Simvastatina Ananta 40: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE SIMVASTATINA 20 ANANTA SIMVASTATINA 40 ANANTA (SIMVASTATIN 20ANANTA SIMVASTATIN 40 ANANTA)

Composizione:

Principio attivo: simvastatina;

1 compressa contiene simvastatina EF 20 mg oppure 40 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; amido pregelatinizzato; butilidrossianisolo (E 320); acido ascorbico (E 300); acido citrico anidro (E 330); etanolo 96%; acqua depurata; biossido di silicio colloidale anidro; talco; stearato di magnesio;

Film coating: ipromellosa, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro giallo (E 172), citrato di trietile, biossido di titanio (E 171), talco, povidone, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

SIMVASTATINA 20 ANANTA: compresse ovali, biconvesse, rivestite con film, di colore dal beige al giallo-bruno.

SIMVASTATINA 40 ANANTA: compresse ovali, biconvesse, rivestite con film, di colore dal pesca al rosso-bruno.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti ipolipemizzanti, monocomponenti. Inibitori della idrossi-metil-glutaril-CoA reduttasi. Codice ATC C10AA01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

La simvastatina, che è un lattone inattivo, dopo somministrazione orale viene idrolizzata nel fegato alla forma acida beta-idrossi, dotata di potente attività inibitoria nei confronti della HMG-CoA reduttasi (3-idrossi-3-metilglutaril-CoA reduttasi). Questo enzima catalizza la trasformazione della HMG-CoA in mevalonato (fase iniziale e limitante della biosintesi del colesterolo).

È stato dimostrato che la simvastatina riduce sia le concentrazioni normali sia quelle elevate di colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (C-LDL). Le lipoproteine a bassa densità (LDL) derivano dalle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL) e vengono principalmente catabolizzate da recettori specifici per le LDL ad alta affinità. Il meccanismo dell'effetto riduttore delle LDL della simvastatina può essere correlato sia alla riduzione delle concentrazioni di colesterolo delle VLDL (C-VLDL) sia all'induzione dei recettori per le LDL, con conseguente riduzione della produzione e aumento del catabolismo del C-LDL. Inoltre, con l'uso della simvastatina si osserva una riduzione significativa del livello di apolipoproteina B. La simvastatina inoltre aumenta moderatamente il livello di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) e riduce i livelli plasmatici di trigliceridi. Come risultato di questi cambiamenti, si riducono i rapporti tra colesterolo totale e C-HDL e tra C-LDL e C-HDL.

Efficacia clinica e sicurezza.

Alto rischio di malattia coronarica (MCS) o malattia coronarica esistente.

Nello studio «Heart Protection Study/Studio sulla protezione del cuore» (HPS) è stata valutata l'efficacia del trattamento con simvastatina in 20536 pazienti (età compresa tra 40 e 80 anni), con o senza iperlipidemia, a elevato rischio di sviluppare malattia coronarica a causa di altre malattie occlusive arteriose o di diabete mellito. In questo studio, 10269 pazienti hanno ricevuto simvastatina 40 mg al giorno e 10267 pazienti hanno ricevuto placebo; la durata media del trattamento è stata di 5 anni. All'inizio dello studio, nei 6793 pazienti (33 %) i valori iniziali di colesterolo LDL erano inferiori a 116 mg/dl; nei 5063 pazienti (25 %) i valori iniziali erano compresi tra 116 e 135 mg/dl; negli 8680 pazienti (42 %) erano superiori a 135 mg/dl.

Il trattamento con simvastatina alla dose di 40 mg al giorno, rispetto al placebo, ha ridotto significativamente il rischio di mortalità per tutte le cause (1328 [12,9 %] nei pazienti trattati con simvastatina contro 1507 [14,7 %] nei pazienti trattati con placebo; p = 0,0003), in seguito a una riduzione del 18 % della mortalità coronarica (587 [5,7 %] contro 707 [6,9 %]; p = 0,0005; riduzione assoluta del rischio del 1,2 %). La riduzione dei decessi dovuti a eventi non coronarici non è risultata statisticamente significativa. La simvastatina ha inoltre ridotto del 27 % il rischio di eventi coronarici maggiori (endpoint combinato costituito da infarto miocardico non fatale [IM] o mortalità per MCS) (p < 0,0001).

La simvastatina ha ridotto del 30 % (p < 0,0001) la necessità di procedure di rivascolarizzazione coronarica (inclusa la chirurgia di bypass aorto-coronarico o l'angioplastica trans-luminale percutanea) e del 16 % (p = 0,006) le procedure di rivascolarizzazione periferica e altre procedure di rivascolarizzazione non coronariche. La simvastatina ha ridotto del 25 % il rischio di ictus (p < 0,0001), spiegato da una riduzione del 30 % della frequenza di ictus ischemici (p < 0,0001). Inoltre, nel sottogruppo di pazienti con diabete mellito, la simvastatina ha ridotto del 21 % il rischio di complicanze macrovascolari, inclusi interventi di rivascolarizzazione periferica (chirurgia o angioplastica), amputazioni degli arti inferiori o ulcere del piede (p = 0,0293). La riduzione proporzionale della frequenza degli eventi è stata simile in ogni sottogruppo di pazienti studiati, inclusi quelli senza malattia coronarica ma con malattia cerebrovascolare o malattia delle arterie periferiche, uomini e donne, soggetti con età inferiore o superiore a 70 anni al momento dell'inclusione nello studio, con o senza ipertensione, in particolare quelli con livelli di colesterolo LDL inferiori a 3,0 mmol/l al momento dell'inclusione.

Nello studio scandinavo sull'impatto della simvastatina sulla sopravvivenza (4S) è stato valutato l'effetto della terapia con simvastatina sulla mortalità totale in 4444 pazienti con MCS e livelli iniziali di colesterolo totale compresi tra 212 e 309 mg/dl (5,5–8,0 mmol/l). In questo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, i pazienti con angina pectoris o pregresso infarto miocardico (IM) hanno ricevuto dieta, trattamento standard e/o simvastatina 20–40 mg/giorno (n = 2221) o placebo (n = 2223); la durata media del trattamento è stata di 5,4 anni. La simvastatina ha ridotto il rischio di mortalità del 30 % (riduzione assoluta del rischio del 3,3 %). Il rischio di mortalità per MCS si è ridotto del 42 % (riduzione assoluta del rischio del 3,5 %). La simvastatina ha inoltre ridotto del 34 % l'insorgenza di eventi coronarici maggiori (decessi per malattia ischemica cardiaca e infarto miocardico non fatale asintomatico confermato clinicamente). Inoltre, la simvastatina ha ridotto significativamente del 28 % il rischio di eventi cerebrovascolari fatali e non fatali (ictus, attacco ischemico transitorio). Per quanto riguarda la mortalità non cardiovascolare, non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i gruppi di trattamento.

Lo studio «Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)» ha confrontato l'effetto del trattamento con simvastatina alla dose di 80 mg e alla dose di 20 mg (periodo medio di follow-up di 6,7 anni) su eventi vascolari maggiori (definiti come malattia coronarica fatale, infarto miocardico non fatale, interventi di rivascolarizzazione coronarica, ictus non fatale o fatale, interventi di rivascolarizzazione periferica) in 12064 pazienti con pregresso infarto miocardico. Non è stata osservata una differenza significativa tra i due gruppi per quanto riguarda questi eventi: 20 mg di simvastatina (n = 1553; 25,7 %) rispetto a 80 mg di simvastatina (n = 1477; 24,5 %); OR 0,94, IC 95%: 0,88–1,01. La differenza assoluta nei livelli di colesterolo LDL tra i due gruppi durante lo studio è stata di 0,35 ± 0,01 mmol/l. Il profilo di sicurezza è stato simile nei due gruppi di trattamento, ad eccezione della frequenza di miopatia, che nei pazienti che assumevano 80 mg di simvastatina è stata di circa l'1,0 % rispetto allo 0,02 % nei pazienti che assumevano 20 mg di simvastatina. Circa metà di questi casi di miopatia si è verificata nel primo anno di trattamento. La frequenza di miopatia negli anni successivi è stata di circa lo 0,1 %.

Ipertcolesterolemia primaria e iperlipidemia combinata

Negli studi che hanno confrontato l'efficacia e la sicurezza della simvastatina alle dosi di 10, 20, 40 e 80 mg al giorno in pazienti con ipercolesterolemia, la riduzione media del colesterolo LDL è stata rispettivamente del 30, 38, 41 e 47 %. Negli studi su pazienti con iperlipidemia combinata (mista) che assumevano simvastatina alle dosi di 40 mg e 80 mg, la riduzione media dei trigliceridi è stata rispettivamente del 28 e del 33 % (placebo: 2 %), mentre l'aumento medio del C-HDL è stato rispettivamente del 13 e del 16 % (placebo: 3 %).

Studi clinici negli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni.

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo sono stati randomizzati 175 pazienti (99 ragazzi allo stadio puberale II secondo Tanner e oltre e 76 ragazze con almeno un anno di cicli mestruali regolari) di età compresa tra 10 e 17 anni (età media 14,1 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote per 24 settimane (studio principale) per valutare l'uso di simvastatina o placebo. I criteri di inclusione nello studio erano un valore di colesterolo LDL compreso tra 160 e 400 mg/dl e almeno un genitore con valore di colesterolo LDL > 189 mg/dl. La dose di simvastatina era di 10 mg una volta al giorno la sera per le prime 8 settimane, 20 mg per le successive 8 settimane e poi 40 mg. A un ulteriore studio di 24 settimane hanno partecipato 144 pazienti che assumevano 40 mg di simvastatina o placebo.

La simvastatina ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di colesterolo LDL, trigliceridi e apolipoproteina B. I risultati dopo 48 settimane sono stati confrontati con quelli dello studio principale.

Dopo 24 settimane di trattamento, il livello medio raggiunto di colesterolo LDL è stato di 124,9 mg/dl (intervallo 64,0–289,0 mg/dl) nel gruppo trattato con simvastatina 40 mg rispetto a 207,8 mg/dl (intervallo 128,0–334,0 mg/dl) nel gruppo placebo.

Dopo 24 settimane di trattamento con simvastatina (con aumento della dose da 10 a 20 e fino a 40 mg al giorno con intervalli di 8 settimane), si è osservata una riduzione media dei livelli iniziali di colesterolo LDL del 36,8 % (placebo: aumento dell'1,1 %), di apolipoproteina B del 32,4 % (placebo: 0,5 %), dei trigliceridi del 7,9 % (placebo: aumento del 3,2 %) e un aumento medio dei livelli di colesterolo HDL dell'8,3 % (placebo: 3,6 %). L'effetto a lungo termine del trattamento con simvastatina sugli eventi cardiovascolari nei bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote non è noto.

La sicurezza e l'efficacia di dosi superiori a 40 mg al giorno nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote non sono state studiate. L'effetto a lungo termine del trattamento con simvastatina nei bambini sulla riduzione dell'incidenza e della mortalità nell'età adulta non è stato studiato.

Farmacocinetica.

La simvastatina è un lattone inattivo che viene facilmente idrolizzato in vivo alla corrispondente forma acida beta-idrossi, un potente inibitore della HMG-CoA reduttasi. L'idrolisi avviene principalmente nel fegato; la velocità di idrolisi nel plasma umano è molto bassa.

Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate in adulti.

Dati farmacocinetici nei bambini e negli adolescenti non sono disponibili.

Assorbimento.

Nell'uomo la simvastatina viene ben assorbita e subisce un ampio metabolismo epatico di primo passaggio. L'eliminazione nel fegato dipende dal flusso ematico epatico. Il fegato è il sito principale d'azione della forma attiva. È stato stabilito che la disponibilità della forma acida beta-idrossi nella circolazione sistemica dopo somministrazione orale di simvastatina è inferiore al 5 % della dose. La concentrazione massima degli inibitori attivi nel plasma viene raggiunta circa 1–2 ore dopo l'assunzione di simvastatina. L'assunzione contemporanea di cibo non influenza l'assorbimento. La farmacocinetica di dosi singole e ripetute di simvastatina ha dimostrato l'assenza di accumulo del farmaco dopo somministrazione ripetuta.

Distribuzione.

Il legame della simvastatina e del suo metabolita attivo alle proteine plasmatiche è > 95 %.

Eliminazione.

La simvastatina è un substrato del CYP3A4. I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma sono l'acido beta-idrossi e quattro ulteriori metaboliti attivi. Dopo somministrazione orale di simvastatina radioattiva nell'uomo, il 13 % è stato escreto nelle urine e il 60 % nelle feci entro 96 ore. La quantità ritrovata nelle feci rappresenta il farmaco assorbito escreto con la bile e il farmaco non assorbito. Dopo somministrazione endovenosa del metabolita acido beta-idrossi, il tempo di dimezzamento medio è stato di 1,9 ore. In media, solo lo 0,3 % della dose endovenosa è stato escreto nelle urine sotto forma di inibitori.

L'acido simvastatinico viene attivamente captato dagli epatociti tramite il trasportatore OATP1B1.

La simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP).

Polimorfismo SLCO1B1.

Nei portatori dell'allele c.521T > C del gene SLCO1B1 si osserva una ridotta attività della proteina OATP1B1. L'esposizione media (AUC) del principale metabolita attivo – l'acido simvastatinico – è del 120 % nei portatori eterozigoti (CT) dell'allele C e del 221 % nei portatori omozigoti (CC) rispetto ai pazienti con il genotipo più comune (TT). L'allele C è presente nella popolazione europea con una frequenza del 18 %, mentre il genotipo omozigote CC è riscontrato con una frequenza del 1,5 %. Nei pazienti con polimorfismo del gene SLCO1B1 esiste un rischio di esposizione aumentata all'acido simvastatinico, che aumenta il rischio di rabdomiolisi (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Dati preclinici.

Sulla base dei risultati degli studi tradizionali sugli animali riguardanti farmacodinamica, tossicità da somministrazione ripetuta, genotossicità e cancerogenicità, nei pazienti non sono stati osservati altri rischi oltre a quelli attesi in base ai meccanismi farmacologici della simvastatina. Alla massima dose tollerata nei ratti e nei conigli, la simvastatina non ha causato anomalie nello sviluppo fetale né ha influenzato fertilità, riproduzione o sviluppo neonatale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipercolesterolemia.

Trattamento dell'ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come terapia aggiuntiva alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altre misure terapeutiche non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è insufficiente.

Trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi delle lipoproteine a bassa densità) o quando tali trattamenti non sono appropriati.

Prevenzione cardiovascolare.

Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare nei pazienti con evidente malattia cardiovascolare aterosclerotica o diabete mellito, con livelli normali o elevati di colesterolo, come terapia aggiuntiva per correggere altri fattori di rischio e insieme ad altre terapie cardioprotettive (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche, Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla simvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Malattia epatica in fase attiva oppure aumento persistente e inspiegato dei livelli sierici delle transaminasi.
Gravidanza o allattamento al seno (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
Assunzione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più), come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone, e medicinali contenenti cobicitastat (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Assunzione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
È controindicato l'uso nei pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote in trattamento con lomitapide e simvastatina in dosi superiori a 40 mg (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Diversi meccanismi possono contribuire alle interazioni con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Farmaci o prodotti vegetali che inibiscono determinati enzimi (ad esempio CYP3A4) e/o trasportatori (ad esempio OATP1B) possono aumentare la concentrazione plasmatica di simvastatina e dell'acido simvastatinico, portando a miopatia/rabdomiolisi.

È necessario consultare il foglietto illustrativo dei farmaci concomitanti per ottenere ulteriori informazioni riguardo alla loro potenziale interazione con la simvastatina, ai possibili effetti sugli enzimi o sui trasportatori e alle eventuali modifiche della posologia e delle modalità di trattamento.

Gli studi di interazione sono stati condotti esclusivamente su adulti.

Interazione farmacodinamica.

Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che, se assunti singolarmente, possono causare miopatia.

Il rischio di miopatia, incluso il rischio di rabdomiolisi, aumenta con la somministrazione concomitante di fibrati. Inoltre, si osserva un'interazione farmacocinetica con il gemfibrozil, che determina un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere il paragrafo «Interazione farmacocinetica» riportato di seguito e le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»). Per quanto riguarda la combinazione di simvastatina e fenofibrato, non vi è evidenza che il rischio di miopatia superi la somma dei rischi associati all'uso di ciascun farmaco singolarmente. Per altri fibrati, dati adeguati da studi di farmacovigilanza e farmacocinetici sono mancanti.

Occasionalmente, casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati all'assunzione concomitante di simvastatina e niacina in dosi modificanti il profilo lipidico (≥ 1 g/giorno) (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Interazione farmacocinetica.

Le raccomandazioni relative alla somministrazione concomitante di farmaci che interagiscono con la simvastatina sono riassunte nella tabella seguente (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Interazione con altri medicinali associata a un aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi
Medicinali interagenti	Raccomandazioni appropriate
Inibitori potenti del CYP3A4, ad esempio: Itraconazolo Chetoconazolo Posaconazolo Voriconazolo Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inibitori della proteasi HIV (ad esempio, nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodone Cobicistat Ciclosporina Danazolo Gemfibrozil	Controindicati durante il trattamento con Simvastatina 20 Ananta
Altri fibrati (escluso fenofibrato)	Non superare 10 mg di Simvastatina 20 Ananta al giorno
Acido fusidico	Non raccomandato con Simvastatina 20 Ananta
Niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g/giorno)	Non raccomandato somministrare contemporaneamente a Simvastatina 20 Ananta ai pazienti di origine asiatica
Amiodarone Amlodipina Verapamil Diltiazem Elbasvir Grazoprevir	Non superare 20 mg di Simvastatina 20 Ananta al giorno
Lonafarnib	Nei pazienti con ipercolesterolemia familiare (HoFH), la dose di Simvastatina 20 Ananta non deve superare i 40 mg al giorno.
Daptomicina	Si deve prendere in considerazione l’interruzione temporanea di Simvastatina 20 Ananta nei pazienti che ricevono daptomicina, qualora il beneficio dell’uso concomitante non superi il rischio (vedere paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni di impiego»).
Tickagrelor	Non sono raccomandate dosi superiori a 40 mg di Simvastatina 20 Ananta al giorno
Succo di pompelmo	Evitare il consumo di succo di pompelmo durante il trattamento con Simvastatina 20 Ananta

Effetti di altri medicinali sulla simvastatina

Interazione con inibitori del CYP3A4

La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Gli inibitori potenti del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi a causa dell’aumento della concentrazione plasmatica dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi durante la terapia con simvastatina. Tra questi inibitori rientrano itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha determinato un aumento superiore a 10 volte dell’esposizione alla simvastatina acida (metabolita attivo acido beta-idrossi). La telitromicina ha causato un aumento di 11 volte dell’esposizione alla simvastatina acida.

La combinazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad esempio, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat, nonché con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Se la terapia con inibitori potenti del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più) non può essere interrotta, si deve sospendere la terapia con simvastatina (e si deve considerare l’uso di una statina alternativa) durante il trattamento concomitante. Si deve usare cautela nell’associare la simvastatina con altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil o diltiazem (vedere sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Avvertenze speciali»).

Fluconazolo

Sono stati raramente riportati casi di rabdomiolisi associati all’assunzione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Ciclosporina

Il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di ciclosporina e simvastatina; pertanto l’associazione con ciclosporina è controindicata (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). Sebbene il meccanismo d’azione non sia completamente chiaro, si è dimostrato che la ciclosporina aumenta l’AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC della simvastatina si verifica principalmente a causa dell’inibizione del CYP3A4 e/o della proteina OATP1B1.

Danazolo

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’assunzione concomitante di danazolo e simvastatina; pertanto l’associazione con danazolo è controindicata (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Gemfibrozil

Il gemfibrozil aumenta l’AUC della simvastatina acida di 1,9 volte, probabilmente a causa dell’inibizione del percorso di glucuronidazione e/o della proteina OATP1B1 (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). L’uso concomitante con gemfibrozil è controindicato.

Acido fusidico

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, aumenta durante l’assunzione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di tale interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione. Se è necessario un trattamento sistemico con acido fusidico, la terapia con simvastatina deve essere interrotta durante tale periodo (vedere sezione «Avvertenze speciali»). L’assunzione di questa combinazione può causare un aumento della concentrazione di entrambi i farmaci nel plasma.

Amiodarone

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’assunzione concomitante di simvastatina e amiodarone (vedere sezione «Avvertenze speciali»). In uno studio clinico, il 6% dei pazienti che assumevano simvastatina 80 mg e amiodarone ha riportato miopatia. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente questo farmaco.

Inibitori dei canali del calcio

Verapamil. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’uso concomitante di verapamil e simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere sezione «Avvertenze speciali»). È noto che l’assunzione concomitante con verapamil determina un aumento di 2,3 volte dell’esposizione alla simvastatina acida, principalmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che ricevono contemporaneamente verapamil.
Diltiazem. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’uso concomitante di diltiazem e simvastatina 80 mg (vedere sezione «Avvertenze speciali»). È noto che l’assunzione concomitante con diltiazem determina un aumento di 2,7 volte dell’esposizione alla simvastatina acida, principalmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che ricevono contemporaneamente diltiazem.
Amlodipina. I pazienti che assumono amlodipina contemporaneamente alla simvastatina hanno un rischio aumentato di sviluppare miopatia. È noto che l’assunzione concomitante con amlodipina determina un aumento di 1,6 volte dell’esposizione alla simvastatina acida. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che ricevono contemporaneamente amlodipina.

Locamipide

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’uso concomitante di locamipide e simvastatina (vedere sezioni «Posologia e modo di somministrazione», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»). Pertanto, nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) che ricevono contemporaneamente locamipide, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg al giorno.

Inibitori moderati del CYP3A4

I pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali che inibiscono moderatamente il CYP3A4 insieme alla simvastatina, specialmente con dosi elevate di simvastatina, hanno un rischio aumentato di sviluppare miopatia (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Inibitori della proteina trasportatrice OATP1B1

La simvastatina acida è un substrato della proteina trasportatrice OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali che sono inibitori della proteina trasportatrice OATP1B1 può causare un aumento della concentrazione plasmatica della simvastatina acida e il rischio di miopatia (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Inibitori della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP)

L’uso concomitante con inibitori del BCRP (inclusi medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir) può causare un aumento della concentrazione plasmatica della simvastatina e il rischio di miopatia (vedere sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Avvertenze speciali»).

Niacina (acido nicotinico)

Sono stati riportati raramente casi di miopatia/rabdomiolisi associati all’assunzione concomitante di niacina (acido nicotinico) a dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/giorno). In uno studio farmacocinetico, l’assunzione concomitante di una dose singola di acido nicotinico a rilascio prolungato da 2 g con simvastatina 20 mg ha determinato un aumento moderato dell’AUC di simvastatina e simvastatina acida e del valore Cmax della simvastatina acida nel plasma.

Ticagrelor

L’uso concomitante di ticagrelor e simvastatina ha aumentato il Cmax della simvastatina dell’81% e l’AUC del 56%, nonché il Cmax della simvastatina acida del 64% e l’AUC del 52% (in singoli casi è stato osservato un aumento di 2–3 volte). L’uso concomitante di ticagrelor con simvastatina a dosi superiori a 40 mg al giorno può causare effetti indesiderati della simvastatina, da valutare rispetto al possibile beneficio. Non è stato osservato alcun effetto della simvastatina sui livelli plasmatici di ticagrelor. Ticagrelor può avere un effetto simile sulla lovastatina. L’uso concomitante di ticagrelor con simvastatina a dosi superiori a 40 mg non è raccomandato.

Succo di pompelmo

Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di grandi quantità (più di 1 litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha causato un aumento sette volte dell’attività del farmaco. L’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e di simvastatina alla sera ha causato un aumento dell’effetto di 1,9 volte. Pertanto, durante il trattamento con simvastatina si deve evitare il consumo di succo di pompelmo.

Colchicina

Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi con l’assunzione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda un attento monitoraggio clinico dei pazienti che assumono questa combinazione.

Daptomicina

Il rischio di sviluppo di miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l’assunzione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio, simvastatina) e daptomicina (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Rifampicina

Poiché la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, nei pazienti sottoposti a terapia prolungata con rifampicina (ad esempio, nel trattamento della tubercolosi) è possibile una perdita di efficacia della simvastatina. È noto che in uno studio farmacocinetico su volontari sani l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) della simvastatina acida si è ridotta del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina.

Effetto della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali

La simvastatina non ha effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Pertanto, non si prevede che la simvastatina influenzi le concentrazioni plasmatiche di sostanze che metabolizzano attraverso il citocromo P450 3A4.

Anticoagulanti orali

In due studi clinici, uno con volontari sani e l’altro con pazienti affetti da ipercolesterolemia, la simvastatina alle dosi di 20–40 mg/giorno ha aumentato moderatamente l’effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, espresso come rapporto internazionale normalizzato (INR), è aumentato da un valore iniziale di 1,7 a 1,8 e da 2,6 a 3,4 nei volontari sani e nei pazienti rispettivamente. In rari casi sono stati osservati aumenti dell’INR. Nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima dell’inizio della terapia con simvastatina e frequentemente all’inizio del trattamento per assicurarsi che non si verifichino variazioni significative del tempo di protrombina. Una volta raggiunto un valore stabile del tempo di protrombina, il controllo successivo deve essere effettuato con intervalli normalmente raccomandati per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. È inoltre necessario controllare il tempo di protrombina in caso di modifica della dose o di sospensione della simvastatina. La terapia con simvastatina non è associata a emorragie o variazioni del tempo di protrombina nei pazienti che non assumono anticoagulanti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Miopatia/rabdomiolisi.

La simvastatina, come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, può causare miopatia, manifestata da dolore muscolare, sensibilità o debolezza muscolare e accompagnata da un aumento dell’attività della creatinfosfochinasi superiore a 10 volte il limite superiore della norma (LSN). La miopatia talvolta si presenta come rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale acuta indotta da mioglobinuria, ed è molto raramente associata a esiti letali. Il rischio di sviluppare miopatia aumenta con elevati livelli di inibizione plasmatica dell’HMG-CoA reduttasi (incremento dei livelli plasmatici di simvastatina e acido simvastatinico), che possono essere parzialmente correlati all’interazione con farmaci che interferiscono con il metabolismo e/o il trasporto della simvastatina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi dipende dalla dose del farmaco. Nei dati clinici disponibili, in cui 41413 pazienti hanno assunto simvastatina, di cui 24747 (circa il 60%) arruolati in studi con un periodo medio di osservazione di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata rispettivamente di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% alle dosi di 20, 40 e 80 mg al giorno. Durante questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e sono stati esclusi farmaci concomitanti potenzialmente interagenti.

In uno studio clinico in cui pazienti con anamnesi di infarto miocardico hanno assunto simvastatina 80 mg al giorno (periodo medio di osservazione: 6,7 anni), l’incidenza di miopatia è stata circa dell’1,0% rispetto allo 0,02% nei pazienti che assumevano simvastatina 20 mg al giorno. Circa la metà di questi casi di miopatia si è verificata entro il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia nei successivi anni di trattamento è stata di circa lo 0,1% (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati»).

Il rischio di miopatia è maggiore nei pazienti che assumono 80 mg di simvastatina rispetto a quelli in trattamento con altri statini con simile efficacia nel ridurre il colesterolo LDL. Pertanto, la dose di 80 mg di simvastatina deve essere utilizzata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e con elevato rischio di complicanze cardiovascolari, che non hanno raggiunto l’effetto terapeutico con dosi inferiori e nei quali si prevede che il beneficio superi i potenziali rischi. Nei pazienti che assumono simvastatina 80 mg e che necessitano di un farmaco interagente, si deve considerare l’uso di una dose inferiore di simvastatina o di uno statino alternativo con minor potenziale di interazione (vedi sotto «Misure per ridurre il rischio di miopatia indotta da interazioni con altri medicinali», nonché le sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

In uno studio clinico in cui pazienti con alto rischio cardiovascolare hanno assunto simvastatina 40 mg al giorno (mediana del periodo di osservazione: 3,9 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa lo 0,05% nei pazienti non cinesi (n=7367) rispetto allo 0,24% nei pazienti cinesi (n=5468). Nonostante in questo studio clinico la popolazione asiatica fosse rappresentata solo da cinesi, si raccomanda di usare simvastatina con cautela nei pazienti di origine asiatica, prescrivendo la dose minima.

In singoli casi è stato riportato che le statine possono indurre una miastenia grave de novo o aggravare una miastenia preesistente o una miastenia oculare (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, il trattamento con simvastatina deve essere interrotto. Sono stati riportati ricadute con la ripetuta assunzione dello stesso o di un altro statino.

Funzionalità ridotta delle proteine trasportatrici.

Una ridotta funzionalità delle proteine trasportatrici epatiche della famiglia OATP può aumentare l’esposizione sistemica all’acido simvastatinico e il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Tale riduzione può essere causata dall’inibizione da parte di farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) o in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 (c.521T > C).

Nei pazienti portatori dell’allele genico SLCO1B1 (c.521T > C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, si osserva un aumento dell’esposizione sistemica all’acido simvastatinico e un rischio maggiore di miopatia. Indipendentemente dal test genetico, il rischio di miopatia associata a dosi elevate (80 mg) di simvastatina è in generale di circa l’1%. I risultati dello studio SEARCH indicano che i portatori omozigoti dell’allele C (indicati come CC), che assumono simvastatina 80 mg, hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti (CT) è dell’1,5%. Il corrispondente rischio nei pazienti con il genotipo più comune (TT) è dello 0,3% (vedi sezione «Farmacocinetica»). Ove possibile, prima di prescrivere simvastatina 80 mg a singoli pazienti, si raccomanda di effettuare il genotipaggio per l’allele C come parte della valutazione del rapporto beneficio/rischio, evitando dosi elevate nei portatori del genotipo CC. Tuttavia, l’assenza di questo gene al genotipaggio non esclude la possibilità di sviluppare miopatia in questi pazienti.

Misurazione della creatinchinasi.

Il livello di creatinchinasi non deve essere misurato dopo esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi altra causa probabile di aumento della creatinchinasi, poiché ciò potrebbe complicare l’interpretazione dei risultati. In caso di aumento significativo dei livelli di creatinchinasi all’inizio (oltre 5 volte il LSN), i livelli devono essere ripetuti dopo 5-7 giorni per confermare i risultati.

Prima del trattamento.

Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o a cui è stata aumentata la dose devono essere informati della possibilità di sviluppare miopatia e della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di dolore muscolare inspiegabile, sensibilità o debolezza muscolare.

Si deve usare cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore iniziale appropriato, il livello di creatinchinasi deve essere misurato prima dell’inizio del trattamento nelle seguenti situazioni:

età avanzata (età ≥ 65 anni);
sesso femminile;
compromissione della funzionalità renale;
ipotiroidismo non controllato;
anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
anamnesi di tossicità muscolare indotta da statine o fibrati;
abuso di alcol.

In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile beneficio e si raccomanda un monitoraggio clinico. Se in precedenza un paziente ha avuto problemi muscolari con un fibrato o una statina, il trattamento con un altro farmaco della stessa classe deve essere avviato con cautela. Il trattamento non deve essere iniziato se i livelli iniziali di creatinchinasi sono significativamente elevati (oltre 5 volte il LSN).

Durante il trattamento.

In caso di dolore, debolezza o crampi muscolari durante l’assunzione di una statina, si devono misurare i livelli di creatinchinasi. Se si riscontra un aumento significativo (> 5 volte il LSN) in assenza di sforzo fisico intenso, il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, anche se i livelli di creatinchinasi sono < 5 volte il LSN, si può considerare l’interruzione del trattamento. Il trattamento deve essere interrotto se si sospetta miopatia per qualsiasi altra causa.

Sono stati riportati molto raramente casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con statine, associata all’uso di statine. L’IMNM si caratterizza clinicamente per debolezza muscolare prossimale persistente e aumento della creatinchinasi sierica, che persistono nonostante l’interruzione della statina (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Se i sintomi scompaiono e i livelli di creatinchinasi tornano alla norma, si può considerare la ripresa della stessa statina o di una statina alternativa a bassa dose e sotto stretto controllo.

Un’incidenza maggiore di miopatia è stata osservata nei pazienti a cui è stata aumentata la dose a 80 mg (vedi sezione «Farmacodinamica»). Si raccomanda di effettuare periodicamente la determinazione della creatinchinasi, poiché ciò può aiutare a identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non ci sono dati certi che dimostrino che tale monitoraggio possa prevenire lo sviluppo di miopatia.

La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta alcuni giorni prima di interventi chirurgici elettivi e dopo procedure mediche o chirurgiche.

Misure per ridurre il rischio di miopatia indotta da interazioni con altri medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta notevolmente con l’uso concomitante di simvastatina con potenti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, farmaci contenenti cobicistat, nonché con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. L’uso concomitante di questi farmaci è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta anche con l’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con certe dosi di simvastatina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, aumenta con l’uso concomitante di acido fusidico con le statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Nei pazienti con iperlipoproteinemia familiare omozigote (HoFH), il rischio aumenta con l’uso concomitante di lomitapide e simvastatina.

Pertanto, l’uso concomitante di simvastatina con inibitori del CYP3A4, itraconazolo, chetoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e farmaci contenenti cobicistat è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più) non può essere interrotto, si deve sospendere la terapia con simvastatina per tutta la durata del trattamento con tali farmaci (e si deve considerare l’uso di una statina alternativa). Inoltre, si deve usare cautela nell’uso concomitante di simvastatina con inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»). Si deve evitare l’assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina.

L’uso concomitante di simvastatina con gemfibrozil è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). A causa del rischio aumentato di miopatia e rabdomiolisi, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno nei pazienti che assumono simvastatina con altri fibrati diversi dal fenofibrato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»). Si deve usare cautela nell’associazione di fenofibrato con simvastatina, poiché ciascuno di questi farmaci può causare miopatia.

Simvastatina non deve essere assunta contemporaneamente a farmaci sistemici contenenti acido fusidico, né nei 7 giorni successivi all’interruzione dell’acido fusidico. Se l’uso di acido fusidico è necessario, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni esiti letali) in pazienti che assumevano acido fusidico in associazione con statine (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il paziente deve essere informato di consultare immediatamente il medico in caso di sintomi di debolezza, dolore muscolare o altri dolori. Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico prolungato con acido fusidico (ad es. infezioni gravi), l’uso concomitante di simvastatina e acido fusidico può essere considerato solo sotto stretto controllo medico.

L’associazione di simvastatina a dosi superiori a 20 mg al giorno con amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem deve essere evitata. Nei pazienti con HoFH è controindicato l’uso concomitante di lomitapide e simvastatina a dosi superiori a 40 mg al giorno (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

I pazienti che assumono altri farmaci con effetto inibitorio moderato sul CYP3A4 in associazione con simvastatina, specialmente con dosi elevate di simvastatina, hanno un rischio aumentato di miopatia. Nell’uso concomitante di simvastatina con un inibitore moderato del CYP3A4 (farmaci che aumentano l’AUC di circa 2-5 volte) può essere necessario aggiustare la dose di simvastatina. Nell’uso concomitante con certi inibitori moderati del CYP3A4, ad es. diltiazem, si raccomanda una dose massima di 20 mg di simvastatina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP). L’uso concomitante con inibitori del BCRP (ad es. elbasvir e grazoprevir) può portare a un aumento della concentrazione plasmatica di simvastatina e al rischio di miopatia; a seconda della dose prescritta degli inibitori del BCRP, si deve considerare un aggiustamento della dose di simvastatina. L’uso concomitante di elbasvir e grazoprevir con simvastatina non è stato studiato, tuttavia la dose giornaliera di simvastatina non deve superare i 20 mg nei pazienti che ricevono terapia concomitante con farmaci contenenti elbasvir o grazoprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Casi rari di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati all’uso concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi e dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico); ciascuno di questi farmaci può causare miopatia.

In uno studio clinico (mediana del periodo di osservazione: 3,9 anni), in pazienti ad alto rischio cardiovascolare con livelli di colesterolo LDL ben controllati con simvastatina 40 mg al giorno con o senza ezetimibe 10 mg, non è stato osservato un beneficio aggiuntivo cardiovascolare aggiungendo dosi lipidomodificanti (≥1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico). I medici che considerano l’associazione di simvastatina con dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) o farmaci contenenti niacina devono attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio. È necessario monitorare attentamente i pazienti per sintomi di dolore muscolare, sensibilità o debolezza, specialmente nei primi mesi di terapia e con l’aumento della dose di uno dei farmaci.

Nello studio, l’incidenza di miopatia è stata di circa lo 0,24% nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg, rispetto all’1,24% nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg in associazione con un farmaco combinato a rilascio modificato di acido nicotinico/laropipranto 2000 mg/40 mg. Nonostante in questo studio la popolazione asiatica fosse rappresentata solo da cinesi, poiché l’incidenza di miopatia nei pazienti cinesi è maggiore rispetto ai non cinesi, non si raccomanda l’associazione di simvastatina e dosi lipidomodificanti (≥ 1 g/giorno) di niacina (acido nicotinico) nei pazienti di origine asiatica. L’acipimox è strutturalmente simile alla niacina. Nonostante l’acipimox non sia stato studiato, il rischio di effetti tossici muscolari potrebbe essere simile a quello della niacina.

Daptomicina.

Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l’uso concomitante di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi e daptomicina. Si deve usare cautela nell’associazione di inibitori dell’HMG-CoA reduttasi con daptomicina, poiché ciascuno di questi farmaci può causare miopatia e/o rabdomiolisi se usato singolarmente. Si deve considerare l’interruzione temporanea di simvastatina nei pazienti che assumono daptomicina, se il beneficio dell’associazione non supera il rischio. Si raccomanda di consultare le informazioni sulle istruzioni per l’uso della daptomicina per ulteriori dettagli su questa potenziale interazione con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (ad es. simvastatina) e per ulteriore monitoraggio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Effetti sul fegato.

Sono disponibili dati che mostrano un aumento persistente dei livelli di transaminasi sieriche (> 3 volte il LSN) in alcuni adulti che assumevano simvastatina. In questi pazienti, l’interruzione o la sospensione di simvastatina ha portato generalmente a un progressivo ritorno dei livelli di transaminasi ai valori iniziali.

Prima dell’inizio del trattamento e successivamente in base alle indicazioni cliniche, si raccomanda di effettuare esami epatici funzionali in tutti i pazienti. Nei pazienti a cui si prevede di aumentare la dose di simvastatina a 80 mg al giorno, esami epatici funzionali aggiuntivi devono essere effettuati prima dell’inizio della titolazione, poi a 3 mesi dall’assunzione di 80 mg al giorno e successivamente periodicamente (ad es. ogni 6 mesi) durante il primo anno di trattamento. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con aumentati livelli sierici di transaminasi. In questi pazienti, il controllo della funzionalità epatica deve essere ripetuto immediatamente e più frequentemente in seguito. Se i livelli di transaminasi aumentano, specialmente con un superamento persistente di 3 volte il LSN, il farmaco deve essere interrotto. L’alanina aminotransferasi può provenire dal tessuto muscolare, quindi un aumento di alanina aminotransferasi e creatinchinasi può indicare miopatia (vedi sopra «Miopatia/rabdomiolisi»).

Nel periodo post-marketing, sono stati raramente riportati casi di insufficienza epatica letale e non letale in pazienti che assumevano statine, inclusa simvastatina. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici di iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento, la terapia deve essere immediatamente interrotta. Se non viene trovata un’etiologia alternativa, non si deve riprendere l’assunzione del farmaco.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con abuso di alcol.

Con il trattamento con simvastatina, come con altri farmaci ipolipemizzanti, sono stati riportati aumenti moderati (< 3 LSN) dell’attività delle transaminasi sieriche. Queste alterazioni si manifestano presto dopo l’inizio del trattamento, spesso sono transitorie, non sono associate a sintomi e non richiedono l’interruzione della terapia.

Diabete mellito.

Alcune evidenze indicano che le statine, come classe, aumentano i livelli glicemici e in alcuni pazienti con alto rischio futuro di diabete possono causare un grado di iperglicemia che richiede l’inizio del trattamento per il diabete. Tuttavia, il beneficio derivante dalla riduzione del rischio vascolare supera questo rischio, pertanto ciò non deve essere motivo per interrompere il trattamento con statine. Lo stato dei pazienti a rischio di diabete (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) deve essere monitorato clinicamente e biochimicamente secondo le linee guida nazionali.

Malattia polmonare interstiziale.

Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale con l’uso di alcune statine, specialmente con terapie a lungo termine (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetta malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Componenti ausiliari.

Il medicinale contiene lattosio. I pazienti con accertata intolleranza a certi zuccheri devono consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene una piccola quantità di etanolo (alcol), meno di 100 mg/dose.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Il medicinale è controindicato in gravidanza (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

La sicurezza d’uso del medicinale in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina in donne in gravidanza. Sono stati riportati raramente casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina a inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, un’analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte a simvastatina o a un altro inibitore simile dell’HMG-CoA reduttasi nel primo trimestre ha mostrato un’incidenza di anomalie congenite paragonabile a quella della popolazione generale. Questo numero di gravidanze è statisticamente sufficiente per escludere un aumento di 2,5 volte o superiore del numero di anomalie congenite rispetto alla popolazione generale. Sebbene non ci siano prove che l’incidenza di anomalie congenite nei figli di pazienti che hanno assunto simvastatina o un altro inibitore simile dell’HMG-CoA reduttasi differisca da quella della popolazione generale, il trattamento materno con simvastatina potrebbe ridurre nei feti il livello di mevalonato, precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e solitamente l’interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza ha un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, il medicinale non deve essere somministrato in gravidanza, né a donne che cercano di concepire o in cui si sospetta una gravidanza. L’assunzione del medicinale deve essere sospesa per tutta la durata della gravidanza o fino a quando non sia confermata l’assenza di gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Dati preclinici»).

Allattamento.

Non è noto se simvastatina o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Poiché molti farmaci passano nel latte materno e a causa del rischio elevato di reazioni avverse gravi, le donne che assumono il medicinale devono astenersi dall’allattamento (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Fertilità.

Non sono disponibili dati da studi clinici sull’effetto della simvastatina sulla fertilità umana. La simvastatina non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine nei ratti (vedi sezione «Dati preclinici»).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il medicinale non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, durante il periodo post-marketing con simvastatina, sono stati raramente riportati casi di capogiri, da considerare durante la guida o l’uso di macchinari.

Simvastatina 20 Ananta

Modalità e posologia di somministrazione.

Modalità di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato per via orale. Può essere assunto una volta al giorno, la sera.

Posologia.

La dose giornaliera di simvastatina varia da 5 mg (assumere il medicinale nella corrispondente posologia) a 80 mg, per via orale, una volta al giorno, la sera.

Eventuali aggiustamenti posologici devono essere effettuati a intervalli di almeno 4 settimane fino al raggiungimento della dose massima giornaliera di 80 mg, da assumersi una volta al giorno la sera. La dose di 80 mg è raccomandata solo per i pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio di complicanze cardiovascolari, che non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici con dosi inferiori e nei quali ci si aspetta che il beneficio superi i potenziali rischi (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Ipercolesterolemia.

Al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire per tutta la durata del trattamento con simvastatina. Generalmente, la dose iniziale è di 10–20 mg al giorno, da assumersi in un’unica somministrazione serale. Nei pazienti che necessitano di una riduzione significativa dei livelli di colesterolo LDL (superiore al 45%), la dose iniziale può essere di 20–40 mg una volta al giorno la sera. Eventuali aggiustamenti posologici devono essere effettuati secondo quanto descritto in precedenza.

Ipercolesterolemia familiare omozigote.

Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, la dose iniziale raccomandata è di 40 mg al giorno, assunti una volta al giorno la sera. Il medicinale deve essere utilizzato come terapia aggiuntiva ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad esempio aferesi LDL) oppure quando tali trattamenti non sono disponibili.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente simvastatina e lomitapide, la dose del medicinale non deve superare i 40 mg/giorno (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Prevenzione cardiovascolare.

La dose abituale di simvastatina nei pazienti con alto rischio di sviluppare malattia coronarica (con o senza iperlipidemia) è di 20–40 mg al giorno, assunti una volta al giorno la sera. La terapia farmacologica può essere iniziata contemporaneamente alla dieta e all’esercizio fisico. Eventuali aggiustamenti posologici devono essere effettuati secondo quanto descritto in precedenza.

Terapia concomitante.

La simvastatina è efficace sia come monoterapia che in associazione con sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione della dose deve avvenire almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo l’assunzione di medicinali che aumentano l’escrezione degli acidi biliari.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente simvastatina e fibrati, eccetto il gemfibrozil (vedere la sezione «Controindicazioni»), o fenofibrato, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg al giorno (assumere il medicinale nella corrispondente posologia). Nei pazienti che assumono contemporaneamente simvastatina e amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o medicinali contenenti elbasvir o grazoprevir, la dose giornaliera di simvastatina non deve superare i 20 mg (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Insufficienza renale.

I pazienti con insufficienza renale di grado moderato non richiedono aggiustamenti posologici. In caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), si deve valutare attentamente l’opportunità di iniziare il trattamento con una dose di 10 mg al giorno (assumere il medicinale nella corrispondente posologia); qualora tale dose fosse ritenuta necessaria, il medicinale deve essere somministrato con cautela.

Uso nei pazienti anziani.

Non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Uso nei bambini e negli adolescenti (10–17 anni).

Nei bambini e negli adolescenti (ragazzi allo stadio puberale di Tanner II o superiore e ragazze con almeno un anno di cicli mestruali) di età compresa tra 10 e 17 anni, affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale raccomandata è di 10 mg una volta al giorno la sera (assumere il medicinale nella corrispondente posologia). Prima di iniziare il trattamento con simvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, da seguire durante il trattamento. Le dosi raccomandate sono comprese tra 10 e 40 mg al giorno, con una dose massima giornaliera raccomandata di 40 mg. La dose deve essere scelta individualmente, in base all’obiettivo terapeutico e alle raccomandazioni per il trattamento in pediatria (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L’aggiustamento posologico deve essere effettuato a intervalli di almeno 4 settimane.

L’esperienza con l’uso di simvastatina nei bambini prepuberi è limitata.

Pediatria.

Sono disponibili dati sulla sicurezza e sull’efficacia della simvastatina nei bambini (ragazze con almeno un anno di cicli mestruali e ragazzi allo stadio puberale di Tanner II o superiore) di età compresa tra 10 e 17 anni, affetti da iperlipidemia familiare eterozigote. Il profilo degli effetti indesiderati nei pazienti trattati con simvastatina è stato simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Dosi superiori a 40 mg non sono state studiate in questo gruppo di pazienti. Durante lo studio non è stato osservato alcun effetto della simvastatina sulla crescita e sullo sviluppo sessuale dei bambini né sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedere le sezioni «Farmacodinamica», «Modalità e posologia di somministrazione» e «Effetti indesiderati»).

Le ragazze devono essere informate sui metodi contraccettivi durante il trattamento con simvastatina (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Nei pazienti di età inferiore a 18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento superiori a 48 settimane; gli effetti a lungo termine sullo sviluppo fisico, mentale e sessuale sono sconosciuti.

La simvastatina non è stata studiata nei pazienti di età inferiore a 10 anni, nei bambini prepuberi e nelle ragazze che non hanno ancora avuto il menarca.

Sovradosaggio.

Al momento sono noti alcuni casi di sovradosaggio. La dose massima assunta è stata di 3,6 g. Tutti i pazienti sono guariti senza conseguenze. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto.

Effetti indesiderati.

La frequenza delle reazioni avverse indicate di seguito, riportate durante studi clinici e/o nel periodo post-marketing, è classificata in base alla valutazione delle loro incidenze durante ampi studi clinici randomizzati, controllati con placebo, di lunga durata, inclusi lo studio HPS e lo studio 4S, con la partecipazione di 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Nello studio HPS sono state registrate solo gravi reazioni avverse, nonché mialgia, aumento delle transaminasi sieriche e della creatinchinasi. Nello studio 4S sono state registrate tutte le reazioni avverse indicate di seguito. Se durante questi studi i tassi di insorgenza con somministrazione di simvastatina erano inferiori o simili a quelli con placebo e se i rapporti spontanei di eventi avevano un nesso causale plausibile, tali reazioni avverse sono state classificate come rare.

Nello studio HPS (vedi sezione «Farmacodinamica»), con 20.536 pazienti che assumevano 40 mg/die di simvastatina (n=10.269) o placebo (n=10.267), i profili di sicurezza sono risultati comparabili nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg e in quelli trattati con placebo, per un periodo medio di studio di 5 anni. I tassi di interruzione per reazioni avverse sono risultati comparabili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg e 5,1% in quelli trattati con placebo). L'incidenza di miopatia è stata <0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. L'aumento delle transaminasi (>3 volte il limite superiore della norma, confermato da analisi ripetuti) si è verificato nello 0,21% (n=21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg, rispetto allo 0,09% (n=9) dei pazienti trattati con placebo.

Frequenza degli effetti indesiderati: molto comune (>1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico:

Raro – anemia.

Dal sistema immunitario:

Molto raro – anafilassi.

Disturbi psichiatrici:

Molto raro – insonnia.

Non noto – depressione.

Dal sistema nervoso:

Raro – cefalea, parestesia, capogiri, neuropatia periferica;

Molto raro – disturbi della memoria.

Non noto – miastenia grave.

Organi della vista:

Raro – annebbiamento della vista, peggioramento della vista.

Non noto – miastenia oculare.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici:

Non noto – malattia polmonare interstiziale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Disturbi gastrointestinali:

Raro – stitichezza, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.

Disturbi epatobiliari:

Raro – epatite/ittero.

Molto raro – insufficienza epatica fatale e non fatale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo:

Raro – eruzioni cutanee, prurito, alopecia.

Molto raro – reazioni lichenoidi.

Dal sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Raro – miopatia* (incluso miosite), rabdomiolisi con insufficienza renale acuta (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»), mialgia, crampi muscolari.

* La miopatia si è verificata più frequentemente nei pazienti che assumevano simvastatina alla dose di 80 mg al giorno rispetto a quelli che assumevano 20 mg al giorno (0,1% contro 0,02% rispettivamente) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Molto raro – rottura muscolare.

Non noto – tendinopatia, talvolta complicata da rottura, miopatia necrotizzante mediata da immunosoppressione**.

** Sono stati riportati molto raramente casi di miopatia necrotizzante mediata da immunosoppressione (MNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con statine. La MNM si caratterizza clinicamente per debolezza muscolare prossimale persistente e aumento dei livelli sierici di creatinchinasi, che persistono nonostante l’interruzione delle statine, segni di miopatia necrotizzante all’esame istologico muscolare senza marcata infiammazione, e miglioramento con l’uso di agenti immunosoppressori (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie:

Molto raro – ginecomastia.

Non noto – disfunzione erettile.

Disturbi generali:

Raro – astenia.

Sono stati segnalati raramente casi di sindrome da ipersensibilità, che includeva manifestazioni quali edema angioneurotico, lupus eritematoso sistemico, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), artrite e artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e debolezza.

Di laboratorio:

Raro – aumento dei livelli sierici delle transaminasi (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi e gamma-glutamiltransferasi) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego. Effetto sul fegato»); aumento dei livelli della fosfatasi alcalina; aumento dei livelli sierici della creatinchinasi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Durante l’assunzione di statine è stato riportato aumento di HbA1c e dei livelli di glucosio sierico a digiuno. Nel periodo post-marketing sono state segnalate raramente alterazioni della funzione cognitiva (ad esempio perdita di memoria, dimenticanza, amnesia, disturbi della memoria, confusione mentale) associate all’uso di statine, inclusa la simvastatina. Nel complesso, tali casi non sono stati gravi e si sono risolti dopo l’interruzione della statina; il tempo di insorgenza dei sintomi (da 1 giorno a diversi anni) e la scomparsa dei sintomi (in media 3 settimane) sono risultati variabili.

Durante l’assunzione di alcune statine sono stati riportati ulteriori effetti indesiderati:

disturbi del sonno, inclusi incubi notturni;
disfunzione sessuale;
diabete mellito: l’incidenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, anamnesi di ipertensione arteriosa).

Popolazione pediatrica (età compresa tra 10 e 17 anni)

Durante uno studio di 48 settimane condotto su bambini e adolescenti (ragazzi allo stadio di Tanner II o superiore e ragazze con almeno un anno di ciclo mestruale presente) di età compresa tra 10 e 17 anni, affetti da iperlipidemia familiare eterozigote (n = 175), il profilo di sicurezza e tollerabilità nei pazienti trattati con simvastatina è risultato in generale simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Gli effetti a lungo termine sullo sviluppo fisico, mentale e sessuale non sono noti. Non sono disponibili dati sufficienti dopo un anno di trattamento (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni particolari di impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

Simvastatina 20 Ananta – 14 compresse in un blister, 2 blister in una scatola di cartone.

Simvastatina 40 Ananta – 14 compresse in un blister, 2 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Marcksons Pharma Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Lotto n. L-82, L-83, Verna Industrial Estate, Verna Goa, IN – 403 722, India.

Richiedente. Ananta Medicare Ltd.

Sede del richiedente.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londra, Regno Unito.