martwica żuchwy, fistała*

Bardzo rzadko: rabdomioliza*, miopatia

Nerki i drogi moczowe

Często: niewydolność nerek*, ostra niewydolność nerek*, hematuria, białkomocz

Rzadko: krwawienie z dróg moczowych

Bardzo rzadko: zespół nerczycowy

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania leku

Bardzo często: zapalenie błony śluzowej, zwiększona zmęczalność^x (i osłabienie), obrzęk^y (obrzęk twarzy, obrzęk i obrzęk obwodowy), gorączka

Często: ból w klatce piersiowej, ból, grypopodobne objawy, dreszcze

Rzadko: zaburzenia gojenia

Badania laboratoryjne

Często: spadek masy ciała, spadek liczby leukocytów, podwyższenie poziomu lipazy, spadek liczby płytek krwi, spadek poziomu hemoglobiny, podwyższenie poziomu amylazy^z, podwyższenie poziomu aminotransferazy asparaginianowej, podwyższenie poziomu aminotransferazy alaninowej, podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi, podwyższenie ciśnienia tętniczego, podwyższenie poziomu kwasu moczowego we krwi

Rzadko: podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej we krwi, podwyższenie poziomu hormonu tyreotropowego we krwi

__________________________________________________________________________________

* W tym przypadki śmiertelne.

Połączono następujące terminy:

a Zapalenie gardła i nosa oraz opryszczka jamy ustnej.

b Zapalenie oskrzeli, infekcje dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i infekcje dróg oddechowych.

c Ropień, ropień kończyn, ropień odbytu, ropień dziąseł, ropień wątroby, ropień trzustki, ropień krocza, ropień okołorektalny, ropień rektalny, ropień podskórny i ropień zęba.

d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej.

e Celulit i infekcje skóry.

f Sepsa i wstrząs septyczny.

g Ropień jamy brzusznej, sepsa jamy brzusznej, zapalenie zatok i osteoporoza.

h Mikroangiopatia zakrzepicza, zakrzepicza plamica małopłytkowa i zespół hemolityczno-mocznicowy.

i Obniżenie apetytu i anoreksja.

j Zaburzenia wrażliwości smaku, utrata wrażliwości smaku i zaburzenia wrażliwości smaku.

k Ostry zespół wieńcowy, dławica piersiowa, niestabilna dławica piersiowa, zamknięcie tętnicy wieńcowej i niedokrwienie mięśnia sercowego.

l Zmniejszenie/odchylenie od normy frakcji wyrzutowej.

m Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego i bezobjawowy zawał mięśnia sercowego.

n Ból jamy ustnej i gardła, ból gardła i krtani.

o Stomatyt i stomatyt aftowy.

p Ból brzucha, ból w dolnej i górnej części brzucha.

q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelit.

r Kolit i kolit ischemiczny.

s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego bez kamieni.

t Żółtaczka skóry, zmiana koloru skóry i zaburzenia pigmentacji.

u Zespół podobny do łuszczycy, wyprysk egzfoliatywny, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka folikularna, wysypka uogólniona, wysypka makularna, wysypka makulopapularna, wysypka papularna i wysypka z świądem.

v Reakcje skórne i choroby skóry.

w Uszkodzenia paznokci i zmiana koloru paznokci.

x Zmęczenie i osłabienie.

y Obrzęk twarzy, obrzęk i obrzęk obwodowy.

z Podwyższenie poziomu amylazy.

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Infekcje i inwazje. Otrzymano doniesienia o przypadkach ciężkich infekcji (na tle neutropenii i bez niej), w tym zakończonych śmiercią. Zgłaszano przypadki faszcytu gangrenoznego, w tym jamy brzusznej, które w pojedynczych przypadkach prowadziły do śmierci (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. O zmniejszeniu absolutnej liczby neutrofili stopnia ciężkości 3 i 4 zgłoszono odpowiednio u 10 % i 1,7 % pacjentów w badaniu fazy 3 GIST, u 16 % i 1,6 % pacjentów w badaniu fazy 3 RCC oraz u 13 % i 2,4 % pacjentów w badaniu fazy 3 pNET (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

O zmniejszeniu liczby płytek krwi stopnia ciężkości 3 i 4 zgłoszono odpowiednio u 3,7 % i 0,4 % pacjentów w badaniu fazy 3 GIST, u 8,2 % i 1,1 % pacjentów w badaniu fazy 3 mRCC oraz u 3,7 % i 1,2 % pacjentów w badaniu fazy 3 pNET (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

O krwawieniach zgłoszono u 18 % pacjentów przyjmujących sunitinib w badaniu fazy 3 GIST, w porównaniu do 17 % pacjentów przyjmujących placebo. U 39 % pacjentów przyjmujących sunitinib w leczeniu wcześniej nieleczonego RCC obserwowano krwawienia w porównaniu do 11 % pacjentów przyjmujących interferon-α (IFN-α). U 17 (4,5 %) pacjentów przyjmujących sunitinib, w porównaniu do 5 (1,7 %) pacjentów przyjmujących IFN-α, obserwowano krwawienia stopnia 3 lub wyższego. U 26 % pacjentów przyjmujących sunitinib w leczeniu opornego na cytokiny RCC obserwowano krwawienia. O krwawieniach, z wyjątkiem epistaksji, zgłoszono u 21,7 % pacjentów przyjmujących sunitinib w badaniu fazy 3 pNET w porównaniu do 9,85 % pacjentów przyjmujących placebo (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

W badaniach klinicznych u około 2 % pacjentów z GIST obserwowano krwawienia z guza.

Zaburzenia układu odpornościowego. Zgłaszano reakcje nadwrażliwościowe, w tym obrzęk naczynioruchowy (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia układu endokrynnego. O efekcie ubocznym w postaci hipotyreozę zgłoszono u 7 pacjentów (4 %) przyjmujących sunitinib w dwóch badaniach opornego na cytokiny RCC; u 61 pacjentów (16 %) przyjmujących sunitinib oraz u 3 pacjentów (<1 %) w grupie IFN-α w badaniu wcześniej nieleczonego RCC.

Dodatkowo, wzrost poziomu hormonu tyreotropowego (TSH) zarejestrowano u 4 pacjentów z opornym na cytokiny RCC (2 %). Ogólnie, 7 % pacjentów z RCC miało kliniczne lub laboratoryjne dane o hipotyreozie rozwijającej się podczas leczenia. Nabyta hipotyreozę obserwowano u 6,2 % pacjentów z GIST przyjmujących sunitinib, w porównaniu do 1 % w grupie placebo. W badaniu fazy 3 pNET hipotyreozę zarejestrowano u 6 pacjentów (7,2 %) przyjmujących sunitinib oraz u 1 pacjenta (1,2 %) przyjmującego placebo.

W dwóch badaniach u pacjentek z rakiem piersi prowadzono prospektywne monitorowanie funkcji tarczycy; Sutent nie jest zatwierdzony do leczenia raka piersi. W jednym badaniu hipotyreozę zarejestrowano u 15 pacjentek (13,6 %) przyjmujących sunitinib oraz u 3 (2,9 %) pacjentek przyjmujących standardowe leczenie. Wzrost poziomu TSH we krwi zarejestrowano u 1 (0,9 %) pacjentki przyjmującej sunitinib i nie obserwowano u pacjentek przyjmujących standardowe leczenie. Nie zgłaszano nadczynności tarczycy u pacjentek przyjmujących sunitinib oraz u 1 (1,0 %) pacjentki przyjmującej standardowe leczenie. W innym badaniu hipotyreozę obserwowano u 31 (13 %) pacjentek przyjmujących sunitinib oraz u 2 (0,8 %) pacjentek przyjmujących kapacytabinę. Wzrost poziomu TSH we krwi zarejestrowano u 12 (5 %) pacjentek przyjmujących sunitinib i nie obserwowano u pacjentek przyjmujących kapacytabinę.

Nadczynność tarczycy obserwowano u 4 (1,7 %) pacjentek przyjmujących sunitinib i nie obserwowano u pacjentek przyjmujących kapacytabinę. Spadek poziomu TSH we krwi obserwowano u 3 (1,3 %) pacjentek przyjmujących sunitinib i nie obserwowano u pacjentek grupy kapacytabiny. Podwyższony poziom T4 obserwowano u 2 (0,8 %) pacjentek przyjmujących sunitinib oraz u 1 (0,4 %) pacjentki grupy kapacytabiny. Podwyższony poziom T3 obserwowano u 1 (0,8 %) pacjentki przyjmującej sunitinib i nie obserwowano u pacjentek grupy kapacytabiny. Wszystkie reakcje ze strony tarczycy były stopnia 1–2 ciężkości (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia metaboliczne i trawienia. U pacjentów z pNET zaobserwowano wyższą częstość występowania hipoglikemii w porównaniu do pacjentów z przerzutowym RCC i GIST. Jednak większość z tych efektów ubocznych obserwowanych w trakcie badań klinicznych uznano za niepowiązane z badanym leczeniem.

Zaburzenia układu nerwowego. W badaniach klinicznych sunitinibu oraz w okresie pozarejestracyjnym otrzymano niewiele doniesień (<1 %), niektóre zakończone śmiercią, o przypadkach napadów padaczkowych i danych radiologicznych o odwracalnym zespole encefalopatii tylnej. Napady padaczkowe obserwowano u pacjentów z obecnością lub brakiem danych radiologicznych o przerzutach do mózgu (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia funkcji serca. W badaniach klinicznych zgłaszano zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) o ≥20 % i poniżej dolnej granicy normy u około 2 % pacjentów z GIST przyjmujących sunitinib, u 4 % pacjentów z opornym na cytokiny RCC oraz u 2 % pacjentów z GIST przyjmujących placebo. Te odchylenia LVEF nie są postępujące i często poprawiają się w trakcie kontynuacji leczenia. W badaniu wcześniej nieleczonego RCC u 27 % pacjentów przyjmujących sunitinib oraz u 15 % pacjentów przyjmujących IFN-α obserwowano zmniejszenie LVEF poniżej dolnej granicy normy. U dwóch pacjentów (<1 %) przyjmujących sunitinib zdiagnozowano CHF.

U pacjentów z GIST zgłaszano niewydolność serca, niewydolność zastoinową serca lub niewydolność lewej komory: u 1,2 % w grupie sunitinibu, u 1 % w grupie placebo. W głównym badaniu fazy 3 GIST (N = 312) zaburzenia funkcji serca zakończone śmiercią, powiązane z lekiem, obserwowano u 1 % pacjentów w każdej grupie badawczej (czyli w grupach sunitinibu i placebo). W badaniu fazy 2 u pacjentów z opornym na cytokiny RCC u 0,9 % chorych obserwowano śmiertelny zawał mięśnia sercowego powiązany z lekiem, a w badaniu fazy 3 u chorych z wcześniej nieleczonym RCC 0,6 % w grupie IFN-α i 0 % w grupie sunitinibu mieli zaburzenia funkcji serca zakończone śmiercią. W badaniu fazy 3 pNET 1 (1 %) pacjent przyjmujący sunitinib miał śmiertelną niewydolność serca powiązaną z lekiem.

Zaburzenia naczyniowe

Nadciśnienie tętnicze

W badaniach klinicznych bardzo często zgłaszano nadciśnienie tętnicze. Dawkę sunitinibu zmniejszano lub jego stosowanie tymczasowo przerywano u około 2,7 % pacjentów, u których obserwowano nadciśnienie tętnicze. U żadnego z tych pacjentów stosowanie sunitinibu nie zostało ostatecznie zakończone. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (>200 mmHg ciśnienie skurczowe lub 110 mmHg ciśnienie rozkurczowe) obserwowano u 4,7 % pacjentów z nowotworami stałymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9 % pacjentów przyjmujących sunitinib w leczeniu wcześniej nieleczonego RCC, w porównaniu do 3,6 % pacjentów przyjmujących IFN-α. Ciężkie nadciśnienie tętnicze obserwowano u 12 % pacjentów wcześniej nieleczonych i u <1 % pacjentów przyjmujących IFN-α. Nadciśnienie tętnicze zarejestrowano u 26,5 % pacjentów przyjmujących sunitinib w badaniu fazy 3 pNET, w porównaniu do 4,9 % pacjentów przyjmujących placebo. O ciężkim nadciśnieniu tętniczym zgłaszano u 10 % pacjentów z pNET przyjmujących sunitinib oraz u 3 % pacjentów z grupy placebo.

Zakrzepica żylna

W badaniach klinicznych GIST i RCC zgłaszano reakcje w postaci zakrzepicy żyłnej związane z lekiem u około 1,0 % pacjentów z nowotworami stałymi przyjmujących sunitinib.

W badaniu fazy 3 GIST przypadki zakrzepicy żyłnej obserwowano u 7 pacjentów (3 %) przyjmujących sunitinib i u żadnego pacjenta z grupy placebo; 5 z 7 miało zakrzepicę żył głębokich (DVT) stopnia 3 i 2 – stopnia 1 lub 2. Cztery z tych 7 pacjentów z GIST zakończyły leczenie po pierwszym przypadku DVT.

Trzynaście pacjentów (3 %) przyjmujących sunitinib w badaniu fazy 3 wcześniej nieleczonego RCC oraz 4 pacjentów (2 %) z dwóch badań opornego na cytokiny RCC zgłaszało zakrzepicę żylną. Dziewięć z tych pacjentów miało zakrzepicę tętnicy płucnej; 1 – stopnia 2 i 8 – stopnia 4. Osiem z tych pacjentów miało DVT; 1 – stopnia 1, 2 – stopnia 2, 4 – stopnia 3 i 1 – stopnia 4. Jeden pacjent z zakrzepicą tętnicy płucnej w badaniu opornego na cytokiny RCC przerwał terapię.

U pacjentów z wcześniej nieleczonym RCC przyjmujących IFN-α zarejestrowano 6 (2 %) przypadków zakrzepicy żyłnej; u 1 pacjenta (<1 %) obserwowano DVT stopnia 3, a u 5 pacjentów (1 %) – zakrzepicę tętnicy płucnej stopnia 4.

O zakrzepicy żyłnej zgłaszano u 1 (1,2 %) pacjenta z grupy sunitinibu i u 5 (6,1 %) pacjentów z grupy placebo w badaniu fazy 3 pNET. Dwa z pacjentów z grupy placebo mieli DVT: 1 – stopnia 2 i 1 – stopnia 3.

W rejestracyjnych badaniach GIST, RCC, pNET nie zgłaszano przypadków zakończonych śmiercią. Przypadki zakończone śmiercią obserwowano w okresie pozarejestracyjnym.

Przypadki zakrzepicy tętnicy płucnej obserwowano u około 3,1 % pacjentów z GIST i około 1,2 % pacjentów z RCC przyjmujących sunitinib w badaniach fazy 3. U pacjentów z pNET przyjmujących sunitinib w badaniu fazy 3 nie zgłaszano zakrzepicy tętnicy płucnej. Rzadkie przypadki zakończone śmiercią obserwowano w okresie pozarejestracyjnym.

Pacjenci z zakrzepicą tętnicy płucnej w ciągu ostatnich 12 miesięcy byli wykluczeni z badań klinicznych sunitinibu.

U pacjentów przyjmujących sunitinib w rejestracyjnych badaniach fazy 3 zaburzenia płucne (czyli duszność, wylew do opłucnej, zakrzepica tętnicy płucnej lub obrzęk płuc) zarejestrowano u około 17,8 % pacjentów z GIST, około 26,7 % pacjentów z RCC i u 12 % pacjentów z pNET.

U około 22,2 % pacjentów z nowotworami stałymi, w tym GIST i RCC, przyjmujących sunitinib w badaniach klinicznych obserwowano zaburzenia płucne.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Zapalenie trzustki obserwowano rzadko (<1 %) u pacjentów przyjmujących sunitinib w leczeniu GIST lub RCC. W badaniu fazy 3 pNET nie zgłaszano zapalenia trzustki powiązanego z lekiem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

O krwawieniach przewodu pokarmowego zakończonych śmiercią zgłaszano u 0,98 % pacjentów przyjmujących placebo w badaniu fazy 3 GIST.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych. Zgłaszano przypadki zaburzeń funkcji wątroby, które mogą obejmować odchylenia wyników badań czynności wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Zgłaszano przypadki gangrenoznej piodermy, które zazwyczaj były odwracalne po zakończeniu leczenia sunitinibem (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy, niektóre z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentom z objawami toksyczności mięśniowej należy udzielać pomocy zgodnie z obowiązującymi standardami praktyki medycznej.

Zgłaszano przypadki powstawania fistuł (noryc), czasem powiązane z martwicą i regresją guza, które w pojedynczych przypadkach prowadziły do śmierci.

U pacjentów przyjmujących leczenie Sutentem opisano przypadki rozwoju martwicy żuchwy, głównie w przypadku obecności czynników ryzyka rozwoju martwicy żuchwy (w tym wpływ leków bisfosfonianowych dożylnych i/lub obecność w wywiadzie chorób zębów wymagających inwazyjnego zabiegu stomatologicznego) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Badania laboratoryjne. Dane uzyskane z badań przedklinicznych (in vitro i in vivo) leku w dawkach przekraczających zalecaną dawkę dla człowieka wykazały, że sunitinib może hamować proces repolaryzacji potencjału czynności serca (np. wydłużenie odcinka QT).

Wydluzenie QTc powyżej 500 ms obserwowano u 0,5 %, a zmiany w stosunku do wartości początkowych powyżej 60 ms obserwowano u 1,1 % z 450 pacjentów z nowotworami stałymi; oba te parametry uznaje się za potencjalnie istotne zmiany. Sunitinib w stężeniach około dwukrotnie wyższych niż terapeutyczne wydłużał interwał QTcF (interwał QT skorygowany wg wzoru Frederica).

Wydluzenie interwału QTc badano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z nowotworami złośliwymi w zaawansowanym stadium. Wyniki tego badania wykazały, że sunitinib wpływał na interwał QTc (określany jako średnia zmiana skorygowana względem placebo, >10 ms z 90 % przedziałem ufności [CI], górna granica >15 ms) przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3) z wykorzystaniem metody korekty zerowej w ciągu doby i przy stężeniu przekraczającym terapeutyczne (dzień 9), z wykorzystaniem obu metod korekty zerowej. Żaden pacjent nie miał interwału QTc >500 ms. Choć wpływ na interwał QTcF obserwowano w dniu 3, 24 godziny po podaniu dawki (czyli przy stężeniu terapeutycznym w osoczu, oczekiwanym po zalecanej dawce początkowej 50 mg) z wykorzystaniem metody korekty zerowej w ciągu doby, kliniczne znaczenie tego wniosku jest niejasne.

Na podstawie kompleksowej oceny serii EKG w okresach odpowiadających stężeniom terapeutycznym lub wyższym niż terapeutyczne, u żadnego pacjenta w populacji podlegającej ocenie ani u pacjentów randomizowanych (ITT) nie obserwowano wydłużenia interwału QTc, które uznano by za „ciężkie” (tj. ≥ stopień 3 według Ogólnych Kryteriów Terminologicznych dla Efektów Ubocznych [CTCAE], wersja 3.0).

Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia różnica w stosunku do wartości początkowej interwału QTcF (skorygowanego wg wzoru Frederica) wynosiła 9 ms (90 % CI: 15,1 ms). Przy stężeniach około dwukrotnie wyższych niż terapeutyczne, maksymalna średnia różnica w stosunku do wartości początkowej interwału QTcF wynosiła 15,4 ms (90 % CI: 22,4 ms). Moksifloksacyna (400 mg), używana jako kontrola pozytywna, wykazała maksymalną średnią różnicę w stosunku do wartości początkowej interwału QTcF wynoszącą 5,6 ms. Żaden podmiot nie doświadczył wpływu na interwał QTc większego niż 2 stopnie (CTCAE, wersja 3.0) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Długoterminowa bezpieczeństwo w leczeniu RCC

Długoterminowe bezpieczeństwo sunitinibu u pacjentów z RCC analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych przeprowadzonych w trybach terapii pierwszej linii, opornej na bevacizumab i opornej na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14 %) otrzymywało leczenie od 2 do 6 lat. U 807 pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie sunitinibem większość efektów ubocznych związanych z lekiem (PYP) najpierw rozwijała się w pierwszych 6 miesiącach – 1 roku, a następnie pozostawała stabilna lub ich częstość zmniejszała się z czasem, z wyjątkiem hipotyreozę, która stopniowo postępowała z czasem, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu 6-letniego okresu. Długotrwałe leczenie sunitinibem nie było związane z nowymi typami PYP.

Dzieci

Przeprowadzono badanie fazy I dotyczące doustnego stosowania sunitinibu z eskalacją dawki z udziałem 35 pacjentów, z których 30 to dzieci (w wieku od 3 do 17 lat) i 5 – młodzi dorośli (w wieku od 18 do 21 lat) z opornymi nowotworami stałymi, z których większość miała pierwotny diagnozę guza mózgu. Wszyscy uczestnicy badania zgłaszali niepożądane reakcje, większość reakcji była ciężka (toksyczność ≥ stopień 3) i obejmowała kardiotoksyczność. Najczęstsze efekty uboczne to toksyczność przewodu pokarmowego, neutropenia, zwiększona zmęczalność, podwyższenie poziomu ALT. Ryzyko niepożądanych reakcji lekowych ze strony serca okazało się wyższe u dzieci, które wcześniej otrzymywały napromienienie serca i stosowały antybiotyki, w porównaniu z dziećmi, które nie otrzymywały takiego leczenia. Dla grupy pacjentów, którym wcześniej nie stosowano antybiotyków lub nie otrzymywały napromienienia serca, ustalono maksymalną dawkę tolerowaną.

Leczenie uzupełniające RCC

Bezpieczeństwo leku Sutent oceniano w badaniu S-TRAC, randomizowanym, podwójnie ślepej, kontrolowanym placebo badaniu, w którym pacjenci, którzy przeszli nefrektomię z powodu RCC, otrzymywali Sutent 50 mg na dobę według schematu 4/2 (n = 306) lub placebo (n = 304). Średnia długość leczenia wynosiła 12,4 miesiąca (zakres: 0,13–14,9) dla leku Sutent i 12,4 miesiąca (zakres: 0,03–13,7) dla placebo. Przestawienie leku z powodu efektu ubocznego miało miejsce u 28 % pacjentów przyjmujących Sutent. Efekty uboczne prowadzące do przestawienia leku u > 2 % pacjentów obejmują zespół czerwonej dłoni i stóp oraz zmęczenie/osłabienie. Przerwa w stosowaniu leku obserwowana była u 54 %, a zmniejszenie dawki – u 46 % pacjentów przyjmujących Sutent. W tabeli 9 podsumowano efekty uboczne w trakcie S-TRAC.

Doświadczenie po rejestracji

Poniżej wymienione działania niepożądane zostały wykryte podczas użytkowania leku Sutent po rejestracji. Ponieważ doniesienia o tych reakcjach są przesyłane ochotniczo z populacji nieokreślonej wielkości, nie zawsze jest możliwe wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z narażeniem na lek.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i limfatycznego: krwawienie związane z trombocytopenią*.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: przełygowy.

Zaburzenia funkcji układu wątrobowo-żółciowego: zapalenie pęcherzyka żółciowego, w tym niekamicyce zapalenie pęcherzyka żółciowego.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego: reakcje nadwrażliwościowe, w tym obrzęk naczynioruchowy.

Infekcje i inwazje: poważna infekcja (z towarzyszącą neutropenią lub bez)*. Najczęściej obserwowane infekcje podczas stosowania leku Sutent obejmują infekcje dróg oddechowych, dróg moczowych, skóry oraz sepsę/szok septyczny.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: powstawanie przetok, czasem związane z martwicą i/lub regresją guza*; miopatia i/lub rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej*.

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych: zaburzenia funkcji nerek i/lub niewydolność nerek*.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego: zakrzepica tętnicy płucnej*, wylew do opłucnej*.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: gangrenowa pyoderma, w tym z dodatnią reakcją na odstawienie leku.

Zaburzenia naczyniowe: tętniaki tętnicze (w tym aortalne), rozwarstwienia* i pęknięcia*; zjawiska tromboemboliczne tętnicze*. Najczęstsze przypadki obejmowały ostry zespół mózgowo-naczyniowy, przejściowy zespół niedokrwienia mózgu i niedokrwienny udar mózgu.

Zaburzenia ogólne i zaburzenia w miejscu podania leku: zaburzenia gojenia ran.

*w tym niektóre przypadki śmiertelne

Zgłaszanie podejrzeń o działaniach niepożądanych

Zgłaszanie podejrzeń o działaniach niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Opakowanie. Po 7 kapsułek w blisterze; po 4 blistery w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Pfizer Italia S.r.l.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Włochy / Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.