Siten®-Farmak

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU SYTENA®-FARMAK (SYTENA-FARMAK)

Skład:

substancja czynna: sytagliptyna;

1 tabletka powlekana zawiera 64,24 mg lub 128,48 mg fosforanu monohydratu sytagliptyny, co odpowiada 50 mg lub 100 mg sytagliptyny;

substancje pomocnicze: wodorofosforan wapnia, celuloza mikrokryształowa, sodowa croscarmelozowa, stearylofumaran sodu, stearynian magnezu;

50 mg: Opadry II 85F17498 light beige (alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172));

100 mg: Opadry II 85F17438 beige (alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, tlenek żelaza żółty (E 172), tlenek żelaza czerwony (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 50 mg: tabletki o kształcie okrągłym, dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową jasnobrązowego koloru;

tabletki 100 mg: tabletki o kształcie okrągłym, dwuwypukłe, powlekane powłoką filmową od brązowego do ciemnobrązowego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki obniżające stężenie glukozy we krwi, z wyjątkiem insuliny. Inhibitory dipeptydylopeptydazy 4. Kod ATC A10BH01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika

Sytagliptyna jest doustnie aktywnym, wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), przeznaczonym do leczenia cukrzycy typu 2. Sytagliptyna różni się strukturą chemiczną i działaniem farmakologicznym od analogów glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1), insuliny, pochodnych sulfonylomocznika, biguanidów, agonistów receptora gamma aktywowanego proliferatorami peroksysomalnymi (PPARγ), inhibitorów alfa-glikozydazy oraz analogów amyliny. Poprzez hamowanie DPP-4 sytagliptyna zwiększa stężenie dwóch znanych hormonów z rodziny incretynowych: GLP-1 oraz glukozozależnego insulino-tropowego peptydu (GIP). Hormony z rodziny incretynowych są wydzielane przez jelita w ciągu doby, a ich poziom wzrasta w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu. Incretyny są częścią wewnętrznego fizjologicznego układu regulacji homeostazy glukozy. Przy normalnym lub podwyższonym stężeniu glukozy we krwi hormony z rodziny incretynowych sprzyjają zwiększeniu syntezy insuliny oraz jej sekrecji przez komórki beta trzustki poprzez sygnałowe mechanizmy wewnątrzkomórkowe związane z cyklicznym AMP.

GLP-1 sprzyja również hamowaniu zwiększonej sekrecji glukagonu przez komórki alfa trzustki. Obniżenie stężenia glukagonu przy jednoczesnym wzroście poziomu insuliny sprzyja zmniejszeniu produkcji glukozy w wątrobie, co ostatecznie prowadzi do obniżenia glikemii.

Przy niskim stężeniu glukozy we krwi nie obserwuje się powyższych efektów incretynowych na uwalnianie insuliny ani na zmniejszenie sekrecji glukagonu. GLP-1 i GIP nie wpływają na uwalnianie glukagonu w odpowiedzi na hipoglikemię. W warunkach fizjologicznych aktywność incretyków ograniczana jest przez enzym DPP-4, który szybko hydrolizuje incretyny, tworząc produkty nieaktywne.

Sytagliptyna zapobiega hydrolizie incretyków przez enzym DPP-4, zwiększając tym samym stężenia aktywnych form GLP-1 i GIP we krwi. Zwiększając poziom incretyków, sytagliptyna zwiększa glukozozależne uwalnianie insuliny i sprzyja zmniejszeniu sekrecji glukagonu. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany w sekrecji insuliny i glukagonu prowadzą do obniżenia poziomu hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c) oraz zmniejszenia stężenia glukozy we krwi na czczo i po obciążeniu glukozą.

Mechanizm działania sytagliptyny zależny od stężenia glukozy różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które zwiększają sekrecję insuliny nawet wtedy, gdy stężenie glukozy jest niskie, i mogą prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u zdrowych ochotników. Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i nie hamuje blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 ani DPP-9 w stężeniach terapeutycznych.

W dwudniowym badaniu z udziałem zdrowych ochotników sytagliptyna stosowana samodzielnie zwiększała stężenie aktywnego GLP-1, podczas gdy metformina stosowana samodzielnie zwiększała aktywne i ogólne stężenia GLP-1 w podobnym stopniu. Stosowanie sytagliptyny i metforminy łącznie wykazywało efekt addytywny na stężenia aktywnego GLP-1. Sytagliptyna, ale nie metformina, zwiększała aktywne stężenia GIP.

Sprawność kliniczna i bezpieczeństwo

Sytagliptyna poprawiała kontrolę glikemii, gdy była stosowana jako monoterapia lub w ramach terapii skojarzonej (patrz tabela 1).

Tabela 1

Wyniki HbA1c w badaniach placebo-kontrolowanych terapii monoterapią i terapią skojarzoną*

*Cała populacja pacjentów, którzy otrzymywali leczenie (analiza pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie).

†Średnie wartości najmniejszych kwadratów skorygowane o wcześniejszy stan terapii antyhiperglikemicznej oraz wartość wyjściową.

‡p < 0,001 w porównaniu z placebo lub z placebo + leczenie skojarzone.

§HbA1c (%) w 18. tygodniu.

||HbA1c (%) w 24. tygodniu.

#HbA1c (%) w 26. tygodniu.

¶Średnia wartość najmniejszych kwadratów skorygowana o stosowanie metformyny w Wizycie 1 (tak/nie), stosowanie insuliny w Wizycie 1 (wcześniejsza mieszanka vs. wcześniejsza niemieszana [średnio lub długodziałająca]) oraz wartość wyjściową. Interakcje leczenia (stosowanie metformyny i insuliny) nie były istotne (p > 0,10).

TECOS – randomizowane badanie z udziałem 14671 pacjentów z HbA1c w zakresie od ≥6,5 do 8,0% oraz z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową, którzy otrzymywali sitagliptynę (7332) 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wyjściowa oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) wynosiła ≥30 i <50 ml/min/1,73 m²) lub placebo (7339) w połączeniu z terapią standardową dostosowaną do regionalnych standardów kontroli czynników ryzyka dla HbA1c i układu sercowo-naczyniowego. Pacjentów z eGFR <30 ml/min/1,73 m² nie włączano do badania. Do badania włączono 2004 pacjentów w wieku ≥75 lat oraz 3324 pacjentów z niewydolnością nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

Średnia (SD) różnica HbA1c w trakcie badania przy stosowaniu sitagliptyny i placebo wynosiła według szacunków 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Pierwotny punkt końcowy dotyczący układu sercowo-naczyniowego: śmierć sercowo-naczyniowa, niezakończony zawał mięśnia serca, niezakończony udar mózgu lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej. Punkty końcowe wtórne dotyczące układu sercowo-naczyniowego: śmierć sercowo-naczyniowa, niezakończony zawał mięśnia serca lub niezakończony udar mózgu; pierwsze wystąpienie poszczególnych składników pierwotnego punktu końcowego; śmiertelność z przyczyn dowolnych; hospitalizacja z powodu niewydolności serca.

Po średnim okresie obserwacji trwającym 3 lata, dodanie sitagliptyny do terapii standardowej nie zwiększało ryzyka poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych ani ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca w porównaniu z terapią standardową bez sitagliptyny u chorych na cukrzycę typu 2 (patrz tabela 2).

Tabela 2.

Częstość występowania złożonych i głównych wtórnych punktów końcowych sercowo-naczyniowych

*Zachorowanie na 100 pacjentów-roków obliczane jest jako 100 × (łączna liczba pacjentów z ≥1 zdarzeniem podczas okresu ekspozycji na lek podzielona przez całkowitą liczbę pacjentów-roków obserwacji).

†Na podstawie modelu Coxa, z uwzględnieniem stratyfikacji według regionu. Dla składowych punktów końcowych wartość p odpowiada kryterium braku gorszości, aby wykazać, że stosunek ryzyka jest mniejszy niż 1,3. Dla wszystkich pozostałych punktów końcowych wartość p odpowiada kryterium różnic w wskaźnikach ryzyka.

‡Analiza hospitalizacji z powodu niewydolności serca została skorygowana o dane dotyczące niewydolności serca w wywiadzie.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka sytagliptyny została dokładnie scharakteryzowana u zdrowych ochotników i u pacjentów z cukrzycą typu 2. U zdrowych ochotników po doustnym przyjęciu 100 mg sytagliptyny obserwuje się szybkie wchłanianie leku, przy czym stężenie maksymalne (Cmax) osiągane jest w ciągu 1–4 godzin od momentu przyjęcia. Pole pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) wzrasta proporcjonalnie do dawki i wynosi u zdrowych ochotników 8,52 μM·godz. po przyjęciu 100 mg doustnie, Cmax – 950 nM, średni okres półtrwania – 12,4 godziny.

Wchłanianie

Absolutna biodostępność sytagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ jednoczesne przyjmowanie sytagliptyny i tłustej diety nie wpływa na farmakokinetykę, sytagliptynę można stosować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład

Średni objętość rozkładu w stanie równowagi po pojedynczej dawce 100 mg sytagliptyny u zdrowych ochotników wynosi około 198 l. Frakcja sytagliptyny wiążąca się z białkami osocza jest stosunkowo niska i wynosi 38%.

Metabolizm

Około 79% sytagliptyny wydala się w niezmienionej formie z moczem. Tylko niewielka część leku ulega metabolizmowi.

Po podaniu doustnej dawki [14C] sytagliptyny około 16% radioaktywności wydalało się z metabolitami sytagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w śladowych stężeniach, które, jak się przypuszcza, nie będą wpływać na aktywność sytagliptyny w zakresie hamowania DPP-4 w osoczu. Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny był CYP3A4 oraz częściowo CYP2C8.

Dane in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP, takich jak CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 lub 2B6, ani nie jest induktorem CYP3A4 i CYP1A2.

Eliminacja

Po podaniu doustnie znakowanego 14C sytagliptyny zdrowym ochotnikom około 100% podanego leku wydalało się w ciągu jednego tygodnia po przyjęciu: 13% – przez jelita, 87% – przez nerki. Średni okres półtrwania sytagliptyny po doustnym przyjęciu 100 mg wynosi około 12,4 godziny, klirens nerkowy – około 350 ml/min.

Eliminacja sytagliptyny odbywa się głównie przez wydalenie nerki poprzez mechanizm aktywnej sekrecji kanalikowej.

Farmakokinetyka u określonych grup pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Przeprowadzono otwarte badanie pojedynczych dawek w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek różnego stopnia w porównaniu z grupą kontrolną zdrowych ochotników. Badanie obejmowało pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, a także pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) poddawanych hemodializie. Ponadto wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (w tym ESRD) oceniano za pomocą analizy populacyjnej farmakokinetyki.

W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej, wartości AUC sytagliptyny w osoczu były większe o około 1,2 raza i 1,6 raza u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (eGFR ≥60 do <90 ml/min) i u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR ≥45 do <60 ml/min) odpowiednio. Ponieważ zwiększenie to nie ma znaczenia klinicznego, nie jest wymagana korekta dawki dla tych pacjentów.

Wartości AUC sytagliptyny w osoczu były większe o około 2 razy u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR ≥30 do <45 ml/min) i o około 4 razy u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR <30 ml/min), w tym u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie. Sytagliptyna była umiarkowanie usuwana podczas hemodializy (13,5% w ciągu 3–4-godzinnego zabiegu rozpoczynanego 4 godziny po podaniu dawki). Aby osiągnąć stężenie sytagliptyny w osoczu podobne do stężenia u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, zaleca się stosowanie niższych dawek u pacjentów z eGFR <45 ml/min (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Korekta dawki sytagliptyny nie jest wymagana u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (≤9 punktów według skali Childa-Pugha). Brak danych klinicznych dotyczących stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów według skali Childa-Pugha). Jednakże, ponieważ lek jest głównie wydalany przez nerki, ciężka niewydolność wątroby nie wpływa na farmakokinetykę sytagliptyny.

Pacjenci w wieku podeszłym

Wiek pacjentów nie ma klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne sytagliptyny. W porównaniu z młodymi pacjentami, u starszych pacjentów (65–80 lat) stężenie sytagliptyny jest wyższe o około 19%. Korekta dawki leku w zależności od wieku pacjenta nie jest wymagana.

Dzieci

Badania stosowania sytagliptyny u dzieci nie przeprowadzono.

Inni pacjenci

Nie jest wymagana korekta dawki w zależności od płci, rasy lub wskaźnika masy ciała, ponieważ te cechy nie miały żadnego klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Preparat Siten®-Farmak wskazany jest u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu poprawy kontroli glikemii:

jako monoterapia:

• gdy stan pacjenta nie jest odpowiednio kontrolowany jedynie za pomocą diety i aktywności fizycznej oraz gdy nie można stosować metforminy z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji;

jako podwójna terapia doustna w kombinacji z:

• metforminą, gdy dieta i aktywność fizyczna w połączeniu z samą metforminą nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii;
• sulfonem mocznym, gdy dieta i aktywność fizyczna w połączeniu z maksymalną tolerowaną dawką samego sulfonu mocznego nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii oraz gdy nie można stosować metforminy z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji;
• agonistą receptora gamma aktywatora proliferacji peroksysom (PPARγ) (czyli tiazydyndionem), gdy zastosowanie agonisty PPARγ jest wskazane i gdy dieta oraz aktywność fizyczna w połączeniu z samym agonistą PPARγ nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii;

jako potrójna terapia doustna w kombinacji z:

• sulfonem mocznym i metforminą, gdy dieta i aktywność fizyczna w połączeniu z podwójną terapią tymi lekami nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii;
• agonistą PPARγ i metforminą, gdy zastosowanie agonisty PPARγ jest wskazane i gdy dieta oraz aktywność fizyczna w połączeniu z podwójną terapią tymi lekami nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

Preparat Siten®-Farmak wskazany jest również jako terapia wspomagająca insulinę (z metforminą lub bez metforminy), gdy dieta i aktywność fizyczna w połączeniu z ustaloną dawką insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na którykolwiek składnik preparatu.
• Cukrzyca typu 1.
• Kwasica ketonowa cukrzycowa.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Metformina

Długotrwałe jednoczesne stosowanie 1000 mg metforminy i 50 mg sytagliptyny dwa razy dziennie nie istotnie wpływało na farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Cyklosporyna

Przeprowadzono badanie wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora białka p-glikoproteinowego, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie jednorazowej dawki doustnej 100 mg sytagliptyny i jednorazowej dawki doustnej 600 mg cyklosporyny zwiększyło AUC i Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Nie zaobserwowano klinicznie istotnej interakcji preparatu z cyklosporyną ani z innymi inhibitorami białka p-glikoproteinowego.

Inhibitory CYP3A4 (keto konazol, itrakonazol, rytonawir, klaritromycyna)

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 oraz częściowo CYP2C8. U pacjentów z prawidłową funkcją nerek metabolizm, w tym metabolizm CYP3A4, odgrywa niewielką rolę w klirensie sytagliptyny. Metabolizm może odgrywać większą rolę w eliminacji sytagliptyny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub z niewydolnością nerek w stadium końcowym (NStK). W związku z tym inhibitory CYP3A4 (keto konazol, itrakonazol, rytonawir, klaritromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub z NStK.

Badania transportu in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem transportera organicznego anionu 3 (OAT3) oraz białka p-glikoproteinowego. Transport OAT3-średniczony sytagliptyny był hamowany in vitro przez probenecyd, jednak ryzyko klinicznie istotnych interakcji uznaje się za niskie. Współdziałania z inhibitorami OAT3 nie oceniano in vivo.

Wpływ sytagliptyny na inne leki

Dane in vitro sugerują możliwość, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W trakcie badań klinicznych sytagliptyna nie istotnie zmieniała farmakokinetyki metforminy, glibenamidu, symwastatyny, rosiglitazonu, warfaryny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co in vivo potwierdza niską skłonność do interakcji z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 oraz transportera organicznych kationów (OCT). Sytagliptyna może być słabym inhibitorem białka p-glikoproteinowego in vivo.

Digoksyna

Sytagliptyna ma niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu. Po jednoczesnym stosowaniu 0,25 mg digoksyny z 100 mg sytagliptyny dziennie przez 10 dni AUC dla digoksyny zwiększała się średnio o 11%, a Cmax w osoczu – średnio o 18%. Korekty dawkowania digoksyny nie zaleca się.

Należy jednak dokładnie obserwować pacjentów z ryzykiem rozwoju zatrucia digoksyną, jeśli sytagliptyna i digoksyna są stosowane jednocześnie.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Zapalenie trzustki

Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Opisywano przypadki ostrego zapalenia trzustki, w tym postaci nekrotyczne lub hemoragiczne, oraz przypadki zakończone śmiercią (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Pacjentów należy poinformować o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki – trwałym, silnym bólu brzucha. Po przerwaniu stosowania sytagliptyny (z terapią wspierającą lub bez niej) objawy zapalenia trzustki ustępowały. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie leku Siten®-Farmak. Jeśli potwierdzi się ostry stan zapalny trzustki, nie należy wznowić przyjmowania leku. U pacjentów z wywiadem zapalenia trzustki należy zachować ostrożność.

Hipoglikemia

W badaniach klinicznych stosowania leku Siten®-Farmak jako monoterapii lub w połączeniu z metforminą lub agonistą receptora PPARγ (tiazydinedionem) częstość występowania hipoglikemii była zbliżona do tej obserwowanej przy stosowaniu placebo. Jak również w przypadku innych leków przeciwhiperglikemicznych, epizody hipoglikemii obserwowano podczas stosowania sytagliptyny w połączeniu z insuliną lub lekami z grupy sulfonowych pochodnych mocznika. Dlatego w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii należy rozważyć zastosowanie niższej dawki leków z grupy sulfonowych pochodnych mocznika lub insuliny (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Niewydolność nerek

Sytagliptyna jest wydalana z moczem. W celu osiągnięcia stężenia leku Siten®-Farmak w osoczu podobnego do stężenia u pacjentów z prawidłową funkcją nerek, u pacjentów z eGFR < 45 ml/min oraz u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek wymagających hemodializy lub dializy otnęciowej zaleca się stosowanie niższych dawek leku (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne”, „Sposób stosowania i dawki”).

Przy rozważaniu możliwości stosowania sytagliptyny w połączeniu z innym lekiem przeciwcukrzycowym należy sprawdzić zalecenia dotyczące stosowania tego leku u pacjentów z niewydolnością nerek.

Reakcje nadwrażliwości

W okresie posprzedażowym stosowania sytagliptyny zgłaszano poważne reakcje alergiczne. Obejmują one anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz choroby skóry o charakterze odwarstwiającym, w tym zespół Stevensa–Johnsona (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Reakcje te występowały w ciągu pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia sytagliptyną, a czasem już po podaniu pierwszej dawki. W przypadku podejrzenia reakcji alergicznej należy przerwać stosowanie leku Siten®-Farmak, ocenić inne możliwe przyczyny danego stanu oraz dobrać alternatywne leczenie cukrzycy.

Pęcherzowe zapalenie skóry (pemfigoid)

W okresie posprzedażowego nadzoru, u pacjentów stosujących inhibitory DPP-4, w tym sytagliptynę, odnotowano przypadki pęcherzowego zapalenia skóry (pemfigoidu). W przypadku podejrzenia pęcherzowego zapalenia skóry należy przerwać przyjmowanie leku Siten®-Farmak.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych sytagliptyny u kobiet w ciąży, dlatego lek nie jest zalecany w okresie ciąży.

Brak danych dotyczących wydzielania sytagliptyny z mlekiem matki, dlatego lek nie jest stosowany w okresie karmienia piersią.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną przy stosowaniu leku w wysokich dawkach.

Dane z badań na zwierzętach nie wskazują na wpływ leczenia sytagliptyną na płodność mężczyzn i kobiet. Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane.

Brak danych z badań klinicznych u ludzi.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Należy zalecać szczególne środki ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami, ze względu na możliwość wystąpienia niepożądanych działań ze strony układu nerwowego (zawroty głowy, senność).

Pacjentów należy poinformować o ryzyku hipoglikemii podczas stosowania leku Siten®-Farmak w ramach terapii skojarzonej.

Sposób stosowania i dawki.

Zaleca się stosowanie leku Siten®-Farmak w dawce 100 mg 1 raz na dobę jako monoterapię lub w połączeniu z metforminą i/lub agonistą PPARγ (np. tiazolidynedyonem).

W przypadku przepisywania Siten®-Farmak w połączeniu z lekiem z grupy sulfonylomoczników lub insuliną, należy rozważyć niższą dawkę leku z grupy sulfonylomoczników lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Jeśli pacjent pominie przyjmowanie leku, dawkę należy uzupełnić tak szybko jak to możliwe po przypomnieniu sobie o tym. Nie wolno przyjmować podwójnej dawki leku Siten®-Farmak w tym samym dniu.

Lek Siten®-Farmak można przyjmować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Ponieważ dawka zależy od funkcji nerek, zaleca się ocenę funkcji nerek przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie terapii.

Pacjenci z łagodną niewydolnością nerek (GFR od ≥60 do <90 ml/min) nie wymagają korekty dawki leku Siten®-Farmak.

Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością nerek (GFR od ≥45 do <60 ml/min) nie wymagają korekty dawki leku Siten®-Farmak.

Dla pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (GFR od ≥30 do <45 ml/min) dawka leku Siten®-Farmak wynosi 50 mg 1 raz na dobę.

Dla pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR od ≥15 do <30 ml/min) lub z końcowym stadium niewydolności nerek (GFR <15 ml/min), w tym tych, którzy wymagają hemodializy lub dializy otrzewnowej, dawka leku Siten®-Farmak wynosi 25 mg 1 raz na dobę.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie jest wymagana korekta dawkowania leku Siten®-Farmak u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby. Stosowanie leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby nie było badane, dlatego należy zachować ostrożność.

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie jest wymagana korekta dawkowania leku u pacjentów w wieku podeszłym.

Dzieci.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u pacjentów w wieku do 18 lat nie zostały wystarczająco przebadane, dlatego lek nie powinien być przepisywany tej grupie wiekowej pacjentów.

Przedawkowanie.

Podczas badań klinicznych z udziałem zdrowych ochotników jednorazowa dawka 800 mg sytagliptyny była ogólnie dobrze tolerowana. W jednym z badań stosowania sytagliptyny w dawce 800 mg na dobę zaobserwowano minimalne zmiany odstępu QTc, które nie są uważane za klinicznie istotne. Stosowanie dawki powyżej 800 mg na dobę nie było badane.

W przypadku przedawkowania konieczne są standardowe środki wspierające: usunięcie nieabsorbowanego leku z przewodu pokarmowego, monitorowanie wskaźników czynności życiowych, w tym EKG, oraz leczenie wspierające, jeśli to konieczne.

Sytagliptyna jest słabo dializowalna. W trakcie badań klinicznych tylko 13,5 % dawki zostało usunięte z organizmu w ciągu 3–4-godzinnego sesji dializy. Przedłużoną dializę można stosować w razie potrzeby klinicznej. Brak danych dotyczących skuteczności usuwania sytagliptyny metodą dializy otrzewnowej.

Reakcje niepożądane.

Donoszono o poważnych reakcjach niepożądanych, w tym o zapaleniu trzustki i reakcjach alergicznych. Donoszono o hipoglikemii podczas stosowania leku w połączeniu z pochodną sulfonową (4,7–13,8%) oraz insuliną (9,6%) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Reakcje niepożądane są przedstawione według klas narządów i układów oraz częstości bezwzględnej (patrz tabela 3). Częstość występowania określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (>1/1000, <1/100), niezwykle rzadko (>1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3.

Częstość występowania reakcji niepożądanych ustalono na podstawie wyników placebo-kontrolowanych badań klinicznych oraz obserwacji po wprowadzeniu na rynek.

*Niepożądane reakcje zostały zidentyfikowane w trakcie obserwacji pogwarancyjnej.

†Zobacz sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”.

‡Zobacz poniżej „Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS”.

Opis wybranych niepożądanych reakcji

Poniżej wymienione niepożądane reakcje, niezależnie od związku przyczynowego ze stosowaniem leku, obserwowano u co najmniej 5% pacjentów stosujących lek, a także częściej: infekcje dróg oddechowych górnych i zapalenie nosa i gardła. Ponadto rzadziej zgłaszano zapalenie stawów i ból kończyn (o 0,5% częściej u osób przyjmujących sytagliptynę w porównaniu z grupą kontrolną).

Niektóre niepożądane reakcje obserwowano częściej przy stosowaniu sytagliptyny w połączeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi niż przy monoterapii sytagliptyną:

• hipoglikemia (bardzo często) – w połączeniu z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą;
• grypa (często) – z insuliną (z metforminą lub bez);
• nudności lub wymioty (często) – z metforminą;
• wzdęcia (często) – z metforminą lub pioglitazonem;
• zaparcia (często) – w połączeniu z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą;
• obrzęk obwodowy (często) – z pioglitazonem lub w połączeniu pioglitazonu z metforminą;
• senność i biegunka (rzadko) – z metforminą;
• suchość w ustach (rzadko) – z insuliną (z metforminą lub bez).

Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS.

Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego sytagliptyny TECOS objęło 7332 pacjentów otrzymujących sytagliptynę w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli oszacowana szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²) oraz 7339 pacjentów otrzymujących placebo, w populacji wszystkich pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie. Oba leki stosowano dodatkowo do terapii podstawowej zgodnie z lokalnymi standardami i uwzględniając poziomy HbA1c oraz czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Do badania włączono łącznie 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat (970 otrzymywało sytagliptynę i 1034 – placebo). Ogólna częstość poważnych niepożądanych reakcji u pacjentów otrzymujących sytagliptynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo.

W populacji wszystkich pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie, wśród pacjentów przyjmujących insulinę i/lub pochodne sulfonylomocznika, częstość epizodów ciężkiej hipoglikemii podczas pierwszego badania wyniosła 2,7% u pacjentów otrzymujących sytagliptynę i 2,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Wśród pacjentów nieprzyjmujących insuliny i/lub pochodnych sulfonylomocznika częstość epizodów ciężkiej hipoglikemii podczas pierwszego badania wyniosła 1,0% u pacjentów otrzymujących sytagliptynę i 0,7% w grupie placebo.

Okres ważności. 2 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze. Po 3 lub 6 blisterów w pudełku.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

AT „Farmak”.

Miejsce położenia producenta oraz jego adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylowska 74.