INSTRUKCJA dot. stosowania leku Stivar® (STIVAR®)

Skład:

substancja czynna: regorafenib;

1 tabletka zawiera regorafenibu monohydrate 41,49 mg (co odpowiada 40 mg regorafenibu);

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa, sodowa sól kroskarboksymetlowej celulozy, stearyna magnezu, powidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172), lecytyna, polietylenoglikol 3350, alkohol poliwinylowy, talk, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: jasnoróżowe tabletki powlekane, o kształcie owalnym, z napisem „BAYER” po jednej stronie i „40” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinaz białkowych. Inne inhibitory kinaz białkowych. Regorafenib.

Kod ATC L01EX05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania i efekty farmakodynamiczne

Regorafenib – doustny, silny inhibitor dużej liczby kinaz białkowych, w tym kinaz uczestniczących w procesie angiogenezy (VEGFR1, -2, -3, TIE2), w onkogenezie nowotworu (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), w przerzutowaniu nowotworu (VEGFR3, PDGFR, FGFR) oraz w immunologii nowotworu (CSF1R). W szczególności regorafenib hamuje zmutowaną kinazę KIT, główny czynnik onkogenetyczny rozwoju nowotworów mezencjalnych przewodu pokarmowego, i w ten sposób blokuje proliferację komórek nowotworowych. W badaniach przedklinicznych regorafenib wykazał silną aktywność przeciwnowotworową w szerokim zakresie modeli nowotworowych, w tym w modelach nowotworów kolorektalnych i nowotworów mezencjalnych przewodu pokarmowego, co wynika z jego właściwości antyangiogennych i antyproliferacyjnych. Ponadto regorafenib wykazał działanie antymetastatyczne w warunkach in vivo. Główne metabolity obserwowane u ludzi (M-2 i M-5) wykazywały skuteczność porównywalną do regorafenibu w modelach in vitro i in vivo.

Kliniczna skuteczność i bezpieczeństwo

Przerzutowy nowotwór kolorektalny (CRC)

Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo leku Stivar® oceniano w trakcie międzynarodowego, wieloośrodkowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego, placebo-kontrolowanego badania fazy III (CORRECT) u pacjentów z przerzutowym nowotworem kolorektalnym, u których stwierdzono postęp choroby po standardowym leczeniu.

Głównym punktem końcowym skuteczności była całkowita przeżycie (OS). Punkty końcowe wtórne obejmowały przeżycie wolne od progresji (PFS), częstość obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie oraz częstość kontroli choroby.

Razem zrandomizowano 760 pacjentów w stosunku 2:1, którzy otrzymywali 160 mg regorafenibu (4 tabletki leku Stivar®, każda zawierająca 40 mg regorafenibu) doustnie raz dziennie (N = 505) oraz terapię wspierającą (PT) lub placebo (N = 255) i PT przez 3 tygodnie, po których następowała przerwa w leczeniu trwająca 1 tydzień. Średnia dawka dzienna regorafenibu wynosiła 147 mg.

Leczenie trwało do momentu postępu choroby lub wystąpienia klinicznie nieakceptowalnych objawów toksyczności. Zaplanowano wczesny pośredni analizę skuteczności po zarejestrowaniu 432 przypadków śmiertelnych. Badanie zostało otwarte po tym, gdy wyniki tego zaplanowanego pośredniego analizy OS przekroczyły wcześniej określone granice skuteczności.

Wśród 760 zrandomizowanych pacjentów średnia wieku wynosiła 61 lat, 61% pacjentów stanowili mężczyźni, 78% należało do rasy europejskiej, ogólny stan (PS) wszystkich pacjentów na początku badania oceniano jako 0 lub 1 według skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Podczas leczenia lekiem Stivar® u 11,4% pacjentów PS wynosił ≥ 2. Średnia długość leczenia, dawka dzienna, częstość modyfikacji dawki oraz obniżenie dawki były podobne jak u pacjentów z PS ≥ 2 otrzymujących placebo (8,3%). Większość chorych z PS ≥ 2 zakończyła leczenie z powodu progresji choroby. Pierwotnym miejscem wystąpienia guza była okrężnica (65%), odbytnica (29%) lub okrężnica i odbytnica (6%). W momencie włączenia do badania mutacje KRAS stwierdzono u 57% pacjentów.

Większość pacjentów (52%) otrzymała 3 lub mniej poprzednich cykli terapii przeciwnowotworowej z powodu przerzutów. Leczenie obejmowało chemioterapię opartą na fluoropirydynie, terapię anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyń krwionośnych), a u chorych z KRAS typu dzikiego – terapię anty-EGFR (receptor czynnika wzrostu epidermy).

Dodanie leku Stivar® do PT istotnie poprawiło przeżycie pacjentów w porównaniu z kombinacją placebo i PT, stosunek ryzyka wyniósł 0,774 (p=0,005178 według skategoryzowanego testu log-rank), a mediana OS wyniosła 6,4 miesiąca i 5,0 miesiąca (95% przedział ufności (CI) 0,636; 0,942) (patrz tabela 1). Wskaźnik PFS był istotnie wyższy u pacjentów otrzymujących lek Stivar® i PT (stosunek ryzyka: 0,4949,
p < 0,000001, patrz tabela 1). Częstość odpowiedzi (pełna lub częściowa) wyniosła u pacjentów leczonych lekiem Stivar® 1% i 0,4% – u pacjentów z grupy placebo (p = 0,188432). Częstość kontroli choroby (pełna lub częściowa odpowiedź lub stabilizacja choroby) była istotnie wyższa u pacjentów leczonych lekiem Stivar® (41% vs 14,9%, p < 0,000001).

Tabela 1. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu CORRECT

§ Terapia wspierająca.

* Stosunek ryzyka < 1 na korzyść leku Stivar®.

** Na podstawie oceny odpowiedzi nowotworu dokonanej przez badacza.

Analizy przeżycia całkowitego (PFS) oraz przeżycia bez progresji (PFS) w podgrupach według wieku (< 65; ≥ 65), płci, PS wg skali ECOG, pierwotnego miejsca zmiany, czasu od pierwszej diagnozy procesu przerzutowego, wcześniej otrzymanej terapii przeciwnowotworowej, liczby wcześniejszych linii terapii przeciwnowotworowej w przypadku przerzutów oraz statusu mutacji KRAS wykazały, że dane dotyczące skuteczności wskazują na korzyści stosowania regorafenibu w porównaniu z placebo.

Wyniki analizy w podgrupach według stanu anamnestycznego mutacji KRAS wskazują, że u pacjentów z guzami o typie dzikim KRAS regorafenib wykazywał pozytywny wpływ na wskaźniki przeżycia całkowitego (OS) w porównaniu z placebo, podczas gdy u pacjentów z guzami z mutacjami KRAS obserwowano niższy efekt w wyrażeniu liczbowym; pozytywny wpływ na PFS w grupie regorafenibu obserwowano niezależnie od statusu mutacji KRAS. Stosunek ryzyka (95 % CI) dla przeżycia całkowitego wynosił 0,653 (od 0,476 do 0,895) u pacjentów z guzami KRAS typu dzikiego oraz 0,867 (od 0,670 do 1,123) u pacjentów z guzami z mutacjami KRAS, bez żadnych oznak niejednorodności efektu terapeutycznego (test na brak istotności interakcji). Stosunek ryzyka (95 % CI) dla przeżycia bez progresji wynosił 0,475 (0,362–0,623) u pacjentów z guzami KRAS typu dzikiego oraz 0,525 (0,425–0,649) u pacjentów z guzami z mutacjami KRAS.

Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo leku Stivar® oceniano w trakcie międzynarodowego, wieloośrodkowego, randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo-controlled badania fazy III (CONCUR) u 204 pacjentów rasy mongoloidalnej (> 90 % Azja Wschodnia) z przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy wcześniej leczono i u których zaobserwowano progresję choroby po chemioterapii opartej na fluoropirydynie. Tylko 59,5 % pacjentów włączonych do badania CONCUR wcześniej otrzymywało terapię VEGF i EGFR. Głównym punktem końcowym skuteczności była przeżycie całkowite (OS). Dodanie leku Stivar® do terapii najlepszego standardu (PT) skutkowało istotnym wydłużeniem przeżycia pacjentów w porównaniu z kombinacją placebo i PT, stosunek ryzyka wyniósł 0,550 (p = 0,000159 według zstratifikowanego testu log-rank), a mediana OS wyniosła 8,8 miesiąca i 6,3 miesiąca (95 % CI 0,395; 0,765).

Wskaźnik PFS był istotnie wyższy u pacjentów otrzymujących lek Stivar® i PT (stosunek ryzyka: 0,311, p < 0,000001), mediana PFS wyniosła 3,2 miesiąca z lekiem Stivar® i 1,9 miesiąca z placebo. Profil bezpieczeństwa leku Stivar® plus PT w badaniu CONCUR był porównywalny z profilem bezpieczeństwa uzyskanym w badaniu CORRECT.

Nowotwory strumienia przewodu pokarmowego (GIST)

Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo leku Stivar® oceniano w trakcie międzynarodowego, wieloośrodkowego, randomizowanego, podwójnie ślepego, placebo-controlled badania fazy III (GRID) u pacjentów z nowotworami strumienia przewodu pokarmowego (GIST), którzy wcześniej leczono dwoma inhibitorami tyrozynokinazy (imatybinem i sunitynibem).

Analizę głównego punktu końcowego skuteczności – przeżycia bez progresji (PFS) – przeprowadzono po zarejestrowaniu 144 przypadków progresji (główna ocena zamaskowana). Oceny podlegały również punkty końcowe wtórne, w tym czas do progresji (TTP) oraz przeżycie całkowite (OS) (analiza pośrednia).

Razem zrandomizowano 199 pacjentów z GIST w stosunku 2:1, którzy otrzymywali regorafenib w dawce 160 mg doustnie raz dziennie i terapię najlepszego standardu (PT) (N=133) lub placebo i PT (N = 66) przez 3 tygodnie z następującą tygodniową przerwą w leczeniu. Średnia dawka dzienna regorafenibu wyniosła 140 mg.

Leczenie trwało do progresji choroby lub wystąpienia klinicznie nieakceptowalnych objawów toksyczności. Pacjentom, którzy otrzymywali placebo i u których zaobserwowano progresję choroby, proponowano otwarte leczenie regorafenibem (opcja krzyżowa). Pacjenci, którzy przyjmowali regorafenib i u których zaobserwowano progresję choroby, a dla których (według rekomendacji lekarzy prowadzących badanie) leczenie regorafenibem nadal przynosiło korzyść kliniczną, mieli możliwość kontynuacji otwartego leczenia regorafenibem.

Spośród 199 zrandomizowanych pacjentów, średnia wieku wyniosła 58 lat, 64 % stanowili mężczyźni, 68 % należało do rasy europejskiej. Stan ogólny (PS) wszystkich pacjentów na początku badania oceniono jako 0 lub 1 według skali ECOG. Mediana czasu, który upłynął od ostatniej progresji lub nawrotu do randomizacji, wyniosła 6 tygodni.

W wyniku stosowania regorafenibu w połączeniu z PT istotnie wzrosła wartość PFS; w porównaniu z grupą placebo i PT stosunek ryzyka wyniósł 0,268 (95 % CI 0,185; 0,388), a mediana PFS wyniosła odpowiednio 4,8 miesiąca i 0,9 miesiąca (p < 0,000001). Względne ryzyko progresji choroby lub śmierci zmniejszyło się o około 73,2 % u pacjentów leczonych regorafenibem w porównaniu z chorymi z grupy placebo (patrz tabela 2). Zwiększenie wskaźnika PFS było trwałe niezależnie od wieku, płci, regionu geograficznego, liczby wcześniejszych linii leczenia oraz PS wg ECOG.

Czas do progresji (TTP) okazał się istotnie dłuższy u pacjentów otrzymujących regorafenib i PT niż u chorych otrzymujących placebo i PT, stosunek ryzyka wyniósł 0,248 (95 % CI 0,170; 0,364), a mediana TTP wyniosła odpowiednio 5,4 miesiąca i 0,9 miesiąca (p < 0,000001) (patrz tabela 2).

Stosunek ryzyka dla OS wyniósł 0,772 (95 % CI, 0,423; 1,408; p = 0,199; mediana OS nie została osiągnięta w żadnej grupie); 85 % pacjentów początkowo zrandomizowanych do grupy placebo otrzymało po progresji choroby leczenie regorafenibem (patrz tabela 2).

Tabela 2. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu GRID

§ Leczenie wspierające.

* Stosunek ryzyka < 1 na korzyść leku Stivar®.

Dodatkowo 56 pacjentów z grupy otrzymującej placebo i leczenie wspierające (PT) przyjmowało lek Stivar® po etapie krzyżowym w ramach otwartej części badania z powodu progresji choroby, a 41 pacjentów z grupy otrzymującej leczenie lekiem Stivar® i PT kontynuowało terapię lekiem Stivar® po progresji choroby. Mediana wtórnej PFS (wg oceny lekarzy prowadzących badanie) wynosiła odpowiednio 5,0 i 4,5 miesiąca.

Chłoniak wątrobowokomórkowy (HCC)

Skuteczność i bezpieczeństwo leku Stivar® oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu fazy III (RESORCE) z udziałem pacjentów z chłoniakiem wątrobowokomórkowym, którzy wcześniej otrzymywali terapię sorafenibem.

Głównym punktem końcowym skuteczności była całkowita przeżycie (OS). Punkty końcowe wtórne obejmowały przeżycie bez progresji (PFS), czas do progresji (TTP), częstość obiektywnej odpowiedzi guza na leczenie oraz częstość kontroli choroby.

Razem 573 pacjentów z HCC zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do otrzymywania 160 mg regorafenibu doustnie raz dziennie (N = 379) i leczenia wspierającego (PT) lub placebo (N = 194) i PT przez 3 tygodnie, po których następowała przerwa w leczeniu trwająca 1 tydzień. Średnia dawka dobową regorafenibu wynosiła 144 mg.

Pacjenci mogli wziąć udział w badaniu, jeśli stwierdzono u nich radiologiczną progresję choroby podczas terapii sorafenibem oraz jeśli funkcja wątroby odpowiadała klasyfikacji Childa-Pugh klasy A. Wykluczono pacjentów, którzy tymczasowo przerwali terapię sorafenibem z powodu toksyczności spowodowanej sorafenibem lub którzy przyjmowali dawkę mniejszą niż 400 mg sorafenibu raz dziennie przed przerwaniem leczenia. Randomizację przeprowadzono w ciągu 10 tygodni po terapii sorafenibem. Pacjenci kontynuowali leczenie lekiem Stivar® do momentu klinicznej lub radiologicznej progresji choroby lub wystąpienia nieznośnej toksyczności. Jednak pacjenci mogli kontynuować leczenie lekiem Stivar® po progresji na decyzję badacza.

Dane demograficzne i pierwotne cechy choroby były porównywalne w grupach stosowania leku Stivar® i placebo:

• średni wiek – 63 lata;
• mężczyźni – 88 %;
• rasa europejska – 36 %, rasa mongolska – 41 %;
• stan ogólny pacjenta onkologicznego wg skali ECOG 0 – 66 % lub stan ogólny pacjenta onkologicznego wg skali ECOG 1 – 34 %;
• klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugh – 98 %, klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugh – 2 %;
• etiologia, w tym zapalenie wątroby typu B (38 %), zapalenie wątroby typu C (21 %), niealkoholowy stłuszczeniowy zapalenie wątroby (NASH, 7 %);
• brak makroskopowych inwazji naczyń i rozsiewu nowotworu poza wątrobę – 19 %;
• stadium B (według Barcelońskiej klasyfikacji klinicznej raka wątrobowokomórkowego) – 13 %; stadium C (według Barcelońskiej klasyfikacji klinicznej raka wątrobowokomórkowego) – 87 %;
• miejscowe/regionalne zabiegi embolizacji tętniczej lub hemoinfuzji – 61 %;
• radioterapia przed rozpoczęciem terapii regorafenibem – 15 %;
• średnia długość terapii sorafenibem – 7,8 miesiąca.

W wyniku stosowania leku Stivar® w połączeniu z PT zaobserwowano istotne poprawy w przeżyciu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i PT; stosunek ryzyka wyniósł 0,624 (95% CI 0,498, 0,782), p = 0,000017 według skategoryzowanego testu log-rank, a mediana OS wyniosła 10,6 miesiąca w porównaniu z 7,8 miesiąca (patrz tabela 3).

Tabela 3. Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu RESORCE

§ Leczenie wspierające.

* Stosunek ryzyka < 1 na korzyść leku Stivar®.

** Na podstawie oceny odpowiedzi nowotworu według kryteriów RECIST.

Częstość odpowiedzi (pełna lub częściowa odpowiedź), częstość kontroli choroby (pełna odpowiedź, częściowa odpowiedź oraz stabilizacja choroby przez 6 tygodni).

Stosowanie u dzieci

Europejska Agencja Leków zwolniła producenta z obowiązku przedstawienia wyników badań dotyczących stosowania leku Stivar® w leczeniu gruczolakoraka okrężnicy i odbytnicy we wszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”).

Europejska Agencja Leków odroczyła przedstawienie wyników badań dotyczących stosowania leku Stivar® w jednej lub więcej podgrupach pacjentów pediatrycznych w leczeniu nowotworów litych (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”).

Europejska Agencja Leków odroczyła przedstawienie wyników badań dotyczących stosowania leku Stivar® w jednej lub więcej podgrupach pacjentów pediatrycznych w leczeniu raków wątrobowokomórkowych (patrz sekcja „Sposób i dawka stosowania”).

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Średnie stężenia maksymalne regorafenibu w osoczu krwi wynoszące około 2,5 mg/l osiągane są około 3–4 godziny po podaniu pojedynczej dawki doustnej 160 mg w postaci 4 tabletek po 40 mg każda. Po dawkach pojedynczych 60 mg lub 100 mg średnia względna biodostępność tabletek i roztworu doustnego wynosiła odpowiednio 69 % i 83 %.

Stężenia regorafenibu oraz jego głównych farmakologicznie aktywnych metabolitów (M-2 i M-5) były wyższe po podaniu leku po lekkim śniadaniu (niskotłuszczowym) niż po śniadaniu bogatym w tłuszcze lub przy podawaniu na czczo. W porównaniu z podaniem na czczo ekspozycja na regorafenib zwiększała się o 48 % po podaniu leku wraz z tłustym śniadaniem i o 36 % po podaniu wraz z lekkim śniadaniem. Ekspozycja metabolitów M-2 (N-tlenek) i M-5 (N-tlenek i N-desmetylo) wzrasta po podaniu regorafenibu wraz z lekkim śniadaniem w porównaniu z podaniem na czczo, natomiast zmniejsza się po podaniu wraz z tłustym posiłkiem w porównaniu z podaniem na czczo.

Rozkład. Profile zależności „stężenie – czas” regorafenibu oraz głównych krążących metabolitów wykazywały wielokrotne szczyty w ciągu 24-godzinnego okresu dawkowania, co wynika z obiegu enterohepatalnego. Wiązanie regorafenibu z białkami osocza krwi człowieka in vitro jest wysokie (99,5 %). M-2 i M-5 charakteryzują się wyższym in vitro stężeniem wiązania z białkami osocza (odpowiednio 99,8 % i 99,95 %) niż regorafenib. Metabolity M-2 i M-5 są słabymi podłożami glikoproteiny P.

Metabolit M-5 jest słabym podłożem białka oporności raka piersi (BCRP).

Metabolizm. Regorafenib metabolizowany jest głównie w wątrobie poprzez oksydacyjny metabolizm pośredniczony przez CYP3A4 oraz glukuronidację pośredniczoną przez UGT1A9. W osoczu krwi człowieka wykryto 2 główne i 6 metabolitów wtórnych krążących regorafenibu.

Głównymi krążącymi metabolitami regorafenibu w osoczu krwi człowieka są M-2 (N-tlenek) i M-5 (N-tlenek i N-desmetylo), które są farmakologicznie aktywne i w stanie stacjonarnym występują w organizmie w stężeniach takich samych jak regorafenib. M-2 podlega dalszej biotransformacji w procesie oksydacyjnego metabolizmu za pomocą CYP3A4 oraz glukuronidacji za pomocą UGT1A9.

Ilość metabolitów może ulec zmniejszeniu lub mogą one ulec hydrolizie w przewodzie pokarmowym pod wpływem mikroflory, co umożliwia resorpcję niemodyfikowanej aktywnej substancji i metabolitów (obieg enterohepatalny).

Wydalanie. Po doustnym podaniu średni czas półtrwania regorafenibu i jego metabolitu M-2 z osocza krwi, według różnych badań, wynosi od 20 do 30 godzin. Średni czas półtrwania metabolitu M-5 wynosi około 60 godzin (od 40 do 100 godzin).

W ciągu 12 dni po podaniu wykryto około 90 % dawki znakowanej izotopem, przy czym niemal 71 % dawki wydalono z kałem (47 % jako substancja pierwotna i 24 % jako metabolity), a około 19 % dawki wydalono z moczem w postaci glukuronidów. W stanie stacjonarnym wydalanie glukuronidów z moczem zmniejszało się do mniej niż 10 %. Substancja pierwotna wykrywana w kale może być produktem rozpadu glukuronidów w przewodzie pokarmowym lub wynikiem transformacji metabolitu M-2 (N-tlenek) lub nieabsorbowanego regorafenibu.

W przewodzie pokarmowym pod wpływem mikroflory metabolit M-5 może przekształcać się w M-4, co umożliwia resorpcję M-4 (obieg enterohepatalny). M-5 ostatecznie wydala się z organizmu z kałem poprzez M-4 w postaci M-6 (kwas karboksylowy).

Liniowość/nieliniowość. Ekspozycja systemowa na regorafenib w stanie stacjonarnym zwiększa się proporcjonalnie do dawki przy dawkach do 60 mg i mniej niż proporcjonalnie przy dawkach powyżej 60 mg.

Kumulacja regorafenibu w stanie stacjonarnym prowadzi do podwojenia stężenia leku w osoczu krwi, co odpowiada okresowi półtrwania i częstości stosowania leku. W stanie stacjonarnym średnie stężenie maksymalne regorafenibu osiąga około 3,9 mg/l (8,1 mikromol) po doustnym podaniu 160 mg regorafenibu, a stosunek średniego stężenia maksymalnego do minimalnego w osoczu krwi jest mniejszy niż 2.

Oba metabolity, M-2 i M-5, wykazują nieliniowy charakter kumulacji, co może wynikać z obiegu enterohepatalnego lub nasycenia szlaku UGT1A9. Pomimo że stężenia w osoczu krwi M-2 i M-5 po dawce pojedynczej regorafenibu są znacznie niższe niż stężenia substancji pierwotnej, w stanie stacjonarnym stężenia osoczowe M-2 i M-5 są porównywalne ze stężeniami regorafenibu.

Niewydolność wątroby. Ekspozycja na regorafenib i jego metabolity M-2 i M-5 jest podobna u pacjentów z niewielkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) oraz u pacjentów z zachowaną funkcją wątroby. Indywidualne dane u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) wykazały podobną ekspozycję w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby przyjmującymi pojedynczą dawkę regorafenibu 100 mg. Stosowanie regorafenibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie było badane. Regorafenib wydzielany jest głównie przez wątrobę, ekspozycja może wzrastać u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Niewydolność nerek. Dostępne dane kliniczne oraz dane modelowania farmakokinetycznego oparte na parametrach fizjologicznych wykazały podobną ekspozycję w stanie stacjonarnym regorafenibu i jego metabolitów M-2 i M-5 u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim lub umiarkowanym stopniu nasilenia w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją ekspozycja regorafenibu była podobna, natomiast ekspozycja M-2 i M-5 była zwiększona o 30 % w stanie stacjonarnym, co nie jest uważane za klinicznie istotne.

Farmakokinetyki regorafenibu nie badano u pacjentów z nerek w stadium końcowym. Dane modelowania farmakokinetycznego oparte na parametrach fizjologicznych nie przewidują istotnych zmian ekspozycji u tych pacjentów.

Pacjenci starsi. W zakresie badanego przedziału wieku (29–85 lat) nie stwierdzono wpływu wieku na farmakokinetykę regorafenibu.

Płeć. Płeć nie wpływa na farmakokinetykę regorafenibu.

Różnice międzypopulacyjne. Ekspozycja na regorafenib u przedstawicieli rasy mongolskiej (Chińczycy, Japończycy, Koreańczycy) i rasy europejskiej nie różni się.

Elektrofizjologia serca / wydłużenie interwału QT. W specjalnym badaniu interwału QT z udziałem mężczyzn i kobiet chorych na nowotwory nie wykazano żadnych oznak wydłużenia QTc po podaniu 160 mg regorafenibu w stanie stacjonarnym.

Ocena ryzyka dla środowiska.

Badania ryzyka dla środowiska wykazały, że regorafenib może być trwały, ma zdolność do bioakumulacji i jest toksyczny dla środowiska, co może stanowić zagrożenie dla wód powierzchniowych i osadów dennych (patrz sekcja „Specjalne środki ostrożności”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Stivar® jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z:

• przerzutowym nowotworem jelita grubego (KRC), którzy wcześniej otrzymywali leczenie lub nie nadają się do takiego leczenia, obejmującego terapię fluoropirydynową, anty-VEGF i anty-EGFR;
• nieoperacyjnymi lub przerzutowymi guzami strojowymi przewodu pokarmowego (GIST), które postępują podczas terapii imatynibem i sunitynibem lub w przypadku nietolerancji takiej terapii;
• rakiem wątrobowokomórkowym (HCC), którzy wcześniej otrzymywali leczenie sorafenibem.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Środki ostrożności.

Ten lek może stanowić zagrożenie dla środowiska. Nieużywany lek lub jego pozostałości należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory CYP3A4 oraz UGT1A9 / induktory CYP3A4

Według danych in vitro, regorafenib jest metabolizowany przez cytochrom CYP3A4 oraz przez UDP-glukuronozylotransferazę UGT1A9.

Podczas jednoczesnego stosowania ketokonazolu (400 mg przez 18 dni) – silnego inhibitora CYP3A4 – oraz jednorazowej dawki regorafenibu (160 mg w 5. dniu) zaobserwowano wzrost średniej ekspozycji (AUC) regorafenibu o około 33% oraz zmniejszenie średniej ekspozycji aktywnych metabolitów M-2 (N-tlenek) i M-5 (N-tlenek i N-desmetylo) o około 90%. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (klarytromycyna, sok grejpfrutowy, itrakonazol, ketokonazol, pozaconazol, telitromycyna oraz worykonazol), ponieważ ich wpływ na stężenie równowagowe regorafenibu i jego metabolitów nie został zbadany.

Podczas leczenia regorafenibem należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów UGT1A9 (kwas mefenaminowy, diflunizal, kwas niflumowy), ponieważ ich wpływ na stężenie równowagowe regorafenibu i jego metabolitów nie został zbadany.

Stosowanie ryfampicyny (600 mg przez 9 dni), silnego induktora CYP3A4, w połączeniu z jednorazową dawką regorafenibu (160 mg w 7. dniu) prowadziło do zmniejszenia AUC regorafenibu o około 50%, wzrostu średniej ekspozycji aktywnego metabolitu M-5 o 3–4 razy, bez zmiany ekspozycji aktywnego metabolitu M-2. Inne silne induktory CYP3A4 (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital oraz preparaty z zioła św. Jana) mogą również nasilać metabolizm regorafenibu. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 lub rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych leków towarzyszących o minimalnym lub braku potencjału indukowania CYP3A4.

Substraty UGT1A1 oraz UGT1A9

Dane in vitro wskazują, że regorafenib oraz jego aktywny metabolit M-2 hamują glukuronidację katalizowaną przez UGT1A1 i UGT1A9, podczas gdy M-9 hamuje wyłącznie UGT1A1 w stężeniach osiąganych in vivo w stanie równowagi. Stosowanie regorafenibu z 5-dniowym odstępem przed podaniem irynotekanu wiązało się ze wzrostem AUC o około 44% dla SN-38 – substratu UGT1A1 i aktywnego metabolitu irynotekanu. Zaobserwowano również wzrost AUC irynotekanu o około 28%. Oznacza to, że jednoczesne stosowanie regorafenibu może zwiększać ekspozycję systemową substratów UGT1A1 i UGT1A9.

Substraty BCRP oraz glikoproteiny P

Stosowanie regorafenibu (160 mg przez 14 dni) przed podaniem jednorazowej dawki rosuwastatyny (5 mg), substratu BCRP, prowadziło do wzrostu ekspozycji (AUC) rosuwastatyny 3,8-krotnie oraz maksymalnej stężenia (Cmax) 4,6-krotnie. Wskazuje to, że jednoczesne stosowanie regorafenibu może zwiększać stężenia w osoczu towarzyszących substratów BCRP (np. metotreksatu, fluwastatyny, atorwastatyny). Dlatego zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów pod kątem objawów zwiększonej ekspozycji na substraty BCRP.

Dane kliniczne wskazują na brak wpływu regorafenibu na farmakokinetykę dигокsyny, dlatego może być stosowany jednocześnie z substratami glikoproteiny P, takimi jak dигокsyna, bez oczekiwania klinicznie istotnej interakcji.

Inhibitory glikoproteiny P i BCRP / induktory glikoproteiny P i BCRP

Badania in vitro wskazują, że aktywne metabolity M-2 i M-5 są substratami glikoproteiny P i BCRP. Inhibitory oraz induktory BCRP i glikoproteiny P mogą zaburzać ekspozycję M-2 i M-5. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Substraty izoform selektywnych cytochromów

Dane in vitro wskazują, że regorafenib jest konkurencyjnym inhibitorem cytochromów CYP2C8 (wartość stałej inhibicji enzymu (Ki) 0,6 µmol), CYP2C9 (wartość Ki 4,7 µmol), CYP2B6 (wartość Ki 5,2 µmol) w stężeniach osiąganych in vivo w stanie równowagi (maksymalne stężenie w osoczu – 8,1 µmol). Aktywność inhibicyjna in vitro w stosunku do CYP3A4 (wartość Ki – 11,1 µmol) i CYP2C19 (wartość Ki – 16,4 µmol) była mniej wyrażona.

Przeprowadzono badanie kliniczne z wykorzystaniem substratów markerowych w celu oceny wpływu stosowania regorafenibu w dawce 160 mg przez 14 dni na farmakokinetykę substratów markerowych CYP2C8 (roziglitazon), CYP2C9 (S-warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) oraz CYP3A4 (midazolam).

Dane farmakokinetyczne wskazują, że regorafenib może być stosowany jednocześnie z substratami CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 oraz CYP2C19 bez oczekiwania klinicznie istotnych interakcji lekowych (patrz również sekcja „Szczególne środki ostrożności przy użyciu”).

Antybiotyki

Profil „stężenie – czas” wskazuje, że regorafenib i jego metabolity mogą uczestniczyć w krążeniu enterohepatalnym (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Jednoczesne stosowanie neomycyny, leku przeciwbakteryjnego słabo wchłanianego i stosowanego w celu eliminacji mikroflory przewodu pokarmowego (może zaburzać krążenie enterohepatalne regorafenibu), nie wpływało na ekspozycję regorafenibu, ale zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji aktywnych metabolitów M-2 i M-5 o około 80%, które wykazały porównywalną aktywność farmakologiczną in vitro i in vivo.

Kliniczne znaczenie tej interakcji z neomycyną jest nieznane, ale może prowadzić do osłabienia skuteczności regorafenibu. Interakcje farmakokinetyczne z innymi antybiotykami nie były badane.

Światłochłonniki kwasów żółciowych

Regorafenib, M-2 i M-5 prawdopodobnie uczestniczą w krążeniu enterohepatalnym (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Światłochłonniki kwasów żółciowych, takie jak cholestryamina i cholestagel, mogą oddziaływać z regorafenibem tworząc nierozpuszczalne kompleksy, które mogą wpływać na wchłanianie (lub ponowne wchłanianie), co może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji. Kliniczne znaczenie takich potencjalnych interakcji jest nieznane, ale może prowadzić do osłabienia skuteczności regorafenibu.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Wpływ na układ wątrobowo-żółciowy

U pacjentów leczonych lekiem Stivar® często obserwowano odchylenia od normy wyników badań czynności wątroby (aminotransferazy alaninowej (ALT), aminotransferazy asparaginianowej (AST) oraz bilirubiny). U niektórych pacjentów wystąpiły poważne zmiany wyników badań czynności wątroby (stopnia 3–4) oraz zaburzenia funkcji wątroby z objawami klinicznymi (w tym niewydolność wątroby i przypadki zakończone śmiercią) (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W trakcie badań klinicznych stwierdzono wyższe częstości ciężkich odchyleń od normy wyników badań laboratoryjnych czynności wątroby oraz zaburzeń czynności wątroby u pacjentów rasy mongolskiej (szczególnie u Japończyków) leczonych lekiem Stivar® w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Stivar® należy wykonać kontrolę wskaźników czynności wątroby (ALT, AST i bilirubina) oraz monitorować je co najmniej raz na dwa tygodnie przez pierwsze dwa miesiące leczenia. Następnie należy kontrolować te parametry co najmniej raz na miesiąc oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych.

Regorafenib jest inhibitorem uridylo-difosfoglikuronidylotransferazy (UGT) 1A1 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, nietypowa (niezestryfikowana) hiperbilirubinemia.

W przypadku pogorszenia wskaźników badań czynności wątroby (np. pozapalnego cholestazy lub postępu choroby), które uważa się za związane z terapią lekiem Stivar® (czyli gdy inne przyczyny takiego pogorszenia nie są oczywiste), należy stosować się do zaleceń dotyczących modyfikacji dawek i kontroli, opisanych w tabeli 4 (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Regorafenib jest wydalany z organizmu głównie drogą wątrobową.

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby zaleca się staranne monitorowanie ogólnych parametrów bezpieczeństwa (patrz również sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Właściwości farmakologiczne”). Nie zaleca się stosowania leku Stivar® u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha), ponieważ nie prowadzono badań dotyczących stosowania leku Stivar® w tej grupie pacjentów, a możliwy jest wzrost ekspozycji.

Zakażenia

Lek Stivar® powodował zwiększenie częstości występowania infekcji, niektóre z nich miały śmiertelny przebieg (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów choroby zakaźnej należy rozważyć wstrzymanie terapii lekiem Stivar®.

Krwiaki

Lek Stivar® powodował zwiększenie częstości występowania krwawień, niektóre z nich miały śmiertelny przebieg (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U pacjentów z predyspozycją do krwawień oraz u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę lub fenprokumon) lub inne leki współistniejące zwiększające ryzyko krwawień należy kontrolować parametry morfologii krwi oraz wskaźniki krzepnięcia. Przed rozpoczęciem terapii lekiem Stivar® należy przeprowadzić badania przesiewowe i odpowiednie leczenie rozszerzenia żył przełyku u pacjentów z cirozą wątroby zgodnie ze standardem leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiego krwawienia wymagającego natychmiastowego leczenia należy rozważyć tymczasowe wstrzymanie terapii lekiem Stivar®.

Perforacje przewodu pokarmowego lub przetoki

U pacjentów leczonych lekiem Stivar® obserwowano perforacje przewodu pokarmowego (w tym przypadki śmiertelne) oraz przetoki (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Wiadomo również, że te zjawiska są częstymi powikłaniami nowotworów złośliwych jamy brzusznej. Zaleca się całkowite zaprzestanie stosowania leku Stivar® u pacjentów z perforacją przewodu pokarmowego lub przetokami.

Izchemia i zawał mięśnia sercowego

Lek Stivar® powodował zwiększenie częstości występowania izchemii i zawału mięśnia sercowego (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, nowo wystąpiącą dławicą piersiową (w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii lekiem Stivar®), niedawnym zawałem mięśnia sercowego (w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia terapii lekiem Stivar®) oraz pacjentów z niewydolnością serca klasy II lub wyższej według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association).

U pacjentów z wywiadem choroby niedokrwiennej serca należy monitorować objawy izchemii mięśnia sercowego. W przypadku rozwoju izchemii i/lub zawału mięśnia sercowego zaleca się wstrzymanie terapii lekiem Stivar® do czasu ustabilizowania stanu pacjenta. Decyzję o wznowieniu przyjmowania leku Stivar® należy podejmować po starannym rozważeniu potencjalnych korzyści i ryzyk dla każdego pacjenta. W przypadku braku poprawy stanu pacjenta lek Stivar® należy całkowicie odstawić.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES)

Zgłaszano przypadki zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) w związku z terapią lekiem Stivar® (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawy PRES obejmują drgawki, ból głowy, zaburzenia psychiczne, zaburzenia wzroku lub ślepotę korową, towarzyszące/nietowarzyszące nadciśnieniu tętniczemu. Rozpoznanie PRES powinno być potwierdzone wynikami tomografii głowy. U pacjentów z PRES zaleca się zaprzestanie terapii lekiem Stivar® oraz kontrolę nadciśnienia tętniczego i leczenie wspierające w odniesieniu do innych objawów.

Nadciśnienie tętnicze

Stosowanie leku Stivar® prowadziło do zwiększenia częstości występowania nadciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Przed rozpoczęciem terapii lekiem Stivar® należy zapewnić kontrolę ciśnienia tętniczego. Zaleca się monitorowanie ciśnienia tętniczego i leczenie nadciśnienia zgodnie ze standardami postępowania z pacjentami z odpowiednią patologią. W przypadku ciężkiego lub trwającego nadciśnienia tętniczego, które utrzymuje się pomimo podjęcia odpowiednich działań medycznych, lekarz powinien podjąć decyzję o zaprzestaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W przypadku kryzu nadciśnieniowego terapię lekiem Stivar® należy przerwać.

Aneurysma aorty i rozwarstwienie ściany aorty

Stosowanie inhibitorów VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez niego może sprzyjać powstawaniu aneurysmy aorty i/lub rozwarstwieniu ściany aorty. Przed rozpoczęciem stosowania leku Stivar® należy starannie rozważyć to ryzyko u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak istniejące nadciśnienie tętnicze lub wywiad aneurysmy.

Mikroangiopatia zakrzepowa

Mikroangiopatia zakrzepowa, w tym zespół hemolityczno-zakrzepowy (TTP), była związana ze stosowaniem regorafenibu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Diagnozę „mikroangiopatia zakrzepowa” należy rozważyć u pacjentów z anemią hemolityczną, trombocytopenią, osłabieniem, zmieniającymi się objawami neurologicznymi, niewydolnością nerek i gorączką. Terapię regorafenibem należy przerwać u pacjentów, u których rozwija się mikroangiopatia zakrzepowa i którzy wymagają natychmiastowego leczenia. Po zaprzestaniu leczenia obserwowano zmniejszenie objawów mikroangiopatii zakrzepowej.

Powikłania w gojeniu ran

Ponieważ leki o właściwościach antyangiogennych mogą hamować lub zaburzać proces gojenia ran, u pacjentów, u których planowane są duże zabiegi chirurgiczne, zaleca się tymczasowe zaprzestanie terapii lekiem Stivar®. Decyzję o wznowieniu terapii lekiem Stivar® po wykonaniu dużych zabiegów chirurgicznych należy podejmować na podstawie klinicznej oceny procesu gojenia rany.

Toxyczność skórna

Do najczęstszych działań niepożądanych ze strony skóry, obserwowanych podczas stosowania leku Stivar®, należą syndrom dłoniowo-stopy (SDS), inaczej zwany syndromem erytrodystezji dłoniowo-stopy (SED), oraz wysypka (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W trakcie badań klinicznych stwierdzono wyższą częstość SDS/SED u pacjentów rasy mongolskiej (szczególnie u Japończyków) leczonych lekiem Stivar® w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Środki zapobiegawcze w SDS obejmują kontrolę pęcherzy oraz stosowanie wkładek w obuwie i rękawiczek w celu zmniejszenia nacisku na podeszwy i dłonie. Leczenie SDS może obejmować stosowanie kremów keratolitycznych (np. nałożenie niewielkiej ilości kremu zawierającego mocznik, kwas salicylowy lub kwas alfa-hydroksylowy tylko na dotknięte obszary) oraz kremów nawilżających (grube nałożenie) w celu złagodzenia objawów. Może być wskazane zmniejszenie dawki i/lub tymczasowe zaprzestanie terapii lekiem Stivar®, a w przypadkach ciężkiej lub trwającej toksyczności – całkowite odstawienie leku Stivar® (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Odchylenia od normy laboratoryjnych wskaźników biochemicznych i parametrów metabolizmu

Stosowanie leku Stivar® wiązało się ze zwiększeniem częstości zaburzeń równowagi elektrolitowej krwi (w tym hipofosfatemią, hipokalcemią, hiponatremią i hipokaliemią) oraz zaburzeń metabolicznych (w tym podwyższeniem poziomu hormonu tyreotropowego (TSH), lipazy i amylazy). Zazwyczaj odchylenia od normy są nieznaczne lub umiarkowane, nie wiążą się z objawami klinicznymi i nie wymagają zaprzestania terapii ani zmniejszenia dawki. Podczas leczenia lekiem Stivar® zaleca się kontrolować parametry biochemiczne i metaboliczne oraz, w razie potrzeby, stosować odpowiednie leczenie zastępcze zgodnie ze standardami postępowania z pacjentami z odpowiednią patologią. W przypadku trwałych lub nawracających odchyleń od normy należy rozważyć konieczność tymczasowego wstrzymania terapii, zmniejszenia dawki lub całkowitego odstawienia leku Stivar® (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ważne informacje dotyczące niektórych składników leku

Lek zawiera 56,06 mg sodu w dziennej dawce 160 mg, co odpowiada 3% maksymalnej dziennej dawki sodu 2 g zgodnie z zaleceniami WHO dla dorosłych. Każda dzienna dawka 160 mg zawiera 1,68 mg lecytyny (pochodzącej z soi).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane, że regorafenib może szkodliwie wpływać na płód. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez 8 tygodni po zakończeniu cyklu leczenia.

Ciąża. Brak danych dotyczących stosowania leku Stivar® u kobiet w ciąży. W przypadku zastosowania u kobiety w ciąży regorafenib może szkodliwie wpływać na płód. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność rozrodczą (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Leku Stivar® nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków nagłej potrzeby po starannym oszacowaniu stosunku korzyści dla matki do ryzyka dla płodu.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy regorafenib lub jego metabolity przechodzą do mleka matki. Stwierdzono, że regorafenib i jego metabolity przechodzą do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Regorafenib może zaburzać wzrost i rozwój niemowlęcia (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Podczas leczenia lekiem Stivar® należy przerwać karmienie piersią.

Płodność. Brak danych dotyczących wpływu leku Stivar® na płodność człowieka. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że regorafenib może negatywnie wpływać na płodność u mężczyzn i kobiet (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku Stivar® na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów. W przypadku wystąpienia u pacjentów objawów zaburzających ich zdolność koncentracji i negatywnie wpływających na szybkość reakcji podczas terapii lekiem Stivar®, zaleca się unikanie prowadzenia pojazdów lub obsługi mechanizmów do czasu ustąpienia objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie powinno prowadzić lekarzy posiadający doświadczenie w przeprowadzaniu terapii przeciwnowotworowej.

Dozowanie

Zalecana dawka to 160 mg regorafenibu (4 tabletki po 40 mg), stosowane raz dziennie przez 3 tygodnie, po których następuje przerwa w leczeniu trwająca 1 tydzień. Ten 4-tygodniowy okres uważa się za jeden cykl leczenia.

W przypadku pominięcia dawki należy ją przyjąć natychmiast, gdy tylko pacjent o niej pamięta. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej dawki w tym samym dniu w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W przypadku wymiotów po podaniu regorafenibu pacjent nie powinien przyjmować dodatkowych tabletek. Zaleca się kontynuowanie leczenia do momentu utrzymywania się korzyści klinicznej z zastosowania leku lub do wystąpienia objawów klinicznie nieakceptowalnej toksyczności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z oceną statusu sprawności (PS) 2 lub wyższą zostali wykluczeni z badań klinicznych. Dane dotyczące pacjentów z PS ≥2 są ograniczone.

Korekta dawki

W zależności od indywidualnej tolerancji może być konieczna tymczasowa przerwa w terapii i/lub zmniejszenie dawki. Zmiany dawki należy wprowadzać stopniowo, o 40 mg (1 tabletka).

Najniższa zalecana dawka dobową wynosi 80 mg. Maksymalna dawka dobową to 160 mg.

Zalecane modyfikacje dawek i działania w przypadku wystąpienia DPE/DPŚ przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4. Zalecane zmiany dawki i działania w przypadku DPE

Zalecane działania i sposób modyfikacji dawki w przypadku pogorszenia się wskaźników funkcji wątroby, które uważa się za związane z terapią lekiem Stivar®, przedstawiono w tabeli 5 (patrz również sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

Tabela 5. Zalecane działania i zmiany dawki w przypadku odchylenia wskaźników funkcji wątroby od normy związanego z leczeniem

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Regorafenib jest wydalany z organizmu głównie przez wątrobę.

W trakcie badań klinicznych nie zaobserwowano istotnych różnic w ekspozycji, bezpieczeństwie ani skuteczności leku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją wątroby. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie wymagają korekty dawki. Ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie można podać zaleceń dotyczących korekty dawki. U takich pacjentów zaleca się staranne monitorowanie ogólnych wskaźników bezpieczeństwa (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”, „Właściwości farmakokinetyczne”).

Lek Stivar® nie jest zalecany pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha), ponieważ nie był on badany w tej grupie pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Dostępne dane kliniczne wskazują na podobną ekspozycję regorafenibu oraz jego metabolitów M-2 i M-5 u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim, umiarkowanym i ciężkim stopniu w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek.

Pacjenci z niewydolnością nerek o lekkim, umiarkowanym i ciężkim stopniu nie wymagają korekty dawki (patrz również sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

Pacjenci w wieku podeszłym

W trakcie badań klinicznych nie zaobserwowano istotnych różnic w ekspozycji, bezpieczeństwie ani skuteczności leku u pacjentów w wieku podeszłym (65 lat i więcej) w porównaniu z młodszymi pacjentami (patrz również sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

Płeć

W trakcie badań klinicznych nie zaobserwowano istotnych różnic w ekspozycji, bezpieczeństwie ani skuteczności leku u pacjentów mężczyzn i kobiet. Korekta dawki w zależności od płci nie jest wymagana (patrz również sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

Różnice międzypochodzeniowe

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano istotnych różnic w ekspozycji, bezpieczeństwie ani skuteczności leku u pacjentów z różnych grup etnicznych.

U pacjentów rasy mongoloidalnej leczonych lekiem Stivar® obserwowano wyższą częstość występowania ciężkich powikłań skórnych (DPS/DPE), ciężkich odchyleń laboratorycznych wskaźników funkcji wątroby oraz zaburzeń czynności wątroby (szczególnie u Japończyków) w porównaniu z pacjentami rasy europejskiej. Pacjenci rasy mongoloidalnej leczeni lekiem Stivar® w trakcie badań klinicznych pochodzili głównie z Azji Wschodniej (ok. 90%). Dane dotyczące stosowania regorafenibu u pacjentów rasy negroidalnej są ograniczone.

Korekta dawki w zależności od pochodzenia etnicznego nie jest wymagana (patrz sekcja „Właściwości farmakokinetyczne”).

Sposób stosowania

Lek Stivar® przeznaczony jest do doustnego stosowania.

Lek stosuje się o tej samej porze każdego dnia. Tabletki należy połknąć całe, popijając wodą, po spożyciu lekkiego posiłku zawierającego mniej niż 30% tłuszczu. Przykładem lekkiego (niskotłuszczowego) posiłku może być jedna porcja płatków (około 30 g), 1 szklanka mleka odtłuszczonego, 1 tost z dżemem, 1 szklanka soku jabłkowego, 1 filiżanka kawy lub herbaty.

Dzieci

Lek Stivar® nie był stosowany w pediatrii w wskazaniu przerzutowy rak jelita grubego.

Bezpieczeństwo i skuteczność regorafenibu u pacjentów w wieku do 18 lat w wskazaniu guzy stro­malne przewodu pokarmowego (GIST) nie zostały ustalone. Brak odpowiednich danych.

Lek Stivar® nie był stosowany w pediatrii w wskazaniu rak komórkowy wątroby.

Przedawkowanie

Najwyższą dawkę leku Stivar®, która była badana w warunkach klinicznych, wynosiła 220 mg dziennie. Przy tej dawce częściej obserwowano następujące działania niepożądane: reakcje skórne, dysfonię, biegunkę, zapalenie błon śluzowych, suchość w ustach, zmniejszenie apetytu, nadciśnienie tętnicze oraz zmęczenie.

Nie istnieje specyficzny antydotum na lek Stivar®. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy natychmiast przerwać stosowanie leku Stivar®, rozpocząć leczenie objawowe oraz starannie monitorować stan pacjenta aż do jego ustabilizowania.

Efekty uboczne

Ogólny profil bezpieczeństwa leku Stivar® opiera się na danych dotyczących ponad 4800 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie w trakcie badań klinicznych, w tym danych z randomizowanych badań placebo-kontrolowanych fazy III z udziałem 636 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (KCR), 132 pacjentów z gastrointestynalnymi guzami mezynchymalnymi (GIST) oraz 374 pacjentów z rakiem komórkowym wątroby.

Profil bezpieczeństwa regorafenibu w tych badaniach był porównywalny z wynikami bezpieczeństwa badania fazy III, w którym wzięło udział 2872 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, u których choroba postępowała po standardowej terapii.

Najcięższe reakcje niepożądane u pacjentów przyjmujących lek Stivar® to ciężkie uszkodzenia wątroby, krwawienia, perforacje przewodu pokarmowego oraz infekcje.

Najczęstsze reakcje niepożądane (≥ 30 %) obserwowane u pacjentów przyjmujących lek Stivar® to ból, zaburzenia przewodu pokarmowego (DPS), osłabienie/uczucie zmęczenia, biegunka, obniżenie apetytu/spadek ilości spożywanego pokarmu, nadciśnienie tętnicze oraz infekcje.

Reakcje niepożądane obserwowane w trakcie badań klinicznych u pacjentów leczonych lekiem Stivar® przedstawiono w tabeli 6. Zostały one pogrupowane według układów narządów. Do opisu określonej reakcji i powiązanych stanów zastosowano najbardziej odpowiedni termin MedDRA.

Reakcje niepożądane związane z lekiem zostały pogrupowane według częstości ich występowania. Wyróżnia się następujące kategorie: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); rzadko (≥1/1000 do <1/100); pojedyncze przypadki (≥1/10000 do <1/1000) oraz nieznana częstość (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy niepożądane zdarzenia są wymienione według malejącej ciężkości.

Tabela 6. Reakcje niepożądane obserwowane w trakcie badań klinicznych u pacjentów leczonych lekiem Stivar®

*Zgłaszano przypadki śmiertelne.

** Zgodnie z definicją MedDRA – zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej.

*** Najczęstsze rodzaje bólu (≥ 10 %) to ból brzucha i ból pleców.

#Zgodnie z kryteriami uszkodzenia wątroby spowodowanego lekami międzynarodowej grupy ekspertów.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Ciężkie uszkodzenia wątroby spowodowane lekami występowały w pierwszych 2 miesiącach leczenia i charakteryzowały się uszkodzeniem hepatocytów oraz wzrostem poziomu transaminaz powyżej 20-krotności górnej granicy normy, z późniejszym wzrostem stężenia bilirubiny. W trakcie badań klinicznych częstsze występowanie ciężkich uszkodzeń wątroby zakończonych śmiercią zaobserwowano u pacjentów rasy mongoloidalnej (~ 1,5 %), którzy otrzymywali leczenie lekiem Stivar®, w porównaniu do pacjentów innych ras (< 0,1 %).

W dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach fazy III ogólna częstość krwawień/epizodów krwawienia wyniosła 18,2 % u pacjentów otrzymujących lek Stivar®, oraz 9,5 % u pacjentów otrzymujących placebo. Większość przypadków krwawień u pacjentów leczonych lekiem Stivar® była łagodna lub umiarkowana (stopień 1 i 2: 15,2 %); do najcięższych krwawień należały epizody krwawienia z nosa (6,1 %). Przypadki śmiertelne u pacjentów leczonych lekiem Stivar® występowały rzadko (0,7 %) i były związane z zaburzeniami neurologicznymi, układu oddechowego, przewodu pokarmowego oraz układu moczowo-płciowego.

W jednym z randomizowanych, kontrolowanych placebo badań fazy III infekcje występowały częściej u pacjentów leczonych lekiem Stivar® niż u pacjentów z grupy placebo (wszystkie stopnie: 31,6 % vs. 17,2 %). W większości przypadków infekcje u pacjentów przyjmujących lek Stivar® były łagodne lub umiarkowane (stopień 1 i 2: 23,0 %) i obejmowały infekcje dróg moczowych (5,7 %), zapalenie nosa i gardła (4,0 %), grzybicze infekcje błon śluzowych i skóry oraz grzybicze infekcje o charakterze systemowym (3,3 %), a także zapalenie płuc (2,6 %). Przypadki śmiertelne związane z infekcjami występowały częściej w grupie leczonej lekiem Stivar® (1,0 %) niż w grupie placebo (0,3 %) i miały głównie charakter oddechowy.

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III ogólna częstość wystąpienia zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej była wyższa u pacjentów leczonych lekiem Stivar® w porównaniu z pacjentami z grupy placebo (wszystkie stopnie: 51,4 % vs. 6,5 % w przypadku mCRC, 66,7 % vs. 15,2 % w przypadku GIST oraz 51,6 % vs. 7,3 % w przypadku HCC). Większość przypadków zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej u pacjentów leczonych lekiem Stivar® występowała w pierwszym cyklu leczenia i była łagodna lub umiarkowana (stopień 1 i 2: 34,3 % w przypadku mCRC, 44,7 % w przypadku GIST oraz 39,3 % w przypadku HCC). Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej stopnia 3 występował z częstością 17,1 % (mCRC), 22,0 % (GIST) oraz 12,3 % (HCC). Ogólna częstość wystąpienia zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (78,4 % w przypadku mCRC, 88,2 % w przypadku GIST oraz 61,7 % w przypadku HCC) pod wpływem leku Stivar® była wyższa u pacjentów rasy mongoloidalnej niż u pacjentów innych ras. Częstość wystąpienia zespołu erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej stopnia 3 u pacjentów mongoloidalnej rasy wynosiła 20,5 % w przypadku mCRC, 23,5 % w przypadku GIST oraz 13,5 % w przypadku HCC (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III ogólna częstość nadciśnienia tętniczego była wyższa u pacjentów leczonych lekiem Stivar® niż u pacjentów z grupy placebo (29,6 % vs. 7,5 % w przypadku mCRC, 60,6 % vs. 25,8 % w przypadku GIST oraz 31,0 % vs. 6,2 % w przypadku HCC). Większość przypadków nadciśnienia tętniczego u pacjentów leczonych lekiem Stivar® występowała w pierwszym cyklu leczenia i była łagodna lub umiarkowana (stopień 1 i 2: 20,9 % w przypadku mCRC, 31,8 % w przypadku GIST oraz 15,8 % w przypadku HCC). Nadciśnienie tętnicze stopnia 3 występowało z częstością 8,7 % w przypadku mCRC, 28,0 % w przypadku GIST oraz 15,2 % w przypadku HCC. W badaniu z udziałem pacjentów z GIST zgłoszono 1 przypadek nadciśnienia tętniczego stopnia 4.

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III ogólna częstość leczeniem spowodowanej proteinurii wyniosła 9,1 % u pacjentów leczonych lekiem Stivar® oraz 1,9 % u pacjentów z grupy placebo. Wśród wszystkich zaobserwowanych przypadków proteinurii u 35,6 % pacjentów z grupy leczonej lekiem Stivar® oraz u 54,5 % pacjentów z grupy placebo wartości nie powróciły do normy.

Na podstawie danych ze wszystkich badań klinicznych zaburzenia serca (dowolnego stopnia ciężkości) występowały częściej (13,7 % vs. 6,5 %) u pacjentów w wieku 75 lat i więcej (N = 410) niż u chorych poniżej 75. roku życia (N = 4108).

Odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych

Odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych obserwowane podczas leczenia w trakcie randomizowanych, kontrolowanych placebo badań fazy III przedstawiono w tabelach 7 i 7a (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Tabela 7. Odchylenia od normy wyników badań laboratoryjnych obserwowane podczas leczenia w trakcie randomizowanego, kontrolowanego placebo badania fazy III u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (CORRECT), GIST (GRID) oraz HCC (RESORCE)

a Ogólne Kryteria Terminologicznego Oceny Niepożądanych Reakcji (CTCAE), Wersja 3.0.

b Ogólne Kryteria Terminologicznego Oceny Niepożądanych Reakcji (CTCAE), Wersja 4.0.

* Międzynarodowe Znormalizowane Stosunki.

PT – Terapia wspierająca.

U pacjentów, którzy otrzymywali leczenie lekiem Stivar®, w badaniu III fazy CORRECT, przeważnie u pacjentów rasy europejskiej (≈ 80 %), zaobserwowano wyższe częstości podwyższenia poziomów enzymów wątrobowych w porównaniu z pacjentami rasy mongolskiej (> 90%) w badaniu III fazy CORRECT (CONCUR).

Tabela 7a. Odchylenia od normy parametrów laboratoryjnych obserwowane podczas leczenia w trakcie placebo-kontrolowanego badania III fazy u pacjentów rasy mongolskiej z przerzutowym KCR (CORRECT)

§ Terapia wspierająca.

* Ogólne Kryteria Terminologii Reakcji Niepożądanych (CTCAE), wersja 4.0.

W trakcie placebo-kontrolowanego badania fazy III oznaczenie poziomu hormonu tyreotropowego (TSH) wykazało przekroczenie górnej granicy normy tego parametru u 34,6% pacjentów przyjmujących lek Stivar®, oraz u 17,2% pacjentów otrzymujących placebo. U 6,5% pacjentów przyjmujących lek Stivar® oraz u 1,3% pacjentów z grupy placebo poziom TSH przekraczał górną granicę normy o więcej niż 4 razy. Stężenia wolnego trijodotyroniny (T3 wolny) poniżej dolnej granicy normy odnotowano u 29,2% pacjentów leczonych lekiem Stivar®, oraz u 20,4% pacjentów z grupy placebo. U 8,1% pacjentów z grupy przyjmującej lek Stivar® oraz u 5,6% pacjentów z grupy placebo stężenia wolnego tyroksyny (T4 wolny) były poniżej dolnej granicy normy. Ogólnie u około 4,6% pacjentów leczonych lekiem Stivar® rozwinął się hipotyreozę, który wymagał terapii hormonalnej zastępczej.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku za pośrednictwem zautomatyzowanego systemu informacyjnego nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Zużyć tabletki w ciągu 7 tygodni od pierwszego otwarcia butelki.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C, w oryginalnym opakowaniu.

Po pierwszym otwarciu przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować po upływie terminu ważności wskazanego na opakowaniu.

Opakowanie.

Po 28 tabletek w butelce, po 3 butelki w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Bayer AG.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Niemcy.