INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO STIVAR® (STIVAR®)

Composición:

Principio activo: regorafenib;

1 tableta contiene regorafenib monohidrato 41,49 mg (equivalente a 40 mg de regorafenib);

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, povidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), lecitina, polietilenglicol 3350, alcohol polivinílico, talco, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas ligeramente rosadas, recubiertas con película, de forma ovalada, con la inscripción «BAYER» en un lado y «40» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de la proteína quinasa. Otros inhibidores de la proteína quinasa. Regorafenib.

Código ATC L01EX05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Regorafenib es un inhibidor oral potente de múltiples quinasas, incluyendo quinasas implicadas en la angiogénesis (VEGFR1, -2, -3, TIE2), oncogénesis tumoral (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), metástasis tumoral (VEGFR3, PDGFR, FGFR) e inmunidad antitumoral (CSF1R). En particular, regorafenib inhibe la quinasa KIT mutada, el principal factor oncogénico en el desarrollo de los tumores del estroma gastrointestinal, bloqueando así la proliferación celular tumoral. En estudios preclínicos, regorafenib demostró una potente actividad antitumoral frente a una amplia variedad de modelos tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorrectal y tumores del estroma gastrointestinal, lo cual se debe a sus propiedades antiangiogénicas y antiproliferativas. Además, regorafenib mostró actividad antimetastásica in vivo. Los principales metabolitos detectados en humanos (M-2 y M-5) mostraron eficacia comparable a la de regorafenib en modelos in vitro e in vivo.

Eficacia y seguridad clínicas

Cáncer colorrectal metastásico (CCR)

La eficacia y seguridad clínicas del medicamento Stivarga® se evaluaron en un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase III (CORRECT), en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que habían progresado tras la terapia estándar.

El criterio principal de eficacia fue la supervivencia global (SG). Los criterios secundarios fueron la supervivencia libre de progresión (SLP), la tasa de respuesta objetiva tumoral y la tasa de control de la enfermedad.

En total, se aleatorizaron 760 pacientes en una proporción 2:1, que recibieron 160 mg de regorafenib (4 tabletas del medicamento Stivarga®, cada una conteniendo 40 mg de regorafenib) por vía oral una vez al día (N = 505) junto con tratamiento de apoyo (TA), o placebo (N = 255) junto con TA, durante 3 semanas seguidas de una pausa de tratamiento de 1 semana. La dosis diaria media de regorafenib fue de 147 mg.

El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad clínicamente inaceptable. Se realizó un análisis intermedio de eficacia planificado previamente tras registrar 432 eventos de muerte. El estudio se desenmascaró tras los resultados de este análisis intermedio planificado de SG, que superaron los límites predefinidos de eficacia.

En los 760 pacientes aleatorizados, la edad media fue de 61 años, el 61 % eran hombres, el 78 % pertenecían a raza caucásica, y el estado general (EG) de todos los pacientes al inicio del estudio se clasificó como 0 o 1 según la escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Durante el tratamiento con Stivarga®, el EG fue ≥ 2 en el 11,4 % de los pacientes. La duración media del tratamiento, la dosis diaria, así como las tasas de modificación y reducción de la dosis fueron similares a las de los pacientes que recibieron placebo (8,3 %). La mayoría de los pacientes con EG ≥ 2 interrumpieron el tratamiento debido a la progresión de la enfermedad. El sitio primario del tumor fue el colon (65 %), el recto (29 %) o el colon y el recto (6 %). Al momento de la inclusión en el estudio, las mutaciones KRAS se observaron en el 57 % de los pacientes.

La mayoría de los pacientes (52 %) habían recibido tres o menos líneas previas de terapia antitumoral por enfermedad metastásica. El tratamiento incluyó quimioterapia basada en fluoropirimidinas, terapia anti-VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) y, en pacientes con KRAS de tipo silvestre, terapia anti-EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico).

La adición de Stivarga® al TA mejoró significativamente la supervivencia de los pacientes en comparación con la combinación de placebo y TA, con una razón de riesgos de 0,774 (p = 0,005178 según la prueba log-rank estratificada), y una mediana de SG de 6,4 meses frente a 5,0 meses (intervalo de confianza del 95 % (IC) 0,636; 0,942) (ver tabla 1). El índice de SLP fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron Stivarga® y TA (razón de riesgos: 0,4949; p < 0,000001; ver tabla 1). La tasa de respuesta (completa o parcial) fue del 1 % en los pacientes tratados con Stivarga® y del 0,4 % en los pacientes del grupo placebo (p = 0,188432). La tasa de control de la enfermedad (respuesta completa o parcial, o estabilización de la enfermedad) fue significativamente mayor en los pacientes tratados con Stivarga® (41 % frente al 14,9 %; p < 0,000001).

Tabla 1. Resultados de eficacia obtenidos en el estudio CORRECT

§ Terapia de mantenimiento.

* Relación de riesgos < 1 a favor del medicamento Stivarga®.

** Basado en la evaluación de la respuesta tumoral realizada por el investigador.

Los análisis de supervivencia global (SG) y supervivencia libre de progresión (SLP) en subgrupos por edad (< 65; ≥ 65), sexo, estado de salud (ES) según ECOG, localización primaria del tumor, tiempo desde el diagnóstico inicial del proceso metastásico, terapia antineoplásica previa recibida, número de líneas previas de tratamiento antineoplásico para enfermedad metastásica y estado de mutación de KRAS mostraron que los datos de eficacia favorecen el uso de regorafenib frente a placebo.

Los resultados del análisis por subgrupos según el estado de mutación de KRAS indican que en pacientes con tumores con KRAS de tipo salvaje, regorafenib mostró un efecto positivo en los parámetros de SG en comparación con placebo, mientras que en pacientes con tumores con mutaciones de KRAS se observó un efecto inferior en términos numéricos; el efecto positivo sobre la SLP en el grupo de regorafenib se observó independientemente del estado de mutación de KRAS. La relación de riesgos (IC del 95 %) para supervivencia global fue de 0,653 (0,476–0,895) en pacientes con tumores KRAS de tipo salvaje y de 0,867 (0,670–1,123) en pacientes con tumores con mutaciones de KRAS, sin signos de heterogeneidad del efecto terapéutico (prueba de interacción no significativa). La relación de riesgos (IC del 95 %) para supervivencia libre de progresión fue de 0,475 (0,362–0,623) en pacientes con tumores KRAS de tipo salvaje y de 0,525 (0,425–0,649) en pacientes con tumores con mutaciones de KRAS.

La eficacia clínica y la seguridad del medicamento Stivarga® se evaluaron en un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase III (CONCUR), en 204 pacientes de raza mongoloide (> 90 % del Este de Asia) con cáncer colorrectal metastásico previamente tratado y con progresión de la enfermedad tras la quimioterapia basada en fluoropirimidinas. Solo el 59,5 % de los pacientes incluidos en el estudio CONCUR habían recibido previamente terapia anti-VEGF y anti-EGFR. El punto final primario de eficacia fue la supervivencia global (SG). La adición del medicamento Stivarga® al tratamiento de apoyo (TA) condujo a un aumento significativo de la supervivencia de los pacientes en comparación con la combinación de placebo y TA, con una relación de riesgos de 0,550 (p = 0,000159 según el test log-rank estratificado), y una mediana de SG de 8,8 meses frente a 6,3 meses (IC del 95 %: 0,395; 0,765).

El índice de SLP fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron Stivarga® más TA (relación de riesgos: 0,311, p < 0,000001), con una mediana de SLP de 3,2 meses con Stivarga® y de 1,9 meses con placebo. El perfil de seguridad de Stivarga® más TA en el estudio CONCUR fue comparable al perfil de seguridad obtenido en el estudio CORRECT.

Tumores estromales gastrointestinales

La eficacia clínica y la seguridad del medicamento Stivarga® se evaluaron en un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de fase III (GRID), en pacientes con tumores estromales gastrointestinales (GIST) previamente tratados con dos inhibidores de tirosina quinasa (imatinib y sunitinib).

El análisis del punto final primario de eficacia —supervivencia libre de progresión (SLP)— se realizó tras registrar 144 eventos de SLP (evaluación cegada principal). También se evaluaron puntos finales secundarios, incluyendo el tiempo hasta la progresión (TDP) y la supervivencia global (SG) (análisis intermedio).

En total, 199 pacientes con GIST fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir regorafenib 160 mg vía oral una vez al día más tratamiento de apoyo (TA) (N = 133) o placebo más TA (N = 66) durante 3 semanas seguidas de una semana de descanso terapéutico. La dosis diaria media de regorafenib fue de 140 mg.

El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad clínicamente inaceptable. A los pacientes que recibieron placebo y en los que se observó progresión de la enfermedad se les ofreció tratamiento abierto con regorafenib (opción cruzada). Los pacientes que recibieron regorafenib y en los que se observó progresión de la enfermedad, pero para quienes (según la recomendación de los médicos del estudio) el tratamiento con regorafenib seguía aportando beneficio clínico, pudieron continuar con el tratamiento abierto con regorafenib.

De los 199 pacientes aleatorizados, con una edad media de 58 años, el 64 % eran hombres y el 68 % pertenecían a raza caucásica. El estado general (EG) de todos los pacientes al inicio del estudio fue clasificado como 0 o 1 según la escala ECOG. La mediana del tiempo transcurrido desde la última progresión o recidiva hasta la aleatorización fue de 6 semanas.

Como resultado del uso de regorafenib junto con TA, el índice de SLP aumentó significativamente; en comparación con el grupo de placebo más TA, la relación de riesgos fue de 0,268 (IC del 95 %: 0,185; 0,388), y la mediana de SLP fue de 4,8 meses frente a 0,9 meses, respectivamente (p < 0,000001). El riesgo relativo de progresión de la enfermedad o muerte se redujo aproximadamente en un 73,2 % en los pacientes tratados con regorafenib, en comparación con los del grupo placebo (véase la tabla 2). El aumento en el índice de SLP fue consistente, independientemente de la edad, sexo, región geográfica, número de líneas previas de tratamiento o estado de salud según ECOG.

El TDP resultó significativamente más largo en los pacientes que recibieron regorafenib más TA que en aquellos que recibieron placebo más TA, con una relación de riesgos de 0,248 (IC del 95 %: 0,170; 0,364) y una mediana de TDP de 5,4 meses frente a 0,9 meses, respectivamente (p < 0,000001) (véase la tabla 2).

La relación de riesgos respecto a la SG fue de 0,772 (IC del 95 %: 0,423; 1,408; p = 0,199; la mediana de SG no se alcanzó en ninguno de los grupos); el 85 % de los pacientes inicialmente aleatorizados al grupo placebo recibieron tratamiento con regorafenib tras la progresión de la enfermedad (véase la tabla 2).

Tabla 2. Resultados de eficacia obtenidos en el estudio GRID

§ Terapia de mantenimiento.

* Relación de riesgos < 1 a favor del medicamento Stivarg®.

Además, 56 pacientes del grupo que recibía placebo y terapia de apoyo (TA) utilizaron el medicamento Stivarg® tras la fase cruzada en el marco de la parte abierta del estudio debido a la progresión de la enfermedad, y 41 pacientes del grupo que recibía tratamiento con el medicamento Stivarg® y TA continuaron la terapia con Stivarg® tras la progresión de la enfermedad. La mediana de la segunda SLP (según la evaluación de los investigadores del estudio) fue de 5,0 y 4,5 meses, respectivamente.

Carcinoma hepatocelular (CHC)

La eficacia y seguridad del medicamento Stivarg® se evaluaron en un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de fase III (RESORCE) en pacientes con carcinoma hepatocelular que previamente habían recibido terapia con sorafenib.

El punto final primario de eficacia fue la supervivencia global (SG). Los puntos finales secundarios incluyeron la supervivencia libre de progresión (SLP), el tiempo hasta la progresión (TUP), la tasa de respuesta objetiva al tratamiento antitumoral y la tasa de control de la enfermedad.

En total, se aleatorizaron 573 pacientes con CHC en una proporción de 2:1 para recibir 160 mg de regorafenib por vía oral una vez al día (N = 379) más terapia de apoyo (TA) o placebo (N = 194) más TA durante 3 semanas seguidas de una interrupción del tratamiento durante 1 semana. La dosis diaria media de regorafenib fue de 144 mg.

Los pacientes podían participar en el estudio si presentaban progresión radiológica de la enfermedad durante el tratamiento con sorafenib y si su función hepática correspondía a la clase A según la clasificación de Child-Pugh. Se excluyeron del estudio los pacientes que habían interrumpido temporalmente el tratamiento con sorafenib debido a toxicidad asociada al fármaco o que habían recibido una dosis inferior a 400 mg de sorafenib una vez al día antes de la interrupción del tratamiento. La aleatorización se realizó dentro de las 10 semanas posteriores al tratamiento con sorafenib. Los pacientes continuaron el tratamiento con el medicamento Stivarg® hasta la progresión clínica o radiológica de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable. Sin embargo, los pacientes podían continuar el tratamiento con Stivarg® tras la progresión según criterio del investigador.

Las características demográficas y basales de la enfermedad fueron comparables entre los grupos que recibieron Stivarg® y placebo:

• edad media: 63 años;
• hombres: 88 %;
• raza caucásica: 36 %, raza asiática: 41 %;
• estado general del paciente oncológico según la escala ECOG 0: 66 %, estado general del paciente oncológico según la escala ECOG 1: 34 %;
• clase A según la clasificación de Child-Pugh: 98 %, clase B según la clasificación de Child-Pugh: 2 %;
• etiología, incluyendo hepatitis B (38 %), hepatitis C (21 %), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA, 7 %);
• ausencia de invasión vascular macroscópica y diseminación extrahepática tumoral: 19 %;
• estadio B (según la clasificación clínica de Barcelona del carcinoma hepatocelular): 13 %; estadio C (según la clasificación clínica de Barcelona del carcinoma hepatocelular): 87 %;
• embolización arterial transcatéter regional o procedimientos de hemoinfusión: 61 %;
• radioterapia antes del inicio del tratamiento con regorafenib: 15 %;
• duración media del tratamiento con sorafenib: 7,8 meses.

Como resultado, el uso del medicamento Stivarg® en combinación con TA mejoró significativamente los parámetros de supervivencia en comparación con el grupo que recibió placebo y TA; la relación de riesgos fue de 0,624 (IC del 95 %: 0,498; 0,782), p = 0,000017 según la prueba log-rank estratificada, y la mediana de SG fue de 10,6 meses frente a 7,8 meses (ver tabla 3).

Tabla 3. Resultados de eficacia obtenidos en el estudio RESORCE

§ Terapia de mantenimiento.

* Relación de riesgos < 1 a favor del medicamento Stivár®.

** Basado en la evaluación de la respuesta tumoral según RECIST realizada por el investigador.

Tasa de respuesta (respuesta completa o parcial), tasa de control de la enfermedad (respuesta completa, respuesta parcial y enfermedad estable durante 6 semanas).

Uso en niños

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido del requisito de presentar los resultados de estudios sobre el uso del medicamento Stivár® en el tratamiento del adenocarcinoma del colon y recto en todos los subgrupos pediátricos (véase la sección «Posología y forma de administración»).

La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la presentación de los resultados de estudios sobre el uso del medicamento Stivár® en uno o más subgrupos pediátricos para el tratamiento de tumores sólidos malignos (véase la sección «Posología y forma de administración»).

La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la presentación de los resultados de estudios sobre el uso del medicamento Stivár® en uno o más subgrupos pediátricos para el tratamiento del carcinoma hepatocelular (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Farmacocinética.

Absorción. Las concentraciones plasmáticas máximas medias de regorafenib alcanzan aproximadamente 2,5 mg/l alrededor de 3-4 horas tras la administración oral única de 160 mg en forma de 4 comprimidos de 40 mg cada uno. Tras dosis únicas de 60 mg o 100 mg, la biodisponibilidad relativa media de los comprimidos y de la solución oral fue del 69 % y del 83 %, respectivamente.

Las concentraciones de regorafenib y de sus principales metabolitos farmacológicamente activos (M-2 y M-5) fueron más altas tras la administración del medicamento después de un desayuno bajo en grasa (ligero) que tras un desayuno alto en grasa o en ayunas. En comparación con la administración en ayunas, la exposición al regorafenib aumentó un 48 % tras la administración del medicamento junto con una comida rica en grasas y un 36 % tras la ingesta con un desayuno ligero. La exposición a los metabolitos M-2 (N-óxido) y M-5 (N-óxido y N-desmetil) aumenta tras la administración de regorafenib con un desayuno bajo en grasa, en comparación con la ingesta en ayunas, y disminuye tras la administración con alimentos grasos, en comparación con la ingesta en ayunas.

Distribución. Los perfiles de concentración-tiempo de regorafenib y de sus principales metabolitos circulantes mostraron múltiples picos durante los intervalos de dosificación de 24 horas, debido a la circulación enterohepática. La unión de regorafenib a las proteínas plasmáticas humanas in vitro es elevada (99,5 %). Los metabolitos M-2 y M-5 presentan porcentajes más altos de unión a proteínas plasmáticas in vitro (99,8 % y 99,95 %, respectivamente) que el regorafenib. Los metabolitos M-2 y M-5 son sustratos débiles de la glucoproteína P.

El metabolito M-5 actúa como sustrato débil de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Metabolismo. El regorafenib se metaboliza principalmente en el hígado mediante metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4 y glucuronidación mediada por UGT1A9. En plasma humano se han identificado 2 metabolitos circulantes principales y 6 secundarios.

Los metabolitos circulantes principales de regorafenib en plasma humano son M-2 (N-óxido) y M-5 (N-óxido y N-desmetil), que son farmacológicamente activos y alcanzan en estado de equilibrio concentraciones similares a las del regorafenib. El M-2 experimenta una biotransformación adicional mediante metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4 y glucuronidación mediada por UGT1A9.

La cantidad de metabolitos puede disminuir o pueden sufrir hidrólisis en el tracto gastrointestinal por acción de la microflora, lo que permite la reabsorción de la sustancia activa no conjugada y de los metabolitos (circulación enterohepática).

Eliminación. Tras la administración oral, el tiempo medio de eliminación plasmática del regorafenib y su metabolito M-2, según diversos estudios, oscila entre 20 y 30 horas. El tiempo medio de eliminación del metabolito M-5 es de aproximadamente 60 horas (entre 40 y 100 horas).

Aproximadamente el 90 % de la dosis marcada con isótopos se recuperó durante los 12 días posteriores a la administración, de los cuales casi el 71 % se excretó por heces (47 % como compuesto original y 24 % como metabolitos) y aproximadamente el 19 % se eliminó por orina en forma de glucurónidos. En estado de equilibrio, la excreción de glucurónidos por orina disminuyó a menos del 10 %. El compuesto original detectado en heces puede ser producto de la degradación de glucurónidos en el intestino o resultado de la transformación del metabolito M-2 (N-óxido) o del regorafenib no absorbido.

En el tracto gastrointestinal, bajo la acción de la microflora, el metabolito M-5 puede transformarse en M-4, permitiendo la reabsorción de M-4 (circulación enterohepática). El M-5 se elimina finalmente del organismo por heces a través de M-4 en forma de M-6 (ácido carboxílico).

Linealidad/no linealidad. La exposición sistémica al regorafenib en estado de equilibrio aumenta de forma proporcional a la dosis hasta dosis de 60 mg y de forma subproporcional a dosis superiores a 60 mg.

La acumulación del regorafenib en estado de equilibrio conduce a un aumento de la concentración del fármaco en plasma de casi dos veces, lo que corresponde al período de semivida y a la frecuencia de administración del medicamento. En estado de equilibrio, la concentración máxima media de regorafenib alcanza aproximadamente 3,9 mg/l (8,1 micromoles) tras la administración oral de 160 mg de regorafenib, y la relación entre la concentración máxima media en plasma y la mínima es inferior a 2.

Ambos metabolitos, M-2 y M-5, muestran un comportamiento de acumulación no lineal, lo que puede deberse a la recirculación enterohepática o a la saturación de la vía UGT1A9. A pesar de que las concentraciones plasmáticas de M-2 y M-5 tras una dosis única de regorafenib son considerablemente más bajas que las de la sustancia original, en estado de equilibrio las concentraciones plasmáticas de M-2 y M-5 son similares a las del regorafenib.

Insuficiencia hepática. La exposición al regorafenib y a sus metabolitos M-2 y M-5 es similar en pacientes con alteración hepática leve (clase A según la clasificación de Child-Pugh) y en pacientes con función hepática conservada. Datos individuales en pacientes con alteración hepática moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) mostraron una exposición similar a la de pacientes con función hepática normal que recibieron una dosis única de regorafenib de 100 mg. No se ha estudiado la administración de regorafenib en pacientes con alteración hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh). El regorafenib se elimina principalmente por vía hepática, por lo que la exposición puede aumentar en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal. Los datos clínicos disponibles y los datos de modelización farmacocinética basados en parámetros fisiológicos muestran una exposición en estado de equilibrio similar al regorafenib y sus metabolitos M-2 y M-5 en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada en comparación con pacientes con función renal normal. En pacientes con insuficiencia renal grave, la exposición al regorafenib fue similar en comparación con pacientes con función renal normal, mientras que la exposición a M-2 y M-5 aumentó un 30 % en estado de equilibrio, lo que no se considera clínicamente relevante.

No se ha estudiado la farmacocinética del regorafenib en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal. Sin embargo, los datos de modelización farmacocinética basados en parámetros fisiológicos no predicen cambios relevantes en la exposición en estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada. Dentro del rango de edad estudiado (29-85 años), no se ha observado ningún efecto de la edad sobre la farmacocinética del regorafenib.

Sexo. El sexo no influye en la farmacocinética del regorafenib.

Diferencias étnicas. La exposición al regorafenib en sujetos de raza mongoloide (chinos, japoneses, coreanos) y de raza caucásica no difiere.

Electrofisiología cardíaca/ prolongación del intervalo QT. En un estudio específico sobre el intervalo QT con participación de hombres y mujeres con cáncer, no se observaron signos de prolongación del QTc tras la administración de 160 mg de regorafenib en estado de equilibrio.

Evaluación del riesgo ecológico.

Los estudios sobre el riesgo para el medio ambiente mostraron que el regorafenib tiene potencial para ser persistente, bioacumulable y tóxico para el medio ambiente, y puede representar un riesgo para las aguas superficiales y los sedimentos (véase la sección «Precauciones especiales de eliminación»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Stivarga® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con:

• cáncer colorrectal (CCR) metastásico que hayan recibido previamente tratamiento o que no sean candidatos a un tratamiento que incluya fluoropirimidinas, terapia anti-VEGF y anti-EGFR;
• tumores del estroma gastrointestinal (GIST) inoperables o metastásicos que progresan durante el tratamiento con imatinib y sunitinib o que presenten intolerancia a dicha terapia;
• carcinoma hepatocelular (CHC) previamente tratado con sorafenib.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones especiales de seguridad.

Este medicamento puede representar un peligro para el medio ambiente. El medicamento no utilizado o los residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Inhibidores CYP3A4 y UGT1A9 / Inductores CYP3A4

Según datos in vitro, regorafenib es metabolizado por el citocromo CYP3A4 y por la UDP-glucurónil transferasa UGT1A9.

Cuando se administró ketoconazol (400 mg durante 18 días), un inhibidor potente de CYP3A4, junto con una dosis única de regorafenib (160 mg en el día 5), se observó un aumento promedio del 33 % en la exposición (AUC) de regorafenib y una reducción del 90 % aproximadamente en la exposición media de los metabolitos activos M-2 (N-óxido) y M-5 (N-óxido y N-desmetil). Se recomienda evitar la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (claritromicina, zumo de pomelo, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromicina y voriconazol), ya que su efecto sobre la concentración en estado de equilibrio de regorafenib y sus metabolitos no ha sido estudiado.

Durante el tratamiento con regorafenib, debe evitarse el uso concomitante de inhibidores potentes de UGT1A9 (ácido mefenámico, diflunisal y ácido niflumico), ya que su efecto sobre la concentración en estado de equilibrio de regorafenib y sus metabolitos no ha sido investigado.

La administración de rifampicina (600 mg durante 9 días), un inductor potente de CYP3A4, junto con una dosis única de regorafenib (160 mg en el día 7), provocó una reducción del 50 % aproximadamente en la AUC de regorafenib, un aumento de 3 a 4 veces en la exposición media del metabolito activo M-5, sin cambios en la exposición del metabolito activo M-2. Otros inductores potentes de CYP3A4 (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y preparaciones de hierba de San Juan) también podrían aumentar el metabolismo de regorafenib. Debe evitarse la administración concomitante de inductores potentes de CYP3A4 o considerarse la posibilidad de prescribir medicamentos alternativos con un potencial mínimo o nulo de inducción de CYP3A4.

Sustratos de UGT1A1 y UGT1A9

Los datos in vitro indican que regorafenib y su metabolito activo M-2 inhiben la glucuronidación mediada por UGT1A1 y UGT1A9, mientras que M-9 inhibe únicamente UGT1A1 a concentraciones alcanzadas in vivo en estado de equilibrio. Cuando regorafenib se administró con un intervalo de 5 días antes de la administración de irinotecán, se observó un aumento del 44 % aproximadamente en el valor AUC de SN-38, sustrato de UGT1A1 y metabolito activo del irinotecán. También se observó un aumento del 28 % aproximadamente en la AUC del irinotecán. Esto indica que la administración concomitante de regorafenib puede aumentar la exposición sistémica de los sustratos de UGT1A1 y UGT1A9.

Sustratos de BCRP y glucoproteína P

La administración de regorafenib (160 mg durante 14 días) antes de una dosis única de rosuvastatina (5 mg), sustrato de BCRP, provocó un aumento de la exposición (AUC) de rosuvastatina en 3,8 veces y de la concentración máxima (Cmax) en 4,6 veces. Esto indica que la administración concomitante de regorafenib puede aumentar las concentraciones plasmáticas de otros sustratos concomitantes de BCRP (por ejemplo, metotrexato, fluvastatina, atorvastatina). Por lo tanto, se recomienda observar cuidadosamente a los pacientes en busca de síntomas de exposición elevada a sustratos de BCRP.

Los datos clínicos indican ausencia de efecto de regorafenib sobre la farmacocinética de la digoxina; por lo tanto, puede administrarse simultáneamente con sustratos de glucoproteína P, como la digoxina, sin esperar una interacción clínicamente significativa.

Inhibidores de glucoproteína P y BCRP / Inductores de glucoproteína P y BCRP

Los estudios in vitro indican que los metabolitos activos M-2 y M-5 son sustratos de la glucoproteína P y BCRP. Los inhibidores e inductores de BCRP y glucoproteína P podrían alterar la exposición a M-2 y M-5. La relevancia clínica de estos datos es desconocida (ver sección «Farmacocinética»).

Sustratos isoforma-selectivos del citocromo

Los datos in vitro indican que regorafenib es un inhibidor competitivo de los citocromos CYP2C8 (constante de inhibición enzimática [Ki] 0,6 µmol), CYP2C9 (Ki 4,7 µmol) y CYP2B6 (Ki 5,2 µmol) a concentraciones alcanzadas in vivo en estado de equilibrio (concentración máxima en plasma: 8,1 µmol). La actividad inhibitoria in vitro frente a CYP3A4 (Ki 11,1 µmol) y CYP2C19 (Ki 16,4 µmol) fue menos pronunciada.

Se realizó un estudio clínico con sustratos marcadores para evaluar el efecto de la administración de regorafenib a una dosis de 160 mg durante 14 días sobre la farmacocinética de los sustratos marcadores de CYP2C8 (rosiglitazona), CYP2C9 (S-varfarina), CYP2C19 (omeprazol) y CYP3A4 (midazolam).

Los datos farmacocinéticos indican que regorafenib puede administrarse simultáneamente con sustratos de CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 y CYP2C19 sin esperar interacciones medicamentosas clínicamente significativas (ver también sección «Precauciones de uso»).

Antibióticos

El perfil «concentración-tiempo» sugiere que regorafenib y sus metabolitos pueden participar en la circulación enterohepática (ver sección «Propiedades farmacológicas»). La administración concomitante de neomicina, un agente antimicrobiano mal absorbido utilizado para la erradicación de la microflora gastrointestinal (que podría alterar la circulación enterohepática de regorafenib), no afectó la exposición a regorafenib, pero se observó una reducción del 80 % aproximadamente en la exposición a los metabolitos activos M-2 y M-5, que mostraron actividad farmacológica comparable in vitro e in vivo.

La relevancia clínica de esta interacción con neomicina es desconocida, pero podría resultar en una disminución de la eficacia de regorafenib. No se han estudiado interacciones farmacocinéticas con otros antibióticos.

Secuestrantes de ácidos biliares

Regorafenib, M-2 y M-5 probablemente participan en la circulación enterohepática (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Los secuestrantes de ácidos biliares, como la colestiramina y el colestagel, podrían interactuar con regorafenib formando complejos insolubles que podrían afectar la absorción (o reabsorción), lo que podría resultar en una disminución de la exposición. La relevancia clínica de estas interacciones potenciales es desconocida, pero podría resultar en una disminución de la eficacia de regorafenib.

Características de la aplicación.

Efecto sobre el sistema hepatobiliar

En pacientes que recibieron tratamiento con el medicamento Stivarg®, con frecuencia se observaron alteraciones en los parámetros de las pruebas hepáticas (alaninaminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST] y bilirrubina). En algunos pacientes se observaron cambios graves en los parámetros funcionales del hígado (grados 3-4) y alteraciones de la función hepática con manifestaciones clínicas (incluyendo insuficiencia hepática y resultados fatales) (ver sección «Reacciones adversas»).

Durante los estudios clínicos se observó una mayor frecuencia de alteraciones graves en los parámetros de laboratorio de la función hepática y disfunción hepática en pacientes de raza mongoloide (especialmente en japoneses) que recibieron tratamiento con Stivarg®, en comparación con pacientes de raza caucásica (ver sección «Posología y forma de administración»).

Antes de iniciar el tratamiento con Stivarg® es necesario realizar un control de los parámetros de función hepática (ALT, AST y bilirrubina) y monitorearlos al menos una vez cada dos semanas durante los dos primeros meses de tratamiento. Posteriormente, estos parámetros deben controlarse al menos una vez al mes y siempre que existan indicaciones clínicas para ello.

Regorafenib es un inhibidor de la UDP-glucurónil transferasa (UGT) 1A1 (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»). En pacientes con síndrome de Gilbert puede desarrollarse una leve hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada).

Si en los pacientes se observa un deterioro de los parámetros funcionales hepáticos (por ejemplo, colestasis poshepática o progresión de la enfermedad), considerado relacionado con el tratamiento con Stivarg® (es decir, cuando otras causas de este deterioro no son evidentes), se deben seguir las recomendaciones sobre modificación de la dosis y control descritas en la tabla 4 (ver sección «Posología y forma de administración»).

Regorafenib se elimina principalmente por vía hepática.

En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada se recomienda un monitoreo cuidadoso de los parámetros generales de seguridad (ver también las secciones «Posología y forma de administración» y «Propiedades farmacológicas»). No se recomienda el uso de Stivarg® en pacientes con alteraciones graves de la función hepática (clase C según la clasificación de Child-Pugh), ya que no se ha estudiado su uso en esta categoría de pacientes y podría aumentar la exposición.

Infecciones

El medicamento Stivarg® provocó un aumento en la frecuencia de infecciones, algunas de las cuales resultaron fatales (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de una enfermedad infecciosa, es conveniente suspender temporalmente el tratamiento con Stivarg®.

Hemorragias

El medicamento Stivarg® provocó un aumento en la frecuencia de hemorragias, algunas de las cuales resultaron fatales (ver sección «Reacciones adversas»). En pacientes con predisposición a hemorragias y en aquellos que reciben anticoagulantes (por ejemplo, warfarina o fenprocumona) u otros medicamentos concomitantes que aumentan el riesgo de hemorragia, se deben controlar los parámetros hematológicos y de coagulación. Se debe realizar un cribado y tratamiento adecuado de la varices esofágicas en pacientes con cirrosis hepática según la práctica clínica habitual antes de iniciar el tratamiento con Stivarg®. En caso de hemorragia grave que requiera intervención médica inmediata, es conveniente suspender temporalmente el tratamiento con Stivarg®.

Perforaciones del tracto gastrointestinal o fístulas

En pacientes que recibieron tratamiento con Stivarg®, se han observado perforaciones del tracto gastrointestinal (incluyendo casos fatales) y fístulas (ver sección «Reacciones adversas»). Asimismo, se sabe que estos eventos son complicaciones frecuentes de tumores malignos intraabdominales. Se recomienda interrumpir definitivamente el uso de Stivarg® en pacientes con perforación gastrointestinal o fístulas.

Isquemia e infarto de miocardio

El medicamento Stivarg® provocó un aumento en la frecuencia de isquemia e infarto de miocardio (ver sección «Reacciones adversas»). Los estudios clínicos excluyeron pacientes con angina inestable, angina reciente (dentro de los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento con Stivarg®), infarto de miocardio reciente (dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento con Stivarg®) y pacientes con insuficiencia cardíaca clase II o superior según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA).

En pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria, es necesario vigilar las manifestaciones clínicas de isquemia miocárdica. En caso de desarrollarse isquemia y/o infarto de miocardio, se recomienda suspender el tratamiento con Stivarg® hasta la normalización del estado del paciente. La decisión sobre la reanudación del tratamiento con Stivarg® debe tomarse valorando cuidadosamente los beneficios potenciales frente a los riesgos para cada paciente. Si no hay mejoría en el estado del paciente, Stivarg® debe suspenderse definitivamente.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)

Se han notificado casos de SEPR asociados al tratamiento con Stivarg® (ver sección «Reacciones adversas»). Los síntomas del SEPR incluyen convulsiones, cefalea, alteraciones del estado mental, trastornos visuales o ceguera cortical, con o sin hipertensión arterial. El diagnóstico de SEPR debe confirmarse mediante imágenes de tomografía del cerebro. En pacientes con SEPR se recomienda suspender el tratamiento con Stivarg® y controlar la hipertensión arterial y proporcionar terapia de soporte para otros síntomas.

Hipertensión arterial

El uso de Stivarg® provocó un aumento en la frecuencia de hipertensión arterial (ver sección «Reacciones adversas»). Antes de iniciar el tratamiento con Stivarg® debe controlarse la presión arterial. Se recomienda monitorear la presión arterial y tratar la hipertensión según las pautas estándar para el manejo de pacientes con esta patología. En caso de hipertensión grave o persistente que no responda a las medidas médicas adecuadas, el médico debe considerar la interrupción del tratamiento o la reducción de la dosis (ver sección «Posología y forma de administración»). En caso de crisis hipertensiva, el tratamiento con Stivarg® debe interrumpirse.

Aneurisma de aorta y disección de la pared aórtica

El uso de inhibidores del VEGF en pacientes con o sin hipertensión puede favorecer la formación de aneurisma de aorta y/o disección de la pared aórtica. Antes de iniciar el tratamiento con Stivarg®, este riesgo debe evaluarse cuidadosamente en pacientes con factores de riesgo como hipertensión arterial presente o antecedentes de aneurisma.

Microangiopatía trombótica

La microangiopatía trombótica, incluyendo la púrpura trombocitopénica trombótica, se ha asociado con el uso de regorafenib (ver sección «Reacciones adversas»). El diagnóstico de «microangiopatía trombótica» debe considerarse en pacientes con anemia hemolítica, trombocitopenia, fatiga, manifestaciones neurológicas variables, insuficiencia renal y fiebre. El tratamiento con regorafenib debe interrumpirse en pacientes que desarrollen microangiopatía trombótica y requieran tratamiento inmediato. Tras la suspensión del tratamiento se ha observado una reducción de los efectos de la microangiopatía trombótica.

Complicaciones en la cicatrización de heridas

Dado que los medicamentos con propiedades antiangiogénicas pueden suprimir o alterar el proceso de cicatrización de heridas, se recomienda suspender temporalmente el tratamiento con Stivarg® en pacientes programados para cirugías mayores. La decisión sobre la reanudación del tratamiento con Stivarg® tras cirugías mayores debe tomarse basándose en la evaluación clínica del proceso de cicatrización de la herida.

Toxicidad cutánea

Entre las reacciones adversas cutáneas más frecuentes observadas con el uso de Stivarg® se incluyen el síndrome mano-pie (SHP), también conocido como eritrodisestesia palmar-plantar (EDPP), y erupciones cutáneas (ver sección «Reacciones adversas»). Durante los estudios clínicos se observó una mayor frecuencia de SHP/EDPP en pacientes de raza mongoloide (especialmente japoneses) que recibieron tratamiento con Stivarg®, en comparación con pacientes de raza caucásica (ver sección «Posología y forma de administración»). Las medidas preventivas para el SHP incluyen el control de ampollas y el uso de protectores en el calzado y guantes para reducir la presión sobre las palmas de las manos y las plantas de los pies. El tratamiento del SHP puede incluir el uso de cremas queratolíticas (por ejemplo, aplicación de una pequeña cantidad de crema con urea, ácido salicílico o ácidos alfa-hidroxi solo en las áreas afectadas) y cremas emolientes (aplicación abundante) para aliviar los síntomas. Puede ser conveniente reducir la dosis y/o suspender temporalmente el tratamiento con Stivarg®, y en casos de toxicidad grave o persistente, suspender definitivamente el medicamento (ver sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de los parámetros bioquímicos de laboratorio y del metabolismo

El uso de Stivarg® se ha asociado con un aumento en la frecuencia de alteraciones en el equilibrio electrolítico sanguíneo (incluyendo hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatremia e hipokalemia) y trastornos metabólicos (incluyendo aumento de la hormona estimulante de la tiroides [TSH], lipasa y amilasa). Generalmente, estas alteraciones son leves o moderadas, no están asociadas con manifestaciones clínicas y no requieren interrupción del tratamiento ni reducción de la dosis. Durante el tratamiento con Stivarg® se recomienda controlar los parámetros bioquímicos y metabólicos y, si es necesario, realizar terapia sustitutiva adecuada según las pautas estándar para el manejo de pacientes con estas patologías. En caso de alteraciones persistentes o recurrentes, se debe considerar la necesidad de suspender temporalmente el tratamiento, reducir la dosis o suspender definitivamente Stivarg® (ver sección «Posología y forma de administración»).

Datos importantes sobre algunos componentes del medicamento

El medicamento contiene 56,06 mg de sodio en la dosis diaria de 160 mg, lo que equivale al 3 % de la dosis diaria máxima de sodio de 2 g recomendada por la OMS para adultos. Cada dosis diaria de 160 mg contiene 1,68 mg de lecitina (procedente de soja).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben ser informadas de que regorafenib puede afectar negativamente al feto. Mujeres en edad fértil y hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 8 semanas después de finalizarlo.

Embarazo. No existen datos sobre el uso de Stivarg® en mujeres embarazadas. Si se administra a una mujer embarazada, regorafenib puede afectar negativamente al feto. En estudios en animales se ha observado toxicidad reproductiva (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Stivarg® no debe usarse durante el embarazo, salvo en casos de necesidad urgente tras una evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo para la madre y el feto.

Lactancia. No se sabe si regorafenib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Se ha demostrado que regorafenib y sus metabolitos pasan a la leche de animales. No puede descartarse el riesgo para el lactante. Regorafenib puede alterar el crecimiento y desarrollo del lactante (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Durante el tratamiento con Stivarg® debe interrumpirse la lactancia.

Fertilidad. No existen datos sobre el efecto de Stivarg® sobre la fertilidad humana. Los resultados de estudios en animales indican que regorafenib puede afectar negativamente la fertilidad en hombres y mujeres (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre la capacidad de Stivarg® para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Si durante el tratamiento con Stivarg® el paciente experimenta síntomas que afecten su capacidad de concentración o la velocidad de reacción, se recomienda evitar conducir vehículos o manejar maquinaria hasta que los síntomas desaparezcan.

Vía de administración y dosis

El tratamiento debe ser prescrito y supervisado por médicos con experiencia en terapia antineoplásica.

Dosificación

La dosis recomendada es de 160 mg de regorafenib (4 comprimidos de 40 mg), administrados una vez al día durante 3 semanas, seguidas de un período de descanso de 1 semana. Este ciclo de 4 semanas constituye un ciclo de tratamiento.

Si se olvida tomar una dosis, debe tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde. El paciente no debe tomar una dosis doble en un mismo día para compensar la dosis olvidada. En caso de vómitos tras la administración de regorafenib, el paciente no debe tomar comprimidos adicionales. Se recomienda continuar el tratamiento mientras se mantenga un beneficio clínico del fármaco o hasta que aparezcan signos de toxicidad clínicamente inaceptable (véase la sección «Precauciones de uso»).

Los pacientes con estado de rendimiento (PS) igual o mayor de 2 fueron excluidos de los estudios clínicos. Existen datos limitados respecto a pacientes con PS ≥2.

Ajuste de la dosis

Dependiendo de la tolerancia individual, puede ser necesario interrumpir temporalmente el tratamiento y/o reducir la dosis. Los ajustes de dosis deben realizarse progresivamente, en incrementos de 40 mg (1 comprimido).

La dosis diaria más baja recomendada es de 80 mg. La dosis diaria máxima es de 160 mg.

Las modificaciones recomendadas de la dosis y las medidas a tomar en caso de aparición de EAP/EPE se detallan en la tabla 4.

Tabla 4. Cambios recomendados en la dosis y medidas ante EAP/EPE

Medidas recomendadas y orden de ajuste de la dosis ante el empeoramiento de los parámetros de las pruebas funcionales hepáticas considerado relacionado con la terapia con el medicamento Stivar®, se indican en la tabla 5 (véase también la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Tabla 5. Medidas recomendadas y ajustes de dosis en caso de desviación de los valores normales de las pruebas funcionales hepáticas relacionadas con el tratamiento

Pacientes con insuficiencia hepática

Regorafenib se elimina principalmente por vía hepática.

Durante los estudios clínicos no se observaron diferencias significativas en cuanto a exposición, seguridad o eficacia del medicamento entre pacientes con alteraciones leves de la función hepática (Clase A según la clasificación de Child-Pugh) y pacientes con función hepática normal. Los pacientes con alteraciones leves de la función hepática no requieren ajuste de la dosis. Debido a la limitación de datos en pacientes con alteración moderada de la función hepática (Clase B según la clasificación de Child-Pugh), no pueden darse recomendaciones sobre el ajuste de la dosis. Se recomienda realizar un control cuidadoso de los parámetros de seguridad general en estos pacientes (ver secciones «Precauciones de uso», «Propiedades farmacológicas»).

El medicamento Stivarga® no se recomienda en pacientes con alteración grave de la función hepática (Clase C según la clasificación de Child-Pugh), ya que no se ha estudiado en esta categoría de pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal

Los datos clínicos disponibles indican una exposición similar al regorafenib y sus metabolitos M-2 y M-5 en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave en comparación con pacientes con función renal normal.

Los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave no requieren ajuste de la dosis (ver también la sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes de edad avanzada

Durante los estudios clínicos no se observaron diferencias significativas en cuanto a exposición, seguridad o eficacia del medicamento entre pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y pacientes más jóvenes (ver también la sección «Propiedades farmacológicas»).

Sexo

Durante los estudios clínicos no se observaron diferencias significativas en cuanto a exposición, seguridad o eficacia del medicamento entre pacientes de sexo masculino y femenino. No se requiere ajuste de la dosis según el sexo del paciente (ver también la sección «Propiedades farmacológicas»).

Diferencias interétnicas

En los estudios clínicos no se observaron diferencias significativas en cuanto a exposición, seguridad o eficacia del medicamento entre pacientes de diferentes grupos étnicos.

En pacientes de raza mongoloide que recibieron tratamiento con el medicamento Stivarga®, se observó una mayor frecuencia de SAE/ESAE, alteraciones graves de los parámetros de laboratorio relacionados con la función hepática y disfunción hepática (especialmente en japoneses) en comparación con pacientes de raza caucásica. La mayoría de los pacientes de raza mongoloide que recibieron tratamiento con Stivarga® en los estudios clínicos procedían de Asia Oriental (≈ 90 %). Los datos sobre el uso de regorafenib en pacientes de raza negra son limitados.

No se requiere ajuste de la dosis según la pertenencia étnica (ver la sección «Propiedades farmacológicas»).

Vía de administración

El medicamento Stivarga® está indicado para administración oral.

El medicamento debe administrarse a la misma hora cada día. Las tabletas deben tragarse enteras, con agua, tras la ingestión de una comida ligera que contenga menos del 30 % de grasas. Un ejemplo de comida ligera (baja en grasa) es una porción de cereales (aproximadamente 30 g), un vaso de leche desnatada, una tostada con mermelada, un vaso de zumo de manzana, una taza de café o té.

Pediátricos

El medicamento Stivarga® no se ha utilizado en pediatría para el indicación de cáncer colorrectal metastásico.

La seguridad y eficacia de regorafenib en pacientes menores de 18 años con indicación de tumores del estroma gastrointestinal (GIST) no han sido establecidas. No existen datos adecuados.

El medicamento Stivarga® no se ha utilizado en pediatría para la indicación de carcinoma hepatocelular.

Sobredosificación

La dosis más alta de Stivarga® estudiada en condiciones clínicas fue de 220 mg al día. Con esta dosis, se observaron con mayor frecuencia reacciones adversas como reacciones cutáneas, disfonía, diarrea, inflamación de las mucosas, sequedad bucal, pérdida de apetito, hipertensión arterial y fatiga.

No existe antídoto específico para el medicamento Stivarga®. En caso de sospecha de sobredosificación, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con Stivarga®, iniciarse un tratamiento sintomático y realizarse un control cuidadoso del paciente hasta su estabilización.

Reacciones adversas.

El perfil general de seguridad del medicamento Stivár® se basa en datos de más de 4800 pacientes que recibieron tratamiento en estudios clínicos, incluyendo datos de estudios controlados con placebo de fase III con participación de 636 pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCR), 132 pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y 374 pacientes con carcinoma hepatocelular.

El perfil de seguridad de regorafenib en estos estudios fue comparable con los resultados de seguridad de la fase III realizada con 2872 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, en los que la enfermedad progresó tras la terapia estándar.

Las reacciones adversas más graves en pacientes que recibieron el medicamento Stivár® son lesiones hepáticas graves, hemorragias, perforaciones del tracto gastrointestinal e infecciones.

Las reacciones adversas que se observaron con mayor frecuencia (≥ 30 %) en pacientes que tomaron el medicamento Stivár® son dolor, trastornos de la piel y tejido subcutáneo (DPS), astenia/fatiga, diarrea, disminución del apetito/cantidad de alimento ingerido por el paciente, hipertensión arterial e infecciones.

Las reacciones adversas observadas durante estudios clínicos en pacientes que recibieron tratamiento con el medicamento Stivár® se muestran en la Tabla 6. Se clasifican según sistemas orgánicos. Para describir una reacción específica y los estados asociados se utilizó el término MedDRA más adecuado.

Las reacciones adversas al medicamento se agrupan según la frecuencia de aparición. Las categorías son: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 hasta <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 hasta <1/100); raras (≥1/10000 hasta <1/1000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Dentro de cada grupo, los eventos adversos se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Tabla 6. Reacciones adversas observadas durante estudios clínicos en pacientes que recibieron tratamiento con el medicamento Stivár®

*Se han notificado casos fatales.

** Según la definición de MedDRA: síndrome eritrodisestésico palmo-plantar.

*** Los tipos más frecuentes de dolor (≥ 10 %) son dolor abdominal y dolor de espalda.

#De acuerdo con los criterios internacionales del grupo de expertos sobre hepatotoxicidad medicamentosa.

Descripción de reacciones adversas individuales

Las hepatopatías medicamentosas graves ocurrieron durante los primeros 2 meses de tratamiento y se caracterizaron por lesiones hepatocelulares y elevación de las transaminasas superior a 20 veces el límite superior normal, seguida de aumento de los niveles de bilirrubina. En los estudios clínicos, se observó una mayor frecuencia de hepatopatías medicamentosas graves con desenlace fatal en pacientes de raza mongoloide (~ 1,5 %) que recibieron tratamiento con el medicamento StivarÒ, en comparación con pacientes de otras razas (< 0,1 %).

En dos estudios controlados con placebo de fase III, la frecuencia general de hemorragias/episodios de sangrado fue del 18,2 % en los pacientes que recibieron tratamiento con el medicamento Stivar® frente al 9,5 % en los pacientes que recibieron placebo. La mayoría de los casos de sangrado observados en los pacientes que recibieron el medicamento Stivar® fueron de gravedad leve o moderada (grados 1 y 2: 15,2 %); entre los sangrados más frecuentes se incluyeron las epistaxis (6,1 %). Los casos fatales entre los pacientes tratados con el medicamento Stivar® fueron infrecuentes (0,7 %) y estuvieron asociados con trastornos cerebrales, del sistema respiratorio, del tracto gastrointestinal y del sistema urinario.

En un estudio controlado con placebo de fase III, las infecciones se observaron con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron tratamiento con el medicamento Stivar® en comparación con los pacientes que recibieron placebo (todos los grados: 31,6 % frente a 17,2 %). La mayoría de las infecciones en los pacientes que tomaron el medicamento Stivar® fueron de gravedad leve o moderada (grados 1 y 2: 23,0 %) e incluyeron infecciones del tracto urinario (5,7 %), nasofaringitis (4,0 %), así como infecciones fúngicas de mucosas y piel e infecciones fúngicas sistémicas (3,3 %) y neumonía (2,6 %). Los casos fatales relacionados con infecciones se observaron con mayor frecuencia en el grupo tratado con el medicamento Stivar® (1,0 %) en comparación con el grupo placebo (0,3 %), siendo principalmente de carácter respiratorio.

En un estudio controlado con placebo de fase III, la frecuencia general del síndrome palmo-plantar fue mayor en los pacientes que recibieron tratamiento con el medicamento Stivar® en comparación con los pacientes del grupo placebo (todos los grados: 51,4 % frente a 6,5 % en CCR, 66,7 % frente a 15,2 % en GIST y 51,6 % frente a 7,3 % en RCC). La mayoría de los casos de síndrome palmo-plantar en los pacientes tratados con el medicamento Stivar® ocurrieron durante el primer ciclo de tratamiento y fueron de gravedad leve o moderada (grados 1 y 2: 34,3 % en CCR, 44,7 % en GIST y 39,3 % en RCC). El síndrome palmo-plantar de grado 3 se presentó con una frecuencia del 17,1 % (CCR), 22,0 % (GIST) y 12,3 % (RCC). La frecuencia general de aparición del síndrome palmo-plantar (78,4 % en CCR, 88,2 % en GIST y 61,7 % en RCC) con el uso del medicamento Stivar® fue mayor en pacientes de raza mongoloide que en pacientes de otras razas. La frecuencia de aparición del síndrome palmo-plantar de grado 3 en pacientes de raza mongoloide fue del 20,5 % en CCR, 23,5 % en GIST y 13,5 % en RCC (ver secciones «Modo de administración y dosis» y «Precauciones de uso»).

En un estudio controlado con placebo de fase III, la frecuencia general de hipertensión arterial fue mayor en los pacientes que recibieron tratamiento con el medicamento Stivar® en comparación con los pacientes que recibieron placebo (29,6 % frente a 7,5 % en CCR, 60,6 % frente a 25,8 % en GIST y 31,0 % frente a 6,2 % en RCC). La mayoría de los casos de hipertensión arterial en los pacientes tratados con el medicamento Stivar® ocurrieron durante el primer ciclo de tratamiento y fueron de gravedad leve o moderada (grados 1 y 2: 20,9 % en CCR, 31,8 % en GIST y 15,8 % en RCC). La hipertensión arterial de grado 3 se presentó con una frecuencia del 8,7 % en CCR, 28,0 % en GIST y 15,2 % en RCC. Durante un estudio en pacientes con GIST, se notificó un caso de hipertensión arterial de grado 4.

En un estudio controlado con placebo de fase III, la frecuencia general de proteinuria inducida por el tratamiento fue del 9,1 % en los pacientes que recibieron el medicamento Stivar® y del 1,9 % en los pacientes del grupo placebo. De todos los casos de proteinuria observados, en el 35,6 % de los pacientes del grupo tratado con el medicamento Stivar® y en el 54,5 % de los pacientes del grupo placebo los valores no volvieron a normalizarse.

Según datos de todos los estudios clínicos, los trastornos cardíacos (de cualquier grado de gravedad) durante el tratamiento con el medicamento Stivar® fueron más frecuentes (13,7 % frente a 6,5 %) en pacientes de 75 años o más (N = 410) que en pacientes menores de 75 años (N = 4108).

Alteraciones de los parámetros de laboratorio

Las alteraciones de los parámetros de laboratorio observadas durante el tratamiento en los estudios controlados con placebo de fase III se presentan en las tablas 7 y 7a (ver también la sección «Precauciones de uso»).

Tabla 7. Alteraciones de los parámetros de laboratorio observadas durante el tratamiento en el estudio controlado con placebo de fase III en pacientes con CCR metastásico (CORRECT), GIST (GRID) y RCC (RESORCE)

a Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE), Versión 3.0.

b Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE), Versión 4.0.

* Relación internacional normalizada.

PT – Terapia de soporte.

En pacientes que recibieron tratamiento con el medicamento Stivarg®, en el estudio de fase III CORRECT, predominantemente con pacientes de raza caucásica (≈ 80 %), se observó una mayor frecuencia de elevación de los niveles de enzimas hepáticas en comparación con pacientes de raza mongoloide (> 90 %) en el estudio de fase III CORRECT (CONCUR).

Tabla 7a. Alteraciones de laboratorio observadas durante el tratamiento en el estudio de fase III controlado con placebo en pacientes de raza mongoloide con CCR metastásico (CORRECT).

§ Terapia de mantenimiento.

* Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE), versión 4.0.

Durante un estudio controlado con placebo de Fase III, la determinación de los niveles de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) mostró un exceso respecto al límite superior del rango normal en el 34,6 % de los pacientes que recibieron el medicamento Stivár®, frente al 17,2 % de los pacientes que recibieron placebo. En el 6,5 % de los pacientes tratados con el medicamento Stivár® y en el 1,3 % de los pacientes del grupo placebo, los niveles de TSH superaron el límite superior normal en más de cuatro veces. Concentraciones de triyodotironina libre (T3 libre) por debajo del límite inferior normal se observaron en el 29,2 % de los pacientes tratados con Stivár® y en el 20,4 % de los pacientes del grupo placebo. En el 8,1 % de los pacientes del grupo tratado con Stivár® y en el 5,6 % del grupo placebo, las concentraciones de tiroxina libre (T4 libre) se encontraron por debajo del límite inferior normal. En general, casi el 4,6 % de los pacientes tratados con Stivár® desarrollaron hipotiroidismo que requirió terapia sustitutiva con hormonas.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 3 años.

Utilizar las tabletas dentro de las 7 semanas posteriores a la primera apertura del frasco.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C, en el envase original.

Después de la primera apertura, mantener el frasco bien cerrado.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Envase.

28 tabletas por frasco, 3 frascos por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

Bayer AG.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Alemania.