Sutent

I S T R U Z I O N E per l'uso medico del medicinale SUTENT (SUTENT)

Composizione:

principio attivo: sunitinib;

1 capsula contiene 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg o 50 mg di sunitinib come malato;

eccipienti: contenuto della capsula: mannite (E 421), croscarmellosa sodica, povidone, magnesio stearato; capsula: gelatina; per le capsule da 12,5 mg – biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172); per le capsule da 25 mg e da 50 mg – biossido di titanio (E 171), ossido di ferro nero (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172); per le capsule da 37,5 mg – biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali proprietà fisico-chimiche.

12,5 mg: capsule rigide di gelatina opache, bicolore, di dimensione 4, con corpo di colore «arancione svedese» e contenenti granuli di colore giallo-arancione, con l'iscrizione in inchiostro bianco «Pfizer» sul cappuccio e «STN 12.5 mg» sul corpo;

25 mg: capsule rigide di gelatina opache, bicolore, di dimensione 3, con corpo di colore «arancione svedese» e cappuccio di colore caramello, contenenti granuli di colore giallo-arancione, con l'iscrizione in inchiostro bianco «Pfizer» sul cappuccio e «STN 25 mg» sul corpo;

37,5 mg: capsule rigide di gelatina opache, gialle, di dimensione 3, contenenti granuli di colore giallo-arancione, con l'iscrizione in inchiostro bianco «Pfizer» sul cappuccio e «STN 37.5 mg» sul corpo;

50 mg: capsule rigide di gelatina opache, di colore caramello, di dimensione 2, contenenti granuli di colore giallo-arancione, con l'iscrizione in inchiostro bianco «Pfizer» sul cappuccio e «STN 50 mg» sul corpo.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici, inibitori della proteina chinasi.

Codice ATC L01E X01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Mecanismo d'azione

Sunitinib è una molecola di piccole dimensioni che inibisce molteplici tirosin chinasi recettoriali (RTK), alcune delle quali associate alla crescita tumorale, all'angiogenesi patologica e alla progressione metastatica del cancro. Sunitinib è stato valutato per la sua attività inibitoria su diverse chinasi (>80 chinasi) ed è risultato inibitore dei recettori del fattore di crescita piastrinico (PDGFRα e PDGFRβ), dei recettori del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGFR1, VEGFR2 e VEGFR3), del recettore del fattore delle cellule staminali (KIT), della tirosin chinasi simile a Fms-3 (FLT3), del recettore del fattore stimolante delle colonie di tipo 1 (CSF-1R) e del recettore del fattore neurotrofico derivato dalle cellule gliali (RET). L'inibizione dell'attività di queste RTK da parte di sunitinib è stata dimostrata in saggi biochimici e cellulari, e l'inibizione della funzione è stata osservata in saggi di proliferazione cellulare. Il metabolita principale mostra un'efficacia analoga a quella di sunitinib nei saggi biochimici e cellulari.

Sunitinib ha inibito la fosforilazione di molte RTK (PDGFRβ, VEGFR2, KIT) in xenotrapianti tumorali che esprimono queste RTK in vivo e ha dimostrato inibizione della crescita tumorale o regressione del tumore e/o inibizione delle metastasi in alcuni modelli sperimentali di cancro. Sunitinib ha mostrato attività inibitoria sulla crescita cellulare tumorale che esprime RTK bersaglio disregolate (PDGFR, RET o KIT) in vitro e ha inibito l'angiogenesi tumorale dipendente da PDGFRβ e VEGFR2 in vivo.

Rapporto esposizione-risposta

Sulla base di un’analisi farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione, è stato osservato un legame tra le variazioni nel tempo di diversi endpoint farmacodinamici (cioè endpoint di efficacia e sicurezza) e l'esposizione plasmatica a sunitinib.

Elektrofisiologia cardiaca

Sutent può causare un prolungamento dose-dipendente dell'intervallo QT, che può portare ad un aumento del rischio di aritmie ventricolari, inclusa tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego»).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di sunitinib e del suo malato di sunitinib è stata valutata in soggetti sani e in pazienti con tumori solidi.

La concentrazione massima plasmatica di sunitinib (Cmax) si verifica generalmente tra 6 e 12 ore (tempo per raggiungere la concentrazione massima in plasma [Tmax]) dopo somministrazione orale. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità di sunitinib. Sutent può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Il legame di sunitinib e del suo metabolita attivo primario alle proteine plasmatiche umane in vitro è del 95% e del 90%, rispettivamente, senza dipendenza dalla concentrazione nell'intervallo 100–4000 ng/ml. Il volume apparente di distribuzione (Vd/F) per sunitinib è di 2230 l. Nell'intervallo di dosaggio da 25 a 100 mg, l'AUC e la Cmax aumentano in modo proporzionale alla dose (da 0,5 a 2 volte superiore rispetto ai valori corrispondenti alla dose giornaliera raccomandata approvata di 50 mg).

Sunitinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 al metabolita attivo primario, che a sua volta viene metabolizzato dal CYP3A4. Il metabolita attivo primario rappresenta dal 23% al 37% dell'esposizione totale. L'eliminazione avviene principalmente attraverso le feci. In uno studio di bilancio di massa nell'uomo con [14C]sunitinib, il 61% della dose è stato eliminato con le feci e l'eliminazione renale è stata del 16% della dose somministrata. Sunitinib e il suo metabolita attivo primario sono stati i principali composti rilevati nel plasma, nelle urine e nelle feci, rappresentando rispettivamente il 91,5%, l'86,4% e il 73,8% della radioattività nei campioni combinati. Metaboliti secondari sono stati identificati nelle urine e nelle feci, ma generalmente non nel plasma. La clearance orale totale (C/F) è variata da 34 a 62 l/ora, con una variabilità interindividuale del 40%.

Dopo somministrazione orale singola in volontari sani, l'emivita terminale di sunitinib e del suo metabolita attivo primario è di circa 40–60 ore e 80–110 ore, rispettivamente. Con la somministrazione orale ripetuta giornaliera di sunitinib si osserva un accumulo di 3–4 volte per sunitinib e di 7–10 volte per il metabolita principale. Le concentrazioni di equilibrio di sunitinib e del suo metabolita attivo primario si raggiungono entro 10–14 giorni. Al giorno 14, la concentrazione combinata nel plasma di sunitinib e del suo metabolita attivo variava da 62,9 a 101 ng/ml. Nessuna variazione significativa nella farmacocinetica di sunitinib o del metabolita attivo primario è stata osservata con somministrazione giornaliera ripetuta o con cicli ripetuti negli schemi posologici.

La farmacocinetica è risultata simile in volontari sani e nei pazienti con tumori solidi inclusi nello studio, compresi pazienti con GIST (tumore stromale gastrointestinale) e RCC (carcinoma a cellule renali).

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

L’analisi farmacocinetica di popolazione basata su dati demografici indica l’assenza di un impatto clinicamente significativo dell’età, del peso corporeo, della clearance della creatinina, della razza, del sesso o del punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sulla farmacocinetica di Sutent o del metabolita attivo primario.

Pazienti con insufficienza renale

Non sono state previste né osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di sunitinib o del suo metabolita attivo in pazienti con insufficienza renale lieve (CLcr 50–80 ml/min), moderata (CLcr 30–50 ml/min) o grave (CLcr <30 ml/min), non in dialisi, rispetto ai pazienti con funzione renale normale (CLcr >80 ml/min). Nonostante sunitinib non venga eliminato mediante emodialisi, l'esposizione sistemica a sunitinib è risultata inferiore del 47% in pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD) sottoposti ad emodialisi rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

Insufficienza epatica

Sunitinib e il suo metabolita primario sono principalmente metabolizzati dal fegato. Le esposizioni sistemiche dopo una dose singola di Sutent sono risultate simili in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo la classificazione di Child-Pugh) o moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. L’uso di Sutent in pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non è stato studiato.

Studi clinici

Tumore stromale gastrointestinale (GIST)

Studio 1

Lo studio 1 (NCT # 00075218) è stato uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a due bracci, di Sutent in pazienti con GIST in cui si era verificata una progressione della malattia durante un trattamento precedente con mesilato di imatinib (imatinib) o che non tolleravano imatinib. L’obiettivo era confrontare il tempo alla progressione della malattia (TTP) nei pazienti trattati con Sutent più migliore terapia di supporto rispetto ai pazienti trattati con placebo più migliore terapia di supporto. Gli altri obiettivi comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la frequenza di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza globale (OS). I pazienti sono stati randomizzati (2:1) per ricevere o 50 mg di Sutent o placebo, per via orale, una volta al giorno, secondo lo schema 4/2, fino alla progressione della malattia o all’uscita dallo studio per altre cause.

Sutent ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo nel tempo alla progressione della malattia, corrispondente all’endpoint primario. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1. Risultati di efficacia nel GIST nello studio 1 (fase di trattamento in doppio cieco)

*Il confronto è considerato statisticamente significativo se il valore p < 0,00417 (criterio di arresto anticipato di O'Brien-Fleming).

Abbreviazioni: IC – intervallo di confidenza; GIST – tumore stromale gastrointestinale; HR – hazard ratio; N – numero di pazienti; RP – risposta parziale.

aTempo dalla randomizzazione alla progressione; i decessi avvenuti prima della progressione documentata sono stati censurati alla data dell'ultimo accertamento radiologico.

bTempo dalla randomizzazione alla progressione o al decesso per qualsiasi causa.

cTest chi-quadro di Pearson.

Studio 2.

Lo studio 2 è stato uno studio aperto, multicentrico, a singolo braccio con aumento della dose, condotto su pazienti con GIST dopo progressione o insopportabilità all'imatinib. Dopo l'identificazione del regime raccomandato (50 mg una volta al giorno secondo lo schema 4/2), 55 pazienti in questo studio hanno ricevuto Sutent alla dose di 50 mg secondo lo schema di trattamento 4/2. Risposte parziali (RP) sono state osservate in 5 dei 55 pazienti (frequenza di RP del 9,1%, IC 95%: 3,0%, 20,0%).

Carcinoma a cellule renali (CCR).

CCR senza trattamento precedente.

Lo studio 3 (NCT # 00083889) è stato uno studio internazionale, multicentrico e randomizzato che ha confrontato la monoterapia con Sutent rispetto all'interferone-α (IFN-α) in pazienti con CCR senza trattamento precedente. L'obiettivo era confrontare la PFS in pazienti trattati con Sutent rispetto a quelli trattati con IFN-α. Altri endpoint includevano OS, ORR e sicurezza. 750 pazienti sono stati randomizzati (1:1) per ricevere o Sutent 50 mg una volta al giorno secondo lo schema 4/2, oppure IFN-α sottocutaneo alla dose di 9 milioni di unità internazionali (UI) 3 volte alla settimana. I pazienti hanno ricevuto il trattamento fino alla progressione della malattia o all'uscita dallo studio.

È stata osservata una significativa superiorità statistica di Sutent rispetto a IFN-α per l'endpoint PFS (vedere tabella 2). Nei fattori di stratificazione precedentemente definiti, come la lattato deidrogenasi (LDH) (> 1,5 ULN vs ≤ 1,5 ULN), lo stato funzionale ECOG (0 o 1) e la nefrectomia precedente (sì o no), l'hazard ratio ha mostrato un vantaggio di Sutent rispetto a IFN-α. L'OS è risultata maggiore nel gruppo Sutent (vedere tabella 2).

Tabella 2. Risultati di efficacia nel CCR senza trattamento precedente (analisi intermedia), ottenuti nello studio 3

Abbreviazioni: IC – intervallo di confidenza; HR – hazard ratio; N – numero di pazienti; IFN-α – interferone-alfa; NA – non applicabile; CCR – carcinoma a cellule renali.

a Valutato da un laboratorio radiologico in cieco; le immagini di 90 pazienti non erano state lette al momento dell'analisi.

b Il confronto è considerato statisticamente significativo se il valore p < 0,0042 (criterio di arresto anticipato dello studio di O'Brien–Fleming).

c Test chi-quadro di Pearson.

CCR refrattario alle citochine.

L'uso del medicinale Sutent come monoterapia nel CCR refrattario alle citochine è stato studiato in due studi multicentrici a gruppo singolo. Tutti i pazienti arruolati in questi studi avevano avuto insuccesso con una precedente terapia a base di citochine. Nello studio 4 (NCT # 00077974), l'inefficacia della terapia precedente a base di citochine si basava su evidenze radiologiche di progressione della malattia, definite secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) o secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), entro 9 mesi dal completamento di un ciclo di terapia con citochine (IFN-α, interleuchina-2, IFN-α più interleuchina-2; i pazienti trattati solo con IFN-α dovevano aver ricevuto il trattamento per almeno 28 giorni). Nello studio 5 (NCT # 00054886), l'inefficacia della terapia precedente a base di citochine era definita come progressione della malattia o tossicità inaccettabile correlata al trattamento. Il punto finale primario per entrambi gli studi era la risposta obiettiva (ORR). La durata della risposta (DoR) è stata anch'essa valutata.

Sono stati inclusi 106 pazienti nello studio 4 e 63 pazienti nello studio 5. I pazienti hanno ricevuto 50 mg di Sutent secondo lo schema 4/2.

I dati relativi all'ORR e alla DoR negli studi 4 e 5 sono riportati nella Tabella 3. Nello studio 4 sono state osservate 36 risposte obiettive (ORR), valutate da un laboratorio radiologico centrale, pari al 34,0% (IC 95%: 25,0%; 43,8%). Nello studio 5 sono state osservate 23 risposte obiettive, valutate dagli investigatori, pari a un ORR del 36,5% (IC 95%: 24,7%; 49,6%). La maggioranza (> 90%) delle risposte obiettive si è verificata entro i primi 4 cicli; l'ultima risposta registrata si è verificata nel ciclo 10. I dati sulla DoR nello studio 4 sono preliminari, poiché solo 9 dei 36 pazienti (25%) che avevano risposto al trattamento avevano manifestato progressione della malattia o erano deceduti al momento della raccolta dei dati.

Tabella 3. Risultati di efficacia nel CCR refrattario alle citochine ottenuti negli studi 4 e 5

* Dati non affidabili per determinare il limite superiore dell'intervallo di confidenza.

Abbreviazioni: IC – intervallo di confidenza; N – numero di pazienti; ND – non raggiunto; CCR – carcinoma a cellule renali.

aValutato in cieco da un laboratorio radiologico centrale.

bValutato dagli investigatori.

Terapia adiuvante del CCR

Il regime di terapia adiuvante con Sutent è stato studiato nello studio S-TRAC (NCT # 00375674), uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto pazienti a rischio elevato di recidiva di CCR dopo nefrectomia. I pazienti dovevano presentare un'istologia a cellule chiare e un rischio elevato di recidiva, definito come tumori ≥ T3 e/o N+. Un totale di 615 pazienti è stato randomizzato in rapporto 1:1 a ricevere o 50 mg di Sutent una volta al giorno secondo lo schema 4/2, oppure placebo. I pazienti hanno ricevuto il trattamento per 9 cicli (circa 1 anno) o fino alla recidiva della malattia, tossicità inaccettabile o ritiro del consenso allo studio.

Il criterio primario di efficacia era la sopravvivenza libera da malattia (SLM) nei pazienti trattati con Sutent rispetto al placebo, valutata mediante valutazione centrale indipendente in cieco (VCIC). La sopravvivenza globale costituiva un endpoint secondario. È stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della SLM nei pazienti trattati con Sutent rispetto al placebo (tabella 4). Le analisi predefinite per sottogruppi sono riportate nella tabella 5. Al momento dell'analisi della SLM, i dati complessivi sulla sopravvivenza non erano ancora maturi, con un tasso di mortalità pari a 141 su 615 (23 %) nei pazienti.

Tabella 4. Risultati della sopravvivenza libera da malattia valutati mediante VCIC nella terapia adiuvante del CCR (popolazione dei pazienti trattati) nello studio S-TRAC

Valore p basato sul test log-rank, stratificato per gruppo prognostico del sistema integrato di stadiazione dell'Università della California a Los Angeles (UISS); HR basato sul modello di rischio proporzionale di Cox, stratificato per gruppo prognostico UISS.

Abbreviazioni: BICR – valutazione centrale cieca indipendente; CI – intervallo di confidenza; SFP – sopravvivenza libera da progressione; HR – hazard ratio; N – numero di pazienti; RCC – carcinoma a cellule renali.

Tabella 5. Sopravvivenza libera da progressione per caratteristiche della malattia al basale

Neuroendocrini tumori del pancreas.

Lo studio 6 (NCT # 00428597) era uno studio internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di monoterapia con Sutent in pazienti con tumore neuroendocrino del pancreas (TNEP) inoperabile. I pazienti dovevano avere una documentata progressione della malattia secondo i criteri RECIST negli ultimi 12 mesi; essi sono stati randomizzati (1 : 1) a ricevere Sutent a 37,5 mg una volta al giorno (N = 86) o placebo (N = 85) senza periodi programmati di interruzione del trattamento. L’obiettivo primario era il confronto tra la sopravvivenza libera da progressione (SLP) nei pazienti trattati con Sutent rispetto a quelli trattati con placebo. Gli obiettivi secondari includevano il tasso di risposta globale (TRG), la sopravvivenza globale (SG) e la sicurezza. Era consentito l’uso di analoghi della somatostatina.

Su raccomandazione del Comitato indipendente di monitoraggio dei dati, lo studio è stato interrotto precocemente prima dell’analisi intermedia precedentemente pianificata. Ciò potrebbe aver portato a una sovrastima dell’entità dell’effetto sulla SLP. È stato osservato un miglioramento clinicamente significativo della SLP con Sutent rispetto al placebo, sia da parte dell’investigatore che in base alla valutazione indipendente. Un rapporto dei rischi favorevole a Sutent è stato osservato in tutti i sottogruppi definiti dalle caratteristiche basali. I dati sulla sopravvivenza globale non erano maturi al momento dell’analisi. Nel gruppo Sutent si sono verificati 9 decessi e 21 decessi nel gruppo placebo. È stata osservata una differenza statisticamente significativa nel TRG, che indicava un vantaggio di Sutent rispetto al placebo. I risultati relativi all’efficacia sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6. Risultati di efficacia dello studio 6 sui TNEP

Abbreviazioni: IC – intervallo di confidenza; RP – rapporto di rischio; N – numero di pazienti; NA – non applicabile; NNEP – neoplasie neuroendocrine pancreatiche.

aTest log-rank bilaterale non stratificato.

bTest esatto di Fisher.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Neoplasia stromale gastrointestinale (GIST).

Sutent è indicato per il trattamento della neoplasia stromale gastrointestinale dopo il progredire della malattia o in caso di intolleranza al mesilato di imatinib.

Carcinoma renale a cellule chiare in progressione.

Sutent è indicato per il trattamento del carcinoma renale a cellule chiare in progressione.

Terapia adiuvante del carcinoma renale (RCC).

Sutent è indicato per la terapia adiuvante nei pazienti adulti con alto rischio di recidiva di carcinoma renale dopo nefrectomia.

Neoplasie neuroendocrine pancreatiche (pNET) in progressione.

Sutent è indicato per il trattamento delle neoplasie neuroendocrine ben differenziate del pancreas in progressione, in pazienti con malattia inoperabile, localmente avanzata o metastatica.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al malato di sunitinib o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Inibitori forti del CYP3A4.

Gli inibitori forti del CYP3A4, come il chetoconazolo, possono aumentare la concentrazione plasmatica della sunitinib. Si raccomanda di scegliere un farmaco concomitante alternativo con assenza o potenziale minimo di inibizione enzimatica. La somministrazione contemporanea di Sutent con il chetoconazolo, inibitore forte del CYP3A4, ha determinato un aumento del 49% e del 51% rispettivamente dei valori Cmax e AUC0-∞ combinati (sunitinib + metabolita attivo primario) dopo una singola dose di Sutent in volontari sani. La somministrazione concomitante di Sutent con inibitori forti del CYP3A4 (ad esempio chetoconazolo, itraconazolo, eritromicina, claritromicina, ritonavir) può aumentare la concentrazione della sunitinib. Anche il succo di pompelmo può aumentare la concentrazione plasmatica della sunitinib. Si deve prendere in considerazione una riduzione della dose di Sutent quando deve essere somministrato insieme a inibitori forti del CYP3A4 (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Induttori forti del CYP3A4.

Gli induttori del CYP3A4, come la rifampicina, possono ridurre la concentrazione plasmatica della sunitinib. Si raccomanda di scegliere un farmaco concomitante alternativo con assenza o potenziale minimo di induzione enzimatica. La somministrazione contemporanea di Sutent con la rifampicina, induttore forte del CYP3A4, ha determinato una riduzione del 23% e del 46% rispettivamente dei valori Cmax e AUC0-∞ combinati (sunitinib + metabolita attivo primario) dopo una singola dose di Sutent in volontari sani. La somministrazione concomitante di Sutent con induttori del CYP3A4 (ad esempio desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, preparati a base di erba di San Giovanni) può ridurre la concentrazione della sunitinib. Si deve prendere in considerazione un aumento della dose di Sutent quando deve essere somministrato insieme a induttori del CYP3A4 (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Studi in vitro di inibizione e induzione del CYP.

Gli studi in vitro hanno mostrato che la sunitinib non induce né inibisce i principali enzimi CYP. Gli studi in vitro condotti su microsomi epatici ed epatociti per valutare l'attività delle isoenzimi CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 e CYP4A9/11 hanno dimostrato che la sunitinib e il suo metabolita attivo primario non determinano interazioni farmacologiche clinicamente significative con farmaci che possono essere metabolizzati da questi enzimi.

Farmaci che prolungano l'intervallo QT.

Sutent può prolungare l'intervallo QT. Nei pazienti che richiedono trattamento con farmaci che prolungano l'intervallo QT, si raccomanda un monitoraggio più frequente dell'intervallo QT mediante ECG.

Caratteristiche particolari di impiego.

Epatotossicità.

Sutent può causare epatotossicità grave, che può portare a insufficienza epatica o esito letale. Nella coorte generale di studio sulla sicurezza, nei trial clinici è stata osservata insufficienza epatica in < 1 % dei pazienti. L'insufficienza epatica comprende ittero, aumento dei livelli di transaminasi e/o iperbilirubinemia in combinazione con encefalopatia, coagulopatia e/o insufficienza renale.

È necessario monitorare i parametri di funzionalità epatica (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST] e bilirubina) all'inizio del trattamento, durante ogni ciclo di trattamento e secondo necessità cliniche. Si deve interrompere l'assunzione di Sutent in caso di epatotossicità di grado 3 fino alla normalizzazione a grado ≤ 1 o al livello basale e riprendere il trattamento con Sutent a dose ridotta.

È necessario interrompere definitivamente l'assunzione di Sutent nei pazienti con epatotossicità di grado 4, nei pazienti in cui non si verifica normalizzazione dopo epatotossicità di grado 3, nei pazienti con alterazioni gravi degli esami di funzionalità epatica e nei pazienti con altri segni e sintomi di insufficienza epatica. Non è stata stabilita la sicurezza dell'uso del medicinale nei pazienti con livelli di ALT o AST superiori a 2,5 volte il limite superiore della norma (LSN), o superiori a 5 volte il LSN in presenza di metastasi epatiche.

Pancreatite.

Nei pazienti con diversi tumori solidi trattati con sunitinib sono stati osservati aumenti dell'attività sierica della lipasi e dell'amilasi. L'aumento dell'attività della lipasi è stato transitorio e generalmente non associato a sintomi di pancreatite nei pazienti con tumori solidi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sono stati riportati eventi gravi a carico del pancreas, alcuni dei quali hanno avuto esito letale. In caso di sintomi di pancreatite, si deve sospendere il sunitinib e iniziare un trattamento di supporto appropriato.

Disturbi gastrointestinali.

Diarrea, nausea/vomito, dolore addominale, dispepsia e stomatite/dolore orale sono stati gli effetti indesiderati gastrointestinali più frequentemente riportati; sono stati inoltre riportati casi di esofagite (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

La terapia di supporto per gli effetti indesiderati gastrointestinali che richiedono trattamento può includere farmaci con proprietà antiemetica, antidiarroica o antiacida.

Nei pazienti con neoplasie maligne addominali in trattamento con sunitinib sono stati riportati complicanze gastrointestinali gravi, talvolta letali, inclusa la perforazione del tratto gastrointestinale.

Malattie cardiovascolari.

Sono stati riportati casi di malattie cardiovascolari, compresa insufficienza cardiaca, cardiomiopatia, ischemia miocardica e infarto miocardico, alcuni dei quali letali.

Nella coorte generale di studio sulla sicurezza, l'insufficienza cardiaca è stata osservata nel 3 % dei pazienti; nel 71 % dei pazienti con insufficienza cardiaca è stato riportato recupero. L'insufficienza cardiaca letale è stata osservata in < 1 % dei pazienti.

Nello studio di terapia adiuvante per il carcinoma renale a cellule chiare (RCC), in 11 pazienti è stata osservata una riduzione della frazione di eiezione di grado 2 (FEV: frazione di eiezione ventricolare sinistra compresa tra 40–50 %, riduzione del 10–19 % rispetto al valore basale). In nessun paziente è stata osservata riduzione della FEV di grado 3–4. Nei tre pazienti su undici, al momento dell'ultima misurazione, la FEV non era tornata a ≥ 50 % o al valore basale. In nessun paziente trattato con Sutent è stata diagnosticata insufficienza cardiaca congestizia (ICC).

I pazienti con malattie cardiache nei 12 mesi precedenti l'assunzione di Sutent, come infarto miocardico (inclusa angina grave/non stabile), bypass delle arterie coronariche/periferiche, ICC sintomatica, ictus acuto, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare, sono stati esclusi dagli studi clinici con Sutent. I pazienti trattati in precedenza con antracicline o radioterapia al cuore sono stati esclusi da alcuni studi. Non è noto se i pazienti con queste comorbidità possano avere un rischio aumentato di disfunzione del ventricolo sinistro.

Si deve considerare la possibilità di monitorare la FEV all'inizio del trattamento e periodicamente in seguito, secondo necessità cliniche. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni e sintomi clinici di ICC. Si deve interrompere l'assunzione di Sutent nei pazienti con manifestazioni cliniche di ICC. Si deve interrompere e/o ridurre la dose nei pazienti senza segni clinici di ICC in cui la FEV è diminuita di oltre il 20 % ma meno del 50 % rispetto al valore basale o è inferiore al limite inferiore della norma, qualora il valore basale della FEV non sia disponibile.

Allungamento dell'intervallo QT e tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta.

Sutent può causare un allungamento dose-dipendente dell'intervallo QT, che può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. La tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta è stata osservata in < 0,1 % dei pazienti.

È necessario monitorare i pazienti con rischio aumentato di allungamento dell'intervallo QT, inclusi pazienti con anamnesi di allungamento dell'intervallo QT, pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici o pazienti con insufficienza cardiaca pregressa, bradicardia o squilibri elettrolitici. Si deve considerare la possibilità di controlli periodici dell'elettrocardiogramma e degli elettroliti (ad esempio magnesio, potassio) durante il trattamento con Sutent. È necessario monitorare più frequentemente l'intervallo QT quando Sutent viene somministrato contemporaneamente a inibitori forti del CYP3A4 o a farmaci noti per allungare l'intervallo QT. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di Sutent (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipertensione arteriosa.

Nella coorte generale di studio sulla sicurezza, l'ipertensione arteriosa è stata osservata nel 29 % dei pazienti. L'ipertensione di grado 3 è stata osservata nel 7 % dei pazienti e di grado 4 nello 0,2 %.

È necessario monitorare la pressione arteriosa all'inizio del trattamento e successivamente secondo necessità cliniche. Se necessario, si deve iniziare e/o aggiustare la terapia antipertensiva. In caso di ipertensione di grado 3, si raccomanda di sospendere temporaneamente Sutent fino alla riduzione a grado ≤ 1 o al valore basale e riprendere il trattamento con Sutent a dose ridotta. Si deve interrompere l'assunzione di Sutent nei pazienti con ipertensione di grado 4.

Disturbi ematologici.

Sono stati riportati cali della conta assoluta di neutrofili e piastrine in seguito all'uso di sunitinib (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali eventi non sono cumulativi, sono generalmente reversibili e di solito non portano all'interruzione del trattamento. Nessuno di questi eventi negli studi di fase 3 è stato letale, ma sono stati riportati rari eventi ematologici letali, inclusa emorragia associata a trombocitopenia e infezioni neutropeniche, durante la sorveglianza post-marketing.

L'anemia si è manifestata sia nelle fasi iniziali che in quelle successive del trattamento con sunitinib.

All'inizio di ogni ciclo di trattamento, ai pazienti in terapia con sunitinib deve essere eseguito un emocromo completo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Casi di tromboembolia venosa.

Sono stati riportati casi di tromboembolia venosa correlati al trattamento in pazienti in terapia con sunitinib, inclusa trombosi venosa profonda ed embolia polmonare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Durante la sorveglianza post-marketing sono stati osservati casi di embolia polmonare con esito letale.

Eventi tromboembolici arteriosi.

Sono stati riportati casi di eventi tromboembolici arteriosi (ATE), talvolta con esito letale, in pazienti in trattamento con sunitinib. Gli eventi più comuni sono stati ictus, attacco ischemico transitorio e infarto cerebrale. I fattori di rischio associati agli ATE, oltre al tumore maligno di base e all'età ≥ 65 anni, includono ipertensione arteriosa, diabete mellito e pregressa malattia tromboembolica.

Ipersensibilità / angioedema.

In caso di angioedema dovuto a ipersensibilità, il trattamento con sunitinib deve essere sospeso e il paziente deve ricevere un trattamento medico standard (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Convulsioni.

Negli studi clinici con sunitinib e nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di convulsioni. I pazienti con convulsioni e sintomi da sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), come ipertensione, cefalea, letargia, alterazioni cognitive, perdita visiva, inclusa cecità corticale, richiedono monitoraggio e trattamento medico, compreso il controllo dell'ipertensione. Si raccomanda la sospensione temporanea di sunitinib; dopo il controllo dell'episodio, il trattamento con sunitinib può essere ripreso su decisione del medico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Manifestazioni emorragiche e perforazione di organi interni.

Sono state riportate manifestazioni emorragiche, alcune delle quali letali, comprese emorragie gastrointestinali, delle vie respiratorie, tumorali, delle vie urinarie e emorragie cerebrali. Nella coorte generale di studio sulla sicurezza, il 30 % dei pazienti ha presentato manifestazioni emorragiche, comprese quelle di grado 3 o 4 nel 4,2 % dei pazienti. L'effetto indesiderato emorragico più comune è stata l'epistassi, mentre le emorragie gastrointestinali sono state la manifestazione più comune di grado 3–5.

Nei pazienti in trattamento con Sutent sono state osservate emorragie correlate al tumore. Tali eventi possono insorgere improvvisamente e, in caso di tumori polmonari, possono manifestarsi come emottisi grave e potenzialmente letale o emorragia polmonare. Negli studi clinici sono state osservate emorragie polmonari, alcune delle quali letali; si sono verificate in pazienti trattati con Sutent per RCC metastatico, GIST e carcinoma polmonare metastatico. Sutent non è approvato per l'uso in pazienti con cancro al polmone.

Nei pazienti con neoplasie maligne intraddominali in trattamento con Sutent sono stati registrati complicanze gastrointestinali gravi, talvolta letali, inclusa la perforazione gastrointestinale.

Nella valutazione clinica dei casi di emorragia si devono includere esami ematici e visite fisiche. Si deve interrompere l'assunzione di Sutent in caso di emorragia di grado 3 o 4 fino alla riduzione a grado ≤ 1 o al valore basale, quindi riprendere il trattamento con Sutent a dose ridotta.

Si deve interrompere definitivamente il trattamento con Sutent in caso di emorragia di grado 3 o 4 che non si riduce.

Sindrome da lisi tumorale (SLT).

Casi di SLT, talvolta letali, sono stati osservati negli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione, prevalentemente in pazienti con RCC o GIST. In generale, il rischio di SLT esiste nei pazienti con elevato carico tumorale prima dell'inizio del trattamento. Tali pazienti devono essere monitorati per SLT e trattati in modo appropriato.

Aneurismi e dissecazione arteriosa.

L'uso di inibitori della via del fattore di crescita endoteliale vascolare in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissecazioni arteriose. Prima dell'inizio del trattamento con sunitinib, si deve attentamente considerare questo rischio nei pazienti con fattori di rischio come ipertensione o aneurisma in anamnesi.

Microangiopatia trombotica.

È stata osservata microangiopatia trombotica (MAT), inclusa purpura trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica, talvolta con insufficienza renale o esito letale, negli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione con Sutent come monoterapia e in combinazione con bevacizumab. Sutent non è approvato per l'uso in combinazione con bevacizumab. Si deve interrompere l'assunzione di Sutent nei pazienti in cui si sviluppa MAT. Si è osservata la risoluzione degli effetti MAT dopo l'interruzione di Sutent.

Proteinuria.

È stata osservata proteinuria e sindrome nefrosica. Alcuni di questi casi hanno portato a insufficienza renale ed esiti letali. Si deve monitorare lo sviluppo o il peggioramento della proteinuria. Si devono eseguire analisi urinarie basali e periodiche durante il trattamento, con misurazione della proteina nelle 24 ore secondo necessità cliniche. Si deve interrompere e ridurre la dose di Sutent in caso di proteinuria ≥ 3 g nelle 24 ore. Si deve interrompere definitivamente l'assunzione di Sutent nei pazienti con sindrome nefrosica o episodi ricorrenti di proteinuria ≥ 3 g nelle 24 ore, nonostante la riduzione della dose. Non è stata valutata la sicurezza del proseguimento della terapia con Sutent in pazienti con proteinuria moderata o grave.

Tossicità cutanea.

Sono stati riportati effetti indesiderati cutanei gravi, inclusi eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e necrolisi epidermica tossica (NET), alcuni dei quali letali. Si deve interrompere definitivamente l'assunzione di Sutent in caso di questi effetti indesiderati cutanei gravi.

È stato riportato fascite necrotizzante, inclusi casi letali, in pazienti in trattamento con Sutent, compresa l'area perineale e la formazione di fistole. Si deve interrompere l'assunzione di Sutent nei pazienti in cui si sviluppa fascite necrotizzante.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (SER).

Sono stati riportati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (SER) in < 1 % dei pazienti, alcuni dei quali letali. Nei pazienti possono manifestarsi ipertensione, cefalea, letargia, alterazioni cognitive e perdita visiva, inclusa cecità corticale. Per confermare la diagnosi è necessaria una risonanza magnetica. Si deve interrompere l'assunzione di Sutent nei pazienti in cui si sviluppa SER.

Disfunzione tiroidea.

Casi di ipertiroidismo, talvolta seguiti da ipotiroidismo, sono stati osservati negli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione di Sutent.

Si deve monitorare la funzionalità tiroidea all'inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e secondo necessità cliniche. È necessario monitorare attentamente tutti i pazienti per sintomi di disfunzione tiroidea, inclusi ipotiroidismo, ipertiroidismo e tiroidite, durante il trattamento con Sutent. Se necessario, si deve iniziare e/o aggiustare la terapia per la disfunzione tiroidea.

Ipopoglicemia.

Sutent può causare ipoglicemia sintomatica, che può portare a perdita di coscienza o richiedere ricovero ospedaliero. Nella popolazione combinata per la valutazione della sicurezza, l'ipoglicemia si è verificata nel 2 % dei pazienti trattati con Sutent. L'ipoglicemia si è verificata negli studi clinici nel 2 % dei pazienti trattati con Sutent per RCC metastatico (studio 3) e GIST (studio 1) (N=577) e in circa il 10 % dei pazienti trattati con Sutent per tumori neuroendocrini pancreatici (studio 6) (N=83). Non tutti i pazienti trattati con Sutent per tumori neuroendocrini pancreatici e che hanno sviluppato ipoglicemia avevano alterazioni preesistenti dell'omeostasi del glucosio. L'ipoglicemia può essere più grave nei pazienti con diabete mellito.

Si deve controllare il livello di glucosio nel sangue all'inizio del trattamento, regolarmente durante il trattamento, secondo necessità cliniche e dopo l'interruzione di Sutent. Nei pazienti con diabete mellito si deve valutare la necessità di aggiustare la terapia antidiabetica per minimizzare il rischio di ipoglicemia.

Necrosi osteomielitica della mascella.

La necrosi osteomielitica della mascella (NOM) è stata osservata in pazienti in trattamento con Sutent. L'esposizione concomitante ad altri fattori di rischio, come l'uso di bifosfonati o patologie/delle procedure odontoiatriche invasive, può aumentare il rischio di NOM. Si deve eseguire un esame orale prima dell'inizio del trattamento con Sutent e periodicamente durante la terapia. Si devono fornire raccomandazioni ai pazienti riguardo all'igiene orale adeguata. Si deve sospendere, se possibile, il trattamento con Sutent almeno 3 settimane prima di un intervento odontoiatrico programmato o di procedure odontoiatriche invasive. Si deve interrompere il trattamento con Sutent in caso di sviluppo di NOM fino al completo rimarginamento. Non è stata stabilita la sicurezza della ripresa del trattamento con Sutent dopo la guarigione della NOM.

Ritardo di guarigione delle ferite.

Nei pazienti in trattamento con Sutent è stato osservato un ritardo di guarigione delle ferite (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Prima di un intervento chirurgico programmato, si deve sospendere il trattamento con Sutent almeno 3 settimane prima. Non si deve somministrare il medicinale almeno per 2 settimane dopo un intervento chirurgico maggiore e fino a completa guarigione della ferita. Non è stata stabilita la sicurezza della ripresa del trattamento con Sutent dopo la risoluzione delle complicanze di guarigione della ferita.

Tossicità embrio-fetale.

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del meccanismo d'azione, Sutent può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. L'amministrazione di sunitinib a femmine di ratto e coniglio durante il periodo di organogenesi ha causato teratogenicità, rispettivamente circa 5,5 e 0,3 volte superiore rispetto all'esposizione sistemica combinata [area sotto la curva combinata (AUC) di sunitinib e del suo metabolita attivo] nei pazienti che ricevono la dose giornaliera raccomandata (DJR) di 50 mg.

Si deve avvertire le donne in gravidanza del potenziale rischio per il feto. Si devono raccomandare alle donne in età fertile l'uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Sutent e per 4 settimane dopo l'ultima dose (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Encefalopatia iperammoniemica.

È stata osservata encefalopatia iperammoniemica con l'uso di sunitinib (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti in cui si sviluppa letargia di origine indefinita o alterazioni dello stato mentale, si deve misurare il livello di ammoniaca e iniziare un trattamento di supporto appropriato.

Uso in età pediatrica.

Non è stata stabilita la sicurezza e l'efficacia di Sutent nei bambini.

Uso negli anziani.

Su 7527 pazienti con GIST, RCC (progressivo e terapia adiuvante) o tumori neuroendocrini pancreatici trattati con Sutent, il 32 % aveva 65 anni o più e il 7 % aveva 75 anni o più. Nei pazienti di età ≥ 65 anni, l'incidenza di effetti indesiderati di grado 3 o 4 è stata più alta (67 %) rispetto ai pazienti più giovani (60 %).

Nello studio sul GIST, 73 pazienti (30 %) trattati con Sutent avevano 65 anni o più. Nello studio sul RCC, 152 pazienti (41 %) trattati con Sutent avevano 65 anni o più. Nel complesso, non sono state osservate differenze di sicurezza o efficacia tra questi pazienti e quelli più giovani.

Nello studio sui tumori neuroendocrini pancreatici, 22 pazienti (27 %) trattati con Sutent avevano 65 anni o più. Gli studi clinici con Sutent non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici per determinare se i pazienti di età ≥ 65 anni rispondano diversamente rispetto ai pazienti più giovani.

Insufficienza epatica.

Non è necessario aggiustare la dose di Sutent nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh) (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'uso di Sutent in pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo Child-Pugh) non è stato studiato.

Insufficienza renale.

Non è necessario aggiustare la dose di Sutent nei pazienti senza dialisi con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CLcr] 50–80 ml/min), moderata (CLcr 30–< 50 ml/min) o grave (CLcr < 30 ml/min) (vedi sezione «Farmacocinetica»). Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza renale terminale in emodialisi (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Sono stati riportati casi di compromissione della funzionalità renale, insufficienza renale e/o insufficienza renale acuta, talvolta con esito letale (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I fattori di rischio associati a compromissione/insufficienza renale nei pazienti trattati con sunitinib, oltre al carcinoma renale a cellule chiare, includono età avanzata, diabete mellito, compromissione renale preesistente, insufficienza cardiaca, ipertensione, sepsi, disidratazione/ipovolemia e rabdomiolisi.

Non è stata valutata sistematicamente la sicurezza del proseguimento del trattamento con sunitinib in pazienti con proteinuria moderata o grave.

Sono stati riportati casi di proteinuria e rari casi di sindrome nefrosica. Si raccomanda un'analisi urinaria basale e il monitoraggio dei pazienti per lo sviluppo o il peggioramento della proteinuria. Si deve interrompere l'assunzione di sunitinib nei pazienti con sindrome nefrosica.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza.

Panoramica sui rischi.

Sulla base dei risultati degli studi sulla riproduzione sugli animali e del meccanismo d'azione, Sutent può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza (vedi sezione «Farmacodinamica»). Non esistono dati in donne in gravidanza per informare sul rischio associato al medicinale. Negli studi sullo sviluppo e sulla tossicità riproduttiva sugli animali, la somministrazione orale di sunitinib a femmine di ratto e coniglio durante l'organogenesi ha causato effetti teratogeni (malformazioni embrionali, cranio-facciali e scheletriche), rispettivamente circa 5,5 e 0,3 volte superiori rispetto all'AUC combinata (esposizione sistemica combinata di sunitinib e del suo metabolita attivo) nei pazienti che ricevono la dose giornaliera raccomandata di 50 mg. Si devono avvertire le donne in età fertile del potenziale rischio per il feto.

Il rischio di fondo atteso per malformazioni congenite maggiori, aborto spontaneo e altri esiti avversi per questi gruppi non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo per malformazioni congenite, aborto spontaneo o altri esiti avversi. Nella popolazione generale statunitense, il rischio di fondo previsto per malformazioni congenite maggiori e aborto spontaneo in gravidanze clinicamente riconosciute è del 2–4 % e del 15–20 %, rispettivamente.

Allattamento.

Non ci sono informazioni sulla presenza di sunitinib e dei suoi metaboliti nel latte umano. Sunitinib e i suoi metaboliti sono stati escreti nel latte di ratto a concentrazioni fino a 12 volte superiori rispetto al plasma. A causa della possibilità di reazioni avverse gravi nei lattanti, si raccomanda alle donne in allattamento di non allattare durante il trattamento con Sutent e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose.

Uomini e donne in età fertile.

Sutent può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza (vedi sezione «Gravidanza»).

Test di gravidanza.

Prima dell'inizio del trattamento con Sutent, si deve verificare l'assenza di gravidanza nelle donne in età fertile.

Contraccezione.

Donne. Si devono raccomandare alle donne in età fertile l'uso di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Sutent e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose.

Uomini. Sulla base dei risultati degli studi sulla riproduzione sugli animali, si devono raccomandare agli uomini in trattamento con Sutent e ai loro partner in età fertile l'uso di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 7 settimane dopo l'ultima dose.

Infertilità.

Sulla base dei risultati degli studi sulla riproduzione sugli animali, Sutent può compromettere la fertilità negli uomini e nelle donne.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Sutent ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti della possibile insorgenza di vertigini durante il trattamento con sunitinib.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dose raccomandata per GIST e RCC progressiva.

La dose raccomandata di Sutent per GIST e RCC progressiva è di 50 mg per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4 settimane di trattamento seguite da una pausa di 2 settimane (schema 4/2), fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile. Sutent può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Dose raccomandata per la terapia adiuvante di RCC.

La dose raccomandata di Sutent per la terapia adiuvante di RCC è di 50 mg per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4 settimane di trattamento seguite da una pausa di 2 settimane (schema 4/2) per un totale di nove cicli di 6 settimane ciascuno. Sutent può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Dose raccomandata per il CRPC.

La dose raccomandata di Sutent per CRPC è di 37,5 mg per via orale una volta al giorno fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile. Sutent può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Modifica della dose in caso di reazioni avverse

La riduzione raccomandata della dose di Sutent in caso di reazioni avverse è riportata nella tabella 7. Nella tabella 8 sono riportate le modifiche della dose di Sutent raccomandate in caso di reazioni avverse.

Modificazione del dosaggio in caso di interazione con altri medicinali

Inibitori forti del CYP3A4

È preferibile scegliere un farmaco concomitante privo o con minimo potenziale inibitorio sugli enzimi. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di Sutent con un inibitore forte del CYP3A4, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose di Sutent alla dose minima (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»): 37,5 mg per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4 settimane di trattamento seguite da una pausa di 2 settimane (schema 4/2) in caso di GIST e RCC oppure 25 mg per via orale una volta al giorno in caso di CRPC.

Induttori forti del CYP3A4

È preferibile scegliere un farmaco concomitante privo o con minimo potenziale induttivo sugli enzimi. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di Sutent con un induttore forte del CYP3A4, si deve prendere in considerazione l’aumento della dose di Sutent fino alla dose massima: 87,5 mg per via orale una volta al giorno secondo lo schema 4 settimane di trattamento seguite da una pausa di 2 settimane (schema 4/2) in caso di GIST e RCC oppure 62,5 mg una volta al giorno in caso di CRPC. Se la dose viene aumentata, è necessario monitorare attentamente la comparsa di effetti indesiderati (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Modificazione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale terminale in emodialisi

Nei pazienti con ESRD in emodialisi non è richiesta alcuna correzione della dose iniziale. Tuttavia, considerata la minore esposizione al farmaco nei pazienti con ESRD rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale, le dosi successive possono essere aumentate gradualmente fino a un massimo di due volte, in base ai dati di sicurezza e tollerabilità (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Sutent nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Il trattamento del sovradosaggio con Sutent deve consistere in misure di supporto generali. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di Sutent. Se indicato, l’eliminazione del farmaco non assorbito deve essere ottenuta provocando il vomito o mediante lavanda gastrica. Sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale; tali casi erano associati ad effetti indesiderati in accordo con il noto profilo di sicurezza di Sutent oppure erano privi di effetti indesiderati. Negli studi preclinici, la mortalità è stata osservata già con una dose di 5 volte la dose giornaliera di 500 mg/kg (3000 mg/m2) nei ratti. A questa dose, i segni di tossicità includevano alterazioni della coordinazione muscolare, tremore della testa, ipoattività, secrezione oculare, piloerezione e disturbi gastrointestinali. Mortalità e segni analoghi di tossicità sono stati osservati anche a dosi inferiori quando somministrati per un periodo più prolungato.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse serie più importanti (inclusi casi con esito fatale) associate all'uso di sunitinib sono insufficienza renale, insufficienza cardiaca, embolia polmonare, perforazione del tratto gastrointestinale ed emorragie (ad esempio emorragia gastrointestinale, emorragia delle vie respiratorie, emorragia da tumore, delle vie urinarie o emorragia cerebrale). Tra le reazioni avverse più comuni di qualsiasi grado (osservate negli studi clinici su pazienti con carcinoma a cellule renali, neoplasie stromali gastrointestinali e neoplasie neuroendocrine progressanti del pancreas) figurano riduzione dell'appetito, alterazioni del gusto, ipertensione arteriosa, affaticamento, disturbi gastrointestinali (cioè diarrea, nausea, stomatite, dispepsia e vomito), decolorazione della cute e sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare. Con il proseguire del trattamento, l'intensità di questi sintomi può diminuire. Durante il trattamento può svilupparsi ipotiroidismo. Tra gli effetti indesiderati comuni del medicinale vi sono disturbi del sistema ematopoietico (ad esempio neutropenia, trombocitopenia e anemia).

Tra gli eventi con esito fatale considerati possibilmente correlati allo sunitinib figurano insufficienza multiorgano, coagulazione intravascolare disseminata, emorragia peritoneale, insufficienza surrenalica, pneumotorace, shock e morte improvvisa.

Di seguito è riportato un elenco di reazioni avverse osservate in pazienti con neoplasie stromali gastrointestinali, carcinoma a cellule renali metastatico e neoplasie neuroendocrine pancreatiche progressanti. Le informazioni su queste reazioni avverse sono tratte da dati aggregati di 7115 pazienti. Le reazioni avverse sono elencate per classi di sistemi organici, frequenza e gravità (secondo i criteri NCI-CTCAE). L'elenco include anche reazioni avverse osservate negli studi clinici nel periodo post-marketing. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come molto frequente (≥1/10), frequente (da ≥1/100 a <1/10), non frequente (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10 000 a <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (non determinabile sulla base delle informazioni disponibili).

Reazioni avverse osservate negli studi clinici

Infezioni e infestazioni

Frequente: infezioni virali^a, infezioni delle vie respiratorie^b, ascesso, infezioni fungine^d, infezioni delle vie urinarie, infezioni della cute^e (e flemmone), setticemia^f

Non frequente: fascite necrotizzante^*, infezioni batteriche^g

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Molto frequente: neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia

Frequente: linfopenia

Non frequente: pancitopenia

Raro: microangiopatia trombotica^h*

Disturbi del sistema immunitario

Non frequente: ipersensibilità

Raro: angioedema

Disturbi del sistema endocrino

Molto frequente: ipotiroidismo

Non frequente: ipertiroidismo

Raro: tiroidite

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto frequente: riduzione dell'appetitoⁱ

Frequente: disidratazione, ipoglicemia

Raro: sindrome da lisi tumorale^*

Disturbi psichiatrici

Molto frequente: insonnia

Frequente: depressione

Disturbi del sistema nervoso

Molto frequente: capogiri, cefalea, alterazione del gusto^j

Frequente: neuropatia periferica, parestesia, ipoestesia, iperestesia

Non frequente: emorragia intracranica, ictus, attacco ischemico transitorio

Raro: encefalopatia posteriore reversibile^*

Sconosciuto: encefalopatia da iperammoniemia

Disturbi della vista

Frequente: edema periorbitale, edema delle palpebre, lacrimazione eccessiva

Disturbi cardiaci

Frequente: ischemia miocardica^k*, riduzione della frazione di eiezione^l

Non frequente: insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico^m, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia^*, versamento pericardico, prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma

Raro: insufficienza del ventricolo sinistro^*, tachicardia ventricolare a torsione di punta

Disturbi vascolari

Molto frequente: ipertensione arteriosa

Frequente: trombosi venosa profonda, vampate, iperemia

Non frequente: emorragia da tumore^*

Sconosciuto: aneurismi e dissecazione arteriosa^*

Disturbi del torace e del mediastino

Molto frequente: dispnea, epistassi, tosse

Frequente: embolia polmonare, versamento pleurico, emottisi, dispnea da sforzo, dolore orale e faringeoⁿ (e in gola e laringe), congestione nasale, secchezza della mucosa nasale

Non frequente: emorragia polmonare, insufficienza respiratoria

Disturbi gastrointestinali

Molto frequente: stomatite^o, dolore addominale^p, vomito, diarrea, dispepsia, nausea, stitichezza

Frequente: malattia da reflusso gastroesofageo, disfagia, emorragia gastrointestinale, esofagite, meteorismo, disagio addominale, emorragia rettale, emorragia gengivale, ulcere orali, proctalgia, emorroidi, glossodinia, dolore orale, secchezza orale, flatulenza, disagio orale, eruttazione

Non frequente: perforazione gastrointestinale (e intestinale)^q*, pancreatite, fistola anale, colite^r

Disturbi epatobiliari

Non frequente: insufficienza epatica, colecistite^s, alterazione della funzionalità epatica

Raro: epatite

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto frequente: alterazione del colore della cute^t, sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare, eruzioni cutanee^u, alterazione del colore dei capelli, secchezza della cute

Frequente: desquamazione cutanea, reazioni cutanee^v, eczema, vesciche, eritema, alopecia, acne, prurito, iperpigmentazione cutanea, lesioni cutanee, ipercheratosi, dermatite, lesioni ungueali^w

Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, pioderma gangrenoso, necrolisi epidermica tossica^*

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto frequente: dolore agli arti, artralgia, dolore alla schiena

Frequente: dolore muscoloscheletrico, crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare

Non frequente: osteonecrosi della mandibola, fistola^*

Raro: rabdomiolisi^*, miopatia

Disturbi renali e delle vie urinarie

Frequente: insufficienza renale, insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria

Non frequente: emorragia delle vie urinarie

Raro: sindrome nefrotica

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Molto frequente: mucosite, affaticamento eccessivo^x (e debolezza generale), edema^y (edema del volto, edema e edema periferico), febbre

Frequente: dolore toracico, dolore, malattia simil-influenzale, brividi

Non frequente: alterazione della cicatrizzazione

Esami di laboratorio

Frequente: perdita di peso, riduzione del numero di leucociti, aumento del livello di lipasi, riduzione del numero di piastrine, riduzione del livello di emoglobina, aumento del livello di amilasi^z, aumento del livello di aspartato aminotransferasi, aumento del livello di alanina aminotransferasi, aumento della creatininemia, aumento della pressione arteriosa, aumento dell'acido urico ematico

Non frequente: aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento dell'ormone tireotropo ematico

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* Inclusi casi con esito fatale.

Termini combinati:

a Faringite, faringite nasale ed herpes orale.

b Bronchite, infezioni delle basse vie respiratorie, polmonite e infezioni delle vie respiratorie.

c Ascesso, ascesso degli arti, ascesso anale, ascesso gengivale, ascesso epatico, ascesso pancreatico, ascesso perineale, ascesso perirettale, ascesso rettale, ascesso sottocutaneo e ascesso dentale.

d Candidosi esofagea e candidosi orale.

e Cellulite e infezioni della cute.

f Setticemia e shock settico.

g Ascesso addominale, setticemia addominale, diverticolite e osteomielite.

h Microangiopatia trombotica, purpura trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica.

i Riduzione dell'appetito e anoressia.

j Alterazione del gusto, perdita del gusto e disturbo del gusto.

k Sindrome coronarica acuta, angina pectoris, angina instabile, occlusione dell'arteria coronarica e ischemia miocardica.

l Riduzione/scostamento dalla norma della frazione di eiezione.

m Infarto miocardico acuto, infarto miocardico e infarto miocardico asintomatico.

n Dolore orale e faringeo, dolore in gola e laringe.

o Stomatite e stomatite aftosa.

p Dolore addominale, dolore nell'addome inferiore e superiore.

q Perforazione gastrointestinale e perforazione intestinale.

r Colite e colite ischemica.

s Colecistite e colecistite acalcolica.

t Ictericia cutanea, alterazione del colore della cute e alterazione della pigmentazione.

u Dermatite psoriasiforme, eruzione esfoliativa, eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione follicolare, eruzione generalizzata, eruzione maculare, eruzione maculopapulare, eruzione papulare ed eruzione con prurito.

v Reazioni cutanee e malattie della cute.

w Lesioni ungueali e alterazione del colore delle unghie.

x Affaticamento e astenia.

y Edema del volto, edema ed edema periferico.

z Aumento dei livelli di amilasi.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Infezioni e infestazioni. Sono stati riportati casi di infezioni gravi (con e senza neutropenia), anche con esito fatale. Sono stati riportati casi di fascite necrotizzante, inclusa quella addominale, che in alcuni casi ha portato a esito fatale (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Disturbi del sistema emolinfopoietico. Nei pazienti dello studio di fase 3 sulle GIST, si è osservata una riduzione dei neutrofili assoluti di grado 3 e 4 rispettivamente nel 10% e nell'1,7% dei pazienti; nello studio di fase 3 sulle CCR nel 16% e nell'1,6% dei pazienti e nello studio di fase 3 sulle NPPZ nel 13% e nel 2,4% dei pazienti. Una riduzione delle piastrine di grado 3 e 4 è stata osservata rispettivamente nel 3,7% e 0,4% dei pazienti nello studio di fase 3 sulle GIST, nell'8,2% e 1,1% dei pazienti nello studio di fase 3 sulle mCCR e nel 3,7% e 1,2% dei pazienti nello studio di fase 3 sulle NPPZ (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Sono state riportate emorragie nel 18% dei pazienti trattati con sunitinib nello studio di fase 3 sulle GIST, rispetto al 17% dei pazienti trattati con placebo. Nel 39% dei pazienti trattati con sunitinib per il trattamento della CCR precedentemente non trattata si sono verificate emorragie, rispetto all'11% dei pazienti trattati con interferone-α (IFN-α). Nel 17 (4,5%) pazienti trattati con sunitinib, rispetto a 5 (1,7%) pazienti trattati con IFN-α, si sono verificate emorragie di grado 3 o superiore. Nel 26% dei pazienti trattati con sunitinib per il trattamento della CCR refrattaria alle citochine si sono verificate emorragie. Emorragie, esclusa l'epistassi, sono state riportate nel 21,7% dei pazienti trattati con sunitinib nello studio di fase 3 sulle NPPZ, rispetto al 9,85% dei pazienti trattati con placebo (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Negli studi clinici, emorragie da tumore sono state osservate in circa il 2% dei pazienti con GIST.

Disturbi del sistema immunitario. Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi casi di angioedema (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Disturbi del sistema endocrino. Sono stati riportati casi di ipotiroidismo come reazione avversa in 7 pazienti (4%) trattati con sunitinib in due studi sulla CCR refrattaria alle citochine; in 61 pazienti (16%) trattati con sunitinib e in 3 pazienti (<1%) nel gruppo IFN-α nello studio sulla CCR precedentemente non trattata.

Inoltre, un aumento dell'ormone tireotropo (TSH) è stato osservato in 4 pazienti con CCR refrattaria alle citochine (2%). Nel complesso, il 7% dei pazienti con CCR ha mostrato dati clinici o di laboratorio di ipotiroidismo sviluppatosi durante il trattamento. L'ipotiroidismo acquisito è stato osservato nel 6,2% dei pazienti con GIST trattati con sunitinib, rispetto all'1% nel gruppo placebo. Nello studio di fase 3 sulle NPPZ, l'ipotiroidismo è stato registrato in 6 pazienti (7,2%) trattati con sunitinib e in 1 paziente (1,2%) trattato con placebo.

In due studi su pazienti con carcinoma mammario sono stati effettuati monitoraggi prospettici della funzione tiroidea; Sutent non è approvato per il trattamento del carcinoma mammario. In uno studio, l'ipotiroidismo è stato registrato in 15 pazienti (13,6%) trattati con sunitinib e in 3 (2,9%) pazienti trattati con terapia standard. Un aumento dei livelli di TSH nel sangue è stato osservato in 1 (0,9%) paziente trattato con sunitinib e non osservato nei pazienti trattati con terapia standard. Non sono stati riportati casi di ipertiroidismo nei pazienti trattati con sunitinib e in 1 (1,0%) paziente trattato con terapia standard. In un altro studio, l'ipotiroidismo è stato osservato in 31 (13%) pazienti trattati con sunitinib e in 2 (0,8%) pazienti trattati con capecitabina. Un aumento di TSH nel sangue è stato osservato in 12 (5%) pazienti trattati con sunitinib e non osservato nei pazienti trattati con capecitabina.

L'ipertiroidismo è stato osservato in 4 (1,7%) pazienti trattati con sunitinib e non osservato nei pazienti trattati con capecitabina. Una riduzione dei livelli di TSH nel sangue è stata osservata in 3 (1,3%) pazienti trattati con sunitinib e non osservata nei pazienti del gruppo capecitabina. Un aumento dei livelli di T4 è stato osservato in 2 (0,8%) pazienti trattati con sunitinib e in 1 (0,4%) paziente del gruppo capecitabina. Un aumento dei livelli di T3 è stato osservato in 1 (0,8%) paziente trattato con sunitinib e non osservato nei pazienti del gruppo capecitabina. Tutte le reazioni sulla tiroide sono state di grado 1-2 di gravità (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Nei pazienti con NPPZ si è osservata una frequenza maggiore di ipoglicemia rispetto ai pazienti con CCR metastatico e GIST. Tuttavia, la maggior parte di queste reazioni avverse osservate negli studi clinici è stata considerata non correlata al trattamento in studio.

Disturbi del sistema nervoso. Negli studi clinici con sunitinib e nel periodo post-marketing sono stati riportati pochi casi (<1%), alcuni con esito fatale, di soggetti con crisi convulsive e dati radiologici di encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile. Le crisi convulsive sono state osservate in pazienti con o senza dati radiologici di metastasi cerebrali (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Disturbi della funzione cardiaca. Negli studi clinici è stato riportato un calo della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) ≥20% e al di sotto del limite inferiore della norma in circa il 2% dei pazienti con GIST trattati con sunitinib, nel 4% dei pazienti con CCR refrattaria alle citochine e nel 2% dei pazienti con GIST trattati con placebo. Queste alterazioni della FEVS non sono progressive e spesso migliorano durante il proseguimento del trattamento. Nello studio sulla CCR precedentemente non trattata, nel 27% dei pazienti trattati con sunitinib e nel 15% dei pazienti trattati con IFN-α si è osservato un calo della FEVS al di sotto del limite inferiore della norma. In due pazienti (<1%) trattati con sunitinib è stata diagnosticata insufficienza cardiaca congestizia (ICC).

Nei pazienti con GIST sono stati riportati insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia o insufficienza del ventricolo sinistro: nell'1,2% nel gruppo sunitinib, nell'1% nel gruppo placebo. Nello studio principale di fase 3 sulle GIST (N = 312), disturbi cardiaci con esito fatale correlati al farmaco sono stati osservati nell'1% dei pazienti in ciascun gruppo di studio (cioè nei gruppi sunitinib e placebo). Nello studio di fase 2 su pazienti con CCR refrattaria alle citochine, nell'0,9% dei pazienti è stato osservato infarto miocardico fatale correlato al farmaco, mentre nello studio di fase 3 su pazienti con CCR precedentemente non trattata, lo 0,6% del gruppo IFN-α e lo 0% del gruppo sunitinib hanno avuto disturbi cardiaci con esito fatale. Nello studio di fase 3 sulle NPPZ, 1 (1%) paziente trattato con sunitinib ha avuto insufficienza cardiaca fatale correlata al farmaco.

Disturbi vascolari

Ipertensione

Negli studi clinici è stata riportata molto frequentemente ipertensione. La dose di sunitinib è stata ridotta o la somministrazione temporaneamente interrotta in circa il 2,7% dei pazienti con ipertensione. In nessuno di questi pazienti il trattamento con sunitinib è stato definitivamente interrotto. Ipertensione grave (>200 mmHg sistolica o >110 mmHg diastolica) è stata osservata nel 4,7% dei pazienti con tumori solidi. L'ipertensione è stata osservata in circa il 33,9% dei pazienti trattati con sunitinib per il trattamento della CCR precedentemente non trattata, rispetto al 3,6% dei pazienti trattati con IFN-α. Ipertensione grave è stata osservata nel 12% dei pazienti precedentemente non trattati e in <1% dei pazienti trattati con IFN-α. L'ipertensione è stata registrata nel 26,5% dei pazienti trattati con sunitinib nello studio di fase 3 sulle NPPZ, rispetto al 4,9% dei pazienti trattati con placebo. Ipertensione grave è stata riportata nel 10% dei pazienti con NPPZ trattati con sunitinib e nel 3% dei pazienti del gruppo placebo.

Tromboembolia venosa

Negli studi clinici su GIST e CCR sono state riportate reazioni di tromboembolia venosa correlate al farmaco in circa l'1,0% dei pazienti con tumori solidi trattati con sunitinib.

Nello studio di fase 3 sulle GIST, casi di tromboembolia venosa sono stati osservati in 7 pazienti (3%) trattati con sunitinib e in nessun paziente del gruppo placebo; 5 su 7 avevano trombosi venosa profonda (TVP) di grado 3 e 2 di grado 1 o 2. Quattro di questi 7 pazienti con GIST hanno interrotto il trattamento dopo il primo episodio di TVP.

Tredici pazienti (3%) trattati con sunitinib nello studio di fase 3 sulla CCR precedentemente non trattata e 4 pazienti (2%) nei due studi sulla CCR refrattaria alle citochine hanno riportato tromboembolia venosa. Nove di questi pazienti avevano embolia polmonare; 1 di grado 2 e 8 di grado 4. Otto di questi pazienti avevano TVP; 1 di grado 1, 2 di grado 2, 4 di grado 3 e 1 di grado 4. Un paziente con embolia polmonare nello studio sulla CCR refrattaria alle citochine ha interrotto la terapia.

Nei pazienti con CCR precedentemente non trattata trattati con IFN-α sono stati registrati 6 (2%) casi di tromboembolia venosa; in 1 paziente (<1%) si è osservata TVP di grado 3 e in 5 pazienti (1%) embolia polmonare di grado 4.

È stata riportata tromboembolia venosa in 1 (1,2%) paziente del gruppo sunitinib e in 5 (6,1%) pazienti del gruppo placebo nello studio di fase 3 sulle NPPZ. Due pazienti del gruppo placebo avevano TVP: 1 di grado 2 e 1 di grado 3.

Negli studi registrativi su GIST, CCR e NPPZ non sono stati riportati casi con esito fatale. Casi con esito fatale sono stati osservati nel periodo post-marketing.

Casi di embolia polmonare sono stati osservati in circa il 3,1% dei pazienti con GIST e circa l'1,2% dei pazienti con CCR trattati con sunitinib negli studi di fase 3. Nei pazienti con NPPZ trattati con sunitinib nello studio di fase 3 non è stata riportata embolia polmonare. Casi rari con esito fatale sono stati osservati nel periodo post-marketing.

I pazienti con embolia polmonare nei 12 mesi precedenti sono stati esclusi dagli studi clinici con sunitinib.

Nei pazienti trattati con sunitinib negli studi registrativi di fase 3, alterazioni polmonari (cioè dispnea, versamento pleurico, embolia polmonare o edema polmonare) sono state registrate in circa il 17,8% dei pazienti con GIST, circa il 26,7% dei pazienti con CCR e nel 12% dei pazienti con NPPZ.

In circa il 22,2% dei pazienti con tumori solidi, inclusi GIST e CCR, trattati con sunitinib negli studi clinici sono state osservate alterazioni polmonari.

Disturbi del tratto gastrointestinale. La pancreatite è stata osservata raramente (<1%) nei pazienti trattati con sunitinib per il trattamento di GIST o CCR. Nello studio di fase 3 sulle NPPZ non è stata riportata pancreatite correlata al farmaco (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Sono state riportate emorragie gastrointestinali con esito fatale nello 0,98% dei pazienti trattati con placebo nello studio di fase 3 sulle GIST.

Disturbi del fegato e delle vie biliari. Sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità epatica, che possono includere alterazioni dei test di funzionalità epatica, epatite o insufficienza epatica (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Sono stati riportati casi di pioderma gangrenoso, generalmente reversibili dopo l'interruzione del trattamento con sunitinib (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi, alcuni dei quali associati a insufficienza renale acuta. I pazienti con sintomi di tossicità muscolare devono essere trattati secondo le linee guida standard di pratica medica.

Sono stati riportati casi di formazione di fistole, talvolta associate a necrosi e regressione tumorale, che in alcuni casi hanno portato alla morte.

Nei pazienti trattati con Sutent sono stati descritti casi di osteonecrosi della mandibola, prevalentemente in presenza di fattori di rischio per lo sviluppo di osteonecrosi della mandibola (in particolare esposizione a bifosfonati endovenosi e/o storia di patologie dentali che richiedevano interventi odontoiatrici invasivi) (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Esami di laboratorio. Dati provenienti da studi preclinici (in vitro e in vivo) con dosi superiori alla dose raccomandata nell'uomo hanno mostrato che il sunitinib può inibire il processo di repolarizzazione del potenziale cardiaco (ad esempio prolungamento dell'intervallo QT).

Un allungamento dell'intervallo QTc a oltre 500 msec è stato osservato nello 0,5% e variazioni rispetto ai valori basali superiori a 60 msec nello 1,1% dei 450 pazienti con tumori solidi; entrambi i parametri sono considerati potenzialmente significativi. Il sunitinib, a concentrazioni circa doppie rispetto a quelle terapeutiche, prolunga l'intervallo QTcF (intervallo QT corretto con la formula di Fredericia).

L'allungamento dell'intervallo QTc è stato studiato in uno studio su 24 pazienti di età compresa tra 20 e 87 anni con neoplasie maligne in stadio avanzato. I risultati di questo studio hanno dimostrato che il sunitinib influisce sull'intervallo QTc (definito come variazione media corretta per placebo >10 msec con intervallo di confidenza [IC] al 90% con limite superiore >15 msec) a concentrazione terapeutica (giorno 3) utilizzando il metodo di correzione allo zero nell'arco della giornata e a concentrazione superiore alla terapeutica (giorno 9), utilizzando entrambi i metodi di correzione allo zero. Nessun paziente ha avuto un intervallo QTc >500 msec. Sebbene un effetto sull'intervallo QTcF sia stato osservato al giorno 3, 24 ore dopo la dose (cioè a concentrazione plasmatica terapeutica attesa dopo la dose iniziale raccomandata di 50 mg) utilizzando il metodo di correzione allo zero nell'arco della giornata, il significato clinico di questa osservazione non è chiaro.

In base a una valutazione complessiva di ECG seriali nei periodi corrispondenti a concentrazioni terapeutiche o superiori a quelle terapeutiche del farmaco, in nessun paziente della popolazione valutabile o nei pazienti randomizzati (ITT) è stato osservato un allungamento dell'intervallo QTc considerato "grave" (cioè ≥ grado 3 secondo i Criteri Comuni di Terminologia per gli Effetti Avversi [CTCAE], versione 3.0).

A concentrazioni terapeutiche nel plasma, la differenza media massima rispetto al valore basale dell'intervallo QTcF (corretto con la formula di Fredericia) è stata di 9 msec (IC 90%: 15,1 msec). A concentrazioni circa doppie rispetto a quelle terapeutiche, la differenza media massima rispetto al valore basale dell'intervallo QTcF è stata di 15,4 msec (IC 90%: 22,4 msec). La moxifloxacina (400 mg), utilizzata come controllo positivo, ha mostrato una differenza media massima rispetto al valore basale dell'intervallo QTcF di 5,6 msec. Nessun soggetto ha mostrato un effetto sull'intervallo QTc superiore a 2 gradi (CTCAE, versione 3.0) (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Sicurezza a lungo termine nel trattamento della CCR

La sicurezza a lungo termine del sunitinib nei pazienti con CCR è stata analizzata in 9 studi clinici completati, condotti in regime di prima linea, trattamento refrattario al bevacizumab e trattamento refrattario alle citochine, su 5739 pazienti, di cui 807 (14%) trattati da 2 a 6 anni. Negli 807 pazienti trattati a lungo con sunitinib, la maggior parte degli eventi avversi correlati al farmaco (EACF) si è sviluppata nei primi 6 mesi-1 anno, rimanendo poi stabile o diminuendo nel tempo, ad eccezione dell'ipotiroidismo, che è progressivamente peggiorato nel tempo con nuovi casi che si sono verificati nel periodo di 6 anni. Il trattamento prolungato con sunitinib non è stato associato a nuovi tipi di EACF.

Pediatria

È stato condotto uno studio di fase I sulla somministrazione orale di sunitinib con aumento progressivo della dose su 35 pazienti, di cui 30 pediatrici (età compresa tra 3 e 17 anni) e 5 giovani adulti (età compresa tra 18 e 21 anni), con tumori solidi refrattari, la maggior parte con diagnosi primaria di tumore cerebrale. Tutti i partecipanti allo studio hanno riportato reazioni avverse, la maggior parte delle quali gravi (grado di tossicità ≥3) e comprendenti cardiotoxicità. Le reazioni avverse più comuni sono state tossicità gastrointestinale, neutropenia, affaticamento eccessivo e aumento dell'ALT. Il rischio di reazioni avverse cardiache dal farmaco è risultato maggiore nei bambini precedentemente esposti a radioterapia cardiaca e/o trattati con antracicline, rispetto ai bambini non sottoposti a tale trattamento. Per il gruppo di pazienti non precedentemente trattati con antracicline o non esposti a radioterapia cardiaca, è stata stabilita la dose massima tollerata.

Terapia adiuvante per la CCR

La sicurezza di Sutent è stata valutata nello studio S-TRAC, uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, in cui pazienti sottoposti a nefrectomia per CCR hanno ricevuto Sutent 50 mg al giorno secondo lo schema 4/2 (n = 306) o placebo (n = 304). La durata media del trattamento è stata di 12,4 mesi (intervallo: 0,13-14,9) per Sutent e 12,4 mesi (intervallo: 0,03-13,7) per il placebo. L'interruzione del farmaco per reazione avversa è avvenuta nel 28% dei pazienti trattati con Sutent. Le reazioni avverse che hanno portato all'interruzione del farmaco in >2% dei pazienti comprendono la sindrome palmare-piantare e affaticamento/astenia. Una pausa nel trattamento è stata osservata nel 54% e una riduzione della dose nel 46% dei pazienti trattati con Sutent. La Tabella 9 riassume le reazioni avverse osservate nello studio S-TRAC.

Esperienza dopo l'immissione in commercio

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate durante l'uso post-commercializzazione di Sutent. Poiché le segnalazioni di queste reazioni avverse sono spontanee e provengono da una popolazione di dimensioni indefinite, non sempre è possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire un rapporto causale con l'esposizione al farmaco.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: emorragia associata a trombocitopenia*.

Disturbi del sistema gastrointestinale: esofagite.

Disturbi epatobiliari: colecistite, in particolare colecistite acalcolosa.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, inclusa angioedema.

Infezioni e infestazioni: infezione grave (con o senza neutropenia)*. Le infezioni più comunemente osservate durante il trattamento con Sutent comprendono infezioni delle vie respiratorie, delle vie urinarie, della cute e sepsi/shock settico.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: formazione di fistole, talvolta associata a necrosi e/o regressione tumorale*; miopatia e/o rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta*.

Disturbi renali e delle vie urinarie: alterazione della funzionalità renale e/o insufficienza renale*.

Disturbi del sistema respiratorio: tromboembolia polmonare*, versamento pleurico*.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: pioderma gangrenoso, anche con reazione positiva alla sospensione del farmaco.

Disturbi vascolari: aneurismi arteriosi (inclusi aortici), dissecazioni* e rotture*; fenomeni tromboembolici arteriosi*. Gli eventi più comuni comprendono ictus acuto, attacco ischemico transitorio e ictus ischemico.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: alterazione della guarigione delle ferite.

*inclusi alcuni casi con esito fatale

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione all'immissione in commercio è di importanza fondamentale. Permette una vigilanza continua del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del farmaco attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento. 7 capsule in un blister; 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Pfizer Italia S.r.l.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Località Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italia / Localita Marino del Tronto – 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.