Simvastatina 40 Ananta: información detallada

INSTRUCCIONES PARA EL USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO

SIMVASTATINA 20 ANANTA
SIMVASTATINA 40 ANANTA
(SIMVASTATIN 20 ANANTA SIMVASTATIN 40 ANANTA)

Composición:

Principio activo: simvastatina;

1 tableta contiene 20 mg o 40 mg de simvastatina EF;

Excipientes: lactosa monohidrato; celulosa microcristalina; almidón pregelatinizado; butilhidroxianisol (E 320); ácido ascórbico (E 300); ácido cítrico anhidro (E 330); etanol 96 %; agua purificada; dióxido de silicio coloidal anhidro; talco; estearato de magnesio;

Recubrimiento film: hipromelosa, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172), citrato de trietilo, dióxido de titanio (E 171), talco, povidona, agua purificada.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

SIMVASTATINA 20 ANANTA: tabletas ovales, biconvexas, recubiertas con película, de color de beige a amarillo marrón.

SIMVASTATINA 40 ANANTA: tabletas ovales, biconvexas, recubiertas con película, de color de melocotón a rojo marrón.

Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos hipolipemiantes, de componente único. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10AA01.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción.

La simvastatina, que es un lactona inactiva, tras la administración oral se hidroliza en el hígado a su forma ácido beta-hidroxibutírico, que posee una potente actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato (la etapa inicial y limitante de la biosíntesis del colesterol).

Se ha demostrado que la simvastatina reduce tanto las concentraciones normales como elevadas de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL). Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman a partir de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se metabolizan principalmente mediante receptores de LDL de alta afinidad. El mecanismo del efecto reductor de LDL de la simvastatina puede estar relacionado tanto con la disminución de la concentración de colesterol de VLDL (C-VLDL) como con la inducción de los receptores de LDL, lo que conduce a una reducción en la producción y un aumento en el catabolismo del C-LDL. Además, con el uso de simvastatina se reduce significativamente el nivel de apolipoproteína B. Asimismo, la simvastatina aumenta moderadamente el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y disminuye el nivel de triglicéridos en plasma sanguíneo. Como resultado de estos cambios, se reducen las relaciones entre colesterol total/C-HDL y C-LDL/C-HDL.

Eficacia clínica y seguridad.

Alto riesgo de enfermedad coronaria (EC) o enfermedad coronaria existente.

En el estudio «Heart Protection Study/Estudio de protección del corazón» (HPS) se evaluó la eficacia del tratamiento con simvastatina en 20.536 pacientes (de 40 a 80 años de edad), con o sin hiperlipidemia, que presentaban un alto riesgo de desarrollar enfermedad coronaria debido a otras enfermedades oclusivas arteriales o diabetes mellitus. En este estudio, 10.269 pacientes recibieron simvastatina 40 mg/día y 10.267 pacientes recibieron placebo; la duración media del tratamiento fue de 5 años. Al inicio del estudio, 6.793 pacientes (33 %) tenían niveles basales de colesterol-LDL inferiores a 116 mg/dl; 5.063 pacientes (25 %) tenían niveles entre 116–135 mg/dl; y 8.680 pacientes (42 %) tenían niveles superiores a 135 mg/dl.

El tratamiento con simvastatina 40 mg/día en comparación con placebo redujo significativamente el riesgo de mortalidad por todas las causas (1.328 [12,9 %] en pacientes que recibieron simvastatina frente a 1.507 [14,7 %] en los que recibieron placebo; p = 0,0003), debido a una reducción del 18 % en la mortalidad coronaria (587 [5,7 %] frente a 707 [6,9 %]; p = 0,0005; reducción absoluta del riesgo del 1,2 %). La reducción en muertes por eventos no coronarios no fue estadísticamente significativa. La simvastatina también redujo el riesgo de eventos coronarios mayores (punto final compuesto que incluye infarto de miocardio no mortal [IM] o muerte por EC) en un 27 % (p < 0,0001).

La simvastatina redujo la necesidad de procedimientos de revascularización coronaria (incluyendo derivación aortocoronaria o angioplastia coronaria transluminal percutánea), así como procedimientos periféricos y otras revascularizaciones no coronarias en un 30 % (p < 0,0001) y un 16 % (p = 0,006), respectivamente. La simvastatina redujo el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) en un 25 % (p < 0,0001), lo cual se explica por una reducción del 30 % en la frecuencia de ACV isquémico (p < 0,0001). Además, en el subgrupo de pacientes con diabetes mellitus, la simvastatina redujo el riesgo de complicaciones macrovasculares, incluyendo procedimientos de revascularización periférica (cirugía o angioplastia), amputaciones de extremidades inferiores o úlceras en las piernas en un 21 % (p = 0,0293). La reducción proporcional en la frecuencia de eventos fue similar en cada subgrupo de pacientes estudiados, incluyendo aquellos sin enfermedad coronaria pero con enfermedad cerebrovascular o enfermedad arterial periférica, hombres y mujeres, personas menores o mayores de 70 años al inicio del estudio, con o sin hipertensión, especialmente en aquellos con niveles de colesterol-LDL inferiores a 3,0 mmol/l al inicio.

En el estudio escandinavo sobre el efecto de la simvastatina en la supervivencia (4S), se evaluó el impacto del tratamiento con simvastatina sobre la mortalidad total en 4.444 pacientes con EC y niveles basales de colesterol total entre 212–309 mg/dl (5,5–8,0 mmol/l). En este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, los pacientes con angina de pecho o infarto previo de miocardio (IM) recibieron dieta, tratamiento estándar y/o simvastatina 20–40 mg/día (n = 2.221) o placebo (n = 2.223); la duración media del tratamiento fue de 5,4 años. La simvastatina redujo el riesgo de mortalidad en un 30 % (reducción absoluta del riesgo del 3,3 %). El riesgo de muerte por EC disminuyó en un 42 % (reducción absoluta del riesgo del 3,5 %). La simvastatina también redujo la aparición de eventos coronarios mayores (muerte por EC e infarto de miocardio asintomático confirmado clínicamente) en un 34 %. Además, la simvastatina redujo significativamente el riesgo de eventos cerebrovasculares fatales y no fatales (ACV, ataque isquémico transitorio) en un 28 %. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos respecto a la mortalidad no cardiovascular.

El estudio «Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH)» comparó el efecto del tratamiento con simvastatina 80 mg frente a 20 mg (periodo medio de seguimiento de 6,7 años) sobre eventos vasculares mayores (definidos como muerte por EC, infarto de miocardio no mortal, intervención por revascularización coronaria, ACV no mortal o fatal, o intervención por revascularización periférica) en 12.064 pacientes con antecedente de infarto de miocardio. No se observó una diferencia significativa entre ambos grupos respecto a estos eventos: 20 mg de simvastatina (n = 1.553; 25,7 %) frente a 80 mg de simvastatina (n = 1.477; 24,5 %); OR 0,94, IC 95 %: 0,88–1,01. La diferencia absoluta en los niveles de colesterol-LDL entre ambos grupos durante el estudio fue de 0,35 ± 0,01 mmol/l. El perfil de seguridad fue similar en ambos grupos de tratamiento, excepto en la frecuencia de miopatía, que fue aproximadamente del 1,0 % en los pacientes que recibieron 80 mg de simvastatina frente al 0,02 % en los que recibieron 20 mg. Aproximadamente la mitad de los casos de miopatía ocurrieron durante el primer año de tratamiento. La frecuencia de miopatía en los años siguientes fue de aproximadamente 0,1 %.

Hipercolesterolemia primaria y hiperlipidemia combinada.

En estudios que compararon la eficacia y seguridad de simvastatina en dosis de 10, 20, 40 y 80 mg/día en pacientes con hipercolesterolemia, la reducción media del colesterol-LDL fue del 30 %, 38 %, 41 % y 47 %, respectivamente. En estudios con pacientes con hiperlipidemia combinada (mixta) que recibieron simvastatina 40 mg y 80 mg, la reducción media de triglicéridos fue del 28 % y 33 % (placebo: 2 %), respectivamente, y el aumento medio del C-HDL fue del 13 % y 16 % (placebo: 3 %), respectivamente.

Estudios clínicos en adolescentes de 10 a 17 años.

En un estudio doble ciego controlado con placebo se aleatorizaron 175 pacientes (99 varones en estadio Tanner II o superior y 76 mujeres con al menos un año de ciclo menstrual establecido), de 10 a 17 años (edad media 14,1 años), con hipercolesterolemia familiar heterocigota, durante 24 semanas (estudio principal) para recibir simvastatina o placebo. Para la inclusión en el estudio se requería un nivel de colesterol-LDL entre 160–400 mg/dl y al menos uno de los padres con colesterol-LDL > 189 mg/dl. La dosis de simvastatina fue de 10 mg una vez al día por la noche durante las primeras 8 semanas, 20 mg durante las siguientes 8 semanas y luego 40 mg. En un estudio adicional de 24 semanas participaron 144 pacientes que recibieron 40 mg de simvastatina o placebo.

La simvastatina redujo significativamente los niveles de colesterol-LDL, triglicéridos y apolipoproteína B en plasma sanguíneo. Los resultados a las 48 semanas se compararon con los del estudio principal.

A las 24 semanas de tratamiento, el nivel medio alcanzado de colesterol-LDL fue de 124,9 mg/dl (rango 64,0–289,0 mg/dl) en el grupo de simvastatina 40 mg frente a 207,8 mg/dl (rango 128,0–334,0 mg/dl) en el grupo placebo.

A las 24 semanas de tratamiento con simvastatina (con aumento de dosis de 10 a 20 y luego a 40 mg/día con intervalos de 8 semanas), se redujeron los niveles basales medios de colesterol-LDL en un 36,8 % (placebo: aumento del 1,1 %), apolipoproteína B en un 32,4 % (placebo: 0,5 %), triglicéridos en un 7,9 % (placebo: aumento del 3,2 %) y se aumentó el C-HDL medio en un 8,3 % (placebo: 3,6 %). El efecto a largo plazo del tratamiento con simvastatina sobre eventos cardiovasculares en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota es desconocido.

No se ha investigado la seguridad ni la eficacia de dosis superiores a 40 mg/día en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota. No se ha estudiado el efecto a largo plazo del tratamiento con simvastatina en niños respecto a la reducción de la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

Farmacocinética.

La simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza fácilmente in vivo a su correspondiente ácido beta-hidroxibutírico, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis ocurre principalmente en el hígado; la velocidad de hidrólisis en plasma humano es muy baja.

Las propiedades farmacocinéticas se evaluaron en adultos.

No existen datos farmacocinéticos en niños y adolescentes.

Absorción.

En humanos, la simvastatina se absorbe bien y sufre un extenso metabolismo hepático de primer paso. La eliminación hepática depende del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el principal sitio de acción de la forma activa. Se ha establecido que la disponibilidad del ácido beta-hidroxibutírico en la circulación sistémica tras la administración oral de simvastatina es inferior al 5 % de la dosis. La concentración máxima de inhibidores activos en plasma se alcanza aproximadamente entre 1 y 2 horas tras la ingestión de simvastatina. La ingesta concomitante de alimentos no afecta la absorción. La farmacocinética de dosis únicas y repetidas de simvastatina demostró ausencia de acumulación del fármaco tras dosis repetidas.

Distribución.

La unión de la simvastatina y su metabolito activo a las proteínas plasmáticas es > 95 %.

Eliminación.

La simvastatina es un sustrato del CYP3A4. Los principales metabolitos de la simvastatina presentes en plasma son el ácido beta-hidroxibutírico y cuatro metabolitos activos adicionales. Tras la administración oral de una dosis radiomarcada de simvastatina en humanos, se excretó el 13 % en orina y el 60 % en heces durante 96 horas. La cantidad encontrada en heces representa el fármaco absorbido excretado por la bilis, así como el fármaco no absorbido. Tras la administración intravenosa del metabolito ácido beta-hidroxibutírico, su vida media de eliminación fue en promedio de 1,9 horas. En promedio, solo el 0,3 % de la dosis intravenosa se excretó en orina como inhibidores.

El ácido simvastatínico es captado activamente por los hepatocitos mediante el transportador OATP1B1.

La simvastatina es un sustrato del transportador de eflujo proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Polimorfismo SLCO1B1.

En portadores del alelo c.521T > C del gen SLCO1B1 se observa una actividad reducida de la proteína OATP1B1. La exposición media (AUC) del principal metabolito activo, el ácido simvastatínico, es del 120 % en portadores heterocigotos (CT) del alelo C y del 221 % en portadores homocigotos (CC) en comparación con pacientes con el genotipo más común (TT). El alelo C tiene una frecuencia del 18 % en la población europea, y el genotipo homocigoto CC se encuentra con una frecuencia del 1,5 %. En pacientes con polimorfismo del gen SLCO1B1 existe un riesgo de exposición aumentada al ácido simvastatínico, lo que incrementa el riesgo de rabdomiólisis (ver sección «Instrucciones de uso»).

Datos preclínicos.

Basándose en los resultados de estudios tradicionales en animales sobre farmacodinámica, toxicología con administración repetida, genotoxicidad y carcinogenicidad, no se han observado otros riesgos en pacientes más allá de los esperados por los mecanismos farmacológicos de la simvastatina. A la dosis máxima tolerada en ratas y conejos, la simvastatina no provocó anomalías en el desarrollo fetal ni afectó la fertilidad, reproducción o desarrollo neonatal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipercolesterolemia.

Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta, como complemento de la dieta, cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, reducción del peso corporal) es insuficiente.

Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigota como complemento de la dieta y de otro tratamiento hipolipemiante (por ejemplo, aféresis de lipoproteínas de baja densidad) o cuando tales métodos de tratamiento no son adecuados.

Prevención cardiovascular.

Reducción de la mortalidad y morbilidad cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica clara o diabetes mellitus, con niveles normales o elevados de colesterol, como terapia adicional para corregir otros factores de riesgo y junto con otra terapia cardioprotectora (ver sección «Propiedades farmacológicas, Farmacodinamia»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al simvastatina o a cualquiera de los componentes del medicamento.
Enfermedad hepática en fase activa o aumento persistente e inexplicado de los niveles séricos de transaminasas.
Embarazo o período de lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (medicamentos que aumentan el AUC aproximadamente 5 veces o más), tales como itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona, y medicamentos que contienen cobicistat (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Administración concomitante de gemfibrozilo, ciclosporina o danazol (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Está contraindicado en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota que reciban lomitapida y simvastatina en dosis superiores a 40 mg (ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Vía de administración y dosis»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Varios mecanismos pueden contribuir a las interacciones con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los medicamentos o productos de origen vegetal que inhiben ciertas vías enzimáticas (por ejemplo, CYP3A4) y/o transportadores (por ejemplo, OATP1B1) pueden aumentar la concentración plasmática de simvastatina y del ácido simvastatínico y provocar miopatía/rabdomiólisis.

Debe consultarse la información para uso médico de los medicamentos utilizados simultáneamente para obtener información adicional sobre su posible interacción con simvastatina, los cambios que pueden ocurrir en las enzimas o transportadores, y los posibles ajustes de dosis y regímenes de tratamiento.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente con adultos.

Interacción farmacodinámica.

Interacciones con medicamentos hipolipemiantes que por separado pueden causar miopatía.

El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta con la administración concomitante de fibratos. Además, se observa una interacción farmacocinética con el gemfibrozilo, que conduce a un aumento de los niveles plasmáticos de simvastatina (ver subsección «Interacción farmacocinética» más abajo y secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). En cuanto a la combinación de simvastatina y fenofibrato, no hay evidencia de que el riesgo de miopatía supere la suma de los riesgos de cada fármaco administrado por separado. Para otros fibratos, no existen datos adecuados de farmacovigilancia ni estudios farmacocinéticos.

En ocasiones, se han asociado casos de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de simvastatina y dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción farmacocinética.

Las recomendaciones sobre la administración concomitante de medicamentos que interactúan con simvastatina se resumen en la tabla siguiente (ver secciones «Vía de administración y dosis», «Contraindicaciones», «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos asociada con un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis
Medicamentos implicados en la interacción	Recomendaciones correspondientes
Inhibidores potentes del CYP3A4, por ejemplo: Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol Eritromicina Claritromicina Telitromicina Inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodona Cobicistat Ciclosporina Danazol Gemfibrozil	Están contraindicados durante el tratamiento con simvastatina
Otros fármacos fibratos (excepto fenofibrato)	No exceder los 10 mg de simvastatina al día
Ácido fusídico	No se recomienda su uso concomitante con simvastatina
Niacina (ácido nicotínico) (≥ 1 g/día)	No se recomienda administrar conjuntamente con simvastatina a pacientes de origen asiático
Amiodarona Amlodipino Verapamilo Diltiazem Elbasvir Grazoprevir	No exceder los 20 mg de simvastatina al día
Lomitapida	En pacientes con hipercolesterolemia familiar (HCF), la simvastatina debe administrarse en una dosis no superior a 40 mg al día.
Daptomicina	Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el tratamiento con simvastatina en pacientes que reciben daptomicina, si los beneficios de la administración conjunta no superan el riesgo (ver sección «Instrucciones de uso»).
Ticagrelor	No se recomiendan dosis superiores a 40 mg de simvastatina al día
Jugo de pomelo	Evitar el consumo de jugo de pomelo durante el tratamiento con simvastatina

Efectos de otros medicamentos sobre la simvastatina

Interacción con inhibidores de CYP3A4

La simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis debido al incremento de la concentración plasmática de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa durante el tratamiento con simvastatina. Entre dichos inhibidores se incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona y medicamentos que contienen cobicistat. La administración concomitante de itraconazol provocó un aumento superior a 10 veces en la exposición al ácido simvastatínico (metabolito activo del ácido beta-hidroxibutírico). La telitromicina provocó un incremento de 11 veces en la exposición al ácido simvastatínico.

La combinación con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona y medicamentos que contienen cobicistat, así como con gemfibrozilo, ciclosporina y danazol, está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Si no es posible suspender el tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4 (medicamentos que aumentan el AUC aproximadamente 5 veces o más), debe suspenderse temporalmente el tratamiento con simvastatina (y considerarse la posibilidad de utilizar una estatina alternativa) durante dicho tratamiento. Se debe tener precaución al combinar simvastatina con otros inhibidores menos potentes de CYP3A4: fluconazol, verapamilo o diltiazem (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Fluconazol

Se han notificado raramente casos de rabdomiólisis asociados con la administración concomitante de simvastatina y fluconazol (ver sección «Precauciones de uso»).

Ciclosporina

El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta cuando se administra ciclosporina junto con simvastatina; por lo tanto, su uso combinado está contraindicado (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Aunque el mecanismo de acción no se comprende completamente, se ha demostrado que la ciclosporina aumenta el AUC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El incremento del AUC de la simvastatina se debe principalmente a la inhibición parcial de CYP3A4 y/o de la proteína OATP1B1.

Danazol

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta cuando se administra danazol junto con simvastatina; por lo tanto, su uso combinado está contraindicado (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Gemfibrozilo

El gemfibrozilo aumenta el AUC del ácido simvastatínico en un factor de 1,9, posiblemente debido a la inhibición de la vía de glucuronidación y/o de la proteína OATP1B1 (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La administración concomitante con gemfibrozilo está contraindicada.

Ácido fusídico

El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta durante la administración concomitante de ácido fusídico sistémico y estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación. Si es necesario un tratamiento sistémico con ácido fusídico, debe suspenderse temporalmente el tratamiento con simvastatina (ver sección «Precauciones de uso»). La administración conjunta de estos medicamentos puede provocar un aumento en la concentración plasmática de ambos.

Amiodarona

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta durante la administración concomitante de simvastatina y amiodarona (ver sección «Precauciones de uso»). En un estudio clínico, el 6 % de los pacientes que recibieron simvastatina 80 mg junto con amiodarona presentaron miopatía. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg/día en pacientes que reciben este medicamento simultáneamente con amiodarona.

Bloqueadores de los canales de calcio

Verapamilo: El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta cuando se administra verapamilo junto con simvastatina 40 mg o 80 mg (ver sección «Precauciones de uso»). Se sabe que la administración concomitante con verapamilo provoca un aumento de 2,3 veces en la exposición al ácido simvastatínico, principalmente debido a la inhibición parcial de CYP3A4. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg/día en pacientes que reciben este medicamento simultáneamente con verapamilo.
Diltiazem: El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta cuando se administra diltiazem junto con simvastatina 80 mg (ver sección «Precauciones de uso»). Se sabe que la administración concomitante con diltiazem provoca un aumento de 2,7 veces en la exposición al ácido simvastatínico, principalmente debido a la inhibición parcial de CYP3A4. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg/día en pacientes que reciben diltiazem simultáneamente.
Amlodipino: Los pacientes que toman amlodipino junto con simvastatina tienen un riesgo aumentado de miopatía. Se sabe que la administración concomitante con amlodipino provoca un aumento de 1,6 veces en la exposición al ácido simvastatínico. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg/día en pacientes que reciben amlodipino simultáneamente.

Lonafarnib

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta cuando se administra lonafarnib junto con simvastatina (ver secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Por lo tanto, en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota (HoFH) que reciben lonafarnib concomitantemente, la dosis de simvastatina no debe exceder los 40 mg/día.

Inhibidores moderados de CYP3A4

Los pacientes que toman otros medicamentos que inhiben moderadamente CYP3A4 junto con simvastatina, especialmente con dosis altas de simvastatina, tienen un riesgo aumentado de presentar miopatía (ver sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores del transportador OATP1B1

El ácido simvastatínico es un sustrato del transportador OATP1B1. La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de este transportador puede provocar un aumento en la concentración plasmática del ácido simvastatínico y el desarrollo de miopatía (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Inhibidores de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)

La administración concomitante con inhibidores de BCRP (incluyendo medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir) puede provocar un aumento en la concentración plasmática de simvastatina y el desarrollo de miopatía (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Niacina (ácido nicotínico)

Se han notificado casos raros de miopatía/rabdomiólisis asociados con la administración concomitante de niacina (ácido nicotínico) en dosis modificadoras del perfil lipídico (≥ 1 g/día). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de una dosis única de ácido nicotínico de liberación prolongada (2 g) con simvastatina 20 mg provocó un aumento moderado en el AUC de simvastatina y del ácido simvastatínico, así como en la Cmáx del ácido simvastatínico en plasma.

Tickagrelor

La administración concomitante de tickagrelor con simvastatina aumentó la Cmáx de simvastatina en un 81 % y el AUC en un 56 %, así como la Cmáx del ácido simvastatínico en un 64 % y el AUC en un 52 % (en algunos casos se observó un incremento de 2 a 3 veces). La administración concomitante de tickagrelor con simvastatina en dosis superiores a 40 mg/día podría provocar efectos adversos de simvastatina, lo cual debe sopesarse frente a la posible utilidad. No se observó efecto de simvastatina sobre los niveles plasmáticos de tickagrelor. Tickagrelor podría tener un efecto similar sobre la lovastatina. No se recomienda la administración concomitante de tickagrelor con simvastatina en dosis superiores a 40 mg/día.

Zumo de pomelo

El zumo de pomelo inhibe el citocromo P450 3A4. La ingesta concomitante de grandes cantidades (más de 1 litro al día) de zumo de pomelo con simvastatina provocó un aumento séptuple en la actividad del fármaco. El consumo de 240 ml de zumo de pomelo por la mañana y simvastatina por la noche también provocó un aumento de 1,9 veces en la acción. Por lo tanto, durante el tratamiento con simvastatina debe evitarse el consumo de zumo de pomelo.

Colchicina

Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de colchicina y simvastatina en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso en pacientes que reciben esta combinación.

Daptomicina

El riesgo de desarrollo de miopatía y/o rabdomiólisis puede aumentar con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, simvastatina) y daptomicina (ver sección «Precauciones de uso»).

Rifampicina

Dado que la rifampicina es un potente inductor de CYP3A4, en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con rifampicina (por ejemplo, en el tratamiento de la tuberculosis) puede producirse una pérdida de eficacia de la simvastatina. Se ha demostrado que en un estudio farmacocinético con voluntarios sanos, el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) del ácido simvastatínico disminuyó en un 93 % con la administración concomitante de rifampicina.

Efecto de la simvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos

La simvastatina no tiene efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4. Por lo tanto, no se espera que la simvastatina afecte las concentraciones plasmáticas de sustancias que se metabolizan mediante el citocromo P450 3A4.

Anticoagulantes orales

En dos estudios clínicos, uno con voluntarios sanos y otro con pacientes con hipercolesterolemia, la simvastatina en dosis de 20–40 mg/día aumentó moderadamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, expresado como razón normalizada internacional (INR), aumentó de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en voluntarios sanos y pacientes, respectivamente. En casos muy raros, se observaron aumentos del INR. En pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos, el tiempo de protrombina debe determinarse antes de iniciar el tratamiento con simvastatina y con frecuencia durante las primeras fases del tratamiento, para asegurarse de que no se produzcan cambios significativos. Una vez alcanzado un valor estable del tiempo de protrombina, el control posterior debe realizarse según los intervalos habitualmente recomendados para pacientes en tratamiento con anticoagulantes cumarínicos. También debe realizarse control del tiempo de protrombina cuando se modifique la dosis o se suspenda la simvastatina. El tratamiento con simvastatina no se asocia con hemorragia ni cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

Características de uso.

Miopatía/rabdomiólisis.

La simvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede provocar miopatía, que se manifiesta como dolor muscular, sensibilidad o debilidad y se asocia con un aumento de la actividad de la creatinfosfocinasa superior a 10 veces por encima del límite superior normal (LSN). La miopatía a veces evoluciona a rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda provocada por mioglobinuria, y muy raramente conduce a consecuencias fatales. El riesgo de desarrollar miopatía aumenta con niveles elevados de actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa en plasma (aumento de los niveles de simvastatina y ácido simvastatínico en plasma), lo que puede estar parcialmente relacionado con interacciones con medicamentos que interfieren con el metabolismo y/o transporte de la simvastatina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis depende de la dosis del medicamento. En la base de datos de ensayos clínicos, en los que 41413 pacientes tomaron simvastatina, de los cuales 24747 (aproximadamente el 60 %) participaron en estudios con un período medio de observación de al menos 4 años, la frecuencia de aparición de miopatía fue aproximadamente del 0,03 %, 0,08 % y 0,61 % con dosis de 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. Durante estos estudios, se realizó un seguimiento cuidadoso de los pacientes y se excluyeron ciertos medicamentos concomitantes que podrían interactuar potencialmente.

En un ensayo clínico en el que pacientes con antecedente de infarto de miocardio tomaron simvastatina a una dosis de 80 mg/día (período medio de observación: 6,7 años), la frecuencia de miopatía fue aproximadamente del 1,0 % en comparación con el 0,02 % en pacientes que tomaron simvastatina a 20 mg/día. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía se registraron durante el primer año de tratamiento. La frecuencia de aparición de miopatía durante cada año subsiguiente de tratamiento fue aproximadamente del 0,1 % (véase las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas»).

El riesgo de miopatía es mayor en pacientes que toman 80 mg de simvastatina en comparación con aquellos que reciben tratamiento con otros estatinas con eficacia similar para reducir el colesterol LDL. Por lo tanto, la dosis de 80 mg de simvastatina debe administrarse únicamente a pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de complicaciones cardiovasculares que no hayan alcanzado el efecto terapéutico con dosis más bajas, y cuando se espere que el beneficio supere los riesgos potenciales. Para pacientes que toman simvastatina 80 mg y que requieran un medicamento que interactúe, se debe considerar una dosis más baja de simvastatina o una estatina alternativa con menor potencial de interacción con otros medicamentos (véase más adelante «Medidas para reducir el riesgo de miopatía inducida por interacción con otros medicamentos», así como las secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).

En un ensayo clínico en el que pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular recibieron simvastatina a una dosis de 40 mg/día (mediana del período de observación: 3,9 años), la frecuencia de desarrollo de miopatía fue aproximadamente del 0,05 % en pacientes no chinos (n=7367) en comparación con el 0,24 % en pacientes chinos (n=5468). Aunque en este ensayo clínico la población asiática estuvo representada únicamente por chinos, se debe tener precaución al administrar simvastatina a pacientes de origen asiático, prescribiéndoles la dosis más baja posible.

En casos aislados se ha notificado que las estatinas inducen «de novo» o empeoran una miastenia gravis o miastenia ocular preexistente (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, se debe interrumpir el tratamiento con simvastatina. Se han notificado recurrencias con la reutilización de la misma o de otra estatina.

Función reducida de proteínas transportadoras.

La disminución de la función de las proteínas transportadoras hepáticas del grupo OATP puede aumentar la exposición sistémica al ácido simvastatínico y elevar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Esta disminución de la función puede deberse a la inhibición por medicamentos concomitantes (por ejemplo, ciclosporina) o en pacientes portadores del genotipo SLCO1B1 (c.521T > C).

En pacientes portadores del alelo del gen SLCO1B1 (c.521T > C), que codifica una proteína OATP1B1 menos activa, se observa un aumento de la exposición sistémica al ácido simvastatínico y un riesgo elevado de miopatía. Independientemente de la prueba genética, el riesgo de desarrollar miopatía asociada con dosis altas (80 mg) de simvastatina es en general aproximadamente del 1 %. Los resultados del estudio SEARCH muestran que los portadores homocigotos del alelo C (denominados CC), que toman simvastatina a 80 mg, tienen un riesgo del 15 % de desarrollar miopatía durante el primer año, mientras que el riesgo en portadores heterocigotos del alelo C (CT) es del 1,5 %. El riesgo correspondiente en pacientes con el genotipo más común (TT) es del 0,3 % (véase la sección «Farmacocinética»). Siempre que sea posible, antes de prescribir simvastatina a 80 mg a pacientes individuales, se debe realizar genotipificación para detectar la presencia del alelo C como parte de la evaluación del balance beneficio/riesgo, y se deben evitar dosis altas en aquellos que resulten ser portadores del genotipo CC. Sin embargo, la ausencia de este gen en la genotipificación no excluye la posibilidad de desarrollar miopatía en estos pacientes.

Medición de la creatinkinasa.

El nivel de creatinkinasa no debe medirse tras ejercicio físico intenso o en presencia de cualquier causa alternativa probable de aumento de la creatinkinasa, ya que esto dificultaría la interpretación de los resultados. En caso de aumento significativo de los niveles de creatinkinasa al inicio (más de 5 veces el LSN), los niveles deben repetirse tras 5-7 días para confirmar los resultados.

Antes del tratamiento.

A todos los pacientes que comienzan tratamiento con simvastatina, así como a aquellos cuya dosis de simvastatina se ha incrementado, se les debe advertir sobre la posibilidad de desarrollar miopatía y la necesidad de consultar inmediatamente al médico ante cualquier dolor muscular de origen desconocido, sensibilidad muscular o debilidad muscular.

Se debe tener precaución con pacientes que presenten factores predisponentes para el desarrollo de rabdomiólisis. Con el fin de establecer un valor inicial adecuado, el nivel de creatinkinasa debe medirse antes del inicio del tratamiento en las siguientes situaciones:

edad avanzada (≥ 65 años);
sexo femenino;
disfunción renal;
hipotiroidismo no controlado;
antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios;
antecedentes de toxicidad muscular provocada por estatinas o fibratos;
abuso de alcohol.

En tales situaciones, se debe evaluar el riesgo del tratamiento en relación con el beneficio potencial, y se recomienda el monitoreo clínico. Si previamente el paciente ha presentado trastornos musculares al tomar un fibrato o una estatina, se debe iniciar el tratamiento con otro fármaco de esta clase con precaución. No se debe iniciar el tratamiento si los niveles iniciales de creatinkinasa están significativamente elevados (más de 5 veces el LSN).

Durante el tratamiento.

Si durante el tratamiento con una estatina aparecen dolor, debilidad o calambres musculares, se debe medir el nivel de creatinkinasa. Si se detecta un aumento significativo de estos niveles (> 5 veces el LSN), en ausencia de esfuerzo físico intenso, se debe interrumpir el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias, incluso si los niveles de creatinkinasa son < 5 veces el LSN, se puede considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento. Si se sospecha miopatía por cualquier otra causa, se debe interrumpir el tratamiento.

Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM), una miopatía autoinmune durante o después del tratamiento con estatinas, asociada con el uso de estatinas. La IMNM se caracteriza clínicamente por debilidad persistente de los músculos proximales y aumento del nivel de creatinkinasa en suero, que no desaparecen a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Si los síntomas desaparecen y los niveles de creatinkinasa regresan a la normalidad, se debe considerar la reintroducción de la misma estatina o de una estatina alternativa en dosis baja y bajo estricto control.

Se ha observado un porcentaje más alto de miopatía en pacientes cuya dosis se incrementó a 80 mg (véase la sección «Farmacodinámica»). Se recomienda realizar determinaciones periódicas del nivel de creatinkinasa, ya que esto ayuda a detectar casos subclínicos de miopatía. Sin embargo, no hay datos concluyentes que demuestren que este monitoreo pueda prevenir el desarrollo de miopatía.

El tratamiento con simvastatina debe suspenderse temporalmente en pacientes varios días antes de cirugías mayores electivas, así como tras procedimientos médicos o quirúrgicos.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía inducida por interacción con otros medicamentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con la administración concomitante de simvastatina con inhibidores potentes del CYP3A4, como itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamentos que contienen cobicistat, así como con gemfibrozilo, ciclosporina y danazol. La administración de estos medicamentos está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con la administración concomitante de amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem con ciertas dosis de simvastatina (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»). El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta con la administración concomitante de ácido fusídico con estatinas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En pacientes con HEP, el riesgo aumenta con la administración concomitante de lomitapida y simvastatina.

Por lo tanto, la administración de simvastatina con inhibidores del CYP3A4, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona y medicamentos que contienen cobicistat está contraindicada (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si no es posible suspender el tratamiento con inhibidores potentes del CYP3A4 (medicamentos que aumentan la AUC aproximadamente 5 veces o más), se debe interrumpir el tratamiento con simvastatina durante el período de administración de estos medicamentos (y considerar el uso de una estatina alternativa). Además, se debe tener precaución al administrar simvastatina concomitantemente con ciertos inhibidores menos potentes del CYP3A4: fluconazol, verapamilo, diltiazem (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»). Se debe evitar la ingesta concomitante de zumo de pomelo y simvastatina.

La administración de simvastatina con gemfibrozilo está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»). Debido al mayor riesgo de miopatía y rabdomiólisis, la dosis de simvastatina no debe exceder los 10 mg/día en pacientes que toman simvastatina con otros fibratos, excepto fenofibrato (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»). Se debe tener precaución al prescribir fenofibrato con simvastatina, ya que cada uno de estos medicamentos puede provocar miopatía.

No se debe tomar simvastatina concomitantemente con medicamentos sistémicos que contengan ácido fusídico, ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del ácido fusídico. Si es necesario el uso de ácido fusídico, el tratamiento con estatinas debe suspenderse durante todo el período de administración del ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos fatales) en pacientes que tomaron la combinación de ácido fusídico y estatinas (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Al paciente se le debe recomendar que consulte inmediatamente al médico si presenta síntomas de debilidad, dolor muscular u otros dolores. El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando sea necesario un tratamiento prolongado con ácido fusídico, por ejemplo en infecciones graves, la administración concomitante de simvastatina y ácido fusídico solo es posible bajo estricta supervisión médica.

Se debe evitar la administración combinada de simvastatina en dosis superiores a 20 mg/día con amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem. Está contraindicado el uso concomitante de lomitapida y simvastatina en dosis superiores a 40 mg/día en pacientes con HEP (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).

Los pacientes que toman otros medicamentos con efecto inhibidor moderado sobre el CYP3A4, especialmente junto con simvastatina y particularmente con dosis altas de simvastatina, tienen un riesgo aumentado de desarrollar miopatía. Con la administración concomitante de simvastatina con un inhibidor moderado del CYP3A4 (medicamentos que aumentan la AUC aproximadamente 2-5 veces), puede ser necesario ajustar la dosis de simvastatina. Con la administración concomitante de ciertos inhibidores moderados del CYP3A4, como diltiazem, se recomienda una dosis máxima de 20 mg de simvastatina (véase la sección «Posología y forma de administración»).

La simvastatina es sustrato del transportador de eflujo proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). La administración concomitante con inhibidores del BCRP (por ejemplo, elbasvir y grazoprevir) puede provocar un aumento de la concentración de simvastatina en plasma y elevar el riesgo de miopatía; dependiendo de la dosis prescrita de los inhibidores del BCRP, se debe considerar el ajuste de la dosis de simvastatina. La administración concomitante de elbasvir y grazoprevir con simvastatina no ha sido estudiada, sin embargo, la dosis diaria de simvastatina no debe exceder los 20 mg en pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Casos raros de miopatía/rabdomiólisis se han asociado con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico); cada uno de estos medicamentos puede provocar miopatía.

En un ensayo clínico (mediana del período de observación: 3,9 años), en el que participaron pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular y con niveles de colesterol-LDL bien controlados con simvastatina 40 mg/día con o sin ezetimiba 10 mg, no se observó beneficio adicional cardiovascular al añadir dosis modificadoras de lípidos (≥1 g/día) de niacina (ácido nicotínico). Los médicos que consideren la terapia combinada de simvastatina con dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) o medicamentos que contengan niacina deben sopesar cuidadosamente el beneficio potencial y los riesgos. Se debe monitorear cuidadosamente a los pacientes en busca de dolor muscular, sensibilidad o debilidad, especialmente durante los primeros meses de tratamiento y al aumentar la dosis de cualquiera de estos medicamentos.

En el estudio, la frecuencia de desarrollo de miopatía fue aproximadamente del 0,24 % entre pacientes chinos que tomaron simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg, en comparación con el 1,24 % de pacientes chinos que recibieron simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg junto con un medicamento combinado de liberación modificada de ácido nicotínico/laropipranto 2000 mg/40 mg. Aunque en este ensayo clínico la población asiática estuvo representada únicamente por chinos, dado que la frecuencia de miopatía entre pacientes chinos es mayor que entre pacientes no chinos, no se recomienda administrar simvastatina concomitantemente con dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) a pacientes de origen asiático. El acipimox es estructuralmente similar a la niacina. Aunque el acipimox no ha sido estudiado, el riesgo de efectos tóxicos musculares podría ser similar al de la niacina.

Daptomicina.

Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y daptomicina. Se debe tener precaución al prescribir inhibidores de la HMG-CoA reductasa con daptomicina, ya que cualquiera de ellos puede provocar miopatía y/o rabdomiólisis cuando se administra por separado. Se debe considerar la posibilidad de suspender temporalmente el tratamiento con simvastatina en pacientes que toman daptomicina, si el beneficio de la administración concomitante no supera el riesgo. Se debe consultar la información sobre la prescripción de daptomicina para obtener información adicional sobre esta posible interacción con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, simvastatina), así como para un monitoreo adicional (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efecto sobre el hígado.

Hay datos que indican un aumento persistente de los niveles de transaminasas en suero (> 3 veces el LSN) en varios pacientes adultos que recibieron simvastatina. Al interrumpir o suspender la simvastatina, la actividad de las transaminasas generalmente regresó gradualmente al nivel inicial.

Antes del inicio del tratamiento, y posteriormente según indicaciones clínicas, se recomienda realizar pruebas funcionales hepáticas a todos los pacientes. A los pacientes que vayan a incrementar la dosis de simvastatina a 80 mg/día, se deben realizar pruebas funcionales hepáticas adicionales antes del inicio del ajuste de dosis, luego a los 3 meses tras alcanzar la dosis de 80 mg/día, y posteriormente periódicamente (por ejemplo, cada 6 meses) durante el primer año de tratamiento. Se debe prestar especial atención a los pacientes con niveles elevados de transaminasas séricas. A estos pacientes se les debe repetir inmediatamente el control de la función hepática y realizarlo con mayor frecuencia posteriormente. Si los niveles de transaminasas aumentan, especialmente con exceso sostenido del LSN en 3 veces, se debe suspender el medicamento. La alanina aminotransferasa puede provenir del tejido muscular, por lo que el aumento de alanina aminotransferasa y creatinkinasa puede indicar miopatía (véase más arriba «Miopatía/rabdomiólisis»).

Durante el período poscomercialización, rara vez se han notificado casos de insuficiencia hepática fatal y no fatal en pacientes que tomaron estatinas, incluyendo simvastatina. Ante la aparición de lesión hepática grave con síntomas clínicos de hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento, se debe interrumpir inmediatamente la terapia. Si no se encuentra una etiología alternativa, no se debe reiniciar el tratamiento con el medicamento.

El medicamento debe usarse con precaución en pacientes que abusan del alcohol.

Durante el tratamiento con simvastatina, al igual que con otros medicamentos hipolipemiantes, se han notificado aumentos moderados (< 3 veces el LSN) de la actividad de las transaminasas séricas. Estos cambios aparecen poco después del inicio del tratamiento, a menudo son transitorios, no se asocian con síntomas y no requieren suspensión del tratamiento.

Diabetes mellitus.

Algunas evidencias indican que las estatinas como clase aumentan los niveles de glucosa en sangre y en algunos pacientes con alto riesgo futuro de diabetes mellitus pueden provocar niveles de hiperglucemia que requieren iniciar tratamiento para la diabetes. Sin embargo, el beneficio de la reducción del riesgo vascular con estatinas supera este riesgo, por lo que no debe ser motivo para interrumpir el tratamiento con estatinas. El estado de pacientes con riesgo de desarrollar diabetes mellitus (glucosa en ayunas 5,6-6,9 mmol/l, índice de masa corporal > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) debe monitorearse clínica y bioquímicamente según las guías nacionales.

Enfermedad pulmonar intersticial.

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial con el uso de algunas estatinas, especialmente con terapia a largo plazo (véase la sección «Reacciones adversas»). Los síntomas pueden incluir disnea, tos no productiva y empeoramiento del estado general de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial en un paciente, se debe interrumpir la terapia con estatinas.

Sustancias auxiliares.

El medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia a ciertos azúcares deben consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

El medicamento contiene una pequeña cantidad de etanol (alcohol), menos de 100 mg por dosis.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

El medicamento está contraindicado durante el embarazo (véase la sección «Posología y forma de administración»).

No se ha establecido la seguridad del medicamento durante el embarazo. No se han realizado estudios clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido informes raros de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, un análisis prospectivo de aproximadamente 200 embarazos con exposición a simvastatina u otro inhibidor similar de la HMG-CoA reductasa durante el primer trimestre mostró una frecuencia de anomalías congénitas comparable a la de la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de anomalías congénitas de 2,5 veces o más en comparación con la población general. Aunque no hay evidencia de que la frecuencia de anomalías congénitas en descendientes de pacientes que tomaron simvastatina u otro inhibidor similar de la HMG-CoA reductasa difiera de la observada en la población general, el tratamiento materno con simvastatina puede reducir en el feto los niveles de mevalonato, precursor en la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, y generalmente la suspensión de medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo tiene un impacto mínimo en el riesgo a largo plazo asociado con hipercolesterolemia primaria. Por estas razones, el medicamento no debe administrarse a mujeres embarazadas, ni a mujeres que intenten quedar embarazadas o en quienes se sospeche embarazo. El tratamiento debe suspenderse durante todo el período de embarazo o hasta que se confirme que la mujer no está embarazada (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Datos preclínicos»).

Lactancia.

No se sabe si la simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido a que muchas sustancias medicinales atraviesan la leche materna y al alto riesgo de reacciones adversas graves, las mujeres que toman el medicamento deben abstenerse de amamantar (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Fertilidad.

No hay datos de estudios clínicos sobre el efecto de la simvastatina en la fertilidad humana. La simvastatina no afectó la fertilidad de machos ni hembras en ratas (véase la sección «Datos preclínicos»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir automóviles o manejar maquinaria.

El medicamento no afecta o afecta mínimamente la capacidad para conducir automóviles y manejar maquinaria. Sin embargo, al conducir automóviles o trabajar con maquinaria, debe tenerse en cuenta que durante el período poscomercialización del uso de simvastatina se han notificado raramente casos de mareo.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración.

El medicamento se administra por vía oral. Puede administrarse una vez al día por la noche.

Dosificación.

La dosis diaria de simvastatina oscila entre 5 mg (administrar el medicamento en la dosis correspondiente) y 80 mg, por vía oral, una vez al día por la noche.

El ajuste de la dosis, si es necesario, debe realizarse con intervalos de al menos 4 semanas hasta alcanzar la dosis diaria máxima de 80 mg, que se toma una vez al día por la noche. La dosis de 80 mg está recomendada únicamente para pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de complicaciones cardiovasculares que no hayan alcanzado los objetivos terapéuticos con dosis más bajas, y cuando se espere que el beneficio supere los riesgos potenciales (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Precauciones de uso»).

Hipercolesterolemia.

Al paciente se le debe prescribir una dieta hipolipemiante estándar que deberá seguir durante todo el tratamiento con simvastatina. Habitualmente, la dosis inicial es de 10–20 mg al día, que debe tomarse una vez al día por la noche. En pacientes que requieran una reducción considerable del colesterol-LDL (más del 45 %), la dosis inicial puede ser de 20–40 mg una vez al día por la noche. El ajuste de la dosis, si es necesario, debe realizarse según el método descrito anteriormente.

Hipercolesterolemia familiar homocigota.

Basándose en los resultados de un estudio clínico controlado, la dosis inicial recomendada del medicamento es de 40 mg al día, tomada una vez al día por la noche. El medicamento debe utilizarse como complemento a otro tratamiento hipolipemiante (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando este tratamiento no esté disponible.

En pacientes que tomen simultáneamente simvastatina y lomitapida, la dosis del medicamento no debe exceder los 40 mg/día (véanse las secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Prevención cardiovascular.

La dosis habitual de simvastatina en pacientes con alto riesgo de enfermedad cardíaca isquémica (con o sin hiperlipidemia) es de 20–40 mg al día, tomados una vez al día por la noche. El tratamiento farmacológico puede iniciarse simultáneamente con dieta y ejercicio físico. El ajuste de la dosis, si es necesario, debe realizarse según el método descrito anteriormente.

Tratamiento concomitante.

La simvastatina es eficaz como monoterapia, así como en combinación con secuestrantes de ácidos biliares. La toma de la dosis debe realizarse con más de 2 horas antes o más de 4 horas después de la administración de medicamentos que aumentan la excreción de ácidos biliares.

En pacientes que tomen simultáneamente simvastatina y fibratos, excepto gemfibrozilo (véase la sección «Contraindicaciones»), o fenofibrato, la dosis de simvastatina no debe exceder los 10 mg al día (administrar el medicamento en la dosis correspondiente). En pacientes que tomen simultáneamente simvastatina con amiodarona, amlodipino, verapamilo, diltiazem o medicamentos que contengan elbasvir o grazoprevir junto con simvastatina, la dosis diaria de simvastatina no debe exceder los 20 mg (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción» y «Precauciones de uso»).

Insuficiencia renal.

Los pacientes con insuficiencia renal moderada no requieren ajuste de la dosis. En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), debe evaluarse cuidadosamente la conveniencia de prescribir el medicamento en una dosis de 10 mg al día (administrar el medicamento en la dosis correspondiente); si se considera necesaria esta dosis, el medicamento debe administrarse con precaución.

Uso en pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de la dosis.

Uso en niños y adolescentes (10–17 años).

Para niños y adolescentes (varones en estadio Tanner II o superior y niñas con al menos un año desde el inicio de la menarquia) de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, la dosis inicial habitual recomendada es de 10 mg una vez al día por la noche (administrar el medicamento en la dosis correspondiente). Antes de iniciar el tratamiento con simvastatina, a los niños y adolescentes se les debe prescribir una dieta hipolipemiante estándar que deberán seguir durante el tratamiento. Las dosis recomendadas oscilan entre 10 y 40 mg al día, siendo la dosis diaria máxima recomendada de 40 mg. La dosis debe ajustarse individualmente según el objetivo terapéutico, siguiendo las recomendaciones del tratamiento en pediatría (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Precauciones de uso»). El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más.

La experiencia con simvastatina en niños prepuberales es limitada.

Niños.

Existen datos sobre la seguridad y eficacia de simvastatina en niños (niñas con al menos un año desde el inicio de la menarquia y varones en estadio Tanner II o superior) de 10 a 17 años con hiperlipidemia familiar heterocigota. El perfil de efectos adversos en pacientes que tomaron simvastatina fue similar al de aquellos que tomaron placebo. No se han estudiado dosis superiores a 40 mg en este grupo de pacientes. Durante el estudio no se observó impacto de simvastatina sobre el crecimiento ni el desarrollo sexual en niños, ni sobre la duración del ciclo menstrual en niñas (véanse las secciones «Farmacodinámica», «Vía de administración y dosis» y «Reacciones adversas»).

A las niñas se les debe aconsejar sobre métodos anticonceptivos durante el uso de simvastatina (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

En pacientes menores de 18 años, la eficacia y seguridad no han sido estudiadas durante periodos de tratamiento superiores a 48 semanas; el efecto a largo plazo sobre el desarrollo físico, intelectual y sexual es desconocido.

Simvastatina no ha sido estudiada en pacientes menores de 10 años, niños prepuberales ni en niñas que aún no hayan comenzado la menarquia.

Sobredosis.

Hasta la fecha se conocen algunos casos de sobredosis. La dosis máxima ingerida fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin consecuencias. No existe un tratamiento específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, deben aplicarse medidas sintomáticas y de soporte.

Reacciones adversas.

La frecuencia de las reacciones adversas indicadas a continuación, notificadas durante estudios clínicos y/o en el período poscomercialización, se clasifica según la evaluación de sus tasas en el marco de grandes estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo y de larga duración, incluyendo HPS y 4S, con la participación de 20536 y 4444 pacientes, respectivamente (véase la sección «Farmacodinámica»).

En el estudio HPS se registraron únicamente reacciones adversas graves, así como mialgias, elevación de las transaminasas séricas y creatincinasa. En el estudio 4S se registraron todas las reacciones adversas indicadas a continuación. Si durante estos estudios las tasas con simvastatina fueron inferiores o similares a las del grupo placebo, y si los informes espontáneos de eventos fueron similares y presentaron una relación causal razonable, dichas reacciones adversas se clasificaron como raras.

En el estudio HPS (véase la sección «Farmacodinámica»), con participación de 20536 pacientes que recibieron 40 mg/día de simvastatina (n=10269) o placebo (n=10267), los perfiles de seguridad fueron comparables entre los pacientes que recibieron simvastatina 40 mg y los que recibieron placebo, durante un período medio de seguimiento de 5 años. Las tasas de abandono del estudio por reacciones adversas fueron comparables (4,8 % en los pacientes que recibieron simvastatina 40 mg y 5,1 % en los que recibieron placebo). La frecuencia de miopatía fue <0,1 % en los pacientes que recibieron simvastatina 40 mg. El aumento de transaminasas (>3 veces el límite superior normal, confirmado por análisis repetidos) ocurrió en 0,21 % (n=21) de los pacientes que recibieron simvastatina 40 mg, en comparación con 0,09 % (n=9) de los pacientes que recibieron placebo.

Frecuencia de eventos adversos: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000), desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático:

Raras: anemia.

Del sistema inmunitario:

Muy raras: anafilaxia.

Alteraciones psiquiátricas:

Muy raras: insomnio.

Desconocida: depresión.

Del sistema nervioso:

Raras: cefalea, parestesia, vértigo, neuropatía periférica.

Muy raras: trastornos de la memoria.

Desconocida: miastenia grave.

Órganos de la visión:

Raras: visión borrosa, deterioro de la visión.

Desconocida: miastenia ocular.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas:

Desconocida: enfermedad pulmonar intersticial (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones gastrointestinales:

Raras: estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, pancreatitis.

Alteraciones hepatobiliares:

Raras: hepatitis/ictericia.

Muy raras: insuficiencia hepática fatal y no fatal.

Piel y tejidos subcutáneos:

Raras: erupción cutánea, prurito, alopecia.

Muy raras: reacciones liquenoides.

Del sistema musculoesquelético y tejidos conectivos:

Raras: miopatía* (incluyendo miositis), rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda (véase la sección «Precauciones de uso»), mialgia, calambres musculares.

* La miopatía fue más frecuente en pacientes que recibieron simvastatina a dosis de 80 mg/día en comparación con aquellos que recibieron 20 mg/día (0,1 % frente a 0,02 %, respectivamente) (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»).

Muy raras: rotura muscular.

Desconocida: tendinopatía, a veces complicada con rotura; miopatía necrótica mediada por el sistema inmunitario**.

** Se han notificado muy raramente casos de miopatía necrótica mediada por el sistema inmunitario (MNMI), una miopatía autoinmune, durante o después del tratamiento con estatinas. La MNMI se caracteriza clínicamente por debilidad muscular proximal persistente y elevación de la creatincinasa sérica que no desaparece a pesar de la suspensión de la estatina, hallazgos de miopatía necrótica en la biopsia muscular sin inflamación significativa, y mejoría con el uso de inmunosupresores (véase la sección «Precauciones de uso»).

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias:

Muy raras: ginecomastia.

Desconocida: disfunción eréctil.

Alteraciones generales:

Raras: astenia.

Con poca frecuencia se han notificado casos de síndrome de hipersensibilidad que incluyen: angioedema, síndrome tipo lúpico, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, velocidad de sedimentación globular (VSG) elevada, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, sofocos, disnea y debilidad.

Hallazgos de laboratorio:

Raras: aumento de los niveles séricos de transaminasas (alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y gamma-glutamil transferasa) (véase la sección «Precauciones de uso. Efecto sobre el hígado»); aumento de la fosfatasa alcalina; aumento de los niveles séricos de creatincinasa (véase la sección «Precauciones de uso»).

Durante el uso de estatinas se han notificado aumentos de HbA1c y de los niveles séricos de glucosa en ayunas. En el período poscomercialización, se han notificado raramente alteraciones cognitivas (por ejemplo, pérdida de memoria, olvidos, amnesia, trastornos de la memoria, confusión) asociadas al uso de estatinas, incluyendo simvastatina. En general, los casos no fueron graves y fueron reversibles tras la suspensión de la estatina; el tiempo hasta la aparición de los síntomas (desde 1 día hasta varios años) y la desaparición de los síntomas (de media, 3 semanas) fue variable.

Con el uso de ciertas estatinas se han notificado los siguientes eventos adversos adicionales:

Trastornos del sueño, incluyendo pesadillas nocturnas;
Disfunción sexual;
Diabetes mellitus: la frecuencia de aparición dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, índice de masa corporal > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, antecedentes de hipertensión arterial).

Niños y adolescentes (de 10 a 17 años)

En un estudio de 48 semanas con niños y adolescentes (varones en estadio de Tanner II o superior y niñas con al menos un año de ciclo menstrual establecido), de 10 a 17 años, con hiperlipidemia familiar heterocigota (n = 175), el perfil de seguridad y tolerabilidad en pacientes que recibieron simvastatina fue generalmente similar al del grupo placebo. No se conocen los efectos a largo plazo sobre el desarrollo físico, cognitivo y sexual. No hay suficientes datos tras un año de tratamiento (véanse las secciones «Farmacodinámica», «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Duración de la vida útil. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

SIMVASTATINA 20 ANANTA: 14 comprimidos por blíster, 2 blísteres por caja de cartón.

SIMVASTATINA 40 ANANTA: 14 comprimidos por blíster, 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Marckans Pharma Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Lote N° L-82, L-83, Verna Industrial Estate, Verna Goa, IN – 403 722, India.

Titular del registro. Ananta Medikear Ltd.

Dirección del titular del registro.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londres, Reino Unido.