Ситена®-фармак

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА СИТЕНА®-ФАРМАК (SYTENA-FARMAK)

Состав:

действующее вещество: ситаглиптин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит ситаглиптина фосфата моногидрат 64,24 мг или 128,48 мг, что эквивалентно 50 мг или 100 мг ситаглиптина;

вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия стеарилфумарат, магния стеарат;

50 мг: Опадри II 85F17498 светло-бежевый (спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172));

100 мг: Опадри II 85F17438 бежевый (спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-бежевого цвета;

таблетки по 100 мг: таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой от бежевого до темно-бежевого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Гипогликемизирующие препараты, кроме инсулинов. Ингибиторы дипептидилпептидазы 4. Код АТХ А10В Н01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ситаглиптин является активным при пероральном применении, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), предназначенный для лечения сахарного диабета 2 типа. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARγ), ингибиторов альфа-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на приём пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы в крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счёт сигнальных внутриклеточных механизмов, связанных с циклическим АМФ.

ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона при повышении уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в конечном итоге приводит к снижению гликемии.

При низкой концентрации глюкозы в крови указанные эффекты инкретинов на высвобождение инсулина и снижение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на высвобождение глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.

Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин усиливает глюкозозависимое высвобождение инсулина и способствует снижению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) и уменьшению плазменной концентрации глюкозы натощак и после нагрузочной пробы.

Глюкозозависимый механизм действия ситаглиптина отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые увеличивают секрецию инсулина даже при низком уровне глюкозы и могут вызывать гипогликемию у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и у здоровых добровольцев. Ситаглиптин является мощным и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4 и не ингибирует близкородственные ферменты ДПП-8 или ДПП-9 при терапевтических концентрациях.

В ходе двойного исследования с участием здоровых добровольцев, монотерапия ситаглиптина увеличивала концентрации активного ГПП-1, тогда как монотерапия метформином увеличивала активные и общие концентрации ГПП-1 в аналогичной степени. Совместное применение ситаглиптина и метформина оказывало аддитивный эффект на концентрации активного ГПП-1. Ситаглиптин, в отличие от метформина, увеличивал активные концентрации ГИП.

Клиническая эффективность и безопасность

Ситаглиптин улучшал контроль гликемии, когда применялся как монотерапия или в составе комбинированного лечения (см. таблицу 1).

Таблица 1

Результаты HbА1c плацебо-контролируемых исследований монотерапии и комбинированного лечения*

Исследование	Среднее значение HbА1c исходного уровня (%)	Среднее изменение HbА1c от исходного уровня (%)†	Плацебо-скорректированное среднее изменение HbА1c (%)†(95 % ДИ)
Исследование монотерапии
Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки§ (N=193)	8,0	0,5	0,6‡ (- 0,8; - 0,4)
Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки|| (N=229)	8,0	0,6	0,8‡ (- 1,0; - 0,6)
Исследование комбинированной терапии
Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки в качестве дополнения к продолжающемуся лечению метформином|| (N=453)	8,0	0,7	0,7‡ (- 0,8; - 0,5)
Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки в качестве дополнения к продолжающемуся лечению пиоглитазоном|| (N=163)	8,1	0,9	0,7‡ (- 0,9; - 0,5)
Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки в качестве дополнения к продолжающемуся лечению глимепирином|| (N=102)	8,4	0,3	0,6‡ (- 0,8; - 0,3)
Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки в качестве дополнения к продолжающемуся лечению глимепирином + лечению метформином|| (N=115)	8,3	0,6	0,9‡ (- 1,1; - 0,7)
Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки в качестве дополнения к продолжающемуся лечению пиоглитазоном + лечению метформином # (N=152)	8,8	1,2	0,7‡ (-1,0; - 0,5)
Начальная терапия (2 раза в сутки) ||: ситаглиптин 50 мг + метформин 500 мг (N=183)	8,8	1,4	1,6‡ (- 1,8; - 1,3)
Начальная терапия (2 раза в сутки)||: ситаглиптин 50 мг + метформин 1000 мг (N=178)	8,8	1,9	2,1‡ (- 2,3; - 1,8)
Ситаглиптин 100 мг 1 раз в сутки в качестве дополнения к продолжающемуся лечению инсулином (+/-метформин)|| (N=305)	8,7	0,61¶	0,6‡,¶ (- 0,7; - 0,4)

*Вся популяция пациентов, получавших лечение (анализ пациентов, начавших получать лечение).

†Средние значения наименьших квадратов, скорректированные по предыдущему статусу антигипергликемической терапии и исходному уровню.

‡p < 0,001 по сравнению с плацебо или плацебо + комбинированная терапия.

§HbА1c (%) на 18-й неделе.

||HbA1c (%) на 24-й неделе.

#HbА1c (%) на 26-й неделе.

¶Среднее значение наименьших квадратов, скорректированное по применению метформина на Визите 1 (да/нет), применению инсулина на Визите 1 (ранее смешанный против ранее несмешанного [средней или продолжительной продолжительности действия]) и исходному уровню. Взаимодействия лечения (применение метформина и инсулина) не были значимыми (p > 0,10).

TECOS — рандомизированное исследование с участием 14671 пациента с HbA1c от ≥ 6,5 до 8,0 % и установленным сердечно-сосудистым заболеванием, которые получали ситаглиптин (7332) 100 мг в сутки (или 50 мг в сутки, если исходная расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) была ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²) или плацебо (7339) в дополнение к стандартной терапии, ориентированной на региональные стандарты факторов риска для HbA1c и сердечно-сосудистой системы. Пациенты с СКФ <30 мл/мин/1,73 м² в исследование не включались. В исследование было включено 2004 пациента в возрасте ≥75 лет и 3324 пациента с почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²).

В ходе исследования по оценкам средняя (SD) разница HbA1c при применении ситаглиптина и плацебо составляла 0,29 % (0,01), 95 % ДИ (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Первичная конечная точка по сердечно-сосудистой системе: сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Вторичные конечные точки по сердечно-сосудистой системе: сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт; первое появление отдельных компонентов первичной конечной точки; смертность от всех причин; госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности.

После наблюдения в среднем в течение 3 лет ситаглиптин при добавлении к стандартной терапии не увеличивал риск серьезных нежелательных сердечно-сосудистых явлений или риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности по сравнению со стандартным лечением без ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (см. таблицу 2).

Таблица 2.

Частота композитных и основных вторичных сердечно-сосудистых конечных точек

	Ситаглиптин 100 мг		Плацебо
	N (%)	Частота возникновения на 100 пациенто-лет*	N (%)	Частота возникновения на 100 пациенто-лет*	Относительный риск (95% ДИ)		p-значение†
Анализ популяции всех пациентов, начавших получать лечение
Количество пациентов	7332		7339
Первичная комбинированная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии)	839 (11,4)	4,1	851 (11,6)	4,2	0,98 (0,89–1,08)	<0,001
Вторичная комбинированная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, нелетальный инфаркт миокарда или нелетальный инсульт)	745 (10,2)	3,6	746 (10,2)	3,6	0,99 (0,89–1,10)	<0,001
Вторичная конечная точка
Сердечно-сосудистая смерть	380 (5,2)	1,7	366 (5,0)	1,7	1,03 (0,89–1,19)	0,711
Все случаи инфаркта миокарда (со смертельным исходом и без)	300 (4,1)	1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,81–1,11)	0,487
Все случаи инсульта (со смертельным исходом и без)	178 (2,4)	0,8	183 (2,5)	0,9	0,97 (0,79–1,19)	0,760
Госпитализация по поводу нестабильной стенокардии	116 (1,6)	0,5	129 (1,8)	0,6	0,90 (0,70–1,16)	0,419
Смерть от любой причины	547 (7,5)	2,5	537 (7,3)	2,5	1,01 (0,90–1,14)	0,875
Госпитализация по поводу сердечной недостаточности‡	228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1,1	1,00 (0,83–1,20)	0,983

*Заболеваемость на 100 пациенто-лет рассчитывается как 100 × (общее количество пациентов с ≥ 1 явлением в течение периода приема препарата, подлежащего оценке, делённое на общее число пациенто-лет последующего наблюдения).

†На основании модели Кокса, стратифицированной по региону. Для составных конечных точек р-значение соответствует критерию поиска не меньшей эффективности, чтобы продемонстрировать, что отношение рисков составляет менее 1,3. Для всех остальных конечных точек р-значение соответствует критерию различий в показателях рисков.

‡Анализ госпитализаций по поводу сердечной недостаточности был скорректирован с учётом данных о сердечной недостаточности в анамнезе.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика ситаглиптина подробно изучена у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа. У здоровых добровольцев после перорального приёма 100 мг ситаглиптина отмечается быстрая абсорбция препарата с достижением максимальной концентрации (Cmax) в интервале от 1 до 4 часов после приёма. Площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых добровольцев 8,52 мкМ·ч при приёме 100 мг внутрь, Cmax — 950 нМ, средний период полувыведения — 12,4 часа.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87 %. Поскольку одновременный приём ситаглиптина и жирной пищи не влияет на фармакокинетику, препарат можно назначать независимо от приёма пищи.

Распределение

Средний объём распределения в равновесном состоянии после однократной дозы 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет приблизительно 198 л. Доля ситаглиптина, связывающегося с белками плазмы, относительно низка и составляет 38 %.

Метаболизм

Приблизительно 79 % ситаглиптина экскретируется в неизменённом виде с мочой. Только незначительная часть принятого внутрь препарата подвергается метаболизму.

После приёма пероральной дозы [14C]ситаглиптина приблизительно 16 % радиоактивности экскретировалось с метаболитами ситаглиптина. В следовых количествах было обнаружено шесть метаболитов, которые, как ожидается, не будут оказывать влияния на активность ситаглиптина в отношении ингибирования DPP-4 в плазме. Исследования in vitro показали, что основным ферментом, ответственным за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4 и частично — CYP2C8.

Данные in vitro показали, что ситаглиптин не является ингибитором таких изоформ CYP, как CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 или 2B6, и не является индуктором CYP3A4 и CYP1A2.

Выведение

После приёма внутрь 14С-меченого ситаглиптина здоровым добровольцам приблизительно 100 % введённого препарата выводилось в течение одной недели после приёма: 13 % — через кишечник, 87 % — почками. Средний период полувыведения ситаглиптина при пероральном приёме 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа, почечный клиренс — приблизительно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина происходит в основном путём экскреции почками за счёт механизма активной канальцевой секреции.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Открытое исследование однократных доз проводилось для оценки фармакокинетики уменьшенной дозы ситаглиптина (50 мг) у пациентов с различной степенью хронической почечной недостаточности по сравнению с таковой у здоровых добровольцев контрольной группы. Исследование включало пациентов с лёгкой, умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью, а также пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ТСХПН), находящихся на гемодиализе. Кроме того, влияние почечной недостаточности на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и лёгкой, средней или тяжёлой почечной недостаточностью (включая ТСХПН) оценивалось с помощью популяционного фармакокинетического анализа.

По сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы показатели AUC ситаглиптина в плазме были выше приблизительно в 1,2 и 1,6 раза у пациентов с лёгкой почечной недостаточностью (СКФ ≥60 до <90 мл/мин) и у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥45 до <60 мл/мин) соответственно. Поскольку увеличение этого показателя не является клинически значимым, коррекция дозы этим пациентам не требуется.

Показатели AUC ситаглиптина в плазме были выше приблизительно в 2 раза у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ ≥30 до <45 мл/мин) и приблизительно в 4 раза у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов с ТСХПН на гемодиализе. Ситаглиптин умеренно выводится при гемодиализе (13,5 % за 3–4-часовую процедуру гемодиализа, начатую через 4 часа после приёма дозы). Для достижения концентрации ситаглиптина в плазме, аналогичной концентрации у пациентов с нормальной функцией почек, рекомендуется применять более низкие дозы пациентам с СКФ <45 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы ситаглиптина не требуется пациентам с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью (≤9 баллов по шкале Чайлда–Пью). Отсутствуют клинические данные по применению ситаглиптина пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлда–Пью). Однако, поскольку препарат в основном выводится почками, тяжёлая печеночная недостаточность не оказывает влияния на фармакокинетику ситаглиптина.

Пожилые пациенты

Возраст пациентов не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. По сравнению с молодыми пациентами, у пожилых пациентов (65–80 лет) концентрация ситаглиптина приблизительно на 19 % выше. Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста пациента не требуется.

Дети

Исследования применения ситаглиптина у детей не проводились.

Другие пациенты

Коррекция дозы не требуется в зависимости от пола, расы или индекса массы тела, поскольку эти характеристики не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослым пациентам с сахарным диабетом 2 типа препарат Ситена®-Фармак показан для улучшения контроля гликемии:

в качестве монотерапии:

• когда состояние пациента недостаточно контролируется только диетой и физическими нагрузками и когда применение метформина невозможно из-за противопоказаний или непереносимости;

в качестве двойной пероральной терапии в комбинации с:

• метформином, когда диета и физические нагрузки в сочетании с одним лишь метформином не обеспечивают адекватного контроля гликемии;
• сульфонилмочевиной, когда диета и физические нагрузки в сочетании с максимальной переносимой дозой одной лишь сульфонилмочевины не обеспечивают адекватного контроля гликемии и когда применение метформина невозможно из-за противопоказаний или непереносимости;
• агонистом гамма-рецептора активатора пролиферации пероксисом (PPARγ) (т.е. тиазолидиндионом), когда применение агониста PPARγ целесообразно и когда диета и физические нагрузки в сочетании с одним лишь агонистом PPARγ не обеспечивают адекватного контроля гликемии;

в качестве тройной пероральной терапии в комбинации с:

• сульфонилмочевиной и метформином, когда диета и физические нагрузки в сочетании с двойной терапией этими лекарственными средствами не обеспечивают адекватного контроля гликемии;
• агонистом PPARγ и метформином, когда применение агониста PPARγ целесообразно и когда диета и физические нагрузки в сочетании с двойной терапией этими лекарственными средствами не обеспечивают адекватного контроля гликемии.

Препарат Ситена®-Фармак также показан в качестве добавления к инсулину (с метформином или без метформина), когда диета и физические нагрузки в сочетании со стабильной дозой инсулина не обеспечивают адекватного контроля гликемии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
• Сахарный диабет 1 типа.
• Диабетический кетоацидоз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метформин

Одновременное применение в течение длительного времени 1000 мг метформина и 50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки существенно не изменяло фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Циклоспорин

Было проведено исследование влияния циклоспорина, мощного ингибитора p-гликопротеина, на фармакокинетику ситаглиптина. Совместное применение однократной пероральной дозы 100 мг ситаглиптина и однократной пероральной дозы 600 мг циклоспорина увеличивало AUC и Cmax ситаглиптина примерно на 29 % и 68 % соответственно. Клинически значимого взаимодействия препарата с циклоспорином и другими ингибиторами p-гликопротеина не отмечалось.

Ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин)

In vitro исследования показали, что основным ферментом, ответственным за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4, а частично — CYP2С8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм, включая метаболизм CYP3A4, играет незначительную роль в клиренсе ситаглиптина. Метаболизм может играть более важную роль в элиминации ситаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН). В связи с этим ингибиторы CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут изменять фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или с ТСПН.

Исследования транспорта in vitro показали, что ситаглиптин является субстратом для транспортера органического аниона 3 (OAT3) и p-гликопротеина. OAT3-опосредованная транспортировка ситаглиптина in vitro подавлялась пробенецидом, хотя риск клинически значимых взаимодействий считается низким. Совместное применение ингибиторов OAT3 in vivo не оценивалось.

Влияние ситаглиптина на другие лекарственные средства

Данные in vitro позволяют предположить, что ситаглиптин не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP450. В ходе клинических исследований ситаглиптин существенно не изменял фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, росиглитазона, варфарина или пероральных контрацептивов, что in vivo подтверждает низкую склонность к взаимодействиям с субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и транспортером органических катионов (OCT). Ситаглиптин может быть слабым ингибитором p-гликопротеина in vivo.

Дигоксин

Ситаглиптин оказывает незначительное влияние на концентрацию дигоксина в плазме. После совместного применения 0,25 мг дигоксина с 100 мг ситаглиптина в сутки в течение 10 дней AUC для дигоксина увеличивалась в среднем на 11 %, а Cmax в плазме — в среднем на 18 %. Коррекция дозировки дигоксина не рекомендуется.

Однако следует тщательно наблюдать за пациентами с риском развития интоксикации дигоксином в случае одновременного приема ситаглиптина и дигоксина.

Особенности применения.

Острый панкреатит

Прием ингибиторов ДПП-4 ассоциируется с риском развития острого панкреатита. Сообщалось о случаях острого панкреатита, включая некротический или геморрагический панкреатит, и/или летальные исходы (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентов следует информировать о характерном симптоме острого панкреатита — постоянной, тяжелой боли в животе. После прекращения приема ситаглиптина (с поддерживающей терапией или без нее) симптомы панкреатита исчезали. При подозрении на панкреатит следует прекратить применение препарата Ситена®-Фармак. Если острый панкреатит подтвержден, возобновлять прием препарата не следует. Пациентам с анамнезом панкреатита следует соблюдать осторожность.

Гипогликемия

В ходе клинических исследований применения препарата Ситена®-Фармак в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с метформином или агонистом PPARγ (тиазолидиндионом) частота развития гипогликемии была сопоставима с таковой при применении плацебо. Как и при применении других антигипергликемических препаратов, эпизоды гипогликемии наблюдались при использовании ситаглиптина в составе комбинированной терапии с инсулином или препаратом сульфонилмочевины. Поэтому для снижения риска гипогликемии рекомендуется применять более низкие дозы сульфонилмочевины или инсулина (см. раздел «Побочные реакции»).

Почечная недостаточность

Ситаглиптин выводится почками. Для достижения концентрации препарата Ситена®-Фармак в плазме, аналогичной таковой у пациентов с нормальной функцией почек, рекомендуется применять более низкие дозы препарата пациентам с КК < 45 мл/мин, а также пациентам с ХПН, которым требуется гемодиализ или перитонеальный диализ (см. разделы «Фармакологические свойства», «Способ применения и дозы»).

При рассмотрении вопроса о применении ситаглиптина в комбинации с другим антидиабетическим препаратом следует учитывать особенности его применения у пациентов с почечной недостаточностью.

Реакции повышенной чувствительности

В постмаркетинговый период применения ситаглиптина сообщалось о серьезных аллергических реакциях. К ним относятся анафилаксия, ангионевротический отек и экссудативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса–Джонсона (см. раздел «Побочные реакции»). Эти реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения ситаглиптином, а иногда — после применения первой дозы. При подозрении на аллергическую реакцию следует прекратить применение препарата Ситена®-Фармак, оценить другие потенциальные причины данного явления и назначить альтернативное лечение сахарного диабета.

Буллезный пемфигоид

В ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов, принимавших ингибиторы ДПП-4, включая ситаглиптин, были зарегистрированы случаи буллезного пемфигоида. При подозрении на буллезный пемфигоид прием препарата Ситена®-Фармак следует прекратить.

Применение в период беременности или лактации.

Контролируемые клинические исследования ситаглиптина с участием беременных женщин не проводились, поэтому препарат не рекомендуется для применения во время беременности.

Отсутствуют данные о выделении ситаглиптина с грудным молоком, поэтому препарат не назначают в период грудного вскармливания.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при применении препарата в высоких дозах.

Данные исследований на животных не свидетельствуют о возможном влиянии лечения ситаглиптином на мужскую и женскую фертильность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Данные исследований с участием людей отсутствуют.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами рекомендуется соблюдать особую осторожность с учетом возможного развития нежелательных реакций со стороны нервной системы (головокружение, сонливость).

Пациентов следует предупредить о риске гипогликемии при применении препарата Ситена®-Фармак в составе комбинированного лечения.

Способ применения и дозы.

Рекомендуется принимать препарат Ситена®-Фармак в дозе 100 мг 1 раз в сутки в качестве монотерапии или в комбинации с метформином и/или агонистом PPARγ (например, тиазолидиндионом).

При назначении Ситена®-Фармак в комбинации с препаратом сульфонилмочевины или инсулином считается, что более низкая доза препарата сульфонилмочевины или инсулина снижает риск гипогликемии (см. раздел «Особенности применения»).

Если пациент пропустил прием препарата, дозу следует принять как можно скорее после того, как пациент вспомнил о пропущенном приеме. Недопустимо принимать двойную дозу препарата Ситена®-Фармак в один и тот же день.

Препарат Ситена®-Фармак можно принимать независимо от приема пищи.

Пациенты с нарушениями функции почек

Поскольку доза зависит от функции почек, рекомендуется проводить оценку функции почек до начала приема препарата и периодически во время лечения.

Пациенты с лёгкой почечной недостаточностью (СКФ от ≥60 до <90 мл/мин) не нуждаются в коррекции дозы препарата Ситена®-Фармак.

Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (СКФ от ≥45 до <60 мл/мин) не нуждаются в коррекции дозы препарата Ситена®-Фармак.

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ от ≥30 до <45 мл/мин) доза препарата Ситена®-Фармак составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ от ≥15 до <30 мл/мин) или с терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ <15 мл/мин), включая тех, кто нуждается в гемодиализе или перитонеальном диализе, доза препарата Ситена®-Фармак составляет 25 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозировки препарата Ситена®-Фармак не требуется для пациентов с лёгкой и умеренной печеночной недостаточностью. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось, поэтому необходимо соблюдать осторожность.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозировки препарата не требуется для пациентов пожилого возраста.

Дети.

Эффективность и безопасность применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет изучены недостаточно, поэтому препарат не следует назначать данной возрастной категории пациентов.

Передозировка.

Во время клинических исследований с участием здоровых добровольцев однократная доза ситаглиптина 800 мг в целом хорошо переносилась. В одном из исследований при применении ситаглиптина в дозе 800 мг в сутки отмечались минимальные изменения интервала QTc, которые не считаются клинически значимыми. Применение дозы свыше 800 мг в сутки не изучалось.

В случае передозировки необходимы стандартные поддерживающие мероприятия: удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, мониторинг показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, а также поддерживающая терапия при необходимости.

Ситаглиптин слабо подвергается диализу. В ходе клинических исследований только 13,5 % дозы выводилось из организма в течение 3–4-часового сеанса диализа. Пролонгированный диализ может быть назначен при клинической необходимости. Данных об эффективности выведения ситаглиптина путем перитонеального диализа нет.

Побочные реакции.

Сообщалось о серьезных побочных реакциях, включая панкреатит и аллергические реакции. Сообщалось о гипогликемии при применении препарата в комбинации с сульфанилмочевиной (4,7–13,8 %) и инсулином (9,6 %) (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции приведены по классам систем органов и абсолютной частоте (см. таблицу 3). Частота возникновения определена как очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Таблица 3.

Частота возникновения побочных реакций определена на основании результатов плацебо-контролируемых клинических исследований и послерегистрационного наблюдения.

Побочная реакция	Частота возникновения побочных реакций
Со стороны иммунной системы
реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции*,†	частота неизвестна
Нарушения метаболизма
гипогликемия†	часто
Со стороны нервной системы
головная боль	часто
головокружение	редко
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения
интерстициальное заболевание легких*	частота неизвестна
Со стороны желудочно-кишечного тракта
запор	редко
рвота*	частота неизвестна
острый панкреатит*,†,‡	частота неизвестна
летальный и нелетальный геморрагический и некротический панкреатит*,†	частота неизвестна
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
зуд*	редко
ангионевротический отек*,†	частота неизвестна
высыпания*,†	частота неизвестна
крапивница*,†	частота неизвестна
кожный васкулит*,†	частота неизвестна
экзфолиативные состояния кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона*,†	частота неизвестна
буллёзный пемфигоид*	частота неизвестна
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
артралгия*	частота неизвестна
миалгия*	частота неизвестна
боль в спине*	частота неизвестна
артропатия*	частота неизвестна
Со стороны почек и мочевыводящей системы
ухудшение функции почек*	частота неизвестна
острая почечная недостаточность*	частота неизвестна

*Побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового наблюдения.

†См. раздел «Особенности применения».

‡См. ниже «Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS».

Описание отдельных побочных реакций

Нижеуказанные побочные реакции, независимо от причинно-следственной связи с применением препарата, наблюдались как минимум в 5 % случаев применения препарата пациентами, а также чаще: инфекции верхних дыхательных путей и назофарингит. Кроме того, редко сообщали об остеоартрите и боли в конечностях (на 0,5 % больше у лиц, принимавших ситаглиптин, по сравнению с контрольной группой).

Некоторые побочные реакции чаще наблюдались при комбинированном применении ситаглиптина с другими антидиабетическими лекарственными средствами, чем при монотерапии ситаглиптином:

• гипогликемия (очень часто) — в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином;
• грипп (часто) — с инсулином (с метформином или без);
• тошнота или рвота (часто) — с метформином;
• метеоризм (часто) — с метформином или пиоглитазоном;
• запор (часто) — в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином;
• периферический отек (часто) — с пиоглитазоном или в комбинации пиоглитазона с метформином;
• сонливость и диарея (редко) — с метформином;
• сухость во рту (редко) — с инсулином (с метформином или без).

Исследование сердечно-сосудистой безопасности TECOS.

Исследование сердечно-сосудистой безопасности ситаглиптина TECOS охватывало 7332 пациента, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг один раз в сутки (или 50 мг один раз в сутки, если расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) была ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м²), и 7339 пациентов, получавших плацебо, в популяции всех пациентов, начавших получать лечение. Оба препарата добавлялись к базисной терапии в соответствии с региональными стандартами и с учетом уровней HbA1c и факторов риска для сердечно-сосудистой системы. В исследование было включено в общей сложности 2004 пациента в возрасте ≥ 75 лет (970 получали ситаглиптин и 1034 — плацебо). Общая частота серьезных побочных реакций у пациентов, получавших ситаглиптин, была схожа с таковой у пациентов, получавших плацебо.

В популяции всех пациентов, начавших получать лечение, среди пациентов, получавших инсулин и/или сульфонилмочевину, на первом обследовании частота эпизодов тяжелой гипогликемии составляла 2,7 % у пациентов, получавших ситаглиптин, и 2,5 % у пациентов, получавших плацебо. Среди пациентов, не получавших инсулин и/или сульфонилмочевину, на первом обследовании частота эпизодов тяжелой гипогликемии составляла 1,0 % у пациентов, получавших ситаглиптин, и 0,7 % в группе плацебо.

Срок годности. 2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере. По 3 или 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АО «Фармак».

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.