INSTRUKCJA stosowania leku leczniczego SINEGRA (SINEGRA)

Skład:

substancja czynna: syldefanil;

1 tabletka zawiera cytrynian syldefanilu odpowiadający 25 mg syldefanilu;

1 tabletka zawiera cytrynian syldefanilu odpowiadający 50 mg syldefanilu;

1 tabletka zawiera cytrynian syldefanilu odpowiadający 100 mg syldefanilu;

substancje pomocnicze: wapnia wodorofosforan bezwodny, celuloza mikrokryształowa, sodowa croskarbokseluloza, krzemionka dwutlenek koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, powłoka Opadry II Blue 85F20578: alkohol polowinylowy, makrogol 4000, dwutlenek tytanu (E 171), talk, lak aluminiowy indygo karminu (E 132), tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 25 mg: tabletki niebieskie, powlekane, o kształcie okrągło-kwadratowym;

tabletki 50 mg: tabletki niebieskie, powlekane, o kształcie okrągło-kwadratowym z linią podziału po obu stronach;

tabletki 100 mg: tabletki niebieskie, powlekane, o kształcie okrągło-kwadratowym z podwójną linią podziału z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w niewydolności ostryjnej. Syldefanil. Kod ATC G04B E03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania. Sildenafil jest lekiem do stosowania doustnego przeznaczonym do leczenia zaburzeń erekcji. W czasie pobudzenia seksualnego lek przywraca obniżoną funkcję erektylną, zwiększając dopływ krwi do penisa.

Fizjologiczny mechanizm odpowiedzialny za erekcję obejmuje uwalnianie tlenku azotu (NO) w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu aktywuje enzym guanylazy cykliczną, co stymuluje wzrost stężenia cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP), co prowadzi do rozluźnienia mięśni gładkich ciał jamistych i sprzyja dopływowi krwi.

Sildenafil jest silnym, selektywnym inhibitorem cGMP-specyficzną fosfodiesterazą typu 5 (PDE5) w ciałach jamistych, gdzie PDE5 odpowiada za rozkład cGMP. Działanie sildenafilu na erekcję ma charakter obwodowy. Sildenafil nie wywiera bezpośredniego rozkurczowego działania na izolowane ciała jamiste człowieka, ale silnie wzmacnia działanie rozkurczające NO na ten typ tkanki. W przypadku aktywacji szlaku metabolicznego NO/cGMP, który zachodzi podczas stymulacji seksualnej, hamowanie przez sildenafil PDE5 prowadzi do wzrostu stężenia cGMP w ciałach jamistych. W związku z tym, aby sildenafil wywołał pożądany efekt farmakologiczny, konieczne jest pobudzenie seksualne.

Wpływ na farmakodynamikę. Badania in vitro wykazały, że sildenafil jest selektywny wobec PDE5, która aktywnie uczestniczy w procesie erekcji. Działanie sildenafilu na PDE5 jest silniejsze niż na inne znane fosfodiesterazy. Jest ono 10-krotnie silniejsze niż działanie na PDE6, która uczestniczy w procesach przekształcania światła w siatkówce. W przypadku stosowania maksymalnych zalecanych dawek, selektywność sildenafilu wobec PDE5 jest 80-krotnie większa niż wobec PDE1 oraz 700-krotnie większa niż wobec PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. W szczególności, selektywność sildenafilu wobec PDE5 jest 4000-krotnie większa niż wobec PDE3 – izoformy cAMP-specyficznej fosfodiesterazy, która uczestniczy w regulacji kurczliwości serca.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Sildenafil jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu 30–120 minut (z medianą 60 minut) po doustnym podaniu na czczo. Średnia absolutna biodostępność po doustnym podaniu wynosi 41 % (z zakresu od 25 do 63 %). W zalecanym zakresie dawek (od 25 do 100 mg) wartości pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) oraz Cmax sildenafilu po jego doustnym podaniu wzrastają proporcjonalnie do dawki.

Podczas stosowania sildenafilu wraz z posiłkiem stopień wchłaniania zmniejsza się, przy średnim wydłużeniu Tmax do 60 minut i średnim obniżeniu Cmax o 29 %.

Rozkład. Średni objętość rozkładu w stanie równowagi (Vd) wynosi 105 l, co wskazuje na rozkład leku w tkankach organizmu. Po jednorazowym doustnym podaniu sildenafilu w dawce 100 mg średnie maksymalne ogólne stężenie sildenafilu w osoczu wynosi około 440 ng/ml (współczynnik zmienności – 40 %). Ponieważ wiązanie sildenafilu i jego głównego metabolitu N-detylowego z białkami osocza krwi wynosi 96 %, średnie Cmax wolnego sildenafilu osiąga 18 ng/ml (38 nmol). Stopień wiązania z białkami osocza krwi nie zależy od ogólnych stężeń sildenafilu.

U zdrowych ochotników, którzy jednorazowo przyjęli sildenafil w dawce 100 mg, po 90 minutach w ejakulacie wykrywano mniej niż 0,0002 % (średnio 188 ng) podanej dawki.

Biota transformacja. Metabolizm sildenafilu odbywa się głównie przy udziale mikrosomalnych izoenzymów wątroby CYP3A4 (główna droga) oraz CYP2C9 (droga uboczna). Główny krążący metabolit powstaje w wyniku demetylacji N sildenafilu. Selektywność metabolitu wobec PDE5 porównywalna jest z selektywnością sildenafilu (in vitro), a aktywność metabolitu wobec PDE5 wynosi około 50 % aktywności substancji wyjściowej. Stężenia tego metabolitu w osoczu wynoszą około 40 % stężeń sildenafilu w osoczu krwi. Metabolit N-detylowany ulega dalszej transformacji metabolicznej, a jego okres półwyprowadzenia wynosi około 4 godziny.

Eliminacja. Całkowity klirens sildenafilu wynosi 41 l/h, co daje okres półtrwania w fazie terminalnej 3–5 godz. Po podaniu doustnym lub dożylnej sildenafil jest wydalany głównie w postaci metabolitów z kałem (około 80 % podanej doustnie dawki) i w mniejszym stopniu z moczem (około 13 % podanej doustnie dawki).

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. U zdrowych ochotników w podeszłym wieku (powyżej 65 roku życia) stwierdzono obniżenie klirensu sildenafilu, co prowadziło do wzrostu stężeń sildenafilu i jego aktywnego metabolitu N-detylowego w osoczu o około 90 % w porównaniu do odpowiednich stężeń u młodszych zdrowych ochotników (18–45 lat). Z powodu wiekowych różnic w wiązaniu z białkami osocza krwi, odpowiedni wzrost stężenia wolnego sildenafilu w osoczu wynosił około 40 %.

Niewydolność nerek. U ochotników z zaburzeniami funkcji nerek o łagodnym i umiarkowanym nasileniu (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) farmakokinetyka sildenafilu po jednorazowym doustnym podaniu w dawce 50 mg pozostała niezmieniona. Średnie wartości AUC i Cmax metabolitu N-detylowego wzrastały odpowiednio maksymalnie o 126 % i 73 % w porównaniu z wartościami u ochotników tego samego wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Jednak ze względu na dużą indywidualną zmienność, różnice te nie były statystycznie istotne. U ochotników z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) klirens sildenafilu był obniżony, co prowadziło do średniego wzrostu AUC i Cmax odpowiednio o 100 % i 88 % w porównaniu z ochotnikami tego samego wieku bez zaburzeń funkcji nerek. Ponadto wartości AUC i Cmax metabolitu N-detylowego istotnie wzrosły odpowiednio o 200 % i 79 %.

Niewydolność wątroby. U ochotników z marskością wątroby o łagodnym i umiarkowanym nasileniu (klasa A i B według klasyfikacji Childa-Puga) klirens sildenafilu był obniżony, co prowadziło do wzrostu AUC (o 84 %) i Cmax (o 47 %) w porównaniu z ochotnikami tego samego wieku bez zaburzeń funkcji wątroby. Farmakokinetyki sildenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie badano.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Preparat Sinegra zaleca się stosować mężczyznom z dysfunkcją erekcyjną, definiowaną jako niemożność osiągnięcia lub utrzymania erekcji penisa niezbędnego do pomyślnego stosunku seksualnego.

Dla skutecznego działania preparatu Sinegra wymagane jest pobudzenie seksualne.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu.
Jednoczesne stosowanie z donatorami tlenku azotu (np. amylonitrytem) lub nitratami w jakiejkolwiek formie, ponieważ wiadomo, że sildenafil oddziałuje na szlaki metabolizmu tlenku azotu/cykliznego monofosforanu guanozyny (cGMP) i potencjuje hipotensyjny efekt nitratów.
Jednoczesne stosowanie inhibitorów PDE5 (w tym sildenafilu) z agonistami cyklazy guanylowej, takimi jak riociguat, jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do hipotensji objawowej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).
Stany, w których nie zaleca się aktywności seksualnej (np. ciężkie zaburzenia sercowo-naczyniowe, takie jak niestabilna dławica piersiowa lub niewydolność serca w zaawansowanym stopniu).
Utrata wzroku w jednym oku z powodu niezatokowej przedniej neuropatii niedokrwiennej nerwu wzrokowego, niezależnie od tego, czy stan ten jest związany z wcześniejszym stosowaniem inhibitorów PDE5, czy nie.
Obecność takich chorób jak ciężkie zaburzenia funkcji wątroby, hipotensja tętnicza (ciśnienie tętnicze poniżej 90/50 mm Hg), niedawno przebyty udar mózgu lub zawał mięśnia sercowego oraz znane dziedziczne choroby zwyrodnieniowe siatkówki, takie jak retinopatia pigmentowa (niewielka liczba takich pacjentów ma genetyczne zaburzenia fosfodiesteraz siatkówki), ponieważ bezpieczeństwo stosowania sildenafilu nie zostało zbadane w tych podgrupach pacjentów.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Efekty innych leków na sildenafil.

Badania in vitro. Metabolizm sildenafilu zachodzi głównie przy udziale izoformy 3A4 (główna droga) oraz izoformy 2C9 (droga uboczna) cytochromu P450 (CYP). Dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą obniżać klirens sildenafilu, a induktory tych izoenzymów mogą zwiększać klirens sildenafilu.

Badania in vivo. Analiza farmakokinetyki populacyjnej danych z badań klinicznych wykazała obniżenie klirensu sildenafilu przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, erytromycyną, cyklosporyną). Chociaż przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu i inhibitorów CYP3A4 nie obserwowano wzrostu częstości działań niepożądanych, należy rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej sildenafilu 25 mg.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV rytonawiru, bardzo silnego inhibitora P450, w stanie stężenia równowagowego (500 mg 2 razy na dobę) oraz sildenafilu (dawka pojedyncza 100 mg) prowadziło do zwiększenia Cmax sildenafilu o 300% (4-krotnie) oraz zwiększenia AUC sildenafilu w osoczu o 1000% (11-krotnie). Po 24 godzinach stężenia sildenafilu w osoczu nadal wynosiły około 200 ng/ml w porównaniu do około 5 ng/ml charakterystycznych dla stosowania samodzielnego sildenafilu, co odpowiada istotnemu wpływowi rytonawiru na szeroki zakres substratów P450. Sildenafil nie wpływa na farmakokinetykę rytonawiru. Z uwagi na te dane farmakokinetyczne jednoczesne stosowanie sildenafilu i rytonawiru nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”); w każdym przypadku maksymalna dawka sildenafilu nie powinna w żadnym wypadku przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.

Jednoczesne stosowanie inhibitora proteazy HIV sakwinawiru, inhibitora CYP3A4, w dawce zapewniającej stężenie równowagowe (1200 mg 3 razy na dobę) oraz sildenafilu (100 mg pojedyncza dawka) prowadziło do zwiększenia Cmax sildenafilu o 140% oraz zwiększenia ekspozycji systemowej (AUC) sildenafilu o 210%. Nie stwierdzono wpływu sildenafilu na farmakokinetykę sakwinawiru (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Oczekuje się, że silniejsi inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i itrakonazol, będą wywierać silniejszy wpływ.

Przy stosowaniu sildenafilu (100 mg pojedyncza dawka) i erytromycyny, umiarkowanego inhibitora CYP3A4, w stanie równowagowym (500 mg 2 razy na dobę przez 5 dni) zaobserwowano zwiększenie ekspozycji systemowej sildenafilu o 182% (AUC). U zdrowych ochotników płci męskiej nie zaobserwowano wpływu azytromycyny (500 mg na dobę przez 3 dni) na AUC, Cmax, Tmax, stałą szybkości eliminacji oraz późniejszy okres półtrwania sildenafilu lub jego głównego krążącego metabolitu. Cyklosporyna (inhibitor cytochromu P450 i niespecyficzny inhibitor CYP3A4) w dawce 800 mg przy jednoczesnym stosowaniu z sildenafilem w dawce 50 mg u zdrowych ochotników prowadziła do zwiększenia stężenia sildenafilu w osoczu o 56%.

Sok grejpfrutowy jest słabym inhibitorem CYP3A4 w ścianie jelita i może powodować umiarkowane zwiększenie stężenia sildenafilu w osoczu krwi.

Pojedyncze zastosowanie środków przeciwwskazowych (wodorotlenek magnezu/wodorotlenek glinu) nie wpływało na biodostępność sildenafilu.

Chociaż nie przeprowadzono badań specyficznych interakcji ze wszystkimi lekami, wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że farmakokinetyka sildenafilu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu z lekami należącymi do grupy inhibitorów CYP2C9 (tolbutamid, warfaryna, fenytoina), grupy inhibitorów CYP2D6 (takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), trójpierścieniowe leki przeciwdrgawkowe), grupy diuretyków tiazydowych i podobnych do tiazydów, moczopędnych pętlowych i oszczędzających potas, inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę, antagonistów wapnia, antagonistów β-adrenoreceptorów lub induktorów metabolizmu CYP450 (np. ryfampicyna, barbiturany).

W trakcie badania z udziałem zdrowych ochotników-mężczyzn jednoczesne stosowanie antagonisty endoteliny bosentanu (umiarkowanego induktora CYP3A4, CYP2C9 i potencjalnie CYP2C19) w stanie równowagowym (125 mg 2 razy na dobę) oraz sildenafilu w stanie równowagowym (80 mg 3 razy na dobę) prowadziło do zmniejszenia AUC i Cmax sildenafilu odpowiednio o 62,6% i 55,4%. Dlatego jednoczesne stosowanie tak silnych induktorów CYP3A4 jak ryfampicyna może prowadzić do bardziej wyraźnego obniżenia stężenia sildenafilu w osoczu krwi.

Nikorandyl stanowi hybrydę aktywatora kanałów potasowych i nitratu. Składnik nitratowy powoduje możliwość poważnej interakcji z sildenafilem.

Efekty sildenafilu na inne leki

Badania in vitro. Sildenafil jest słabym inhibitorem izoform 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 cytochromu P450 (IC50 > 150 µmol). Ponieważ maksymalne stężenie sildenafilu w osoczu wynosi około 1 µmol, wpływ preparatu Sinegra na klirens substratów tych izoenzymów jest mało prawdopodobny.

Brak danych dotyczących interakcji między sildenafilem a takimi niespecyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy jak teofilina i dipirydamol.

Badania in vivo. Ponieważ wiadomo, że sildenafil oddziałuje na metabolizm tlenku azotu/cykliznego monofosforanu guanozyny (cGMP), ustalono, że sildenafil potencjuje działanie hipotensyjne nitratów, dlatego jego jednoczesne stosowanie z donatorami tlenku azotu lub z nitratami w jakiejkolwiek formie jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Riociguat. Badania przedkliniczne wykazały addytywny ogólnoustrojowy efekt obniżenia ciśnienia tętniczego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z riociguatem. Badania kliniczne wykazały, że riociguat nasila działanie hipotensyjne inhibitorów PDE5. U pacjentów biorących udział w badaniu nie zaobserwowano pozytywnego efektu klinicznego przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 z riociguatem. Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie riociguatu z inhibitorami PDE5 (w tym sildenafilem) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Jednoczesne stosowanie sildenafilu i blokerów α-adrenoreceptorów może prowadzić do rozwoju objawowej hipotensji u niektórych podatnych pacjentów. Taka reakcja najczęściej występowała w ciągu 4 godzin po podaniu sildenafilu. W trzech badaniach specyficznej interakcji leków bloker α-adrenoreceptorów doksazozyna (4 mg i 8 mg) oraz sildenafil (25 mg, 50 mg i 100 mg) stosowano jednoczesnie pacjentom z łagodnym przerostem prostaty, których stan został ustabilizowany przy stosowaniu doksazozyny. U takich pacjentów zaobserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej odpowiednio o 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg, 8/4 mm Hg oraz średnie obniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji stojącej o 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg, 4/5 mm Hg. Przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu i doksazozyny u pacjentów, których stan został ustabilizowany przy stosowaniu doksazozyny, czasem zgłaszano rozwój objawowej hipotensji ortostatycznej. W tych zgłoszeniach opisano przypadki zawrotów głowy i stanu przed omdleniem, ale bez omdlenia.

Nie zaobserwowano żadnych istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu (50 mg) i tolbutamidu (250 mg) lub warfaryny (40 mg), które metabolizowane są przez CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nie wydłużał czasu krwawienia spowodowanego przez stosowanie kwasu acetylosalicylowego (150 mg).

Sildenafil (50 mg) nie potencjował działania hipotensyjnego alkoholu u zdrowych ochotników przy średnim maksymalnym stężeniu etanolu we krwi 80 mg/dl.

U pacjentów stosujących sildenafil nie zaobserwowano żadnych różnic w profilu działań niepożądanych w porównaniu z placebo przy jednoczesnym stosowaniu takich klas leków hipotensyjnych jak diuretyki, blokery β-adrenoreceptorów, inhibitory ACE, antagonistów angiotensyny II, leków przeciwhypertensyjnych (rozkurczowych i działających centralnie), blokerów neuronów adrenergicznych, blokerów kanałów wapniowych i blokerów α-adrenoreceptorów. W specjalnym badaniu interakcji przy jednoczesnym stosowaniu sildenafilu (100 mg) i amlodypiny u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zaobserwowano dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego skurczowego w pozycji leżącej o 8 mm Hg. Odpowiadające obniżenie ciśnienia tętniczego rozkurczowego wyniosło 7 mm Hg. Wielkością dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego było porównywalne do obniżeń obserwowanych przy stosowaniu samodzielnego sildenafilu u zdrowych ochotników (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Sildenafil w dawce 100 mg nie wpływał na parametry farmakokinetyczne inhibitorów proteazy HIV, sakwinawiru i rytonawiru, które są substratami CYP3A4.

U zdrowych ochotników płci męskiej stosowanie sildenafilu w stanie równowagowym (80 mg 3 razy na dobę) prowadziło do zwiększenia AUC i Cmax bosentanu (125 mg 2 razy na dobę) odpowiednio o 49,8% i 42%.

Jednoczesne stosowanie sildenafilu z lekami zawierającymi sakubitryl/walsartan było związane z nasileniem hipotensji u pacjentów w porównaniu do stosowania samodzielnego sakubitrylu/walsartanu. Dlatego należy ostrożnie rozpoczynać stosowanie sildenafilu u pacjentów otrzymujących sakubitryl/walsartan.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Należy przeprowadzić wywiad medyczny i badanie fizykalne w celu rozpoznania dysfunkcji erektilnej oraz ustalenia potencjalnych przyczyn przed rozpoczęciem leczenia farmakologicznego.

Faktory ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Ponieważ aktywność seksualna wiąże się z pewnym ryzykiem dla serca, przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia dysfunkcji erektilnej lekarz powinien ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta. Sildenafil wywiera działanie naczyniorozkurczające, które objawia się łagodnym i krótkotrwałym obniżeniem ciśnienia tętniczego (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Przed przepisaniem sildenafilu lekarz powinien dokładnie rozważyć, czy taki efekt nie może negatywnie wpłynąć na pacjentów z pewnymi chorobami współistniejącymi, szczególnie w połączeniu z aktywnością seksualną. Do pacjentów szczególnie wrażliwych na działanie wazodylatacyjne należą osoby z obturacją drogi odpływu z lewej komory (np. zwężenie aorty, przerostowa kardiomiopatia obturacyjna) lub pacjenci z rzadkim zespołem wielonarządowej atrofii, którego jednym z objawów jest ciężkie zaburzenie regulacji ciśnienia tętniczego przez układ nerwowy autonomiczny.

Sinegra wzmacnia działanie hipotensyjne nitratów (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W okresie pogwarancyjnym zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilną dławicę piersiową, nagłą śmierć sercową, arytmie komorowe, krwawienia do mózgu, przejściowy atak niedokrwienny, nadciśnienie tętnicze i hipotensję tętniczą, które czasowo pokrywały się z podawaniem leku Sinegra. U większości, choć nie wszystkich pacjentów, istniały czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Wiele z tych działań niepożądanych wystąpiło podczas lub bezpośrednio po stosunku seksualnym, a jedynie kilka po podaniu leku Sinegra bez aktywności seksualnej. Nie można więc jednoznacznie określić, czy rozwój tych działań niepożądanych jest bezpośrednio związany z czynnikami ryzyka, czy też ich rozwój jest spowodowany innymi czynnikami.

Przepotencja. Leki stosowane w leczeniu dysfunkcji erektilnej, w tym sildenafil, należy przepisywać ostrożnie pacjentom z anatomicznymi deformacjami prącia (takimi jak gięcie, fibroza ciał jamistych lub choroba Peyroniego) lub pacjentom z chorobami sprzyjającymi rozwojowi przepotencji (takimi jak anemia sierpowata, szpiczak mnogi lub białaczka).

Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano przypadki przedłużonej erekcji i przepotencji. Jeśli erekcja trwa dłużej niż 4 godziny, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku braku natychmiastowego leczenia przepotencja może prowadzić do uszkodzenia tkanek prącia i trwałej utracie potencji.

Stosowanie jednoczesne z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu dysfunkcji erektilnej. Bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania sildenafilu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi lekami stosowanymi w leczeniu nadciśnienia płucnego, zawierającymi sildenafil (np. Revatio), ani z innymi lekami stosowanymi w leczeniu dysfunkcji erektilnej nie badano. Dlatego stosowanie takich kombinacji nie jest zalecane.

Wpływ na wzrok. Spontaniczne doniesienia o zaburzeniach wzroku pojawiały się w związku ze stosowaniem sildenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Spontaniczne doniesienia oraz obserwacje z badań nadzorczych dotyczyły przypadków niezatorowej przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego, stanu rzadkiego, powiązanego ze stosowaniem sildenafilu i innych inhibitorów PDE5 (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjentów należy poinstruować, że w przypadku nagłego zaburzenia wzroku należy natychmiast przerwać stosowanie leku Sinegra i skontaktować się z lekarzem (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie jednoczesne z rytonawirem. Jednoczesne stosowanie sildenafilu i rytonawiru nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie jednoczesne z blokerami α-adrenoreceptorów. Sildenafil należy przepisywać pacjentom stosującym blokery α-adrenoreceptorów z ostrożnością, ponieważ ta kombinacja może prowadzić do hipotensji symptomatycznej u niektórych podatnych pacjentów. Hipotensja symptomatyczna pojawia się zazwyczaj w ciągu 4 godzin po podaniu sildenafilu. Aby zminimalizować możliwość wystąpienia hipotensji ortostatycznej u pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów, należy najpierw ustabilizować ich stan za pomocą tych leków przed rozpoczęciem stosowania sildenafilu. Należy również rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Ponadto pacjentów należy poinstruować, jak postępować w przypadku wystąpienia objawów hipotensji ortostatycznej.

Wpływ na krwawienia. Badania płytek krwi człowieka wykazały, że in vitro sildenafil potencjuje działanie przeciwzakrzepowe sodu nitroprusyku. Nie ma żadnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania sildenafilu u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub ostrym wrzodziejącym zapaleniem żołądka. W związku z tym stosowanie sildenafilu u pacjentów z takimi schorzeniami jest możliwe jedynie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Po podaniu dawki 100 mg zdrowym ochotnikom nie zaobserwowano wpływu na morfologię ani ruchliwość plemników (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Utrata słuchu. Lekarze powinni zalecić pacjentom przerwanie stosowania inhibitorów PDE5, w tym leku Sinegra, i natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku nagłego zmniejszenia się słuchu lub jego utraty. O tych zjawiskach, które mogą również towarzyszyć szumom w uszach i zawrotom głowy, zgłaszano w czasowym związku ze stosowaniem inhibitorów PDE5, w tym leku Sinegra. Nie można ustalić, czy te zjawiska są bezpośrednio związane ze stosowaniem inhibitorów PDE5, czy z innymi czynnikami.

Stosowanie jednoczesne z lekami obniżającymi ciśnienie tętnicze. Sinegra wywiera ogólnoustrojowe działanie naczyniorozkurczające i może dalszemu obniżeniu ciśnienia tętniczego u pacjentów stosujących leki hipotensyjne. W jednym badaniu interakcji leków jednoczesne podanie amlodypiny (5 mg lub 10 mg) i leku Sinegra (100 mg) doustnie wiązało się ze średnią dodatkową redukcją ciśnienia skurczowego o 8 mmHg i ciśnienia rozkurczowego o 7 mmHg.

Choroby przenoszone drogą płciową. Stosowanie leku Sinegra nie chroni przed chorobami przenoszonymi drogą płciową. Należy rozważyć możliwość poinformowania pacjentów o konieczności podjęcia odpowiednich środków zapobiegawczych chroniących przed chorobami przenoszonymi drogą płciową, w tym wirusem HIV.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Lek Sinegra nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia samochodu lub obsługiwanie maszyn.

Sinegra może mieć nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu lub obsługiwanie maszyn. Ponieważ w trakcie badań stosowania sildenafilu zgłaszano przypadki zawrotów głowy i zaburzeń ze strony narządu wzroku, pacjenci powinni upewnić się, jaka jest ich indywidualna reakcja na lek Sinegra, zanim usiądą za kierownicą pojazdu lub będą pracować z maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek należy stosować doustnie.

Dorośli. Zalecana dawka leku Sinegra wynosi 50 mg, stosować w razie potrzeby około godzinę przed aktywnością seksualną. W zależności od skuteczności i tolerancji leku dawkę można zwiększyć do 100 mg lub zmniejszyć do 25 mg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 100 mg. Częstotliwość stosowania maksymalnej zalecanej dawki leku to 1 raz na dobę. W przypadku stosowania leku Sinegra podczas posiłku działanie leku może wystąpić później niż przy jego stosowaniu na czczo.

Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat).

Pacjenci z niewydolnością nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek o łagodnym i umiarkowanym nasileniu (klirens kreatyniny 30–80 ml/min) zalecana dawka leku jest taka sama, jak podano powyżej w sekcji „Dorośli”.

Ponieważ u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) klirens syldenafiliłu jest obniżony, należy rozważyć możliwość stosowania dawki 25 mg. W zależności od skuteczności i tolerancji leku, dawkę można stopniowo zwiększyć w razie potrzeby do 50 mg, a następnie do 100 mg.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Ponieważ u pacjentów z niewydolnością wątroby (np. z cirozą) klirens syldenafiliłu jest obniżony, należy rozważyć możliwość stosowania dawki 25 mg. W zależności od skuteczności i tolerancji leku, dawkę można stopniowo zwiększyć w razie potrzeby do 50 mg, a następnie do 100 mg.

Pacjenci stosujący inne leki. Jeżeli pacjenci stosują jednocześnie inhibitory CYP3A4 (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”), należy rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg (z wyjątkiem rytonawiru, którego jednoczesne stosowanie z syldenafiliłem nie jest zalecane, patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia hipotensji ortostatycznej u pacjentów stosujących blokery α-adrenoreceptorów, należy ustabilizować ich stan za pomocą tych leków przed rozpoczęciem stosowania syldenafiliłu. Należy również rozważyć możliwość zastosowania dawki początkowej 25 mg (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Dzieci.

Lek jest przeciwwskazany u osób poniżej 18. roku życia.

Przedawkowanie.

W badaniach klinicznych u ochotników, przy stosowaniu jednorazowej dawki syldenafiliłu do 800 mg, reakcje niepożądane były podobne do tych obserwowanych przy niższych dawkach syldenafiliłu, ale występowały częściej i były cięższe. Stosowanie syldenafiliłu w dawce 200 mg nie zwiększało skuteczności, ale prowadziło do wzrostu liczby przypadków wystąpienia działań niepożądanych (bóle głowy, zawroty głowy, rumień, dolegliwości żołądkowo-jelitowe, kongestia nosa, zaburzenia ze strony narządu wzroku).

W przypadku przedawkowania należy w razie potrzeby podjąć standardowe działania wspierające. Przyspieszenie klirensu syldenafiliłu podczas hemodializy jest mało prawdopodobne ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza krwi oraz brak wydalania syldenafiliłu z moczem.

Efekty uboczne.

Najczęściej zgłaszane efekty uboczne to ból głowy, zawroty głowy, niestrawność, zatkany nos, ból pleców, zawroty głowy, nudności, zaburzenia wzroku, cyjanopsję oraz zamazanie widzenia.

Efekty uboczne obserwowane podczas badań klinicznych wymieniono poniżej według klasyfikacji i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100) oraz bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000).

Infekcje i zakażenia: rzadko – rinit.

Układ odpornościowy: rzadko – nadwrażliwość.

Układ nerwowy: bardzo często – ból głowy; często – zawroty głowy; rzadko – senność, hipestezja; bardzo rzadko – udar mózgu, przejściowy atak niedokrwienny, drgawki*, nawroty drgawek*, omdlenia.

Układ wzroku: często – zaburzenia postrzegania barw**, zaburzenia widzenia, zamazanie widzenia; rzadko – zaburzenia wydzielania łez***, ból oczu, fotofobia, fotopsje, zaczerwienienie oczu, jasność widzenia, zapalenie spojówek; bardzo rzadko – niezatokowa przednia neuropatia niedokrwienna nerwu wzrokowego*, zamknięcie naczyń siatkówki*, krwawienie siatkówkowe, retinopatia tętnicza, zaburzenia siatkówki, jaskra, defekty pola widzenia, podwójne widzenie, obniżenie ostrości wzroku, krótkowzroczność, astenopia, unoszące się zmętnienia ciała szklistego, zaburzenia tęczówki, midriaza, pojawienie się świecących kręgów wokół źródła światła (halo) w polu widzenia, obrzęk oczu, opuchlizna oczu, zaburzenia oczu, zaczerwienienie spojówek, podrażnienie oczu, niepokojące odczucia w oku, obrzęk powiek, odbarwienie twardówki.

Układ słuchu: rzadko – zawroty głowy, szumy w uszach; bardzo rzadko – głuchota.

Układ sercowo-naczyniowy: często – zawroty głowy; rzadko – tachykardia, kołatanie serca, nadciśnienie tętnicze/podciśnienie; bardzo rzadko – nagła śmierć sercowa*, zawał mięśnia sercowego, arytmia komorowa*, migotanie przedsionków, niestabilna dławica piersiowa.

Układ oddechowy: często – zatkany nos; rzadko – krwawienie z nosa, zatkane zatoki przynosowe; bardzo rzadko – uczucie ucisku w gardle, obrzęk błony śluzowej nosa, suchość w nosie.

Układ pokarmowy: często – nudności, niestrawność; rzadko – choroba refluksowa przełyku, wymioty, ból w górnej części brzucha, suchość w ustach; bardzo rzadko – hipestezja jamy ustnej.

Skóra i tkanka podskórna: rzadko – wysypka; bardzo rzadko – zespół Stevensa-Johnsona*, toksyczny epidermalny nekrolioza*.

Układ kostno-szkieletowy: rzadko – mialgia, ból kończyn.

Układ moczowy: rzadko – hematuria.

Układ rozrodczy: bardzo rzadko – krwawienie z penisa, styczna*, hematospermia, przedłużona erekcja.

Ogólne zaburzenia: rzadko – ból w klatce piersiowej, zwiększona zmęczalność, uczucie gorąca; bardzo rzadko – podrażnienie.

Badania laboratoryjne: rzadko – zwiększona częstość skurczów serca.

* Zgłaszane wyłącznie podczas badań po wprowadzeniu leku na rynek.

** Zaburzenia postrzegania barw: chloropsja, chromatopsja, cyjanopsja, erytropsja, ksantopsja.

*** Zaburzenia wydzielania łez: suchość oczu, zaburzenia wydzielania łez oraz zwiększone wydzielanie łez.

Poniższe zjawiska obserwowano podczas badań klinicznych; związek przyczynowy nie został ustalony. Zgłoszenia obejmowały zjawiska, które mogły mieć prawdopodobny związek z zastosowaniem leku. Zjawiska nie wymienione były łagodne, a zgłoszenia były zbyt nieprecyzyjne, aby miały znaczenie.

Ogólne: obrzęk twarzy, reakcje fotouczulenia, wstrząs, astenia, ból, nagłe upadki, ból brzucha, nagłe urazy.

Układ sercowo-naczyniowy: dławica piersiowa, blok AV, migrena, ortostatyczne podciśnienie, niedokrwienie mięśnia sercowego, zatorowość naczyń mózgowych, nagłe zatrzymanie serca, zaburzenia wyników EKG, kardiomiopatia.

Układ pokarmowy: glosyt, kolit, dysfagia, zapalenie żołądka, gastroenteryt, zapalenie przełyku, zapalenie jamy ustnej, zaburzenia wyników badań wątrobowych, krwawienie z odbytu, zapalenie dziąseł.

Układ krwionośny: anemia, leukopenia.

Metabolizm i odżywianie: pragnienie, obrzęk, podagra, niestabilny cukrzyca, hiperglikemia, obrzęki obwodowe, hiperurykemia, hipoglikemia, hipernatremia.

Układ kostno-szkieletowy: artretyzm, artroza, zerwanie ścięgna, zapalenie ścięgna, ból kości, miastenia, zapalenie mazi.

Układ nerwowy: ataksja, neuropatia, paraplegia, parestezje, drżenie, zawroty głowy, depresja, bezsenność, nietypowe sny, obniżenie odruchów.

Układ oddechowy: astma, duszność, zapalenie krtani, zapalenie gardła, zapalenie zatok, zapalenie oskrzeli, zwiększone wydzielanie śliny, nasilenie kaszlu.

Skóra: pokrzywka, opryszczka, świąd, nadmierne pocenie się, owrzodzenia skóry, kontaktowe zapalenie skóry, egzfoliatywny zapalenie skóry.

Specyficzne odczucia: nagłe osłabienie lub utrata słuchu, ból w uchu, krwawienie do oka, zaćma, suchość oczu.

Układ moczowo-płciowy: zapalenie pęcherza, nikturia, częstsze oddawanie moczu, powiększenie piersi, nietrzymanie moczu, zaburzenia ejakulacji, obrzęk narządów płciowych, anorgazmia.

Po wprowadzeniu leku na rynek zidentyfikowano poniższe efekty uboczne. Ponieważ zgłoszenia te są dobrowolne, a ich liczba pochodzi z populacji nieokreślonej wielkości, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowego z ekspozycją na lek. Zjawiska te zostały wymienione ze względu na ich powagę, częstość zgłoszeń, brak wyraźnego alternatywnego związku lub kombinację tych czynników.

Zjawiska sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe. Zgłaszano poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe i naczyniowe, w tym krwawienie mózgowe, krwotok podpajęczynówkowy i krwotok śródmózgowy oraz krwawienie płucne, które były powiązane czasowo z zastosowaniem leku Sinegra. Większość pacjentów, choć nie wszyscy, miała istniejące czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Zgłaszano, że wiele z tych zjawisk wystąpiło podczas lub bezpośrednio po aktywności seksualnej, a kilka zjawisk wystąpiło bezpośrednio po zastosowaniu leku Sinegra bez aktywności seksualnej. Inne zjawiska pojawiały się w ciągu kilku godzin lub dni po zastosowaniu leku Sinegra i aktywności seksualnej. Niemożliwe jest ustalenie, czy te zjawiska mają bezpośredni związek z zastosowaniem leku, z aktywnością seksualną, z istniejącymi czynnikami ryzyka, z kombinacją tych czynników lub z innymi czynnikami.

Układ krwionośny i układ limfatyczny: kryzys wazookluzyjny. W małym, wcześnie zakończonym badaniu zastosowania leku Revatio (syldenafil) u pacjentów z nadciśnieniem płucnym wtórnym do anemii sierpowatej, podczas stosowania syldenafila częściej zgłaszano rozwój kryzysów wazookluzyjnych wymagających hospitalizacji niż przy stosowaniu placebo. Kliniczne znaczenie tych informacji dla pacjentów stosujących lek Sinegra w celu leczenia dysfunkcji erekcji jest nieznane.

Układ nerwowy: lęk, przejściowa globalna amnezja.

Specyficzne odczucia.

Słuch. Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano przypadki nagłego osłabienia lub utraty słuchu powiązane czasowo z zastosowaniem leku Sinegra. W niektórych przypadkach zgłaszano obecność stanów medycznych i innych czynników, które mogły przyczynić się do rozwoju efektów ubocznych ze strony słuchu. W wielu przypadkach brak informacji o dalszej obserwacji medycznej. Niemożliwe jest ustalenie, czy te zjawiska są bezpośrednio związane ze stosowaniem leku Sinegra, z istniejącymi czynnikami ryzyka utraty słuchu, z kombinacją tych czynników lub z innymi czynnikami.

Wzrok. Tymczasowa utrata wzroku, zaczerwienienie oczu, pieczenie w oczach, zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałowego, obrzęk siatkówki, choroby naczyń siatkówki lub krwawienia, odwarstwienie ciała szklistego.

Po wprowadzeniu leku na rynek rzadko zgłaszano przypadki niezatokowej przedniej neuropatii niedokrwiennej nerwu wzrokowego, która jest przyczyną obniżenia wzroku, w tym trwałej utraty wzroku, powiązane czasowo z zastosowaniem inhibitorów PDE5, w tym leku Sinegra. Wiele pacjentów, choć nie wszyscy, miało istniejące czynniki anatomiczne lub naczyniowe ryzyka rozwoju niezatokowej przedniej neuropatii niedokrwiennej nerwu wzrokowego, w tym (ale nie ograniczając się do): niski stosunek średnicy wydrążenia do tarczy nerwu wzrokowego (tarcza nerwu wzrokowego), wiek powyżej 50 lat, nadciśnienie tętnicze, choroby tętnic wieńcowych, hiperlipidemia i palenie tytoniu. Niemożliwe jest ustalenie, czy te zjawiska są bezpośrednio związane ze stosowaniem inhibitorów PDE5, z istniejącymi czynnikami anatomicznymi lub naczyniowymi ryzyka, z kombinacją tych czynników lub z innymi czynnikami.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych. Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Lekarze powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane efekty uboczne zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Okres ważności.

Tabletki 25 mg: 3 lata.

Tabletki 50 mg i 100 mg: 4 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

1 tabletka w opakowaniu blisterowym, 1 blister w opakowaniu tekturowym.

4 tabletki w opakowaniu blisterowym, 1 blister w opakowaniu tekturowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Nobel Ilac Sanai ve Ticaret A.Ş.

Miejsce produkcji i adres działalności.

Osiedle Sankaklar, ul. Eskie Akcakoca, nr 299, 81100 miasto Duzce, Turcja.