Sinegra

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO CІНЕГРА (SINEGRA)

Composizione:

Principio attivo: sildenafil;

1 compressa contiene citrato di sildenafil equivalente a 25 mg di sildenafil;

1 compressa contiene citrato di sildenafil equivalente a 50 mg di sildenafil;

1 compressa contiene citrato di sildenafil equivalente a 100 mg di sildenafil;

Eccipienti: fosfato di calcio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosio sodico, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, rivestimento Opadry II Blue 85F20578: alcool polivinilico, macrogol 4000, biossido di titanio (E 171), talco, lacca alluminata di indigocarminio (E 132), ossido di ferro giallo (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Compresse da 25 mg: compresse di colore blu, rivestite con film, forma arrotondata quadrata;

Compresse da 50 mg: compresse di colore blu, rivestite con film, forma arrotondata quadrata con linea di frattura su entrambi i lati;

Compresse da 100 mg: compresse di colore blu, rivestite con film, forma arrotondata quadrata con doppia linea di frattura su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci utilizzati per la disfunzione erettile. Sildenafil. Codice ATC G04B E03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d’azione. Il sildenafil è un medicinale per uso orale indicato per il trattamento della disfunzione erettile. In caso di stimolazione sessuale, il farmaco ripristina la funzione erettile compromessa potenziando l'afflusso di sangue al pene.

Il meccanismo fisiologico responsabile dell'erezione comprende il rilascio di ossido di azoto (NO) nei corpi cavernosi durante l'eccitazione sessuale. L'ossido di azoto attiva l'enzima guanilato ciclasi, stimolando l'aumento dei livelli di guanosina monofosfato ciclico (cGMP), il che determina il rilassamento della muscolatura liscia dei corpi cavernosi, favorendo l'afflusso ematico.

Il sildenafil è un potente inibitore selettivo della fosfodiesterasi 5 (PDE5) cGMP-specifica nei corpi cavernosi, enzima responsabile della degradazione del cGMP. L'effetto del sildenafil sull'erezione è di natura periferica. Il sildenafil non esercita un'azione rilassante diretta sui corpi cavernosi isolati, ma potenzia fortemente l'effetto rilassante del NO su questo tessuto. Attivando il percorso metabolico NO/cGMP, che avviene durante la stimolazione sessuale, l'inibizione della PDE5 da parte del sildenafil determina un aumento dei livelli di cGMP nei corpi cavernosi. Pertanto, affinché il sildenafil produca l'effetto farmacologico desiderato, è necessaria una stimolazione sessuale.

Effetto sulla farmacodinamica. Studi in vitro hanno dimostrato che il sildenafil è selettivo per la PDE5, enzima coinvolto attivamente nel processo erettile. L'effetto del sildenafil sulla PDE5 è più potente rispetto agli altri noti enzimi fosfodiesterasi. Tale effetto è 10 volte più potente rispetto all'effetto sulla PDE6, coinvolta nei processi di fototrasduzione nella retina. Con l'assunzione delle dosi massime raccomandate, la selettività del sildenafil per la PDE5 supera di 80 volte quella per la PDE1 e di 700 volte quella per le PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 e 11. In particolare, la selettività del sildenafil per la PDE5 supera di 4000 volte quella per la PDE3 – l'isoforma specifica per l'AMPc, enzima coinvolto nella regolazione della contrattilità cardiaca.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il sildenafil viene rapidamente assorbito. La concentrazione plasmatica massima (Cmax) viene raggiunta entro 30-120 minuti (con mediana a 60 minuti) dopo somministrazione orale a digiuno. La biodisponibilità assoluta media dopo somministrazione orale è del 41% (con un intervallo compreso tra il 25 e il 63%). Nell'intervallo di dosaggio raccomandato (da 25 a 100 mg), i valori dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della Cmax del sildenafil aumentano proporzionalmente alla dose.

L'assunzione del sildenafil durante il pasto riduce il grado di assorbimento, con un allungamento medio del tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) di 60 minuti e una riduzione media della Cmax del 29%.

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario (Vd) è di 105 l, indicando una diffusione del farmaco nei tessuti corporei. Dopo una singola dose orale di 100 mg di sildenafil, la concentrazione plasmatica massima media totale di sildenafil è di circa 440 ng/ml (coefficiente di variazione – 40%). Poiché il legame del sildenafil e del suo principale metabolita N-desmetilico con le proteine plasmatiche raggiunge il 96%, la Cmax media di sildenafil libero raggiunge circa 18 ng/ml (38 nmol). Il grado di legame alle proteine plasmatiche non dipende dalle concentrazioni totali di sildenafil.

In volontari sani che hanno assunto una singola dose di 100 mg di sildenafil, dopo 90 minuti è stato rilevato nell'eiaculato meno dello 0,0002% (in media 188 ng) della dose assunta.

Biotrasformazione. Il metabolismo del sildenafil avviene principalmente attraverso gli isofermenti microsomiali epatici CYP3A4 (via principale) e CYP2C9 (via secondaria). Il principale metabolita circolante si forma per demetilazione N del sildenafil. La selettività di questo metabolita nei confronti della PDE5 è paragonabile a quella del sildenafil (in vitro), e l'attività del metabolita nei confronti della PDE5 è circa il 50% di quella della sostanza originaria. Le concentrazioni plasmatiche di questo metabolita corrispondono a circa il 40% delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil. Il metabolita N-desmetilato subisce ulteriore metabolismo e il suo emivita di eliminazione è di circa 4 ore.

Eliminazione. Il clearance totale del sildenafil è di 41 l/ora, con un'emivita terminale di 3-5 ore. Dopo somministrazione orale o endovenosa, il sildenafil viene eliminato principalmente sotto forma di metaboliti, prevalentemente con le feci (circa l'80% della dose orale assunta) e in misura minore con le urine (circa il 13% della dose orale assunta).

Farmacocinetica in gruppi speciali di pazienti.

Pazienti anziani. In volontari sani anziani (di età pari o superiore a 65 anni) si è osservato un ridotto clearance del sildenafil, che determina un aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil e del suo metabolita N-desmetilato attivo di circa il 90% rispetto ai valori osservati in volontari sani più giovani (18-45 anni). A causa delle differenze legate all'età nel legame alle proteine plasmatiche, l'aumento corrispondente della concentrazione plasmatica di sildenafil libero è di circa il 40%.

Insufficienza renale. In volontari con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min), la farmacocinetica del sildenafil è rimasta invariata dopo una singola dose orale di 50 mg. Le AUC e Cmax medie del metabolita N-desmetilato aumentavano rispettivamente al massimo del 126% e del 73% rispetto ai valori osservati in volontari dello stesso gruppo d'età senza alterazioni della funzionalità renale. Tuttavia, a causa dell'elevata variabilità individuale, queste differenze non sono risultate statisticamente significative. In volontari con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), il clearance del sildenafil era ridotto, determinando aumenti medi di AUC e Cmax rispettivamente del 100% e dell'88% rispetto ai volontari dello stesso gruppo d'età senza alterazioni renali. Inoltre, i valori di AUC e Cmax del metabolita N-desmetilato aumentavano significativamente, rispettivamente del 200% e del 79%.

Insufficienza epatica. In volontari con cirrosi epatica lieve o moderata (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh), il clearance del sildenafil era ridotto, determinando un aumento dell'AUC (84%) e della Cmax (47%) rispetto ai volontari dello stesso gruppo d'età senza alterazioni epatiche. La farmacocinetica del sildenafil non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Sinegra è indicato per il trattamento dell'impotenza maschile, definita come l'incapacità di raggiungere o mantenere un'erezione del pene sufficiente per un rapporto sessuale soddisfacente.

Per un'azione efficace del medicinale Sinegra è necessaria una stimolazione sessuale.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Associazione con donatori di ossido di azoto (ad esempio nitrito di amile) o con nitrati in qualsiasi forma, poiché è noto che il sildenafil influisce sulle vie metaboliche dell'ossido di azoto/monofosfato di guanosina ciclico (cGMP) e potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati.
• L'associazione di inibitori della PDE5 (incluso il sildenafil) con stimolanti della guanilato ciclasi come il riociguat è controindicata poiché può causare ipotensione sintomatica (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Condizioni in cui non è raccomandata l'attività sessuale (ad esempio gravi patologie cardiovascolari come angina instabile o insufficienza cardiaca grave).
• Perdita visiva in un occhio dovuta a neuropatia ischemica anteriore non arteritica, indipendentemente dal fatto che tale condizione sia correlata o meno a precedente uso di inibitori della PDE5.
• Presenza di patologie come grave compromissione della funzionalità epatica, ipotensione arteriosa (pressione arteriosa inferiore a 90/50 mmHg), recente ictus o infarto miocardico, e note malattie ereditarie degenerative della retina come la retinite pigmentosa (un numero ridotto di tali pazienti presenta alterazioni genetiche delle fosfodiesterasi retiniche), poiché la sicurezza del sildenafil non è stata studiata in tali sottogruppi di pazienti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetti di altri medicinali sul sildenafil.

Studi in vitro. Il metabolismo del sildenafil avviene principalmente tramite l'isoforma 3A4 (via principale) e l'isoforma 2C9 (via secondaria) del citocromo P450 (CYP). Pertanto, gli inibitori di questi isoenzimi possono ridurre il clearance del sildenafil, mentre gli induttori di questi isoenzimi possono aumentarlo.

Studi in vivo. Un'analisi farmacocinetica popolazionale dei dati degli studi clinici ha dimostrato una riduzione del clearance del sildenafil quando somministrato contemporaneamente ad inibitori del CYP3A4 (come chetoconazolo, eritromicina, cimetidina). Sebbene non sia stata osservata un'aumentata frequenza di effetti indesiderati con l'associazione di sildenafil e inibitori del CYP3A4, si raccomanda di considerare l'uso di una dose iniziale di sildenafil da 25 mg.

L'associazione dell'inibitore della proteasi dell'HIV ritonavir, un potente inibitore del CYP450, allo stato di equilibrio (500 mg due volte al giorno) e del sildenafil (dose singola di 100 mg) ha determinato un aumento della Cmax del sildenafil del 300% (4 volte) e un aumento dell'AUC plasmatica del sildenafil del 1000% (11 volte). Dopo 24 ore, i livelli plasmatici di sildenafil erano ancora di circa 200 ng/ml rispetto ai circa 5 ng/ml osservati con il sildenafil somministrato da solo, indicando un effetto significativo del ritonavir su un ampio spettro di substrati del CYP450. Il sildenafil non influenza la farmacocinetica del ritonavir. Alla luce di questi dati farmacocinetici, l'associazione di sildenafil e ritonavir non è raccomandata (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»); in ogni caso, la dose massima di sildenafil non deve superare i 25 mg entro 48 ore.

L'associazione dell'inibitore della proteasi dell'HIV saquinavir, inibitore del CYP3A4, alla dose che garantisce uno stato di equilibrio (1200 mg tre volte al giorno) e del sildenafil (100 mg in dose singola) ha determinato un aumento della Cmax del sildenafil del 140% e un aumento dell'esposizione sistemica (AUC) del sildenafil del 210%. Non è stato osservato alcun effetto del sildenafil sulla farmacocinetica del saquinavir (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Si prevede che inibitori più potenti del CYP3A4, come chetoconazolo e itraconazolo, possano avere un effetto più marcato.

La somministrazione di sildenafil (100 mg in dose singola) e eritromicina, un moderato inibitore del CYP3A4, allo stato di equilibrio (500 mg due volte al giorno per 5 giorni) ha determinato un aumento dell'esposizione sistemica del sildenafil del 182% (AUC). In volontari sani di sesso maschile non è stato osservato alcun effetto dell'azitromicina (500 mg al giorno per 3 giorni) sull'AUC, Cmax, Tmax, costante di eliminazione e successiva emivita del sildenafil o del suo principale metabolita circolante. La cimetidina (inibitore del citocromo P450 e inibitore non specifico del CYP3A4) alla dose di 800 mg, somministrata contemporaneamente al sildenafil alla dose di 50 mg in volontari sani, ha determinato un aumento della concentrazione plasmatica del sildenafil del 56%.

Il succo di pompelmo è un debole inibitore del CYP3A4 a livello della parete intestinale e può causare un moderato aumento dei livelli plasmatici di sildenafil.

La somministrazione singola di antiacidi (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio) non ha influenzato la biodisponibilità del sildenafil.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici su tutte le interazioni con medicinali, secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale, la farmacocinetica del sildenafil non è modificata quando somministrato contemporaneamente a medicinali appartenenti ai gruppi degli inibitori del CYP2C9 (tolbutamide, warfarin, fenitoina), inibitori del CYP2D6 (come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), antidepressivi triciclici), diuretici tiazidici e tiazidici-simili, diuretici ad ansa e risparmiatori di potassio, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina, antagonisti del calcio, antagonisti dei recettori β-adrenergici o induttori del metabolismo del CYP450 (come rifampicina, barbiturici).

In uno studio condotto su volontari sani di sesso maschile, la somministrazione contemporanea allo stato di equilibrio dell'antagonista dell'endotelina bosentan (moderato induttore del CYP3A4, CYP2C9 e possibilmente del CYP2C19) (125 mg due volte al giorno) e dello stato di equilibrio del sildenafil (80 mg tre volte al giorno) ha determinato una riduzione dell'AUC e della Cmax del sildenafil rispettivamente del 62,6% e del 55,4%. Pertanto, l'associazione con potenti induttori del CYP3A4 come la rifampicina può causare una riduzione più marcata della concentrazione plasmatica di sildenafil.

Il nicorandil è un ibrido tra un attivatore dei canali del potassio e un nitrato. Il componente nitrico determina la possibilità di una grave interazione con il sildenafil.

Effetti del sildenafil su altri medicinali

Studi in vitro. Il sildenafil è un debole inibitore delle isoforme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 del citocromo P450 (IC50 > 150 µmol). Poiché la concentrazione plasmatica massima del sildenafil è di circa 1 µmol, è improbabile che il medicinale Sinegra influisca sul clearance di substrati di questi isoenzimi.

Non sono disponibili dati sull'interazione tra sildenafil e inibitori non specifici delle fosfodiesterasi come teofillina e dipiridamolo.

Studi in vivo. Poiché è noto che il sildenafil influenza il metabolismo dell'ossido di azoto/monofosfato di guanosina ciclico (cGMP), si è osservato che potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati; pertanto, la sua associazione con donatori di ossido di azoto o con nitrati in qualsiasi forma è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Riociguat. Studi preclinici hanno dimostrato un effetto sistemico additivo di riduzione della pressione arteriosa con l'associazione di inibitori della PDE5 e riociguat. Studi clinici hanno dimostrato che il riociguat potenzia l'effetto ipotensivo degli inibitori della PDE5. Nei pazienti coinvolti negli studi non è stato osservato alcun effetto clinico positivo con l'associazione di inibitori della PDE5 e riociguat. L'associazione di riociguat con inibitori della PDE5 (incluso il sildenafil) è controindicata (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L'associazione di sildenafil e bloccanti α-adrenergici può causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti predisposti. Tale reazione si verifica più frequentemente entro 4 ore dalla somministrazione di sildenafil. In tre studi specifici sull'interazione tra medicinali, il bloccante α-adrenergico doxazosin (4 mg e 8 mg) e il sildenafil (25 mg, 50 mg e 100 mg) sono stati somministrati contemporaneamente a pazienti con iperplasia prostatica benigna stabilizzati con doxazosin. In questi pazienti si è osservata una riduzione media aggiuntiva della pressione arteriosa in posizione supina di 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg e una riduzione media della pressione arteriosa in posizione eretta di 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg rispettivamente. Con l'associazione di sildenafil e doxazosin in pazienti stabilizzati con doxazosin, sono stati occasionalmente riportati casi di ipotensione ortostatica sintomatica. Tali segnalazioni riguardavano episodi di vertigini e sensazione di svenimento, ma senza sincope.

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative con la somministrazione contemporanea di sildenafil (50 mg) e tolbutamide (250 mg) o warfarin (40 mg), entrambi metabolizzati dal CYP2C9.

Il sildenafil (50 mg) non ha prolungato il tempo di sanguinamento indotto dall'acido acetilsalicilico (150 mg).

Il sildenafil (50 mg) non ha potenziato l'effetto ipotensivo dell'alcol in volontari sani con un livello medio massimo di etanolo nel sangue di 80 mg/dl.

Nei pazienti che assumevano sildenafil non sono state osservate differenze nel profilo di effetti indesiderati rispetto al placebo quando assunto contemporaneamente a classi di medicinali antipertensivi come diuretici, bloccanti β-adrenergici, inibitori dell'ACE, antagonisti dell'angiotensina II, medicinali antipertensivi (vasodilatatori e di azione centrale), bloccanti dei neuroni adrenergici, bloccanti dei canali del calcio e bloccanti α-adrenergici. In uno studio specifico sull'interazione con la somministrazione contemporanea di sildenafil (100 mg) e amlodipina in pazienti con ipertensione arteriosa, è stata osservata una riduzione aggiuntiva della pressione arteriosa sistolica in posizione supina di 8 mmHg. La corrispondente riduzione della pressione arteriosa diastolica è stata di 7 mmHg. In termini di entità, queste riduzioni aggiuntive della pressione arteriosa sono state paragonabili a quelle osservate con la sola somministrazione di sildenafil in volontari sani (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Il sildenafil alla dose di 100 mg non ha influenzato i parametri farmacocinetici degli inibitori della proteasi dell'HIV saquinavir e ritonavir, entrambi substrati del CYP3A4.

In volontari sani di sesso maschile, la somministrazione allo stato di equilibrio di sildenafil (80 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento dell'AUC e della Cmax del bosentan (125 mg due volte al giorno) rispettivamente del 49,8% e del 42%.

L'associazione di sildenafil con medicinali contenenti sacubitril/valsartan è stata associata a un potenziamento dell'ipotensione nei pazienti rispetto alla sola somministrazione di sacubitril/valsartan. Pertanto, si raccomanda cautela nell'iniziare il trattamento con sildenafil nei pazienti che assumono sacubitril/valsartan.

Caratteristiche d'uso.

Deve essere effettuata un'anamnesi medica e un esame fisico per diagnosticare la disfunzione erettile e identificare le possibili cause primarie prima di iniziare un trattamento farmacologico.

Fattori di rischio cardiovascolare. Poiché l'attività sessuale comporta un certo rischio per il cuore, prima di iniziare qualsiasi trattamento per la disfunzione erettile, il medico deve valutare lo stato del sistema cardiovascolare del paziente. Il sildenafil esercita un effetto vasodilatatore che si manifesta con una lieve e temporanea riduzione della pressione arteriosa (vedere sezione «Farmacodinamica»). Prima di prescrivere il sildenafil, il medico deve attentamente considerare se tale effetto possa avere conseguenze negative su pazienti con determinate malattie di base, specialmente in combinazione con l'attività sessuale. I pazienti particolarmente sensibili ai vasodilatatori includono quelli con ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio stenosi aortica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva) o pazienti con la rara sindrome da atrofia multisistemica, in cui uno dei sintomi è un grave disturbo della regolazione della pressione arteriosa da parte del sistema nervoso autonomo.

Sinegra potenzia l'effetto ipotensivo dei nitrati (vedere sezione «Controindicazioni»).

Durante il periodo post-marketing, sono stati riportati eventi avversi gravi a carico del sistema cardiovascolare, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, morte cardiaca improvvisa, aritmia ventricolare, ictus emorragici, attacco ischemico transitorio, ipertensione arteriosa e ipotensione arteriosa, che temporalmente coincidevano con l'assunzione di Sinegra. Nella maggior parte dei pazienti, ma non in tutti, erano presenti fattori di rischio cardiovascolare. Molti di questi eventi avversi si sono verificati durante o immediatamente dopo un rapporto sessuale, e solo pochi sono avvenuti poco dopo l'assunzione di Sinegra senza attività sessuale. Pertanto, non è possibile determinare se lo sviluppo di tali reazioni avverse sia direttamente correlato ai fattori di rischio o se siano dovuti ad altri fattori.

Priapismo. I farmaci per il trattamento della disfunzione erettile, tra cui il sildenafil, devono essere somministrati con cautela ai pazienti con deformità anatomiche del pene (come curvatura, fibrosi cavernosa o malattia di Peyronie) o a pazienti con condizioni predisponenti al priapismo (come anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia).

Dopo l'immissione in commercio del farmaco sono stati riportati casi di erezione prolungata e priapismo. Se l'erezione persiste per più di 4 ore, i pazienti devono immediatamente cercare assistenza medica. In assenza di un trattamento immediato, il priapismo può causare danni ai tessuti del pene e portare a una perdita permanente della potenza.

Uso concomitante con altri inibitori della PDE5 o altri farmaci per il trattamento della disfunzione erettile. Non sono stati studiati la sicurezza e l'efficacia dell'uso concomitante di sildenafil con altri inibitori della PDE5 o con altri farmaci per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare contenenti sildenafil (ad esempio Revatio) o con altri farmaci per il trattamento della disfunzione erettile. Pertanto, l'uso di tali combinazioni non è raccomandato.

Effetto sulla vista. Sono stati riportati casi spontanei di alterazioni visive associati all'uso di sildenafil e di altri inibitori della PDE5 (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati spontaneamente e in uno studio di sorveglianza casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, una condizione rara, associata all'uso di sildenafil e di altri inibitori della PDE5 (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere avvertiti che in caso di improvvisa perdita della vista, l'assunzione di Sinegra deve essere interrotta e devono immediatamente consultare un medico (vedere sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante con ritonavir. L'uso concomitante di sildenafil e ritonavir non è raccomandato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con bloccanti α-adrenergici. Il sildenafil deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono bloccanti α-adrenergici, poiché tale combinazione può causare ipotensione sintomatica in alcuni pazienti predisposti. L'ipotensione sintomatica si verifica generalmente entro 4 ore dall'assunzione di sildenafil. Per minimizzare il possibile sviluppo di ipotensione posturale nei pazienti che assumono bloccanti α-adrenergici, il loro stato deve essere stabilizzato con tali farmaci prima di iniziare il trattamento con sildenafil. Deve inoltre essere presa in considerazione la possibilità di utilizzare una dose iniziale di 25 mg (vedere sezione «Modalità e posologia d'uso»). Inoltre, i pazienti devono essere informati su come comportarsi in caso di comparsa di sintomi di ipotensione ortostatica.

Effetto sul sanguinamento. Studi in vitro sui piastrini umani hanno dimostrato che il sildenafil potenzia l'effetto antiaggregante del nitroprussiato di sodio. Non vi sono dati sulla sicurezza dell'uso di sildenafil in pazienti con disturbi della coagulazione o con ulcera peptica acuta. Pertanto, l'uso di sildenafil in questi gruppi di pazienti è possibile solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

In volontari sani, dopo un dosaggio di 100 mg non è stato osservato alcun effetto sulla morfologia o sulla motilità degli spermatozoi (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Perdita dell'udito. I medici devono consigliare ai pazienti di interrompere l'uso degli inibitori della PDE5, inclusa Sinegra, e di cercare immediatamente assistenza medica in caso di improvvisa riduzione o perdita dell'udito. Tali fenomeni, che possono essere accompagnati da acufeni e vertigini, sono stati riportati in associazione temporale con l'uso di inibitori della PDE5, tra cui Sinegra. Non è possibile determinare se questi fenomeni siano direttamente correlati all'uso degli inibitori della PDE5 o ad altri fattori.

Uso concomitante con farmaci ipotensivi. Sinegra esercita un effetto vasodilatatore sistemico e può ulteriormente ridurre la pressione arteriosa in pazienti che assumono farmaci ipotensivi. In uno studio specifico sull'interazione farmacologica, l'uso concomitante di amlodipina (5 mg o 10 mg) e Sinegra (100 mg) per via orale ha determinato una riduzione media aggiuntiva della pressione sistolica di 8 mmHg e di quella diastolica di 7 mmHg.

Malattie sessualmente trasmissibili. L'uso di Sinegra non protegge dalle malattie sessualmente trasmissibili. Si deve considerare la possibilità di informare i pazienti sulle misure preventive necessarie per proteggersi dalle malattie sessualmente trasmissibili, inclusi il virus dell'immunodeficienza umana.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Sinegra non è indicato per l'uso in donne.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Sinegra può avere un lieve effetto sulla capacità di guidare automezzi o di usare macchinari. Poiché durante gli studi sull'uso di sildenafil sono stati riportati casi di capogiri e disturbi visivi, i pazienti devono verificare la propria reazione individuale all'assunzione di Sinegra prima di guidare un veicolo o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il farmaco deve essere assunto per via orale.

Adulti. La dose raccomandata del farmaco Sinegra è di 50 mg, da assumere secondo necessità circa un'ora prima dell'attività sessuale. In base all'efficacia e alla tollerabilità del farmaco, la dose può essere aumentata fino a 100 mg o ridotta a 25 mg. La dose massima raccomandata è di 100 mg. La frequenza di somministrazione della dose massima raccomandata è di 1 volta al giorno. L'assunzione del farmaco Sinegra durante i pasti può ritardare l'insorgenza dell'effetto rispetto all'assunzione a digiuno.

Pazienti anziani. Non è necessaria alcuna correzione della dose per i pazienti anziani (≥ 65 anni).

Pazienti con insufficienza renale. Per i pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min), la dose raccomandata del farmaco è la stessa indicata nella sezione «Adulti».

Poiché nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) il clearance del sildenafil è ridotto, si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose di 25 mg. In base all'efficacia e alla tollerabilità del farmaco, se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente fino a 50 mg e fino a 100 mg.

Pazienti con insufficienza epatica. Poiché nei pazienti con insufficienza epatica (ad esempio cirrosi) il clearance del sildenafil è ridotto, si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose di 25 mg. In base all'efficacia e alla tollerabilità del farmaco, se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente fino a 50 mg e fino a 100 mg.

Pazienti che assumono altri medicinali. Se i pazienti assumono contemporaneamente inibitori del CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose iniziale di 25 mg (fatta eccezione per il ritonavir, il cui utilizzo concomitante con sildenafil non è raccomandato; vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Al fine di minimizzare il possibile sviluppo di ipotensione posturale nei pazienti che assumono bloccanti dei recettori α-adrenergici, lo stato del paziente deve essere stabilizzato con tali farmaci prima di iniziare il trattamento con sildenafil. Si deve inoltre prendere in considerazione la possibilità di utilizzare una dose iniziale di 25 mg (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini.

Il farmaco non è indicato per l'uso nei soggetti di età inferiore a 18 anni.

Sovradosaggio.

Durante studi condotti su volontari, l'assunzione di una dose singola di sildenafil fino a 800 mg ha provocato reazioni avverse simili a quelle osservate con dosi più basse di sildenafil, ma più frequenti e più gravi. L'assunzione di sildenafil a una dose di 200 mg non ha determinato un aumento dell'efficacia, ma ha causato un incremento degli eventi avversi (cefalea, vampate, capogiri, dispepsia, congestione nasale, disturbi visivi).

In caso di sovradosaggio, se necessario, si devono adottare le normali misure di supporto. L'accelerazione del clearance del sildenafil mediante emodialisi è improbabile a causa dell'elevato grado di legame del farmaco alle proteine plasmatiche e dell'assenza di eliminazione del sildenafil con le urine.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono cefalea, vampate di calore, dispepsia, congestione nasale, dolore alla schiena, capogiri, nausea, disturbi visivi, cianopsia e offuscamento della vista.

Le reazioni avverse osservate negli studi clinici sono elencate di seguito secondo classificazione per sistemi e organi e frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 - < 1/10), non comune (≥ 1/1000 - < 1/100) e raro (≥ 1/10000 - < 1/1000).

Infezioni e infestazioni: non comune – rinite.

Disturbi del sistema immunitario: non comune – ipersensibilità.

Disturbi del sistema nervoso: molto comune – cefalea; comune – capogiri; non comune – sonnolenza, ipoestesia; raro – ictus, attacco ischemico transitorio, convulsioni*, ricadute di convulsioni*, sincope.

Disturbi dell'occhio: comune – alterazione della percezione del colore**, disturbi visivi, offuscamento della vista; non comune – disturbi della lacrimazione***, dolore oculare, fotofobia, fotopsia, iperemia oculare, luminosità visiva, congiuntivite; raro – neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica*, occlusione dei vasi retinici*, emorragia retinica, retinopatia aterosclerotica, disturbi della retina, glaucoma, deficit del campo visivo, diplopia, riduzione dell'acuità visiva, miopia, astenopia, corpi mobili nel vitreo, disturbi dell'iride, midriasi, comparsa di aloni luminosi intorno alle fonti di luce (halo) nel campo visivo, edema oculare, gonfiore oculare, disturbi oculari, iperemia congiuntivale, irritazione oculare, sensazioni anomale agli occhi, edema delle palpebre, decolorazione della sclera.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: non comune – capogiri, tinnito; raro – sordità.

Disturbi del sistema cardiaco: comune – vampate di calore; non comune – tachicardia, palpitazioni, ipertensione/ ipotensione arteriosa; raro – morte cardiaca improvvisa*, infarto del miocardio, aritmia ventricolare*, fibrillazione atriale, angina instabile.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: comune – congestione nasale; non comune – epistassi, congestione dei seni paranasali; raro – sensazione di costrizione alla gola, edema della mucosa nasale, secchezza nasale.

Disturbi gastrointestinali: comune – nausea, dispepsia; non comune – malattia da reflusso gastroesofageo, vomito, dolore addominale superiore, bocca secca; raro – ipoestesia della cavità orale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: non comune – eruzioni cutanee; raro – sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica tossica*.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non comune – mialgia, dolore agli arti.

Disturbi del sistema renale e urinario: non comune – ematuria.

Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella: raro – emorragia dal pene, priapismo*, ematospermia, erezione prolungata.

Disturbi generali e alterazioni del sito di somministrazione: non comune – dolore al petto, affaticamento aumentato, sensazione di calore; raro – irritazione.

Esami di laboratorio: non comune – aumento della frequenza cardiaca.

* Riportati solo negli studi post-marketing.

** Alterazione della percezione del colore: cloropsia, cromatopsia, cianopsia, eritropsia, xantopsia.

*** Disturbi della lacrimazione: secchezza oculare, alterazione della lacrimazione e aumento della lacrimazione.

I seguenti eventi sono stati osservati durante gli studi clinici; la relazione causale non è stata stabilita. Le segnalazioni includevano eventi che avevano una probabile associazione con l'uso del medicinale. Gli eventi non menzionati erano lievi e le segnalazioni troppo imprecise per avere rilevanza.

Generali: edema del viso, reazioni di fotosensibilità, shock, astenia, dolore, caduta improvvisa, dolore addominale, trauma improvviso.

Disturbi del sistema cardiaco: angina, blocco AV, emicrania, ipotensione ortostatica, ischemia miocardica, trombosi dei vasi cerebrali, arresto cardiaco improvviso, alterazioni dell'ECG, cardiomiopatia.

Disturbi gastrointestinali: glossite, colite, disfagia, gastrite, gastroenterite, esofagite, stomatite, alterazioni degli esami epatici, emorragia rettale, gengivite.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: anemia, leucopenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: sete, edema, gotta, diabete instabile, iperglicemia, edema periferico, iperuricemia, ipoglicemia, ipernatriemia.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artrite, artrosi, rottura del tendine, tenosinovite, dolore osseo, miastenia, sinovite.

Disturbi del sistema nervoso: atassia, neuralgia, neuropatia, parestesia, tremore, vertigini, depressione, insonnia, sogni anomali, riduzione dei riflessi.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: asma, dispnea, laringite, faringite, sinusite, bronchite, aumento della salivazione, aumento della tosse.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria, herpes, prurito, sudorazione, ulcere cutanee, dermatite da contatto, dermatite esfoliativa.

Sensazioni specifiche: perdita improvvisa o riduzione dell'udito, dolore all'orecchio, emorragia oculare, cataratta, secchezza oculare.

Disturbi del sistema urinario e riproduttivo: cistite, nicturia, aumento della frequenza urinaria, aumento delle ghiandole mammarie, incontinenza urinaria, disturbi dell'eiaculazione, edema degli organi genitali, anorgasmia.

Dopo l'immissione in commercio del medicinale sono state identificate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste segnalazioni sono spontanee e provengono da una popolazione di dimensioni indefinite, non è sempre possibile stabilire con certezza la loro frequenza né determinare un rapporto causale con l'esposizione al medicinale. Tali eventi sono stati riportati sia per la loro gravità, frequenza di segnalazione, assenza di un chiaro legame alternativo, sia per una combinazione di questi fattori.

Eventi cardiovascolari, cerebrovascolari e vascolari. Sono stati riportati eventi gravi cardiovascolari, cerebrovascolari e vascolari, inclusa emorragia cerebrovascolare, emorragia subaracnoidea ed emorragia intracerebrale, nonché emorragia polmonare, temporaneamente associati all'uso del medicinale Sinegra. La maggior parte dei pazienti, ma non tutti, presentava fattori di rischio cardiovascolare preesistenti. È stato riportato che molti di questi eventi si sono verificati durante o immediatamente dopo attività sessuale, e alcuni si sono verificati immediatamente dopo l'assunzione di Sinegra senza attività sessuale. Altri eventi si sono verificati nelle ore o nei giorni successivi all'assunzione di Sinegra e all'attività sessuale. Non è possibile stabilire se questi eventi siano direttamente correlati all'uso del medicinale, all'attività sessuale, ai fattori di rischio preesistenti, a una combinazione di questi fattori o ad altri fattori.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: crisi vasocclusiva. In uno studio precoce interrotto anticipatamente sull'uso di Revatio (sildenafil) in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare secondaria ad anemia falciforme, le crisi vasocclusive che richiedevano ricovero ospedaliero sono state riportate più frequentemente con sildenafil rispetto al placebo. Il significato clinico di queste informazioni per i pazienti che assumono Sinegra per il trattamento della disfunzione erettile è sconosciuto.

Sistema nervoso: ansia, amnesia globale transitoria.

Sensazioni specifiche.

Udito. Dopo l'immissione in commercio sono stati riportati casi di improvvisa riduzione o perdita dell'udito, temporaneamente associati all'uso di Sinegra. In alcuni casi sono stati riportati stati patologici preesistenti e altri fattori che potrebbero aver contribuito allo sviluppo degli effetti avversi sull'udito. In molti casi mancano informazioni sul follow-up clinico. Non è possibile determinare se questi eventi siano direttamente correlati all'uso di Sinegra, ai fattori di rischio preesistenti per la perdita dell'udito, a una combinazione di questi fattori o ad altri fattori.

Vista. Perdita temporanea della vista, arrossamento degli occhi, bruciore agli occhi, aumento della pressione intraoculare, edema della retina, malattie vascolari della retina o emorragia, distacco del corpo vitreo.

Raramente, dopo l'immissione in commercio, sono stati riportati casi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, causa di riduzione della vista, inclusa perdita permanente della vista, temporaneamente associati all'uso di inibitori della PDE5, inclusa Sinegra. Molti pazienti, ma non tutti, presentavano fattori di rischio anatomici o vascolari preesistenti per lo sviluppo di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica, tra cui (ma non limitati a): rapporto basso tra diametro della scavo e del disco ottico (disco ottico congestizio), età superiore ai 50 anni, ipertensione arteriosa, malattia delle arterie coronariche, iperlipidemia e fumo. Non è possibile determinare se questi eventi siano direttamente correlati all'uso di inibitori della PDE5, ai fattori di rischio anatomici o vascolari preesistenti, a una combinazione di questi fattori o ad altri fattori.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I medici devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta secondo le disposizioni previste dalla normativa vigente.

Periodo di validità.

Compresse da 25 mg: 3 anni.

Compresse da 50 mg e da 100 mg: 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

1 compressa in blister, 1 blister in confezione cartonata.

4 compresse in blister, 1 blister in confezione cartonata.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Nobel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Quartiere di Sankaklar, via Eski Akcakoca, n. 299, 81100 Duzce, Turchia.