Siophor® XR 1000

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE SIOFOR® XR 1000 (SIOFOR® XR 1000)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di metformina (metformin hydrochloride);

Ogni compressa a rilascio prolungato contiene 1000 mg di cloridrato di metformina;

Eccipienti: stearato di magnesio, biossido di silicio colloidale anidro, carmellosa sodica,
idrossipropilmetilcellulosa (tipo di viscosità – 100 000 mPa·s, grado di sostituzione – 2208), acqua depurata.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma ovale, di colore da bianco a quasi bianco, con impresso «SR 1000» su un lato e liscie sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Ipoglicemizzanti, diversi dall'insulina. Biguanidi.

Codice ATC A10BA02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La metformina è una biguanide con effetto antiperglicemizzante. Riduce il livello di glucosio nel plasma sia a digiuno che dopo l'assunzione di cibo. Non stimola la secrezione di insulina e non determina un effetto ipoglicemizzante mediato da questo meccanismo.

La metformina agisce attraverso tre meccanismi:

• riduce la produzione di glucosio nel fegato inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi;
• migliora la sensibilità all'insulina nei muscoli, determinando un miglioramento dell'assorbimento e dell'utilizzo periferico del glucosio;
• ritarda l'assorbimento del glucosio nell'intestino.

Il cloridrato di metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno agendo sulla glicogeno sintetasi. Aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi noti di trasportatori di glucosio sulla membrana (GLUT).

Effetti farmacodinamici

Studi clinici hanno dimostrato che l'effetto principale della metformina, oltre a quello ipoglicemizzante, è la stabilizzazione o una lieve perdita di massa corporea.

Indipendentemente dal suo effetto sulla glicemia, le compresse di metformina a rilascio immediato mostrano un effetto positivo sul metabolismo dei lipidi. Questo effetto è stato dimostrato con dosi terapeutiche in studi clinici controllati di media o lunga durata: le compresse di metformina a rilascio immediato riducono i livelli di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità (LDL) e trigliceridi. Un effetto simile non è stato osservato con le compresse a rilascio prolungato, probabilmente a causa dell'assunzione serale del farmaco. Ciò può determinare un aumento dei livelli di trigliceridi.

Efficacia clinica

Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2

Il programma di prevenzione del diabete (DPP) negli adulti è stato uno studio clinico randomizzato, multicentrico e controllato, volto a valutare l'efficacia dell'adozione di uno stile di vita attivo o dell'assunzione di metformina nel prevenire o ritardare lo sviluppo del diabete mellito di tipo 2. I criteri di inclusione erano: età ≥ 25 anni, indice di massa corporea (IMC) ≥ 24 kg/m² (≥ 22 kg/m² per gli americani di origine asiatica) e alterata tolleranza al glucosio, con glicemia a digiuno compresa tra 95-125 mg/dl (oppure ≤ 125 mg/dl per gli indiani americani). Ai pazienti è stato assegnato uno stile di vita attivo, 2×850 mg di metformina più modifiche standard dello stile di vita oppure placebo più modifiche standard dello stile di vita.

Valori medi iniziali dei partecipanti al DPP (n = 3.234 per 2,8 anni): età 50,6±10,7 anni, glicemia plasmatica a digiuno 106,5±8,3 mg/dl, glicemia plasmatica due ore dopo carico orale di glucosio 164,6±17,0 mg/dl e IMC 34,0±6,7 kg/m². L'adozione di uno stile di vita attivo e l'assunzione di metformina possono ridurre il rischio di sviluppare il diabete mellito rispetto al placebo, rispettivamente del 58% (IC 95% 48-66%) e del 31% (IC 95% 17-43%).

Il vantaggio dello stile di vita attivo rispetto alla metformina è stato maggiore nei pazienti di età avanzata.

I pazienti che hanno tratto maggiore beneficio dal trattamento con metformina avevano un'età ≥ 45 anni, IMC ≥ 35 kg/m², glicemia basale a 2 ore di 9,6-11,0 mmol/l, HbA1c basale ≥ 6,0% oppure una storia di diabete gestazionale.

Per prevenire un caso di diabete mellito entro tre anni, nel gruppo DPP erano necessari 6,9 pazienti nel gruppo dello stile di vita attivo e 13,9 pazienti nel gruppo metformina. Il punto di raggiungimento della frequenza cumulativa del 50% di insorgenza del diabete è stato ritardato di circa tre anni nel gruppo metformina rispetto al placebo.

Lo studio di valutazione dei risultati del programma di prevenzione del diabete (DPPOS) è un follow-up a lungo termine del DPP, che include oltre l'87% dei pazienti iniziali del DPP per un ulteriore monitoraggio a lungo termine.

Tra i partecipanti al DPPOS (n = 2776), la frequenza cumulativa di insorgenza del diabete al quindicesimo anno è stata del 62% nel gruppo placebo, del 56% nel gruppo metformina e del 55% nel gruppo dello stile di vita attivo. I tassi complessivi sono stati di 7,0, 5,7 e 5,2 casi di diabete per 100 pazienti-anno nei gruppi placebo, metformina e stile di vita attivo, rispettivamente. Rispetto al gruppo placebo, il rischio di diabete è stato ridotto del 18% nel gruppo metformina (rischio relativo [RR] 0,82, IC 95% 0,72-0,93; p = 0,001) e del 27% nel gruppo dello stile di vita attivo (RR 0,73, IC 95% 0,65-0,83; p < 0,0001). Per quanto riguarda l'endpoint microcircolatorio cumulativo (nefropatia, retinopatia e neuropatia), i risultati non differivano significativamente tra i gruppi, ma nei partecipanti nei quali non si è sviluppato il diabete durante il DPP/DPPOS, la prevalenza di complicanze microvascolari è risultata inferiore del 28% rispetto a quelli nei quali il diabete si è sviluppato (RR 0,72, IC 95% 0,63-0,83; p < 0,0001). Non sono disponibili dati comparativi sull'effetto della metformina sulle complicanze macrovascolari nei pazienti con alterata tolleranza al glucosio (ATG) e/o alterata glicemia a digiuno (AGD) e/o HbA1c elevato.

I fattori di rischio pubblicati per il diabete di tipo 2 includono: origine mongoloide o negroida, età superiore a 40 anni, dislipidemia, ipertensione arteriosa, obesità o sovrappeso, età avanzata, anamnesi familiare (parenti di primo grado con diabete mellito), storia di diabete gestazionale e sindrome dell'ovaio policistico (PCOS).

Trattamento del diabete mellito di tipo 2

Uno studio prospettivo randomizzato (UKPDS) ha dimostrato il vantaggio di un controllo intensivo della glicemia nei pazienti con diabete di tipo 2 e sovrappeso, trattati con cloridrato di metformina a rilascio immediato come terapia di prima linea dopo l'inefficacia della dieta. L'analisi dei risultati nei pazienti con sovrappeso trattati con cloridrato di metformina dopo l'inefficacia della dieta ha mostrato:

• una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi complicanza correlata al diabete nel gruppo metformina (29,8 casi/1000 pazienti-anno) rispetto al gruppo dieta (43,3 casi/1000 pazienti-anno), p = 0,0023, e rispetto ai gruppi di terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia con insulina (40,1 casi/1000 pazienti-anno), p = 0,0034;
• una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità correlata al diabete: cloridrato di metformina 7,5 casi/1000 pazienti-anno, dieta 12,7 casi/1000 pazienti-anno (p = 0,017);
• una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità generale: nel gruppo cloridrato di metformina 13,5 casi/1000 pazienti-anno rispetto a 20,6 casi/1000 pazienti-anno nel gruppo dieta (p = 0,011), e rispetto al gruppo di terapia combinata con sulfonilurea e monoterapia con insulina: 18,9 casi/1000 pazienti-anno (p = 0,021);
• una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: cloridrato di metformina 11 casi/1000 pazienti-anno, dieta 18 casi/1000 pazienti-anno (p = 0,01).

Per il cloridrato di metformina utilizzato come terapia di seconda linea in combinazione con sulfonilurea, non è stato dimostrato alcun vantaggio clinico.

Nel diabete di tipo 1, la combinazione di cloridrato di metformina e insulina è stata utilizzata in singoli pazienti, ma il vantaggio clinico di questa combinazione non è stato ufficialmente dimostrato.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di 1 compressa di Siophor® XR 1000 a digiuno e dopo i pasti, la concentrazione plasmatica massima nei pazienti è di 1214 ng/ml, raggiunta mediamente dopo 5 ore (da 4 a 10 ore).

La concentrazione massima (Cmax) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del farmaco Siophor® XR 1000 sono bioequivalenti alla dose di 1000 mg di Siophor® XR 500 in volontari sani sia a digiuno che dopo i pasti.

Il farmaco bioequivalente presenta le seguenti proprietà.

A stato stazionario, come con le compresse a rilascio immediato, la concentrazione massima (Cmax) e l'AUC aumentano in modo non proporzionale alla dose orale somministrata. L'AUC dopo una singola dose orale di 2000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio prolungato è simile all'AUC osservata dopo l'assunzione di 1000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio immediato due volte al giorno.

Le fluttuazioni di Cmax e AUC nei singoli pazienti con compresse di cloridrato di metformina a rilascio prolungato sono paragonabili a quelle osservate con compresse a rilascio immediato.

Dopo l'assunzione di 1000 mg di compresse a rilascio prolungato dopo i pasti, è stata osservata un'aumento dell'AUC del 77% (Cmax aumentato del 26% e Tmax prolungato di 1 ora).

L'assorbimento del cloridrato di metformina dalle compresse a rilascio prolungato non è influenzato dalla composizione del pasto. Non si osserva cumulo con somministrazioni ripetute fino a 2000 mg di cloridrato di metformina in compresse a rilascio prolungato.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore alla concentrazione massima nel plasma ed è raggiunta approssimativamente nello stesso momento. I globuli rossi rappresentano probabilmente una seconda camera di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63-276 l.

Metabolismo

La metformina viene escreta invariata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione

La clearance renale della metformina è > 400 ml/min. Ciò indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, l'emivita è di circa 6,5 ore. In caso di compromissione della funzionalità renale, la clearance renale diminuisce proporzionalmente alla clearance della creatinina, determinando un aumento dell'emivita e conseguentemente un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

I dati disponibili nei pazienti con insufficienza renale moderata sono limitati; pertanto non è possibile valutare con precisione l'esposizione sistemica alla metformina in questo gruppo rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. È pertanto necessario un aggiustamento della dose in base all'efficacia clinica/tollerabilità (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici non hanno evidenziato pericoli specifici per l'uomo sulla base degli studi tradizionali di sicurezza farmacologica, tossicità da dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità sulla funzione riproduttiva.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2 in adulti con sovrappeso e con TGO* e/o GIP* e/o livelli elevati di HbA1c, che presentano:
  • alto rischio di sviluppare un diabete mellito di tipo 2 manifesto (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»);
  • alterazioni progressivamente peggioranti del metabolismo glucidico nonostante modifiche dello stile di vita attivo per un periodo da 3 a 6 mesi.

Il trattamento con Siophor® XR 1000 deve basarsi su una valutazione del rischio, comprendente adeguate misure di controllo glicemico e segni di alto rischio cardiovascolare.

Contemporaneamente all'inizio della terapia con metformina, devono essere mantenute le modifiche dello stile di vita, salvo nei casi in cui il paziente non sia in grado di effettuarle per motivi medici.

*TGO: Tolleranza glucidica alterata; GIP: Glicemia a digiuno alterata.

• Trattamento del diabete mellito di tipo 2 negli adulti, in particolare nei pazienti con sovrappeso, quando la sola dieta e l'esercizio fisico non assicurano un adeguato controllo glicemico.

Il medicinale Siophor® XR 1000 può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri antidiabetici orali, oppure in associazione con insulina.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metformino o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;

• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio, acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);

• precoma diabetico;

• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare [VFG] < 30 ml/min);

• condizioni acute che comportano rischio di alterazione della funzionalità renale: disidratazione, infezioni gravi, shock;

• malattie che possono portare a sviluppare ipossia tissutale (in particolare malattie acute o riacutizzazione di malattie croniche): scompenso cardiaco decompensato, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock;

• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Combinazioni sconsigliate

Alcol

L'intossicazione da alcol è associata a un aumento del rischio di acidosi lattica, in particolare in caso di digiuno o diete ipocaloriche, nonché in presenza di insufficienza epatica.

Mezzi di contrasto iodati

I pazienti devono interrompere l'assunzione di metformina prima o durante l'esame e riprenderla non prima di 48 ore dopo l'esame, a condizione che i test di funzionalità renale risultino normali (vedere i paragrafi «Modalità e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Combinazioni da utilizzare con cautela

Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici ad ansa, possono avere effetti negativi sulla funzionalità renale, aumentando così il rischio di acidosi lattica. All'inizio del trattamento con questi medicinali o quando vengono utilizzati in combinazione con metformina, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio della funzionalità renale.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticoidi a uso sistemico e topico, simpaticomimetici)

È necessario monitorare più frequentemente i livelli glicemici, in particolare all'inizio del trattamento. Durante e dopo l'interruzione di questa terapia concomitante, può rendersi necessaria una correzione della dose di Siophor® XR 1000.

Trasportatori di cationi organici (OCT)

Il metformino è substrato sia del trasportatore OCT1 che del trasportatore OCT2.

L'uso concomitante di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l'efficacia del metformino;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia del metformino;

− inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) possono ridurre l'eliminazione renale del metformino, determinando un aumento della concentrazione plasmatica del metformino;

• inibitori di entrambi OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) possono influire sull'efficacia e sull'eliminazione renale del metformino.

Pertanto, si raccomanda la massima cautela nell'uso concomitante di questi medicinali con metformina, in particolare nei pazienti con alterata funzionalità renale, poiché la concentrazione plasmatica di metformina potrebbe aumentare. Se necessario, si deve valutare la possibilità di aggiustare la dose di metformina, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influire sull'efficacia del metformino.

Caratteristiche particolari di impiego.

Acidosi lattica

L’acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di insufficienza renale acuta, malattie cardiopolmonari o sepsi. In caso di insufficienza renale acuta si verifica un accumulo di metformina, con conseguente aumento del rischio di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea intensa o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi), si raccomanda di sospendere temporaneamente l’assunzione di metformina e di rivolgersi immediatamente a un medico.

Nei pazienti che assumono metformina, si raccomanda cautela nell’iniziare il trattamento con farmaci che possono peggiorare acutamente la funzionalità renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo dell’acidosi lattica includono l’abuso di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito scarsamente controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l’uso concomitante di farmaci che possono indurre acidosi lattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o le persone che se ne prendono cura devono essere informati del rischio di sviluppare acidosi lattica. I sintomi tipici dell’acidosi lattica includono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; in seguito, può svilupparsi coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo sospetto di acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente l’assunzione di metformina e rivolgersi urgentemente al medico.

I risultati diagnostici degli esami di laboratorio includono riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento della concentrazione sierica di lattato (> 5 mmol/l), aumento dello spazio anionico e del rapporto lattato/piruvato.

Pazienti con malattie mitocondriali conclamate o sospette

L’uso di metformina non è raccomandato nei pazienti con malattie mitocondriali conclamate, come encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili a ictus (sindrome MELAS: mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes) e diabete e sordità ereditati per via materna (MIDD: maternal inherited diabetes and deafness), a causa del rischio di peggioramento dell’acidosi lattica e di complicanze neurologiche, che potrebbero aggravare l’andamento della malattia.

In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di sindrome MELAS o MIDD, il trattamento con metformina deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una rapida valutazione diagnostica.

Insufficienza renale

La clearance del filtrato glomerulare (eGFR) deve essere valutata prima dell’inizio del trattamento e regolarmente dopo (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). L’uso di metformina è controindicato nei pazienti con eGFR < 30 ml/min e deve essere temporaneamente sospeso in caso di malattie che alterano la funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca presentano un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere utilizzata con monitoraggio regolare della funzionalità cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta e instabile (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

A causa della limitata disponibilità di dati sull’efficacia terapeutica nel ridurre il rischio di sviluppare diabete mellito di tipo 2 o nel ritardarne l’insorgenza nei pazienti di età superiore a 75 anni, l’uso di metformina non è raccomandato in questa fascia di età.

Mezzi di contrasto iodati

L’impiego endovenoso di agenti di contrasto iodati può causare nefropatia da mezzo di contrasto, portando all’accumulo di metformina e aumentando il rischio di acidosi lattica. Nei pazienti, l’assunzione di metformina deve essere sospesa prima o durante l’esame e ripresa solo dopo almeno 48 ore dall’esame stesso e solo dopo una nuova valutazione con risultati normali della funzionalità renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici

È necessario sospendere l’assunzione di metformina durante interventi chirurgici eseguiti sotto anestesia generale, spinale o epidurale, e riprenderla non prima di 48 ore dopo l’intervento o dopo il ripristino dell’alimentazione orale, e solo dopo una valutazione con risultati normali della funzionalità renale.

Altre precauzioni

I pazienti devono seguire una dieta equilibrata con un apporto regolare di carboidrati durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario effettuare regolarmente il controllo dei parametri ematici della glicemia.

La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di carenza di vitamina B12 aumenta con l’aumentare della dose di metformina, della durata del trattamento e/o nei pazienti con fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetto di carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia), si raccomanda il monitoraggio del livello sierico di vitamina B12. Nei pazienti con fattori di rischio per la carenza di vitamina B12 potrebbe essere necessario un monitoraggio periodico della vitamina B12. Il trattamento con metformina può essere proseguito fintanto che viene tollerato e non sussistono controindicazioni, mentre la terapia correttiva per la carenza di vitamina B12 deve essere gestita in base alle attuali raccomandazioni cliniche.

La monoterapia con metformina non provoca ipoglicemia; tuttavia, è necessaria cautela quando la metformina viene utilizzata in associazione con insulina o altri ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi). Può essere presente la comparsa di frammenti della membrana della compressa nelle feci. Questo fenomeno è normale e non ha rilevanza clinica.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

L’iper-glicemia non controllata nella fase periconcezionale e durante la gravidanza è associata a un aumentato rischio di malformazioni congenite, perdita della gravidanza, ipertensione indotta dalla gravidanza, pre-eclampsia e mortalità perinatale. È importante mantenere i livelli di glucosio nel sangue il più vicino possibile alla normalità durante tutta la gravidanza, al fine di ridurre il rischio di esiti sfavorevoli dell’iper-glicemia per la madre e il feto.

La metformina attraversa la placenta raggiungendo livelli paragonabili a quelli materni.

Un ampio numero di dati provenienti da donne in gravidanza (oltre 1000 esiti di esposizione) derivanti da studi di coorte basati su registri e dati pubblicati (meta-analisi, studi clinici e registri) indica l’assenza di un aumento del rischio di malformazioni congenite o di tossicità fetale/neonatale dopo esposizione a metformina durante il periodo periconcezionale e/o durante la gravidanza.

I dati riguardo all’effetto della metformina sugli esiti a lungo termine del peso corporeo dei bambini esposti in utero sono limitati e non conclusivi. La metformina sembra non influenzare lo sviluppo motorio e sociale dei bambini fino all’età di 4 anni esposti durante la gravidanza, anche se i dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

In caso di necessità clinica, l’uso di metformina può essere preso in considerazione durante la gravidanza e il periodo periconcezionale come terapia aggiuntiva o alternativa all’insulina.

Periodo di allattamento

La metformina viene escreta nel latte materno, ma negli neonati/lattanti allattati al seno non sono stati osservati effetti indesiderati. Tuttavia, poiché i dati sulla sicurezza dell’uso del farmaco durante l’allattamento sono insufficienti, l’allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con metformina. La decisione di interrompere l’allattamento al seno deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento al seno e il potenziale rischio di effetti indesiderati per il neonato.

Fertilità

La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali alla dose di 600 mg/kg/die, pari a circa 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata nell’uomo, calcolata in base alla superficie corporea.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il medicinale Siophor® XR 1000 non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, poiché la monoterapia con questo farmaco non provoca ipoglicemia.

Tuttavia, si raccomanda cautela nell’uso di metformina in associazione con altri agenti ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina, meglitinidi) a causa del rischio di sviluppare ipoglicemia.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Modalità di somministrazione

Le compresse devono essere inghiottite intere, accompagnate da acqua. Non devono essere masticate né frantumate.

Pazienti adulti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina ≥ 90 ml/min)

Riduzione del rischio o ritardo nell'insorgenza del diabete mellito di tipo 2

La metformina deve essere prescritta solo quando modifiche dello stile di vita protratte per 3–6 mesi non garantiscono un adeguato controllo glicemico.

• Il trattamento deve essere iniziato con una compressa di Siophor® XR 500 una volta al giorno durante il pasto serale.
• Dopo 10–15 giorni di terapia, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia (i valori del TTOG (test orale di tolleranza al glucosio) e/o della glicemia plasmatica a digiuno e/o dell'HbA1c devono essere nella norma). Un aumento graduale della dose può migliorare la tollerabilità a livello del tratto gastrointestinale. La dose massima raccomandata di Siophor® XR 1000 è di 2 compresse (2000 mg) una volta al giorno durante il pasto serale.
• Si raccomanda un controllo regolare (ogni 3–6 mesi) dello stato glicemico (valori del TTOG e/o della glicemia plasmatica a digiuno e/o HbA1c), nonché dei fattori di rischio, al fine di decidere se continuare, modificare o interrompere il trattamento.
• È inoltre necessario riesaminare il trattamento qualora il paziente in seguito migliori l’alimentazione e/o l’attività fisica, oppure qualora un cambiamento dello stato di salute permetta di modificare lo stile di vita.

Monoterapia o terapia combinata con altri agenti ipoglicemizzanti orali

Siophor® XR 1000 deve essere somministrato una volta al giorno durante il pasto serale. La dose massima raccomandata è di 2 compresse al giorno.

Siophor® XR 1000 può essere utilizzato come terapia di mantenimento per pazienti già trattati con cloridrato di metformina in dosi da 1000 mg o 2000 mg. Nel passaggio, la dose giornaliera di Siophor® XR 1000 deve essere equivalente alla dose giornaliera corrente di cloridrato di metformina.

Non è raccomandato il passaggio alla terapia con Siophor® XR 1000 per i pazienti attualmente in trattamento con cloridrato di metformina in dosi superiori a 2000 mg al giorno.

Per i pazienti in trattamento con Siophor® XR 1000, la dose giornaliera di 2000 mg non deve essere superata.

Per i pazienti che iniziano il trattamento, la dose iniziale abituale di Siophor® XR è di 500 mg una volta al giorno durante il pasto serale. Dopo 10–15 giorni di terapia, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia. Un aumento graduale della dose favorisce la riduzione degli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale.

Se il livello glicemico desiderato non può essere raggiunto con Siophor® XR 1000 alla dose massima di 2000 mg assunta una volta al giorno, tale dose può essere suddivisa in due somministrazioni giornaliere (una volta al mattino e una volta alla sera, durante i pasti).

Se il livello glicemico desiderato rimane irraggiungibile, può essere utilizzato Siophor, compresse rivestite con film, alla dose massima raccomandata di 3000 mg al giorno.

Nel passaggio da un altro farmaco antidiabetico a Siophor® XR 1000, la dose deve essere titolata a partire da Siophor® XR 500.

Terapia combinata con insulina

Per ottenere un migliore controllo della glicemia, metformina e insulina possono essere utilizzate in terapia combinata. La dose iniziale abituale di Siophor® XR è di 500 mg una volta al giorno durante il pasto serale; la dose di insulina deve essere regolata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Il medicinale Siophor® XR 1000 può essere utilizzato dopo la titolazione della dose del farmaco.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani è possibile una compromissione della funzionalità renale; pertanto, la dose di metformina deve essere adattata in base alla valutazione della funzione renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Il vantaggio in termini di riduzione del rischio o di ritardo nell’insorgenza del diabete mellito di tipo 2 non è stato dimostrato nei pazienti di età superiore a 75 anni (vedere sezione «Farmacodinamica»); pertanto, la metformina non è raccomandata per questi pazienti (vedere sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Insufficienza renale

La clearance della creatinina deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, dopo l’inizio della terapia, almeno una volta all’anno. Nei pazienti con rischio aumentato di progressione dell’insufficienza renale e nei pazienti anziani, il controllo della funzionalità renale deve essere effettuato più frequentemente, ad esempio ogni 3–6 mesi.

Bambini.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini poiché non sono disponibili dati clinici per questa fascia di età.

Overdose.

Non è stata osservata ipoglicemia con un’assunzione del medicinale fino a 85 g. Tuttavia, in questo caso si è verificato lo sviluppo di acidosi lattica. Un notevole superamento della dose di metformina o fattori di rischio concomitanti possono indurre l’insorgenza di acidosi lattica. L’acidosi lattica è una condizione di emergenza. In caso di sviluppo di acidosi lattica, l’assunzione del medicinale Siophor® XR 1000 deve essere interrotta e il paziente deve essere ricoverato urgentemente in ospedale. La misura più efficace per rimuovere lattato e metformina dall’organismo è l’emodialisi.

Effetti indesiderati.

Sulla base dei dati provenienti da studi clinici controllati e dalla sorveglianza post-marketing, gli effetti indesiderati osservati nei pazienti trattati con Siophor® XR 1000 sono stati simili per natura e gravità a quelli osservati nei pazienti trattati con Siophor® (a rilascio immediato del principio attivo).

Gli effetti indesiderati più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi sintomi nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la frequenza di insorgenza nelle seguenti categorie:

molto comune (> 1/10), comune (> 1/100 e < 1/10), non comune (> 1/1000 e < 1/100), raro (> 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Disturbi del metabolismo

Comune: carenza/diminuzione della vitamina B12 (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Molto raro: acidosi lattica (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sistema nervoso

Comune: alterazione del gusto.

Sistema gastrointestinale

Molto comune: disturbi gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito. Tali effetti indesiderati si manifestano più frequentemente all'inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi regrediscono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di effetti indesiderati a carico del sistema gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale della dose del medicinale.

Sistema epatobiliare

Molto raro: segnalazioni isolate riguardo alterazioni degli indici di funzionalità epatica o epatiti, che si risolvono completamente dopo l'interruzione della metformina.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Molto raro: reazioni allergiche cutanee, comprese eritema, prurito, orticaria.

Segnalazione degli effetti indesiderati possibili

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari, farmacisti e pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua oppure tramite il sito web dell'azienda https://www.berlin-chemie.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 15 compresse in un blister; 2, 4 oppure 8 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

BERLIN-CHEMIE AG.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlino, Germania.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

BERLIN-CHEMIE AG.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlino, Germania.