Siophor® XR 1000

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DOCEL® XR 1000 (DOCEL® XR 1000)

Skład:

substancja czynna: metforminy hydrochloride (metformin hydrochloride);

1 tabletka o przedłużonym działaniu zawiera 1000 mg metforminy hydrochloride;

substancje pomocnicze: magnezu stearynian, krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, sodowa karboksymetyloceluloza,

hipromeloza (typ lepkości – 100 000 mPa·s, typ podstawienia – 2208), woda oczyszczona.

Postać leku. Tabletki o przedłużonym działaniu.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki o kształcie owalnym, od białego do niemal białego koloru, z tłoczonym oznaczeniem „SR 1000” po jednej stronie i gładkie z drugiej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki hipoglikemiczne inne niż insulina. Biguanidy.

Kod ATX A10BA02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Metformina to biguanid o działaniu antyhiperglikemicznym. Obniża poziom glukozy we krwi zarówno na czczo, jak i po przyjęciu pokarmu. Nie stymuluje sekrecji insuliny i nie wykazuje hipoglikemicznego działania pośrednictwem tego mechanizmu.

Metformina działa trzema drogami:

• prowadzi do zmniejszenia produkcji glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;
• poprawia wrażliwość na insulinę w mięśniach, co prowadzi do poprawy poboru i wykorzystania glukozy w obwodzie;
• opóźnia wchłanianie glukozy w przewodzie pokarmowym.

Chlorek metforminy stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu, wpływając na glikogensyntazę. Zwiększa zdolność transportową wszystkich znanych typów błonowych przenośników glukozy (GLUT).

Właściwości farmakodynamiczne

Badania kliniczne wykazały, że głównym działaniem metforminy, poza hipoglikemicznym, jest stabilizacja lub niewielka utrata masy ciała.

Niezależnie od działania na glikemię, tabletki metforminy z natychmiastowym uwalnianiem wykazują pozytywny wpływ na metabolizm lipidów. Ten efekt został potwierdzony w kontrolowanych, średnio- lub długoterminowych badaniach klinicznych przy zastosowaniu dawek terapeutycznych: tabletki metforminy z natychmiastowym uwalnianiem obniżają stężenie cholesterolu całkowitego, lipoprotein o niskiej gęstości oraz trójglicerydów. Podobny efekt nie był obserwowany po zastosowaniu tabletek o przedłużonym działaniu, prawdopodobnie ze względu na przyjmowanie leku wieczorem. W związku z tym może również występować wzrost stężenia trójglicerydów.

Skuteczność kliniczna

Odpowiedzialność za zmniejszenie ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2

Program zapobiegania cukrzycy (DPP) u dorosłych był wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym, w którym oceniano skuteczność aktywnego trybu życia lub zastosowania metforminy w zapobieganiu lub opóźnianiu rozwoju cukrzycy typu 2. Kryteriami włączenia były: wiek ≥ 25 lat, wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² dla Amerykanów pochodzenia azjatyckiego) oraz zaburzona tolerancja glukozy plus poziom glukozy na czczo 95–125 mg/dl (lub ≤ 125 mg/dl dla Indian Amerykańskich). Pacjentom przydzielono aktywny tryb życia, 2×850 mg metforminy plus standardowe zmiany trybu życia lub placebo plus standardowe zmiany trybu życia.

Średnie wartości wyjściowe dla uczestników DPP (n = 3234, 2,8 roku): wiek 50,6±10,7 roku, poziom glukozy we krwi na czczo 106,5±8,3 mg/dl, poziom glukozy we krwi po dwugodzinnym teście doustnego obciążenia glukozą 164,6±17,0 mg/dl oraz BMI 34,0±6,7 kg/m². Wprowadzenie aktywnego trybu życia oraz zastosowanie metforminy może zmniejszyć ryzyko rozwoju cukrzycy w porównaniu z placebo odpowiednio o 58 % (95 % CI 48-66 %) oraz o 31 % (95 % CI 17-43%).

Korzyść z wprowadzenia zmian trybu życia była większa niż z zastosowaniem metforminy u pacjentów starszych.

Pacjenci, którzy najbardziej skorzystali z leczenia metforminą, byli w wieku powyżej 45 lat, z BMI ≥ 35 kg/m², z wyjściowym poziomem glukozy po 2 godzinach w zakresie 9,6-11,0 mmol/l, wyjściowym HbA1c ≥ 6,0 % lub z wywiadem cukrzycy ciężarnych.

Aby zapobiec pojedynczemu przypadkowi rozwoju cukrzycy w ciągu trzech lat w grupie pacjentów DPP, należało leczyć 6,9 pacjentów w grupie aktywnego trybu życia i 13,9 pacjentów w grupie metforminy. Punkt osiągnięcia skumulowanej częstości wystąpienia cukrzycy na poziomie 50 % został opóźniony o około trzy lata w grupie metforminy w porównaniu z placebo.

Badanie oceny wyników programu zapobiegania cukrzycy (DPPOS) to długoterminowa obserwacja DPP, obejmująca ponad 87 % początkowych uczestników DPP w celu dalszej długoterminowej obserwacji.

Wśród uczestników DPPOS (n = 2776), skumulowana częstość wystąpienia cukrzycy w 15. roku wynosiła 62 % w grupie placebo, 56 % – w grupie metforminy oraz 55 % – w grupie aktywnego trybu życia. Ogólne współczynniki wynosiły odpowiednio 7,0, 5,7 i 5,2 przypadki cukrzycy na 100 pacjentów-roku w grupach placebo, metforminy i aktywnego trybu życia. W porównaniu z grupą placebo ryzyko cukrzycy w grupie metforminy było zmniejszone o 18 % (współczynnik ryzyka (HR) 0,82, 95 % CI 0,72-0,93; p = 0,001) oraz o 27 % (HR 0,73, 95 % CI 0,65-0,83; p < 0,0001) w grupie aktywnego trybu życia. W odniesieniu do skumulowanego punktu końcowego mikrokrążenia – niewydolności nerek, retinopatii i neuropatii – wyniki nie różniły się istotnie między grupami, ale u uczestników, u których nie rozwinęła się cukrzyca w trakcie DPP/DPPOS, częstość powikłań mikronaczyniowych była o 28 % niższa niż u tych, u których cukrzyca się rozwinęła (HR 0,72, 95 % CI 0,63-0,83; p < 0,0001). Brak danych porównawczych dotyczących wpływu metforminy na powikłania makronaczyniowe u pacjentów z zaburzoną tolerancją glukozy (IGT) i/lub zaburzonym poziomem glukozy na czczo (IFG) i/lub podwyższonym HbA1c.

Opublikowane czynniki ryzyka cukrzycy typu 2 to: pochodzenie mongolskie lub negroidalne, wiek powyżej 40 lat, dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, otyłość lub nadmierna masa ciała, wiek, wywiad rodzinny (pierwszego stopnia pokrewieństwa z osobą choryą na cukrzycę), cukrzyca ciężarnych w wywiadzie oraz zespół policystycznych jajników (PCOS).

Leczenie cukrzycy typu 2

W ramach prospektywnego badania randomizowanego (UKPDS) stwierdzono korzyści głębszej kontroli poziomu glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 2 z nadmierną masą ciała, którzy otrzymywali chlorek metforminy z natychmiastowym uwalnianiem jako terapię pierwszego rzutu po niepowodzeniu diety. Analiza wyników pacjentów z nadmierną masą ciała, którzy otrzymywali chlorek metforminy po niepowodzeniu diety, wykazała:

• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka wystąpienia dowolnego powikłania związanego z cukrzycą w grupie chlorku metforminy (29,8 przypadków/1000 pacjentów-roku) w porównaniu z grupą dietą (43,3 przypadków/1000 pacjentów-roku), p = 0,0023, oraz w porównaniu z grupami terapii skojarzonej z sulfonilomoczniną i monoterapii insuliną (40,1 przypadków/1000 pacjentów-roku), p = 0,0034;
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka śmierci związanej z cukrzycą: chlorek metforminy 7,5 przypadków/1000 pacjentów-roku, tylko dieta – 12,7 przypadków/1000 pacjentów-roku (p = 0,017);
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka ogólnej śmiertelności: w grupie chlorku metforminy 13,5 przypadków/1000 pacjentów-roku w porównaniu z 20,6 przypadków/1000 pacjentów-roku (p = 0,011) w grupie dietą oraz w porównaniu z grupą terapii skojarzonej z sulfonilomoczniną i monoterapii insuliną – 18,9 przypadków/1000 pacjentów-roku (p = 0,021);
• istotne zmniejszenie absolutnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: chlorek metforminy 11 przypadków/1000 pacjentów-roku, tylko dieta – 18 przypadków/1000 pacjentów-roku (p = 0,01).

Dla chlorku metforminy stosowanego jako terapia drugiego rzutu, w połączeniu z sulfonilomoczniną, przewaga co do wyników klinicznych nie została wykazana.

W cukrzycy typu 1 kombinacja chlorku metforminy i insuliny była stosowana u pojedynczych pacjentów, ale kliniczna przewaga tej kombinacji nie została oficjalnie potwierdzona.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu 1 tabletki leku Siophor® XR 1000 pacjentom po posiłku i na czczo maksymalne stężenie osoczowe wynosi 1214 ng/ml i osiągane jest średnio po 5 godzinach (od 4 do 10 godzin).

Maksymalne stężenie (Cmax) i pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) leku Siophor® XR 1000 są bioekwiwalentne dawce 1000 mg leku Siophor® XR 500 u zdrowych ochotników zarówno po posiłku, jak i na czczo.

Bioekwiwalentny lek ma następujące właściwości.

W stanie równowagi, tak jak przy stosowaniu tabletek z natychmiastowym uwalnianiem, maksymalne stężenie (Cmax) i AUC wzrastają nieproporcjonalnie do podanej dawki doustnej. AUC po jednorazowym podaniu doustnym 2000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek z przedłużonym uwalnianiem jest podobne do AUC obserwowanego po podaniu 1000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek z natychmiastowym uwalnianiem 2 razy dziennie.

Wahania Cmax i AUC u poszczególnych pacjentów przy stosowaniu tabletek chlorku metforminy z przedłużonym uwalnianiem są porównywalne z wahaniami obserwowanymi przy stosowaniu tabletek chlorku metforminy z natychmiastowym uwalnianiem.

Po podaniu tabletek z przedłużonym uwalnianiem 1000 mg po posiłku zaobserwowano wzrost AUC o 77 % (Cmax wzrosło o 26 % i Tmax wydłużone o 1 godzinę).

Wchłanianie chlorku metforminy z tabletek z przedłużonym uwalnianiem nie zmienia się w zależności od składu posiłku. Nie obserwuje się kumulacji po wielokrotnym podawaniu do 2000 mg chlorku metforminy w postaci tabletek z przedłużonym uwalnianiem.

Rozkład

Łączenie z białkami osocza jest nieznaczne. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu i osiągane jest mniej więcej w tym samym czasie. Erytrocyty prawdopodobnie stanowią drugą komorę rozkładu. Średni objętość rozkładu (Vd) waha się w granicach 63–276 l.

Metabolizm

Metformina wydzielana jest w niezmienionej postaci z moczem. Nie wykryto metabolitów u ludzi.

Wydalanie

Clearance nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min. Wskazuje to, że metformina wydzielana jest poprzez filtrację kłębuszkową i sekrecję kanalikową. Po doustnym podaniu dawki okres półtrwania wynosi około 6,5 godziny. Przy zaburzeniu funkcji nerek clearance nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do clearance kreatyniny, w związku z czym okres półtrwania wydłuża się, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu krwi.

Grupy specjalne pacjentów

Niewydolność nerek

Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanym stopniem niewydolności nerek, dlatego niemożliwe jest dokładne oszacowanie ekspozycji systemowej na metforminę w tej grupie pacjentów w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. W związku z tym konieczna jest korekta dawki zgodnie z efektywnością kliniczną/przeciwskazaniami (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dane dokliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Dane dokliniczne nie wykazały specyficznych zagrożeń dla człowieka na podstawie tradycyjnych badań farmakologicznej bezpieczeństwa, toksyczności wielokrotnych dawek, genotoksyczności, potencjału kancerogennego oraz toksyczności dla funkcji rozrodczych.

Dane kliniczne.

Wskazania.

• Obniżenie ryzyka lub opóźnienie początku cukrzycy typu 2 u dorosłych pacjentów z nadmierną masą ciała i z NTG* i/lub NGN* i/lub podwyższonym stężeniem HbA1c, którzy mają:
  • wysokie ryzyko rozwoju jawnej (manifestacyjnej) cukrzycy typu 2 (patrz sekcja „Farmakodynamika”);
  • postępujące zaburzenia gospodarki węglowodanowej pomimo modyfikacji aktywnego trybu życia przez okres od 3 do 6 miesięcy.

Leczenie lekiem Siophor® XR 1000 powinno opierać się na ocenie ryzyka, obejmującej odpowiednie środki kontroli glikemii oraz oznaki wysokiego ryzyka ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Równolegle z rozpoczęciem stosowania metforminy należy kontynuować zmiany trybu życia, z wyjątkiem przypadków, gdy pacjent z przyczyn medycznych nie jest w stanie wprowadzić takich zmian.

*NTG: Niepełna tolerancja glukozy; NGN: Niepełna glikemia na czczo.

• Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, szczególnie u pacjentów z nadmierną masą ciała, gdy dieta i aktywność fizyczna nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

Lek Siophor® XR 1000 można stosować jako monoterapię lub w połączeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub w połączeniu z insuliną.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na metforminę lub którykolwiek inny składnik leku;
• każdy rodzaj ostrego kwasicy metabolicznej (np. kwasica mleczanowa, kwasica ketonowa cukrzycowa);
• przedkomę cukrzycową;
• niewydolność nerek ciężkiego stopnia (szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR)

< 30 ml/min);

• stan ostry towarzyszący ryzykiem zaburzeń funkcji nerek: odwodnienie organizmu, ciężkie infekcje, wstrząs;
• choroby mogące prowadzić do rozwoju hipoksji tkanek (szczególnie ostre choroby lub zaostrzenie przewlekłej choroby): niewydolność serca w stanie dekompensacji, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs;
• niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Połączenia, których nie zaleca się stosować

Alkohol

Intoksycja alkoholem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodówki lub stosowania niskokalorycznej diety, a także przy niewydolności wątroby.

Substancje kontrastowe zawierające jod

Pacjenci powinni przerwać stosowanie metforminy przed lub w trakcie badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po badaniu, pod warunkiem uzyskania normalnego wyniku funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Połączenia, które należy stosować z ostrożnością

Niektóre leki, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), antagoniści receptora angiotensyny II oraz diuretyki, szczególnie diuretyki pętlowe, mogą negatywnie wpływać na funkcję nerek, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Na początku leczenia wymienionymi lekami lub ich stosowania w połączeniu z metforminą należy dokładnie monitorować funkcję nerek.

Leki działające hiperglikemicznie (glikokortykosteroidy o działaniu ogólnym i miejscowym, sympatykomimetyki)

Należy częściej kontrolować poziom glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia. Podczas i po zakończeniu takiej terapii skojarzonej należy dostosować dawkę leku Siophor® XR 1000.

Transportery kationów organicznych (OCT)

Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2.

Równoczesne stosowanie metforminy z:

• inhibitorami OCT1 (np. werapamilem) może zmniejszyć skuteczność metforminy;
• induktorami OCT1 (np. ryfampicyną) może zwiększyć wchłanianie przewodu pokarmowego i skuteczność metforminy;

− inhibitorami OCT2 (np. cyklotydyną, dolutegrawirem, ranolazyną, trimetoprimem, wandetanibem, izawukonazolem) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki, co prowadzi do wzrostu stężenia metforminy w osoczu krwi;

• inhibitorami obu OCT1 i OCT2 (np. kryzotynibem, olaparibem) może wpływać na skuteczność i wydalanie metforminy przez nerki.

Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy równoczesnym stosowaniu tych leków z metforminą, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek, ponieważ stężenie metforminy w osoczu krwi może wzrosnąć. W razie potrzeby należy rozważyć możliwość dostosowania dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktorzy OCT mogą wpływać na skuteczność metforminy.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zakwaszenie mlecznicze

Zakwaszenie mlecznicze to bardzo rzadkie, ale poważne powikłanie metaboliczne, najczęściej występujące w przebiegu ostrego uszkodzenia funkcji nerek, choroby sercowo-płucnej lub sepsy. W przypadku ostrego uszkodzenia nerek dochodzi do gromadzenia się metforminy, co zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej.

W przypadku odwodnienia (silna biegunka lub wymioty, gorączka lub ograniczenie przyjmowania płynów) zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania metforminy i skonsultowanie się z lekarzem.

W przypadku stosowania metforminy należy zachować ostrożność przy wprowadzaniu leków, które mogą ostro pogorszyć funkcję nerek (np. leki przeciwnadciśnieniowe, diuretyki i leki przeciwwąpcowe). Inne czynniki ryzyka rozwoju kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, niedostatecznie kontrolowana cukrzyca, stan ketonowy, długotrwałe głodzenie oraz wszelkie stany związane z hipoksją, a także jednoczesne stosowanie leków, które mogą prowadzić do rozwoju kwasicy mleczanowej (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjentów i/lub osoby opiekujące się nimi należy poinformować o ryzyku rozwoju kwasicy mleczanowej. Typowymi objawami kwasicy mleczanowej są duszność kwasowa, ból brzucha, skurcze mięśni, osłabienie i hipotermia, a następnie możliwe jest rozwoju śpiączki. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów sugerujących kwasicę mleczanową pacjent powinien natychmiast przerwać stosowanie metforminy i skontaktować się z lekarzem.

Wyniki badań diagnostycznych: obniżenie pH krwi (< 7,35), podwyższenie stężenia mleczanu w surowicy (> 5 mmol/l), zwiększenie przerwy anionowej oraz stosunku mleczan/pyruwat.

Pacjenci z rozpoznanymi lub podejrzanymi chorobami mitochondrialnymi

Pacjentom z rozpoznanymi chorobami mitochondrialnymi, takimi jak mitochondrialna encefalopatia z kwasicą mleczanową i epizodami przypominającymi udar (zespołu MELAS (mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes)) oraz mitochondrialnie dziedziczona cukrzyca i głuchota (maternal inherited diabetes and deafness (MIDD)), nie zaleca się stosowania metforminy ze względu na ryzyko nasilenia kwasicy mleczanowej i powikłań neurologicznych, które mogą pogorszyć przebieg choroby.

W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na zespół MELAS lub MIDD, leczenie metforminą należy natychmiast przerwać i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną.

Niewydolność nerek

Szybkość klirensu kreatyniny (eGFR) należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia i regularnie po jego rozpoczęciu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Stosowanie metforminy jest przeciwwskazane u pacjentów z eGFR < 30 ml/min i należy je tymczasowo przerwać w przypadku chorób wpływających na funkcję nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Funkcja serca

Pacjenci z niewydolnością serca są narażeni na większe ryzyko rozwoju hipoksji i niewydolności nerek. Pacjentom ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca można stosować metforminę przy regularnym monitorowaniu funkcji serca i nerek. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Ze względu na ograniczone dane dotyczące terapeutycznej skuteczności w zmniejszaniu ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 lub opóźnienia jej rozwoju u pacjentów powyżej 75 roku życia, nie zaleca się przepisywania metforminy tej grupie pacjentów.

Środki kontrastowe zawierające jod

Wewnątrznaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może spowodować nefropatię indukowaną środkiem kontrastowym, co prowadzi do gromadzenia się metforminy i zwiększa ryzyko rozwoju kwasicy mleczanowej. Stosowanie metforminy należy przerwać przed lub w trakcie badania i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach od badania oraz dopiero po ponownej ocenie i uzyskaniu normalnych wyników funkcji nerek (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zabiegi chirurgiczne

Należy przerwać stosowanie metforminy w trakcie zabiegów chirurgicznych wykonywanych pod znieczuleniem ogólnym, znieczuleniem podpajęczynówkowym lub znieczuleniem zewnątrzoponowym i wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach od operacji lub przywróceniu żywienia doustnego oraz dopiero po ocenie i uzyskaniu normalnych wyników funkcji nerek.

Inne środki ostrożności

Pacjenci powinni przestrzegać diety z równomiernym spożyciem węglowodanów w ciągu dnia. Pacjenci z nadmierną masą ciała powinni nadal przestrzegać diety o obniżonej kaloryczności. Należy regularnie kontrolować laboratoryjne parametry stężenia glukozy we krwi.

Metformina może obniżać poziom witaminy B12 w surowicy krwi. Ryzyko niskiego poziomu witaminy B12 wzrasta wraz ze wzrostem dawki metforminy, długością leczenia i/lub u pacjentów z czynnikami ryzyka związanymi z niedoborem witaminy B12. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B12 (np. anemia lub neuropatia) należy kontrolować poziom witaminy B12 w surowicy krwi. Pacjentom z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B12 może być konieczna okresowa kontrola poziomu witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest dobrze tolerowane i nie ma przeciwwskazań, a odpowiednie leczenie korygujące niedobór witaminy B12 należy podawać zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi.

Monoterapia metforminą nie powoduje hipoglikemii, jednak należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu metforminy z insulina lub innymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi (np. pochodnymi sulfoniliomocznika lub meglitynidami). Możliwe jest obecność fragmentów otoczki tabletek w stolcu. Jest to zjawisko normalne i nie ma znaczenia klinicznego.

Lek ten zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, tj. jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Niekontrolowana hiperglikemia w okresie przedciążowym i w trakcie ciąży wiąże się z zwiększonego ryzykiem wad wrodzonych, poronień, nadciśnienia tętniczego spowodowanego ciążą, pre-eklampsji i śmiertelności okołoporodowej. Ważne jest utrzymywanie stężenia glukozy we krwi jak najbliżej normy przez cały okres ciąży, aby zmniejszyć ryzyko niekorzystnych skutków hiperglikemii dla matki i dziecka.

Metformina przenika przez łożysko, osiągając stężenie porównywalne z poziomem w organizmie matki.

Duża liczba danych dotyczących ciężarnych kobiet (ponad 1000 wyników oddziaływania) z badań kohortowych opartych na rejestrach oraz opublikowanych danych (metaanalizy, badania kliniczne i rejestry) wskazuje na brak zwiększonego ryzyka wad wrodzonych lub toksyczności dla płodu/dziecka noworodkowego po narażeniu na metforminę w okresie przedciążowym i/lub w trakcie ciąży.

Dane dotyczące wpływu metforminy na długoterminowe wyniki masy ciała dzieci narażonych na działanie leku w okresie wewnątrzmacicznym są ograniczone i niejednoznaczne. Wydaje się, że metformina nie wpływa na rozwój ruchowy i społeczny dzieci do 4 roku życia, które były narażone na działanie leku w okresie ciąży, choć dane dotyczące długoterminowych skutków są ograniczone.

W przypadku klinicznej potrzeby stosowanie metforminy można rozważyć w okresie ciąży i przedciążowym jako uzupełnienie lub alternatywę dla insuliny.

Karmienie piersią

Metformina wydostaje się do mleka matki, jednak u noworodków/niemowląt karmionych piersią nie obserwowano działań niepożądanych. Niemniej jednak, ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku, karmienie piersią nie jest zalecane w trakcie terapii metforminą. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią należy podejmować z uwzględnieniem korzyści wynikających z karmienia piersią oraz potencjalnego ryzyka działań niepożądanych dla dziecka.

Plodność

Metformina nie wpływała na płodność u zwierząt przy dawce 600 mg/kg/dzień, co jest niemal 3-krotnie wyższe niż maksymalna zalecana dawka dzienna dla człowieka, obliczona na podstawie powierzchni ciała.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Lek Siophor® XR 1000 nie wpływa na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń, ponieważ monoterapia tym lekiem nie powoduje hipoglikemii.

Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu metforminy w połączeniu z innymi lekami hipoglikemizującymi (pochodne sulfoniliomocznika, insulina, meglitynidy) ze względu na ryzyko rozwoju hipoglikemii.

Sposób stosowania i dawki

Sposób stosowania

Tabletki należy połykać całkowicie, popijając wodą. Nie należy ich żuć ani kruszyć.

Dorośli pacjenci z prawidłową funkcją nerek (GFR ≥ 90 ml/min)

Zmniejszenie ryzyka lub opóźnienie wystąpienia cukrzycy typu 2

Metformyna powinna być stosowana tylko wtedy, gdy zmiany stylu życia w ciągu 3–6 miesięcy nie zapewniają odpowiedniego kontroli glikemii.

• Leczenie należy rozpocząć od jednej tabletki leku Siophor® XR 500 raz dziennie podczas posiłku wieczornego.
• Po 10–15 dniach prowadzonego leczenia dawkę należy skorygować zgodnie z wynikami pomiarów poziomu glukozy we krwi (wartości OGTT (doustny test tolerancji glukozy) i/lub stężenie glukozy we krwi na czczo i/lub HbA1c powinny być w normie). Powolne zwiększanie dawki może poprawić tolerancję ze strony przewodu pokarmowego. Maksymalna zalecana dawka leku Siophor® XR 1000 wynosi 2 tabletki (2000 mg) raz dziennie podczas posiłku wieczornego.
• Zaleca się regularne monitorowanie (co 3–6 miesięcy) statusu glikemii (wartości OGTT i/lub stężenia glukozy we krwi na czczo, i/lub HbA1c), a także czynników ryzyka w celu podjęcia decyzji o konieczności kontynuacji, zmiany lub przerwania leczenia.
• Należy również ponownie ocenić leczenie, jeśli pacjent w późniejszym czasie wprowadzi poprawę odżywiania i/lub aktywności fizycznej lub jeśli zmiany stanu zdrowia pacjenta pozwalają na zmianę stylu życia.

Monoterapia lub terapia łączna w połączeniu z innymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi

Lek Siophor® XR 1000 stosować raz dziennie podczas posiłku wieczornego. Maksymalna zalecana dawka wynosi 2 tabletki dziennie.

Lek Siophor® XR 1000 stosować jako terapię wspomagającą u pacjentów, którzy wcześniej leczono chlorowodorkiem metformyny w dawce 1000 mg lub 2000 mg. Podczas przejścia całkowita dawka dobową leku Siophor® XR 1000 powinna być równoważna obecnej dobowej dawce chlorowodorku metformyny.

Pacjentom leczonym chlorowodorkiem metformyny w dawce powyżej 2000 mg dziennie nie zaleca się przejścia na terapię lekiem Siophor® XR 1000.

Pacjentom leczonym lekiem Siophor® XR 1000 nie należy przekraczać dawki 2000 mg dziennie.

U pacjentów rozpoczynających leczenie, początkowa dawka leku Siophor® XR zwykle wynosi 500 mg raz dziennie podczas posiłku wieczornego. Po 10–15 dniach prowadzonego leczenia dawkę należy skorygować zgodnie z wynikami pomiarów poziomu glukozy we krwi. Powolne zwiększanie dawki sprzyja zmniejszeniu działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Jeśli wymaganego poziomu glikemii nie można osiągnąć przy stosowaniu leku Siophor® XR 1000 w maksymalnej dawce 2000 mg podawanej raz dziennie, dawkę tę można podzielić na dwa przyjęcia dziennie (raz rano i raz wieczorem, podczas posiłków).

W przypadku gdy wymagany poziom glikemii nadal nie jest osiągany, można stosować Siophor®, tabletki powlekane, w maksymalnej zalecanej dawce 3000 mg dziennie.

Podczas przejścia z terapii innym lekiem przeciwcukrzycowym na lek Siophor® XR 1000 dawkę należy stopniowo zwiększać, rozpoczynając od leku Siophor® XR 500.

Terapia łączna z insuliną

W celu osiągnięcia lepszego kontroli poziomu glukozy we krwi metformynę i insulinę można stosować w ramach terapii skojarzonej. Zwykle początkowa dawka leku Siophor® XR wynosi 500 mg raz dziennie podczas posiłku wieczornego, a następnie dawkę insuliny należy dobrać zgodnie z wynikami pomiarów poziomu glukozy we krwi.

Lek Siophor® XR 1000 można stosować po odpowiednim dobowaniu dawki leku.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku możliwe jest zaburzenie funkcji nerek, dlatego dawkę metformyny należy dobrać na podstawie oceny czynności nerek, którą należy przeprowadzać regularnie (patrz rozdział „Szczególne wskazania stosowania”).

Korzyści w zakresie zmniejszenia ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2 lub opóźnienia jej początku nie zostały potwierdzone u pacjentów w wieku powyżej 75 lat (patrz rozdział „Farmakodynamika”), dlatego nie zaleca się stosowania metformyny tym pacjentom (patrz rozdział „Szczególne wskazania stosowania”).

Niewydolność nerek

GFR należy ocenić przed rozpoczęciem stosowania leków zawierających metformynę oraz po rozpoczęciu leczenia co najmniej raz do roku. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem dalszego postępowania niewydolności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku należy przeprowadzać dokładne monitorowanie czynności nerek jak najczęściej, np. co 3–6 miesięcy.

Dzieci.

Lek nie powinien być stosowany u dzieci ze względu na brak danych klinicznych dotyczących tej grupy wiekowej pacjentów.

Przedawkowanie.

W przypadku stosowania leku w dawce 85 g nie obserwowano rozwoju hipoglikemii. Jednak w tym przypadku obserwowano rozwój kwasicy mleczanowej. Znaczne przekroczenie dawki metforminy lub współistniejące czynniki ryzyka mogą powodować wystąpienie kwasicy mleczanowej. Kwasica mleczanowa jest stanem nagłym. W przypadku rozwoju kwasicy mleczanowej należy natychmiast przerwać stosowanie leku Siophor® XR 1000 i niezwłocznie hospitalizować pacjenta. Najskuteczniejszą metodą usuwania mleczanu i metforminy z organizmu jest hemodializa.

Efekty uboczne.

Zgodnie z danymi z badań klinicznych po marketingu oraz kontrolowanych badań klinicznych efekty uboczne u pacjentów stosujących lek Siophor® XR 1000 były podobne pod względem rodzaju i nasilenia do efektów obserwowanych u pacjentów stosujących lek Siophor® (z natychmiastowym uwalnianiem substancji czynnej).

Najczęstsze efekty uboczne na początku leczenia to nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, brak apetytu. Objawy te w większości przypadków ustępują spontanicznie.

Efekty uboczne klasyfikuje się według częstości występowania na następujące kategorie:

bardzo często (> 1/10), często (> 1/100 i < 1/10), rzadko (> 1/1000 i < 1/100), bardzo rzadko (> 1/10000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000).

Zaburzenia metabolizmu

Często: niedobór/witamin B12 (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Bardzo rzadko: kwasica mleczanowa (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Często: zaburzenia węchu i smaku.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego

Bardzo często: zaburzenia ze strony układu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, brak apetytu. Najczęściej te efekty uboczne pojawiają się na początku leczenia i w większości przypadków ustępują spontanicznie. Aby zapobiec występowaniu efektów ubocznych ze strony układu pokarmowego, zaleca się powolne zwiększanie dawki leku.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego

Bardzo rzadko: pojedyncze doniesienia o zaburzeniach wskaźników czynności wątroby lub zapaleniu wątroby, które całkowicie ustępują po odstawieniu metformyny.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko: alergiczne reakcje skórne, w tym rumień, świąd, pokrzywka.

Informowanie o możliwych efektach ubocznych

Zgłaszanie możliwych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka podczas stosowania tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua lub na stronie internetowej firmy https://www.berlin-chemie.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Nie wymagane są specjalne warunki przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 15 tabletek w blistrze; po 2, 4 lub 8 blisterów w tece kartonowej.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

BERLIN-CHEMIE AG.

Miejsce położenia producenta oraz adres siedziby prowadzonej działalności.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Niemcy.

Wnioskodawca.

BERLIN-CHEMIE AG.

Miejsce położenia wnioskodawcy.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlin, Niemcy.