Simwastatyna 40 Ananta

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA U LUDZI SIMWASTATYNA 20 ANANTA SIMWASTATYNA 40 ANANTA (SIMVASTATIN 20ANANTA SIMVASTATIN 40 ANANTA)

Skład:

substancja czynna: simwastatyna;

1 tabletka zawiera simwastatyny EF 20 mg lub 40 mg;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna; celuloza mikrokryształowa; skrobia prażelowana; butylohydroksyanizol (E 320); kwas askorbinowy (E 300); kwas cytrynowy bezwodny (E 330); etanol 96 %; woda oczyszczona; ditlenek krzemu, koloidalny, bezwodny; talk; stearynian magnezu;

otoczka filmowa: hydroksypropyloceluloza, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172), cytrynian trietylu, dwutlenek tytanu (E 171), talk, powidon, woda oczyszczona.

Postać leku. Tabletki powlekane otoczką filmową.

Główne właściwości fizykochemiczne:

SIMWASTATYNA 20 ANANTA: tabletki owalne, dwuwypukłe, powlekane otoczką filmową, od barwy beżowej do żółto-brązowej.

SIMWASTATYNA 40 ANANTA: tabletki owalne, dwuwypukłe, powlekane otoczką filmową, od barwy brzoskwiniowej do czerwono-brązowej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki hipolipidemiczne, jednoskładnikowe. Inhibitory HMG-CoA reduktazy. Kod ATC C10A A01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania.

Simwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, po podaniu doustnym ulega w wątrobie hydrolizie do formy kwasu beta-hydroksykwasowego, który charakteryzuje się silną aktywnością w zakresie hamowania HMG-CoA-reduktazy (3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzym A-reduktazy). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA do mewalonanu (początkowy i limitujący etap biosyntezy cholesterolu).

Wykazano, że simwastatyna obniża zarówno normalne, jak i podwyższone stężenia cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości (Ch-LDL). Lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) powstają z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i są głównie katabolizowane przez wysokowinylowe receptory LDL. Mechanizm obniżającego stężenie LDL działania simwastatyny może być związany zarówno ze zmniejszeniem stężenia cholesterolu VLDL (Ch-VLDL), jak i z indukcją receptorów LDL, co prowadzi do zmniejszenia produkcji i zwiększenia katabolizmu Ch-LDL. Ponadto, przy stosowaniu simwastatyny istotnie obniża się poziom apolipoproteiny B. Dodatkowo, simwastatyna umiarkowanie zwiększa stężenie cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (Ch-HDL) i obniża poziom trójglicerydów w osoczu krwi. W wyniku tych zmian zmniejszają się stosunki całkowitego cholesterolu do Ch-HDL oraz Ch-LDL do Ch-HDL.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Wysokie ryzyko choroby niedokrwotocznej serca (CHD) lub istniejąca choroba niedokrwotoczna serca.

W badaniu „Heart Protection Study / Badanie ochrony serca” (HPS) oceniano skuteczność leczenia simwastatyną u 20536 pacjentów (w wieku 40–80 lat) z hiperlipidemią lub bez niej, którzy mieli wysokie ryzyko rozwoju choroby niedokrwotocznej serca z powodu innych obturacyjnych chorób tętnic lub cukrzycy. W tym badaniu 10269 pacjentów otrzymywało simwastatynę 40 mg na dobę, a 10267 pacjentów otrzymywało placebo; średnia długość leczenia wyniosła 5 lat. Na początku badania u 6793 pacjentów (33 %) początkowe wartości cholesterolu LDL były poniżej 116 mg/dl; u 5063 pacjentów (25 %) wartości początkowe wynosiły od 116 do 135 mg/dl; u 8680 pacjentów (42 %) – powyżej 135 mg/dl.

Leczenie simwastatyną w dawce 40 mg na dobę w porównaniu do placebo istotnie zmniejszyło ryzyko śmiertelności z wszelkich przyczyn (1328 [12,9 %] wśród pacjentów przyjmujących simwastatynę vs. 1507 [14,7 %] wśród pacjentów przyjmujących placebo; p = 0,0003), co wynikało ze zmniejszenia śmiertelności koronarnej o 18 % (587 [5,7 %] vs. 707 [6,9 %]; p = 0,0005; zmniejszenie ryzyka absolutnego o 1,2 %). Zmniejszenie śmiertelności spowodowanej zdarzeniami niekoronarnymi nie było statystycznie istotne. Simwastatyna zmniejszyła również ryzyko wystąpienia głównych zdarzeń koronarnych (punkt końcowy złożony z nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego (ZM) lub śmiertelności z powodu CHD) o 27 % (p <0,0001).

Simwastatyna zmniejszyła ryzyko konieczności przeprowadzenia zabiegów rewaskularyzacji koronarnej (w tym operacji aortokoronarnej lub przezskórnej transluminalnej angioplastyki koronarnej), zabiegów rewaskularyzacji obwodowej i innych zabiegów rewaskularyzacji niekoronarnych odpowiednio o 30 % (p < 0,0001) i 16 % (p = 0,006). Simwastatyna zmniejszyła ryzyko wystąpienia udaru o 25 % (p < 0,0001), co tłumaczy się zmniejszeniem częstości udaru niedokrwiennego o 30 % (p < 0,0001). Ponadto, w podgrupie pacjentów z cukrzycą, simwastatyna zmniejszyła ryzyko wystąpienia powikłań makrosudowych, w tym zabiegów rewaskularyzacji obwodowej (chirurgia lub angioplastyka), amputacji kończyn dolnych lub owrzodzeń stóp o 21 % (p = 0,0293). Proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne w każdej podgrupie badanych pacjentów, w tym u tych, którzy nie mieli choroby niedokrwotocznej serca, ale mieli chorobę naczyniową mózgu lub chorobę tętnic obwodowych, mężczyzn i kobiet, osób w wieku poniżej lub powyżej 70 lat w momencie włączenia do badania, z obecną lub brakiem nadciśnienia, szczególnie u tych, u których poziom cholesterolu LDL był poniżej 3,0 mmol/l w momencie włączenia.

W skandynawskim badaniu wpływu simwastatyny na przeżycie (4S) oceniano wpływ terapii simwastatyną na całkowitą śmiertelność u 4444 pacjentów z CHD i początkowym poziomem całkowitego cholesterolu 212–309 mg/dl (5,5–8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu pacjenci z chorobą wieńcową lub poprzednim zawałem mięśnia sercowego (ZM) otrzymywali dietę, standardowe leczenie i/lub simwastatynę 20–40 mg/dobę (n = 2221) lub placebo (n = 2223); średnia długość leczenia wyniosła 5,4 roku. Simwastatyna zmniejszyła ryzyko śmiertelności o 30 % (zmniejszenie ryzyka absolutnego o 3,3 %). Ryzyko śmiertelności z powodu CHD zmniejszyło się o 42 % (zmniejszenie ryzyka absolutnego o 3,5 %). Simwastatyna zmniejszyła również występowanie złożonych zdarzeń koronarnych (śmiertelne przypadki z powodu choroby niedokrwotocznej serca oraz potwierdzony klinicznie bezobjawowy nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego) o 34 %. Ponadto, simwastatyna istotnie zmniejszyła ryzyko wystąpienia zdarzeń mózgowo-naczyniowych śmiertelnych i nieśmiertelnych (udar, przejściowy napad niedokrwienia) o 28 %. W odniesieniu do śmiertelności niekardiologicznej nie stwierdzono istotnych różnic statystycznych między grupami leczenia.

Badanie „Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)” porównywało działanie leczenia simwastatyną w dawce 80 mg i 20 mg (średni okres dalszego nadzoru 6,7 roku) na podstawowe zdarzenia naczyniowe (określone jako choroba niedokrwotoczna serca zakończona śmiercią, nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego, interwencje rewaskularyzacji koronarnej, nieśmiertelny udar lub udar zakończony śmiercią, interwencje rewaskularyzacji obwodowej) u 12064 pacjentów z wywiadem zawału mięśnia sercowego. Nie stwierdzono istotnej różnicy między obiema grupami w odniesieniu do tych zdarzeń: 20 mg simwastatyny (n=1553; 25,7 %) w porównaniu do 80 mg simwastatyny (n=1477; 24,5 %); OR 0,94, 95% CI: 0,88–1,01. Różnica absolutna w poziomie cholesterolu LDL między obiema grupami w trakcie badania wyniosła 0,35±0,01 mmol/l. Profil bezpieczeństwa był podobny w obu grupach leczenia, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która u pacjentów przyjmujących 80 mg simwastatyny wynosiła około 1,0 % w porównaniu do pacjentów przyjmujących 20 mg simwastatyny – 0,02 %. Około połowa tych przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w kolejnych latach wynosiła około 0,1 %.

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo simwastatyny w dawkach 10, 20, 40 i 80 mg na dobę u pacjentów z hipercholesterolemią, średnie zmniejszenie poziomu cholesterolu LDL wyniosło odpowiednio 30, 38, 41 i 47 %. W badaniach pacjentów z mieszaną (kombinowaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali simwastatynę w dawkach 40 mg i 80 mg, średnie zmniejszenie trójglicerydów wyniosło odpowiednio 28 i 33 % (placebo: 2 %), a średnie zwiększenie Ch-HDL wyniosło odpowiednio 13 i 16 % (placebo: 3 %).

Badania kliniczne u nastolatków w wieku 10–17 lat.

W podwójnym ślepym, placebo-kontrolowanym badaniu zrandomizowano 175 pacjentów (99 chłopców w stadium II wg Tanner i starszych oraz 76 dziewcząt, u których występuje co najmniej jeden rok regularnych cykli menstruacyjnych) w wieku 10–17 lat (średni wiek 14,1 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną na 24 tygodnie (główne badanie) w celu stosowania simwastatyny lub placebo. Do włączenia do badania wymagane były wartości cholesterolu LDL w zakresie 160–400 mg/dl oraz obecność u co najmniej jednego z rodziców wartości cholesterolu LDL >189 mg/dl. Dawkowanie simwastatyny wynosiło 10 mg raz na dobę wieczorem przez pierwsze 8 tygodni, następnie 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24-tygodniowym dodatkowym badaniu wzięło udział 144 pacjentów, którzy otrzymywali 40 mg simwastatyny lub placebo.

Simwastatyna istotnie zmniejszała poziomy cholesterolu LDL, trójglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu krwi. Wyniki badania po 48 tygodniach porównywano z wynikami głównego badania.

Po 24 tygodniach leczenia średnie osiągnięte stężenie cholesterolu LDL wyniosło 124,9 mg/dl (zakres 64,0–289,0 mg/dl) w grupie leczonej simwastatyną 40 mg w porównaniu do 207,8 mg/dl (zakres 128,0–334,0 mg/dl) w grupie placebo.

Po 24 tygodniach leczenia simwastatyną (z zwiększaniem dawki z 10, 20 do 40 mg na dobę z 8-tygodniowym odstępem), zmniejszała ona średnie początkowe wartości cholesterolu LDL o 36,8 % (placebo: wzrost o 1,1 %), apolipoproteiny B o 32,4 % (placebo: 0,5 %), trójglicerydów o 7,9 % (placebo: wzrost o 3,2 %) oraz zwiększała średnie wartości cholesterolu HDL o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Długotrwałe działanie leczenia simwastatyną na zdarzenia sercowo-naczyniowe u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie jest znane.

Bezpieczeństwo i skuteczność dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci i nastolatków z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną nie zostały zbadane. Długotrwałe działanie leczenia simwastatyną u dzieci w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w dorosłym wieku nie zostało zbadane.

Farmakokinetyka.

Simwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który łatwo ulega hydrolizie in vivo do odpowiedniego kwasu beta-hydroksykwasowego, silnego inhibitora HMG-CoA-reduktazy. Hydroliza zachodzi głównie w wątrobie; szybkość hydrolizy w osoczu krwi człowieka jest bardzo niska.

Właściwości farmakokinetyczne oceniano u dorosłych.

Brak danych farmakokinetycznych dotyczących dzieci i nastolatków.

Absorpcja.

U człowieka simwastatyna jest dobrze wchłaniana i podlega intensywnemu pierwszoprzejściowemu metabolizmowi wątrobowemu. Wydzielanie do wątroby zależy od przepływu krwi przez wątrobę. Wątroba jest głównym miejscem działania aktywnej formy. Stwierdzono, że dostępność kwasu beta-hydroksykwasowego w obiegu ogólnoustrojowym po podaniu doustnej dawki simwastatyny wynosi mniej niż 5 % dawki. Maksymalne stężenie aktywnych inhibitorów w osoczu krwi osiąga się około 1–2 godziny po podaniu simwastatyny. Jednoczesne spożycie posiłku nie wpływa na absorpcję. Farmakokinetyka pojedynczych i powtarzanych dawek simwastatyny wykazała brak akumulacji leku po podaniu dawek powtarzanych.

Rozkład.

Wiązanie simwastatyny i jej aktywnego metabolitu z białkami osocza krwi wynosi > 95 %.

Eliminacja.

Simwastatyna jest substytutem CYP3A4. Głównymi metabolitami simwastatyny obecnymi w osoczu krwi są kwas beta-hydroksykwasowy i cztery dodatkowe aktywne metabolity. Po podaniu doustnej dawki radioaktywnej simwastatyny u człowieka w ciągu 96 godzin wydano 13 % z moczem i 60 % z kałem. Ilość wydzielona w stolcu reprezentuje równoważnik zaabsorbowanego leku wydalanego z żółcią oraz niezaabsorbowany lek. Po wstrzyknięciu dożylnym metabolitu kwasu beta-hydroksykwasowego jego średni okres półtrwania wyniósł 1,9 godziny. Średnio tylko 0,3 % dawki dożylnej wydano w moczu w postaci inhibitorów.

Kwas simwastatynowy jest aktywnie wychwytywany przez hepatocyty za pomocą przenośnika OATP1B1.

Simwastatyna jest substytutem przenośnika eflluksowego białka oporności na raka piersi (BCRP).

Polimorfizm SLCO1B1.

U nosicieli allelu c.521T > C genu SLCO1B1 obserwuje się zmniejszoną aktywność białka OATP1B1. Średnie narażenie (AUC) głównego aktywnego metabolitu – kwasu simwastatynowego – wynosi 120 % u heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C i 221 % u homozigotycznych (CC) nosicieli w porównaniu z pacjentami z najczęstszym genotypem (TT). Allel C występuje w populacji europejskiej z częstością 18 %, przy czym genotyp homozigotyczny CC stwierdza się z częstością 1,5 %. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonego narażenia na kwas simwastatynowy, co zwiększa ryzyko rozwoju rabdomiolizy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dane przedkliniczne.

Na podstawie wyników tradycyjnych badań na zwierzętach dotyczących farmakodynamiki, toksykologii przy wielokrotnym podawaniu, genotoksyczności i kancerogenności u pacjentów nie zaobserwowano innych ryzyk poza tymi, które można było oczekiwać na podstawie farmakologicznych mechanizmów działania simwastatyny. Przy maksymalnej dawce tolerowanej przez szczury i króliki, simwastatyna nie powodowała anomalii rozwoju płodu i nie wpływała na płodność, rozmnażanie ani rozwój noworodków.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Hypercholesterolemia.

Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub dyslipidemii mieszanej jako uzupełnienie diety, gdy odpowiedź na dietę oraz inne metody nielekowe (np. ćwiczenia fizyczne, redukcja masy ciała) są niewystarczające.

Leczenie hipercholesterolemii rodzinnej homozygotycznej jako uzupełnienie diety oraz innej terapii obniżającej poziom lipidów (np. afereza lipoprotein o niskiej gęstości) lub w przypadku, gdy takie metody leczenia nie są odpowiednie.

Profilaktyka sercowo-naczyniowa.

Obniżenie śmiertelności i zachorowalności sercowo-naczyniowej u pacjentów z wyraźną aterosklerotyczną chorobą serca i naczyń lub z cukrzycą, z normalnymi lub podwyższonymi stężeniami cholesterolu, jako terapia uzupełniająca wraz z korektą innych czynników ryzyka oraz inną terapią kardioprotekcyjną (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne, Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na simwastatynę lub którykolwiek składnik leku.
• Choroba wątroby w fazie aktywnej lub niejasne, trwałe podwyższenie stężenia transaminaz w surowicy.
• Ciąża lub karmienie piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (leki zwiększające AUC około 5 razy lub więcej), takich jak itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna oraz nefazodon, oraz leków zawierających kobicystat (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Przeciwwskazane jest stosowanie u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną homozygotyczną otrzymujących lomitapid oraz simwastatynę w dawkach przekraczających 40 mg (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji.

Kilka mechanizmów może przyczyniać się do interakcji z inhibitorami HMG-CoA reduktazy. Leki lub leki roślinne hamujące niektóre ścieżki enzymatyczne (np. CYP3A4) i/lub transportery (np. OATP1B) mogą zwiększyć stężenie simwastatyny i kwasu simwastatynowego w osoczu i prowadzić do miopatii/ rabdomiolizy.

Należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi medycznego stosowania współużywanych leków w celu uzyskania dodatkowych informacji o ich potencjalnej interakcji z simwastatyną, zmianach, które mogą wystąpić w działaniu enzymów lub transporterów, oraz możliwej korekcie dawek i trybów leczenia.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Interakcja farmakodynamiczna.

Interakcje z lekami obniżającymi poziom lipidów, które przy stosowaniu oddzielnie mogą powodować miopatię.

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z fibratami. Ponadto obserwuje się interakcję farmakokinetyczną z gemfibrozylem, prowadzącą do zwiększenia stężenia simwastatyny we krwi (patrz podsekcja „Interakcja farmakokinetyczna” poniżej oraz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W przypadku kombinacji simwastatyny i fenofibratu nie ma potwierdzenia, że ryzyko miopatii przekracza sumę ryzyk stosowania każdego leku oddzielnie. W odniesieniu do innych fibratów brakuje odpowiednich danych z nadzoru farmakoterapeutycznego i badań farmakokinetycznych.

Czasami przypadki miopatii/rabdomiolizy były kojarzone z jednoczesnym przyjmowaniem simwastatyny z lekami modyfikującymi lipidy (≥ 1 g/dobę) niacyny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcja farmakokinetyczna.

Zalecenia dotyczące jednoczesnego przepisywania leków oddziałujących z simwastatyną podsumowano w poniższej tabeli (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wpływ innych leków na simwastatynę

Interakcje z inhibitorami CYP3A4

Simwastatyna jest podłożem cytochromu P450 3A4. Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy poprzez podniesienie stężenia w osoczu krwi aktywności inhibitorów reduktazy HMG-CoA podczas terapii simwastatyną. Do takich inhibitorów należą itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir, nefazodon oraz leki zawierające kobicystat. Jednoczesne stosowanie itrakonazolu prowadziło do ponad 10-krotnego zwiększenia ekspozycji na kwas simwastatynowy (aktywny metabolit kwasu beta-hydroksykwasowego). Telitromycyna spowodowała 11-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas simwastatynowy.

Kombinacja z itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), boceprevirem, telaprevirem, erytromycyną, klaritromycyną, telitromycyną, nefazodonem oraz lekami zawierającymi kobicystat, a także z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem jest przeciwwskazana (patrz sekcja „Przeciwskazania”).

Jeśli terapii silnymi inhibitorami CYP3A4 (lekami zwiększającymi AUC około 5-krotnie lub więcej) nie można odstawić, należy wstrzymać leczenie simwastatyną (oraz rozważyć zastosowanie alternatywnego statyny) na czas trwania takiej terapii. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu simwastatyny z innymi, mniej silnymi inhibitorami CYP3A4: fentikonazolem, werapamylem lub diltiazemem (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Flukonazol

Rzadko zgłaszano przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym przyjmowaniem simwastatyny i flukonazolu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Cyklosporyna

Ryzyko wystąpienia miopatii/rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny z simwastatyną; dlatego stosowanie w połączeniu z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Choć mechanizm działania nie jest w pełni poznany, wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC simwastatyny następuje przede wszystkim częściowo poprzez hamowanie CYP3A4 i/lub białka OATP1B1.

Danazol

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu danazolu z simwastatyną, dlatego stosowanie w połączeniu z danazolem jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Gemfibrozyl

Gemfibrozyl zwiększa AUC kwasu simwastatynowego o 1,9 raza, najprawdopodobniej poprzez hamowanie szlaku glukuronidacji i/lub białka OATP1B1 (patrz sekcje „Przeciwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.

Kwas fusydynowy

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, wzrasta podczas jednoczesnego przyjmowania kwasu fusydynowego w formie doustnej lub dożylnej i statyn. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamika lub farmakokinetyka, lub oba mechanizmy) nie jest jeszcze znany. Były doniesienia o rabdomiolizie (w tym kilka przypadków śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących tę kombinację. Jeśli konieczne jest długotrwałe leczenie kwasem fusydynowym, na czas tego leczenia należy wstrzymać leczenie simwastatyną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Stosowanie tej kombinacji może prowadzić do zwiększenia stężenia obu leków w osoczu krwi.

Amiodaron

Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas jednoczesnego przyjmowania simwastatyny z amiodaronem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). W trakcie badania klinicznego o miopatii zgłosiło 6% pacjentów przyjmujących simwastatynę 80 mg i amiodaron. Dlatego dawka simwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek jednocześnie z amiodaronem.

Inhibitory kanałów wapniowych

• Werapamil – Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu werapamylu z simwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Wiadomo, że jednoczesne stosowanie z werapamylem prowadziło do 2,3-krotnego zwiększenia ekspozycji na kwas simwastatynowy, przede wszystkim częściowo poprzez hamowanie CYP3A4. Dlatego dawka simwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek jednocześnie z werapamylem.
• Diltiazem – Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu diltiazemu z simwastatyną w dawce 80 mg (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Wiadomo, że jednoczesne stosowanie z diltiazemem prowadziło do 2,7-krotnego zwiększenia ekspozycji na kwas simwastatynowy, przede wszystkim częściowo poprzez hamowanie CYP3A4. Dlatego dawka simwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek jednocześnie z diltiazemem.
• Amlodypina – Pacjenci przyjmujący amlodypinę jednocześnie z simwastatyną mają zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. Wiadomo, że jednoczesne stosowanie z amlodypiną prowadziło do 1,6-krotnego zwiększenia ekspozycji na kwas simwastatynowy. Dlatego dawka simwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek jednocześnie z amlodypiną.

Lomitapid

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu i simwastatyny (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania”, „Przeciwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Dlatego u pacjentów z hipercholesterolemią homozigotyczną (HoCH) przy jednoczesnym przepisywaniu z lomitapidem dawka simwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg na dobę.

Średnie inhibitory CYP3A4

Pacjenci przyjmujący inne leki, które umiarkowanie hamują CYP3A4, jednocześnie z simwastatyną, szczególnie w wysokich dawkach, mają zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Inhibitory białka transportowego OATP1B1

Kwas simwastatynowy jest podłożem białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne przepisywanie leków, które są inhibitorami białka transportowego OATP1B1, może prowadzić do zwiększenia stężenia kwasu simwastatynowego w osoczu krwi i rozwoju miopatii (patrz sekcje „Przeciwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Inhibitory białka oporności nowotworów piersi (BCRP)

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami BCRP (w tym lekami zawierającymi elbaswir lub grazoprevir) może prowadzić do zwiększenia stężenia simwastatyny w osoczu krwi i rozwoju miopatii (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Niacyna (kwas nikotynowy)

Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym przyjmowaniem niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach lipidomodyfikujących (≥ 1 g na dobę). W trakcie badania farmakokinetycznego jednoczesne podanie jednorazowej dawki kwasu nikotynowego o przedłużonym działaniu 2 g i simwastatyny 20 mg prowadziło do umiarkowanego wzrostu parametrów AUC simwastatyny i kwasu simwastatynowego oraz stężenia kwasu simwastatynowego w osoczu krwi Cmax.

Tikagrelor

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z simwastatyną zwiększało Cmax simwastatyny o 81% i AUC o 56%, a także zwiększało Cmax kwasu simwastatynowego o 64% i AUC o 52% (w pojedynczych przypadkach obserwowano wzrost 2–3-krotny). Jednoczesne stosowanie tikagreloru z simwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę może powodować działania niepożądane simwastatyny, co należy wziąć pod uwagę w kontekście możliwej korzyści. Nie obserwowano wpływu simwastatyny na stężenia tikagreloru w osoczu. Tikagrelor może mieć podobny wpływ na lawastatynę. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z simwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę.

Sok grejpfrutowy

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne przyjmowanie dużych ilości (ponad 1 litr dziennie) soku grejpfrutowego i simwastatyny prowadziło do 7-krotnego zwiększenia aktywności leku. Spożycie 240 ml soku grejpfrutowego rano i simwastatyny wieczorem również prowadziło do 1,9-krotnego zwiększenia działania. Dlatego podczas leczenia simwastatyną należy unikać spożycia soku grejpfrutowego.

Kolchicyna

Zgłaszano przypadki miopatii i rabdomiolizy przy jednoczesnym przyjmowaniu kolchicyny i simwastatyny u pacjentów z niewydolnością nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne pacjentów przyjmujących tę kombinację.

Daptomycyna

Ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy może wzrosnąć przy jednoczesnym przyjmowaniu inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. simwastatyny) z daptomycyną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Ryfampicyna

Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, u pacjentów poddawanych długotrwałej terapii ryfampicyną (np. w leczeniu gruźlicy) możliwa jest utrata skuteczności simwastatyny. Wiadomo, że w trakcie badania farmakokinetycznego z udziałem zdrowych ochotników pole pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) kwasu simwastatynowego zmniejszyło się o 93% przy jednoczesnym podawaniu ryfampicyny.

Wpływ simwastatyny na farmakokinetykę innych leków.

Simwastatyna nie wykazuje działania hamującego na cytochrom P450 3A4. Dlatego nie oczekuje się, że simwastatyna będzie wpływać na stężenia w osoczu krwi substancji metabolizowanych przy udziale cytochromu P450 3A4.

Leki przeciwpłytkowe doustne

W dwóch badaniach klinicznych, z których jedno obejmowało zdrowych ochotników, a drugie pacjentów z hipercholesterolemią, simwastatyna w dawkach 20–40 mg/dobę umiarkowanie zwiększała działanie antykoagulantów kumarynowych: czas protrombinowy, określany jako międzynarodowe znormalizowane stosunek (INR), wzrósł z początkowej wartości 1,7 do 1,8 i z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i pacjentów. W bardzo rzadkich przypadkach obserwowano podwyższone wartości INR. U pacjentów przyjmujących antykoagulanty kumarynowe należy określić czas protrombinowy przed rozpoczęciem terapii simwastatyną oraz stosunkowo często na początku leczenia, aby upewnić się, że nie doszło do istotnej zmiany czasu protrombinowego. Gdy tylko osiągnięty zostanie stabilny poziom czasu protrombinowego, dalszą kontrolę należy prowadzić w odstępach zgodnie z zalecanymi standardami dla pacjentów otrzymujących terapię antykoagulantami kumarynowymi. Należy również prowadzić kontrolę czasu protrombinowego przy zmianie dawki lub odstawieniu simwastatyny. Terapia simwastatyną nie jest związana z krwawieniem ani zmianami czasu protrombinowego u pacjentów, którzy nie przyjmują antykoagulantów.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Miopatia/rabdomioliza.

Simwastatyna, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, może powodować miopatię, która objawia się bólem mięśni, dolegliwością lub osłabieniem mięśni i towarzyszy jej wzrost aktywności kinazy kreatynowej ponad 10 razy wyższy niż górna granica normy (GGN). Miopatia czasem przyjmuje postać rabdomiolizy z niewydolnością nerek ostra spowodowaną mioglobinurią lub bez niej, a bardzo rzadko prowadzi do zgonu. Ryzyko rozwoju miopatii wzrasta przy wysokich stężeniach inhibitora aktywności HMG-CoA reduktazy we krwi (zwiększone stężenie simwastatyny i kwasu simwastatynowego we krwi), co może częściowo wynikać z interakcji z lekami, które przeszkadzają w metabolizmie i/lub transporcie simwastatyny (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Podobnie jak przy stosowaniu innych inhibitorów HMG-CoA reduktazy, ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiolizy zależy od dawki leku. W bazie danych badań klinicznych, w których 41413 pacjentów przyjmowało simwastatynę, z czego 24747 (około 60 %) uczestniczyło w badaniach z średnią długością obserwacji co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła odpowiednio około 0,03 %, 0,08 % i 0,61 % przy dawkach 20, 40 i 80 mg dziennie. Podczas tych badań prowadzono ścisłą obserwację pacjentów, wykluczono niektóre leki stosowane jednocześnie, które mogły potencjalnie wchodzić w interakcje.

W trakcie badania klinicznego, w którym pacjenci z przebytym zawałem mięśnia sercowym przyjmowali simwastatynę w dawce 80 mg dziennie (średni okres obserwacji – 6,7 roku), częstość miopatii wynosiła około 1,0 % w porównaniu do 0,02 % u pacjentów przyjmujących simwastatynę w dawce 20 mg dziennie. Około połowa przypadków miopatii została zarejestrowana w ciągu pierwszego roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wynosiła około 0,1 % (patrz działy „Właściwości farmakologiczne” i „Działania niepożądane”).

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów przyjmujących 80 mg simwastatyny w porównaniu z pacjentami leczonymi innymi statynami o podobnej skuteczności obniżania cholesterolu LPNŻ. Dlatego dawkę simwastatyny 80 mg należy stosować wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i z podwyższonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, którzy nie osiągnęli efektu leczenia przy niższych dawkach, oraz wtedy, gdy oczekiwana korzyść przeważa potencjalne ryzyka. U pacjentów przyjmujących simwastatynę w dawce 80 mg, którym konieczne jest stosowanie leku wchodzącego w interakcje, należy rozważyć zastosowanie niższej dawki simwastatyny lub alternatywnej statyny o mniejszym potencjale interakcji z innymi lekami (patrz poniżej „Środki zmniejszające ryzyko miopatii spowodowanej interakcją z innymi lekami”, a także działy „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Sposób stosowania i dawki”).

W badaniu klinicznym, w którym pacjenci z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych przyjmowali simwastatynę w dawce 40 mg dziennie (mediana okresu obserwacji wynosiła 3,9 roku), częstość rozwoju miopatii wynosiła około 0,05 % u pacjentów niebędących Chińczykami (n=7367) w porównaniu do 0,24 % u pacjentów chińskich (n=5468). Pomimo że w tym badaniu klinicznym populacja azjatycka była reprezentowana wyłącznie przez Chińczyków, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu simwastatyny pacjentom pochodzenia azjatyckiego, przepisując im najniższą dawkę.

W pojedynczych przypadkach donoszono, że statyny indukują „de novo” lub nasilają istniejącą już miastenię gravis lub miastenię oczną (patrz dział „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia się objawów należy przerwać przyjmowanie simwastatyny. Donoszono o nawrotach po ponownym zastosowaniu tej samej lub innej statyny.

Zaburzona funkcja białek przenośnikowych.

Przy obniżonej funkcji wątrobowych białek przenośnikowych z rodziny OATP może wzrastać ekspozycja systemowa na kwas simwastatynowy i zwiększać się ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Obniżona funkcja może wynikać z inhibicji przez leki współdzielone (np. cyklosporyna) lub u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 (c.521T > C).

U pacjentów będących nosicielami allelu genu SLCO1B1 (c.521T > C), kodującego mniej aktywne białko OATP1B1, obserwuje się zwiększoną ekspozycję systemową na kwas simwastatynowy i zwiększone ryzyko miopatii. Bez względu na testowanie genetyczne, ryzyko rozwoju miopatii związanej z wysokimi dawkami (80 mg) simwastatyny wynosi ogólnie około 1 %. Wyniki badania SEARCH wskazują, że nosiciele homozygotyczni allelu C (oznaczani jako CC), przyjmujący simwastatynę w dawce 80 mg, mają 15-procentowe ryzyko rozwoju miopatii w ciągu roku, podczas gdy ryzyko u nosicieli heterozygotycznych allelu C (CT) wynosi 1,5 %. Odpowiedni wskaźnik ryzyka u pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosi 0,3 % (patrz dział „Farmakokinetyka”). Jeśli to możliwe, przed przepisaniem simwastatyny w dawce 80 mg poszczególnym pacjentom, należy rozważyć genotypowanie pod kątem obecności allelu C w ramach oceny stosunku korzyści do ryzyka i unikać przepisywania wysokich dawek pacjentom, u których okaże się nosicielstwo genotypu CC. Jednak brak tego genu w wynikach genotypowania nie wyklucza możliwości rozwoju miopatii u tych pacjentów.

Pomiar kinazy kreatynowej.

Poziom kinazy kreatynowej nie powinien być oznaczany po intensywnych ćwiczeniach fizycznych lub w obecności jakiejkolwiek prawdopodobnej alternatywnej przyczyny podwyższenia kinazy kreatynowej, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Przy znacznym podwyższeniu poziomów kinazy kreatynowej na początku (ponad 5-krotnie w porównaniu z GGN) poziomy należy powtórnie oznaczyć po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Przed leczeniem.

Wszystkich pacjentów rozpoczynających terapię simwastatyną oraz pacjentów, u których dawkę simwastatyny zwiększono, należy poinformować o możliwości wystąpienia miopatii i konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek niejasnego bólu mięśni, dolegliwości mięśniowych lub osłabienia mięśni.

Należy zachować ostrożność wobec pacjentów z czynnikami sprzyjającymi rozwojowi rabdomiolizy. W celu ustalenia odpowiedniej wartości początkowej poziom kinazy kreatynowej należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia w następujących sytuacjach:

• wiek starszy (wiek ≥ 65 lat);
• płeć żeńska;
• zaburzenia funkcji nerek;
• niekontrolowany hipotyreoz;
• osobisty lub rodzinny wywiad o chorobach mięśni dziedzicznych;
• wywiad o mięśniowej toksyczności spowodowanej przez statynę lub fibran;
• nadużywanie alkoholu.

W takich sytuacjach ryzyko leczenia należy rozważyć w stosunku do możliwej korzyści, a także zaleca się monitorowanie kliniczne. Jeśli wcześniej u pacjenta występowały zaburzenia mięśni po przyjmowaniu fibranu lub statyny, leczenie innym lekiem z tej klasy należy rozpocząć ostrożnie. Jeśli początkowe poziomy kinazy kreatynowej są znacznie podwyższone (ponad 5-krotnie GGN), leczenia nie należy rozpoczynać.

Podczas leczenia.

W przypadku wystąpienia bólu, osłabienia lub skurczów podczas przyjmowania statyny przez pacjenta należy oznaczyć poziomy kinazy kreatynowej. Jeśli stwierdzono, że te poziomy są znacznie podwyższone (> 5-krotnie GGN) bez obecności poważnego obciążenia fizycznego, leczenie należy przerwać. Jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet jeśli poziomy kinazy kreatynowej są < 5-krotnie GGN, można rozważyć możliwość przerwania leczenia. Jeśli podejrzewa się miopatię z jakiejkolwiek innej przyczyny, leczenie należy przerwać.

Bardzo rzadko obserwowano przypadki immunozależnej miopatii nekrotycznej (IMN), miopatii autoimmunologicznej podczas lub po leczeniu statynami, związanej z przyjmowaniem statyn. IMN charakteryzuje się klinicznie trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższeniem poziomu kinazy kreatynowej w surowicy krwi, które nie ustępuje pomimo przerwania przyjmowania statyn (patrz dział „Działania niepożądane”).

Jeśli objawy ustąpiły i poziomy kinazy kreatynowej powróciły do normy, należy rozważyć ponowne przyjmowanie tej samej statyny lub alternatywnej statyny w niskiej dawce i pod ścisłą kontrolą.

Wyższy odsetek miopatii obserwowano u pacjentów, u których dawkę zwiększono do 80 mg (patrz dział „Farmakodynamika”). Zaleca się okresowe oznaczanie poziomu kinazy kreatynowej, ponieważ może to pomóc w wykryciu przypadków miopatii podklinicznych. Jednak nie ma wiarygodnych danych, że takie monitorowanie może zapobiegać rozwojowi miopatii.

Terapię simwastatyną należy tymczasowo przerwać kilka dni przed planowanymi dużymi zabiegami operacyjnymi, a także po zabiegach medycznych lub chirurgicznych.

Środki zmniejszające ryzyko rozwoju miopatii spowodowanej interakcją z innymi lekami (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta przy współstosowaniu simwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, leki zawierające kobicystat, a także z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem. Stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy wzrasta również przy współstosowaniu amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z określonymi dawkami simwastatyny (patrz działy „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Sposób stosowania i dawki”). Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, wzrasta przy współstosowaniu kwasu fuzydowego ze statynami (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). U pacjentów z HBLG przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu i simwastatyny ryzyko to wzrasta.

W związku z tym stosowanie simwastatyny z inhibitorami CYP3A4, itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevirem, telaprevirem, erytromycyną, klaritromycyną, telitromycyną, nefazodonem i lekami zawierającymi kobicystat jest przeciwwskazane (patrz działy „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli terapii silnymi inhibitorami CYP3A4 (lekami zwiększającymi AUC około 5 razy lub więcej) nie można odstawić, należy przerwać terapię simwastatyną na czas przyjmowania tych leków (i rozważyć zastosowanie alternatywnej statyny). Ponadto należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu simwastatyny z pewnymi mniej silnymi inhibitorami CYP3A4: flukenazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz działy „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Sposób stosowania i dawki”). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania soku grejpfrutowego i simwastatyny.

Stosowanie simwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane (patrz dział „Przeciwwskazania”). Ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy dawka simwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg dziennie u pacjentów przyjmujących simwastatynę z innymi fibratami, z wyjątkiem fenofibratu (patrz działy „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Sposób stosowania i dawki”). Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu fenofibratu z simwastatyną, ponieważ każdy z tych leków może spowodować miopatię.

Simwastatyny nie należy przyjmować jednocześnie z lekami systemowymi zawierającymi kwas fuzydowy ani w ciągu 7 dni po przerwaniu stosowania kwasu fuzydowego. Jeśli stosowanie kwasu fuzydowego jest konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fuzydowego. Donoszono o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących kombinację kwasu fuzydowego i statyn (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów osłabienia, bólu mięśni lub innego bólu. Lecenie statyną można wznowić 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki kwasu fuzydowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie systemowe kwasem fuzydowym, np. przy ciężkich infekcjach, jednoczesne przyjmowanie simwastatyny i kwasu fuzydowego jest możliwe tylko pod ścisłą kontrolą medyczną.

Należy unikać jednoczesnego stosowania simwastatyny w dawkach powyżej 20 mg dziennie z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. Jednoczesne stosowanie lomitapidu i simwastatyny w dawkach powyżej 40 mg dziennie jest przeciwwskazane u pacjentów z HBLG (patrz działy „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci przyjmujący inne leki o umiarkowanym działaniu hamującym na CYP3A4, współstosowane z simwastatyną, szczególnie z wysokimi dawkami simwastatyny, mają zwiększone ryzyko rozwoju miopatii. Przy jednoczesnym przyjmowaniu simwastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (lekami zwiększającymi AUC około 2–5 razy) może być konieczna korekta dawki simwastatyny. W przypadku jednoczesnego stosowania niektórych umiarkowanych inhibitorów CYP3A4, np. diltiazemu, zalecana jest maksymalna dawka 20 mg simwastatyny (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Simwastatyna jest substratem białka przenośnika odporności na nowotwory piersi (BCRP). Jednoczesne stosowanie z inhibitorami BCRP (np. elbaswir i grazoprewir) może prowadzić do zwiększenia stężenia simwastatyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka rozwoju miopatii; w zależności od przepisanej dawki inhibitorów BCRP, należy rozważyć korektę dawki simwastatyny. Jednoczesne stosowanie elbaswiru i grazoprewiru z simwastatyną nie było badane, jednak dobowa dawka simwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg u pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą lekami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym przyjmowaniem inhibitorów HMG-CoA reduktazy i lipidomodyfikujących dawek (≥ 1 g/dzień) niazyny (kwasu nikotynowego); każdy z tych leków może spowodować miopatię.

W badaniu klinicznym (mediana okresu obserwacji wynosiła 3,9 roku), w którym uczestniczyli pacjenci z wysokim ryzykiem rozwoju chorób sercowo-naczyniowych i dobrze kontrolowanym poziomem cholesterolu LPNŻ przy przyjmowaniu simwastatyny w dawce 40 mg dziennie z ezetymibem w dawce 10 mg lub bez niego, dodatkowa korzyść dla układu sercowo-naczyniowego przy dodaniu lipidomodyfikujących dawek (≥1 g dziennie) niazyny (kwasu nikotynowego) nie była obserwowana. Lekarze rozważający możliwość kombinowanej terapii simwastatyny z lipidomodyfikującymi dawkami (≥ 1 g/dzień) niazyny (kwasu nikotynowego) lub lekami zawierającymi niazynę powinni dokładnie rozważyć potencjalną korzyść i ryzyka. Należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia bólu mięśni, dolegliwości mięśniowych lub osłabienia, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii i przy zwiększaniu dawki któregokolwiek z tych leków.

W badaniu częstość rozwoju miopatii wynosiła około 0,24 % wśród pacjentów chińskich przyjmujących simwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib/simwastatynę w dawce 10/40 mg, w porównaniu do 1,24 % pacjentów chińskich, którym przepisano simwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib/simwastatynę w dawce 10/40 mg razem z kombinowanym lekiem z modyfikowanym uwalnianiem kwasu nikotynowego/laropiprantu 2000 mg/40 mg. Pomimo że w tym badaniu klinicznym populacja azjatycka była reprezentowana wyłącznie przez Chińczyków, ponieważ częstość rozwoju miopatii wśród pacjentów chińskich jest wyższa niż wśród pacjentów niebędących Chińczykami, jednoczesne przepisywanie pacjentom pochodzenia azjatyckiego simwastatyny i lipidomodyfikujących dawek (≥ 1 g/dzień) niazyny (kwasu nikotynowego) nie jest zalecane. Acypimoks jest strukturalnie podobny do niazyny. Pomimo że acypimoks nie był badany, ryzyko rozwoju toksycznych skutków mięśniowych może być podobne do ryzyka przy przyjmowaniu niazyny.

Daptomycyna.

Donoszono o przypadkach miopatii i/lub rabdomiolizy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów HMG-CoA reduktazy z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu inhibitorów HMG-CoA reduktazy z daptomycyną, ponieważ każdy z nich może powodować miopatię i/lub rabdomiolizę przy stosowaniu oddzielnie. Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania przyjmowania simwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę, jeśli korzyść z jednoczesnego stosowania nie przeważa ryzyka. Należy zapoznać się z informacją dotyczącą daptomycyny, aby uzyskać dodatkowe informacje na temat tej potencjalnej interakcji z inhibitorami HMG-CoA reduktazy (np. simwastatyną), a także dalszego monitorowania (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wpływ na wątrobę.

Dane wskazują, że u kilku dorosłych pacjentów przyjmujących simwastatynę obserwowano trwałe podwyższenie poziomu transaminaz w surowicy krwi (w > 3-krotnie GGN). Po przerwaniu przyjmowania simwastatyny lub odstawieniu leku u tych pacjentów aktywność transaminaz zazwyczaj stopniowo powracała do poziomu początkowego.

Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie zgodnie z wskazaniami klinicznymi, wszystkim pacjentom zaleca się oznaczenie funkcji wątroby. Pacjentom, u których planuje się zwiększenie dawki simwastatyny do 80 mg dziennie, dodatkowe oznaczenia funkcji wątroby należy przeprowadzić przed rozpoczęciem dozowania, następnie po 3 miesiącach od osiągnięcia dawki 80 mg dziennie, a następnie okresowo powtarzać (np. raz na pół roku) w pierwszym roku leczenia. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których poziom transaminaz w surowicy wzrósł. U tych pacjentów kontrolę funkcji wątroby należy powtórzyć natychmiast i przeprowadzać częściej w przyszłości. W przypadku wzrostu poziomu transaminaz, szczególnie przy trwałym przekroczeniu GGN o 3 razy, lek należy odstawić. Alaninotransferaza może pochodzić z tkanki mięśniowej, dlatego podwyższenie alaninotransferazy i kinazy kreatynowej może wskazywać na miopatię (patrz wyżej „Miopatia/rabdomioliza”).

W okresie postmarketingowym rzadko donoszono o śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tym simwastatynę. W przypadku pojawienia się poważnego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas leczenia lekiem należy natychmiast przerwać terapię. Jeśli nie stwierdza się alternatywnej etiologii, nie należy ponownie rozpoczynać przyjmowania leku.

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu.

Podczas leczenia simwastatyną, podobnie jak innymi lekami obniżającymi poziom lipidów, donoszono o umiarkowanym (< 3 GGN) zwiększeniu aktywności transaminaz w surowicy. Te zmiany pojawiały się wkrótce po rozpoczęciu leczenia, często miały charakter przemijający, nie towarzyszyły im żadne objawy i nie wymagały odstawienia terapii.

Cukrzyca.

Niektóre dowody wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować poziom hiper- glikemii, przy którym zaleca się rozpoczęcie leczenia cukrzycy. Jednak korzyść z obniżenia ryzyka naczyniowego przez statyny przeważa nad tym ryzykiem, dlatego nie powinno to być powodem do przerwania leczenia statynami. Stan pacjentów z ryzykiem rozwoju cukrzycy (glukoza na czczo 5,6–6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy kontrolować zarówno klinicznie, jak i biochemicznie zgodnie z zaleceniami krajowymi.

Choroba śródmiążowa płuc.

Przypadki choroby śródmiążowej płuc były zgłaszane w raportach dotyczących stosowania niektórych statyn, szczególnie przy długotrwałym leczeniu (patrz dział „Działania niepożądane”). Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, spadek masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia rozwoju u pacjenta choroby śródmiążowej płuc, terapię statynami należy przerwać.

Składniki pomocnicze.

Lek zawiera laktozę. Pacjenci z rozpoznaną nietolerancją niektórych cukrów powinni skonsultować się z lekarzem przed przyjmowaniem tego leku.

Lek zawiera niewielką ilość etanolu (alkoholu), mniej niż 100 mg/na dawkę.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Lek jest przeciwwskazany w ciąży (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Bezpieczeństwo stosowania leku w ciąży nie zostało ustalone. Nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych badań klinicznych simwastatyny z udziałem kobiet w ciąży. Otrzymano rzadkie doniesienia o wadach wrodzonych po wewnątrzmacorazowym działaniu inhibitorów HMG-CoA reduktazy. Jednak analiza prospektywna około 200 ciąż, w których w pierwszym trymestrze występowało działanie simwastatyny lub innego podobnego inhibitora HMG-CoA reduktazy, wykazała częstość wad wrodzonych porównywalną do tej w populacji ogólnej. Liczba tych przypadków ciąż była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć wzrost liczby wad wrodzonych o 2,5 razy lub więcej w porównaniu z populacją ogólną. Chociaż nie ma żadnych dowodów, że częstość występowania wad wrodzonych u potomstwa pacjentów przyjmujących simwastatynę lub inny podobny inhibitor HMG-CoA reduktazy różni się od tej obserwowanej w populacji ogólnej, leczenie matki simwastatyną może zmniejszyć poziom mewalonianu u płodu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Ateroskleroza jest procesem przewlekłym i zazwyczaj odstawienie leków obniżających poziom lipidów w okresie ciąży ma niewielki wpływ na odległe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Z tych powodów lek nie powinien być przepisywany kobietom w ciąży, a także kobietom próbującym zajść w ciążę lub u których istnieje podejrzenie ciąży. Przyjmowanie leku należy przerwać na cały okres ciąży lub do momentu potwierdzenia, że kobieta nie jest w ciąży (patrz działy „Przeciwwskazania” i „Dane przedkliniczne”).

Karmienie piersią.

Nie wiadomo, czy simwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka matki. Ponieważ znaczna liczba leków przenika do mleka matki, a także ze względu na duże ryzyko poważnych działań niepożądanych, kobiety przyjmujące lek powinny powstrzymać się od karmienia piersią (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”).

Plodność.

Brak danych z badań klinicznych dotyczących wpływu simwastatyny na płodność człowieka. Simwastatyna nie wpływała na płodność samców i samic szczurów (patrz dział „Dane przedkliniczne”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Lek nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia samochodu i innych mechanizmów. Jednak przy prowadzeniu samochodów lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę, że w okresie postmarketingowego stosowania simwastatyny rzadko pojawiały się doniesienia o zawrotach głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania.

Lek stosuje się doustnie. Lek można stosować raz dziennie wieczorem.

Dawkowanie.

Dawka dzienna simwastatyny wynosi od 5 mg (stosować lek w odpowiednim dawkowaniu) do 80 mg doustnie raz dziennie wieczorem.

Dawkę należy dostosowywać w odstępach nie krótszych niż 4 tygodnie, aż do osiągnięcia maksymalnej dawki dobowej 80 mg, którą podaje się raz dziennie wieczorem. Dawka 80 mg jest zalecana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie osiągnięto celu leczenia niższymi dawkami oraz w przypadku, gdy oczekuje się, że korzyści przeważają nad potencjalnymi ryzykami (patrz punkty „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Hipercholesterolemia.

Pacjentowi należy przepisać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać przez cały okres leczenia simwastatyną. Zwykle dawkę początkową stanowi 10–20 mg na dobę, którą należy przyjmować jednorazowo wieczorem. U pacjentów, u których wymagane jest znaczne obniżenie poziomu LDL-C (ponad 45 %), dawką początkową może być 20–40 mg raz dziennie wieczorem. Dawkę należy dostosowywać w razie potrzeby zgodnie z opisanym powyżej sposobem.

Hipercholesterolemia rodzinna w formie homozygotycznej.

Na podstawie wyników kontrolowanego badania klinicznego zalecaną dawką początkową leku jest 40 mg na dobę, podawana jednorazowo wieczorem. Lek należy stosować jako uzupełnienie innych leków obniżających poziom lipidów (np. afereza LDL) lub wtedy, gdy takie leczenie nie jest dostępne.

U pacjentów, którzy równocześnie przyjmują lomitapid i simwastatynę, dawka leku nie powinna przekraczać 40 mg/ dobę (patrz punkty „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Profilaktyka sercowo-naczyniowa.

Zwykła dawka simwastatyny u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia choroby niedokrwiennego serca (z hiperlipidemią lub bez) wynosi 20–40 mg na dobę jednorazowo wieczorem. Terapię lekową można rozpoczynać równocześnie z dietą i ćwiczeniami fizycznymi. Dostosowanie dawek w razie potrzeby należy przeprowadzać zgodnie z opisanym powyżej sposobem.

Leczenie wspomagające

Simwastatyna jest skuteczna zarówno jako monoterapia, jak i w połączeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Dawkę należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po przyjęciu leków zwiększających wydalanie kwasów żółciowych.

U pacjentów przyjmujących równocześnie simwastatynę i fibraty, z wyjątkiem gemfibrozylu (patrz punkt „Przeciwwskazania”), lub fenofibrat, dawka simwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg na dobę (stosować lek w odpowiednim dawkowaniu). U pacjentów przyjmujących równocześnie simwastatynę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem, diltiazemem lub lekami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir, dawka dzienna simwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg (patrz punkty „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Niewydolność nerek

Pacjenci z umiarkowanym upośledzeniem funkcji nerek nie wymagają dostosowania dawki. W przypadku ciężkiego upośledzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) należy starannie rozważyć celowość przepisania leku w dawce 10 mg na dobę (stosować lek w odpowiednim dawkowaniu), a jeśli takie dawkowanie uznaje się za konieczne, lek należy stosować z ostrożnością.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (10–17 lat)

Dla dzieci i młodzieży (chłopców na etapie dojrzewania Tannera II lub wyższym oraz dziewcząt, u których miesiączkowanie trwa co najmniej rok) w wieku 10–17 lat z hipercholesterolemią rodzinną heterozygotyczną zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg raz dziennie wieczorem (stosować lek w odpowiednim dawkowaniu). Przed rozpoczęciem leczenia simwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać podczas leczenia. Zalecane dawki to 10–40 mg na dobę, maksymalna zalecana dawka dzienna to 40 mg. Dawki należy dobierać indywidualnie zgodnie z celem leczenia i zaleceniami terapii w pediatrii (patrz punkty „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Dawkę należy dostosowywać w odstępach co najmniej 4 tygodni.

Doświadczenie z zastosowania simwastatyny u dzieci w okresie przedpłciowym jest ograniczone.

Dzieci.

Dostępne są dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności simwastatyny u dzieci (dziewcząt, u których miesiączkowanie trwa co najmniej rok, oraz chłopców na etapie dojrzewania Tannera II lub wyższym) w wieku 10–17 lat z hiperlipidemią rodzinną heterozygotyczną. Profil działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących simwastatynę był podobny do profilu pacjentów przyjmujących placebo. Dawek wyższych niż 40 mg nie badano w tej grupie pacjentów. W trakcie badania nie zaobserwowano wpływu simwastatyny na wzrost i rozwój płciowy dzieci ani na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt (patrz punkty „Farmakodynamika”, „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Dziewczęta należy poinstruować o metodach antykoncepcji podczas stosowania simwastatyny (patrz punkty „Przeciwwskazania” oraz „Stosowanie w okresie ciąży i laktacji”).

U pacjentów w wieku do 18 lat skuteczność i bezpieczeństwo nie były badane w okresach leczenia dłuższych niż 48 tygodni; długoterminowy wpływ na fizyczny, umysłowy i płciowy rozwój jest nieznany.

Simwastatyny nie badano u pacjentów w wieku poniżej 10 lat, dzieci w okresie przedpłciowym oraz u dziewcząt, u których nie rozpoczęły się jeszcze miesiączkowania.

Przedawkowanie.

Dotychczas znane są pojedyncze przypadki przedawkowania. Maksymalna przyjęta dawka wynosiła 3,6 g. Wszyscy pacjenci wyzdrowieli bez konsekwencji. Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy stosować środki objawowe i wspierające.

Reakcje niepożądane.

Częstotliwość poniżej wymienionych reakcji niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych oraz w okresie postmarketingu sklasyfikowano na podstawie oceny ich częstości w trakcie dużych, długotrwałych, podwójnie ślepych badań klinicznych kontrolowanych placebo, w tym HPS i 4S, w których wzięło udział odpowiednio 20536 i 4444 pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

W badaniu HPS odnotowano jedynie poważne reakcje niepożądane, a także mialgia, podwyższenie transaminaz osocza i kreatynokinazy. W badaniu 4S rejestrowano wszystkie poniżej wymienione reakcje niepożądane. Jeśli w trakcie tych badań częstość występowania zjawisk przy stosowaniu simwastatyny była niższa lub podobna niż przy stosowaniu placebo, a spontaniczne zgłoszenia zjawisk miały uzasadnioną przyczynową zależność, te reakcje niepożądane sklasyfikowano jako rzadkie.

W trakcie badania HPS (patrz sekcja „Farmakodynamika”) z udziałem 20536 pacjentów przyjmujących 40 mg simwastatyny na dobę (n=10269) lub placebo (n=10267), profile bezpieczeństwa były porównywalne u pacjentów przyjmujących simwastatynę 40 mg i u pacjentów przyjmujących placebo, średnio przez 5 lat trwania badania. Częstość przerwania uczestnictwa z powodu reakcji niepożądanych była porównywalna (4,8% u pacjentów przyjmujących simwastatynę 40 mg i 5,1% u pacjentów przyjmujących placebo). Częstość miopatii wynosiła <0,1% u pacjentów przyjmujących simwastatynę 40 mg. Podwyższenie poziomu transaminaz (>3-krotnie wyższe od GWN, potwierdzone powtórnym oznaczeniem) wystąpiło u 0,21% (n=21) pacjentów przyjmujących simwastatynę 40 mg, w porównaniu do 0,09% (n=9) pacjentów przyjmujących placebo.

Częstotliwość występowania działań niepożądanych: bardzo często (>1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), bardzo rzadko (≥1/10000, <1/1000), nieznane (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego:

Rzadko – anemia.

Zaburzenia układu odpornościowego:

Bardzo rzadko – anafilaksja.

Zaburzenia psychiczne:

Bardzo rzadko – bezsenność.

Nieznane – depresja.

Zaburzenia układu nerwowego:

Rzadko – ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa;

Bardzo rzadko – zaburzenia pamięci.

Nieznane – miastenia gravis.

Zaburzenia oka:

Rzadko – zamazanie widzenia, pogorszenie wzroku.

Nieznane – miastenia oczna.

Zaburzenia oddechowe, piersiowe i śródpiersia:

Nieznane – choroba śródmiąższowa płuc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego:

Rzadko – zaparcia, ból brzucha, wzdęcia, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe:

Rzadko – zapalenie wątroby/żółtaczka.

Bardzo rzadko – śmiertelna i nieśmiertelna niewydolność wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych:

Rzadko – wysypka, świąd, łysienie.

Bardzo rzadko – reakcje typu likenoidalne.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

Rzadko – miopatia* (w tym miączak), rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), mialgia, skurcze mięśni.

* Miopatia występowała częściej u pacjentów przyjmujących simwastatynę w dawce 80 mg na dobę w porównaniu z pacjentami przyjmującymi 20 mg na dobę (0,1% vs. 0,02%, odpowiednio) (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Bardzo rzadko – pęknięcie mięśni.

Nieznane – tendynopatia, czasem komplikowana zerwaniem, autoimmunologiczna nekrotyczna miopatia**.

** Bardzo rzadko obserwowano przypadki autoimmunologicznej nekrotycznej miopatii (ANM), miopatii autoimmunologicznej, podczas lub po leczeniu statynami. ANM charakteryzuje się klinicznie trwałą słabością mięśni proksymalnych i podwyższeniem stężenia kreatynokinazy w surowicy, które nie ustępuje pomimo zaprzestania przyjmowania statyn, obecności cech nekrotycznej miopatii w biopsji mięśnia bez znaczącego stanu zapalnego oraz poprawą po zastosowaniu leków immunosupresyjnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych:

Bardzo rzadko – ginekomastia.

Nieznane – dysfunkcja erektilna.

Zaburzenia ogólne:

Rzadko – osłabienie.

Rzadko zgłaszano zespół nadwrażliwości obejmujący takie objawy jak: obrzęk naczynioruchowy, zespół typu toczeń, polimialgia reumatyczna, dermatomiozycyt, zapalenie naczyń, małopłytkowość, eozynofilia, przyspieszenie szybkości osiadania erytrocytów (SOE), artretyzm i artrologia, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, uderzenia gorąca, duszność i osłabienie.

Badania laboratoryjne:

Rzadko – podwyższenie stężenia transaminaz surowicy (alaninotransaminazy, aspартanotransaminazy i gammaglutamylotranspeptydazy) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności. Wpływ na wątrobę”); podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej; podwyższenie stężenia kreatynokinazy surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Podczas stosowania statyn odnotowano podwyższenie stężenia HbA1c oraz poziomu glukozy we krwi na czczo. W okresie postmarketingu rzadko zgłaszano zaburzenia funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, zapominanie, amnezja, zaburzenia pamięci, dezorientacja) związane ze stosowaniem statyn, w tym simwastatyny. Ogólnie przypadki te były niepoważne i odwracalne po zaprzestaniu przyjmowania statyny; czas od początku wystąpienia objawów (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia objawów (średnio 3 tygodnie) był zmienny.

Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano dodatkowe działania niepożądane:

• zaburzenia snu, w tym koszmary nocne;
• zaburzenia seksualne;
• cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności lub braku czynników ryzyka (poziom glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Dzieci i młodzież (wiek 10–17 lat)

W trakcie 48-tygodniowego badania z udziałem dzieci i młodzieży (chłopcy w stadium dojrzewania Tannera II i wyższym oraz dziewczęta, u których występuje co najmniej rok cyklu miesięcznego) w wieku 10–17 lat z hiperlipidemią rodzinną heterozygotyczną (n = 175), profil bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów przyjmujących simwastatynę był ogólnie podobny do profilu u pacjentów przyjmujących placebo. Długoterminowe skutki na rozwój fizyczny, umysłowy i seksualny są nieznane. Brakuje wystarczającej ilości danych po jednym roku leczenia (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w stosowaniu tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Zautomatyzowany System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Simwastatyna 20 Ananta – po 14 tabletek w blisterze, 2 blistry w pudełku kartonowym.

Simwastatyna 40 Ananta – po 14 tabletek w blisterze, 2 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent. Marxans Pharma Ltd.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

Działka nr L-82, L-83, Verna Industrial Estate, Verna Goa, IN – 403 722, Indie.

Wnioskodawca. Ananta Medikear Ltd.

Siedziba wnioskodawcy.

Sute 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londyn, Wielka Brytania.