Simvasterol

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU SIMVASTEROL (SIMVASTEROL)

Skład:

substancja czynna: simvastatin;

1 tabletka powlekana zawiera 20 mg lub 40 mg simvastatynu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształowa, skrobia prażelatynizowana, butylohydroksyanizol (E 320), kwas askorbinowy, kwas cytrynowy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, talk, stearynian magnezu;

powłoka tabletki: hydroksypropyloceluloza (Pharmacoat® 606), tlenek żelaza czerwony (E 172), hydroksypropyloceluloza (Methocel® E15 LV Premium), talk, tlenek żelaza żółty (E 172), cytrynian trietylu, dwutlenek tytanu (E 171), talk, povidon K-30.

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 20 mg: owalne, dwuwypukłe, powlekane powłoką o barwie pomarańczowej;

tabletki 40 mg: owalne, dwuwypukłe, powlekane powłoką o barwie różowej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki hipolipidemiczne, jednoskładnikowe. Inhibitory HMG-CoA-reduktazy. Kod ATC C10A A01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika. Po podaniu doustnym symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, w wątrobie ulega hydrolizie do odpowiedniej pochodnej kwasu beta-hydroksykwasowego, która wykazuje silną aktywność hamującą HMG-CoA-reduktazę (3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA-reduktazę) – enzym katalizujący przemianę HMG-CoA w mewalonian, będącą początkowym i najważniejszym etapem biosyntezy cholesterolu. Udowodniono, że lek Simvasterol obniża stężenia cholesterolu w lipoproteinach o niskiej gęstości (Ch-LDL) zarówno w warunkach normalnych, jak i podwyższonych. LDL powstaje z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i ulega katabelizmowi głównie poprzez receptory o wysokiej powinowactwie do LDL. Mechanizm obniżającego stężenie LDL działania leku Simvasterol może polegać zarówno na zmniejszeniu stężenia Ch-VLDL, jak i na stymulacji receptorów LDL, co zmniejsza produkcję i zwiększa katabelizm cholesterolu LDL. Stężenia apolipoproteiny B również znacząco spadają podczas leczenia lekiem Simvasterol. Ponadto Simvasterol istotnie zwiększa stężenie cholesterolu w lipoproteinach o wysokiej gęstości (Ch-HDL) oraz obniża poziom trójglicerydów w osoczu. W wyniku tych zmian zmniejsza się stosunek całkowitego cholesterolu do cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) oraz stosunek Ch-LDL do Ch-HDL.

Farmakokinetyka.

Symwastatyna jest nieaktywnym laktonem, który łatwo ulega hydrolizie, przekształcając się in vivo w kwas beta-hydroksykwasowy – silny inhibitor HMG-CoA-reduktazy. Hydroliza zachodzi głównie w wątrobie; szybkość hydrolizy w osoczu człowieka jest bardzo mała. Właściwości farmakokinetyczne oceniano u dorosłych. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących dzieci i młodzieży.

Wchłanianie. U człowieka symwastatyna jest dobrze wchłaniana i podlega intensywnemu wstępnemu metabolizmowi wątrobowemu. Wydzielanie do wątroby zależy od przepływu krwi przez wątrobę. Wątroba jest głównym miejscem działania aktywnej formy. Stwierdzono, że udział kwasu beta-hydroksykwasowego w krążeniu ogólnoustrojowym po podaniu doustnej dawki symwastatyny wynosi mniej niż 5% dawki. Maksymalne stężenie aktywnych inhibitorów w osoczu osiągane jest około 1–2 godziny po przyjęciu symwastatyny. Jedzenie nie wpływa na wchłanianie. Farmakokinetyka pojedynczej i wielokrotnej dawki symwastatyny wykazała brak akumulacji leku po wielokrotnym stosowaniu.

Rozkład. Wiązanie symwastatyny i jego aktywnego metabolitu z białkami osocza przekracza 95%.

Eliminacja. Symwastatyna jest substratem CYP3A4 (patrz sekcja „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w osoczu człowieka są kwas beta-hydroksykwasowy oraz cztery dodatkowe aktywne metabolity. Po podaniu człowiekowi doustnej dawki radioaktywnej symwastatyny w ciągu 96 godzin 60% znakowanego leku wydzielono w kale, a 13% w moczu. Ilość wykryta w kale stanowi równoważnik leku pochłoniętego i wydalonego z żółcią, jak również leku niepochłoniętego. Okres półtrwania metabolitu kwasu beta-hydroksykwasowego po wstrzyknięciu dożylnym wynosi średnio 1,9 godziny. W formie inhibitorów z moczem wydala się średnio jedynie 0,3% dawki.

Kwas symwastatynowy jest aktywnie wychwytywany przez hepatocyty za pomocą przenośnika OATP1B1.

Symwastatyna jest substratem przenośnika efliuksowego białka oporności na nowotwory piersi (BCRP).

Polimorfizm SLCO1B1

U nosicieli allelu c.521T > C genu SLCO1B1 obserwuje się zmniejszoną aktywność białka OATP1B1. Średnie stężenie (AUC) głównego aktywnego metabolitu – kwasu symwastatynowego – wynosi 120% u heterozygotycznych nosicieli (CT) allelu C i 221% u homozigotycznych (CC) nosicieli w porównaniu z pacjentami o najczęstszej konstytucji genetycznej (TT). Allel C występuje w populacji europejskiej z częstością 18%, przy czym genotyp homozigotyczny CC stwierdza się z częstością 1,5%. U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na kwas symwastatynowy, co zwiększa ryzyko rozwoju rabdomiolizy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Hypercholesterolemia

Stosować w leczeniu pierwotnej hipercholesterolemii lub mieszanej dyslipidemii jako uzupełnienie diety, gdy odpowiedź na dietę i inne metody leczenia nielikwi-dalne (np. ćwiczenia fizyczne, redukcja masy ciała) jest niewystarczająca.

Stosować w leczeniu rodzinnej hipercholesterolemii homozygotycznej jako uzupełnienie diety i innej terapii obniżającej poziom lipidów (np. afereza lipoprotein o niskiej gęstości) lub gdy te metody leczenia są nieodpowiednie.

Profilaktyka kardiologiczna

Stosować w celu zmniejszenia śmiertelności i zachorowalności sercowo-naczyniowej u pacjentów z wyraźną aterosklerotyczną chorobą serca i naczyń lub z cukrzycą, z normalnym lub podwyższonym poziomem cholesterolu, jako terapię uzupełniającą w korekcji innych czynników ryzyka oraz w połączeniu z inną terapią kardioprotekcyjną (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakodynamika”).

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na simwastatynę lub którykolwiek składnik leku.
• Choroba wątroby w fazie aktywnej lub niejasne, trwałe podwyższenie poziomu transaminaz w surowicy.
• Ciąża i okres karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
• Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (leki zwiększające AUC około 5 razy lub więcej), takich jak itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna oraz nefazodon oraz leków zawierających kobicystat (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Jednoczesne stosowanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).
• Rodzinna hipercholesterolemia homozygotyczna u pacjentów otrzymujących lomitapid i Simvasterol w dawkach przekraczających 40 mg (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Kilka mechanizmów może przyczyniać się do interakcji z inhibitorami HMG-CoA reduktazy. Leki lub leki roślinne hamujące niektóre ścieżki enzymatyczne (np. CYP3A4) i/lub transportery (np. OATP1B1) mogą zwiększyć stężenie simwastatyny i kwasu simwastatynowego w osoczu krwi i prowadzić do miopatii/ rabdomiolizy.

Zweryfikuj instrukcje do stosowania leków stosowanych jednocześnie w celu uzyskania dodatkowych informacji na temat ich potencjalnej interakcji z simwastatyną, zmian w enzymach lub transporterach oraz możliwych korekt dawek i schematów podawania.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Interakcja farmakodynamiczna

Interakcje z lekami obniżającymi poziom lipidów, które mogą powodować miopatię. Obserwuje się interakcję farmakokinetyczną z gemfibrozylem, prowadzącą do zwiększenia stężenia simwastatyny w osoczu krwi (patrz podsekcja „Interakcja farmakokinetyczna” poniżej oraz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). W przypadku kombinacji simwastatyny i fenofibratu nie stwierdzono, aby ryzyko miopatii przekraczało sumę ryzyk związanych z osobnym stosowaniem każdego leku. W odniesieniu do innych fibratów brakuje wystarczających danych z nadzoru farmakoterapeutycznego i badań farmakokinetycznych.

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z fibratami. Czasami przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym przyjmowaniem simwastatyny z dawkami niacyny modyfikującymi lipidy (≥ 1 g/dzień) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Interakcja farmakokinetyczna

Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania leków oddziałujących na simwastatynę podsumowano w poniższej tabeli (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Przeciwwskazania”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Interakcje z innymi lekami związanymi ze zwiększonym ryzykiem miopatii/rabdomiolizy

Oddziaływanie innych leków na simwastatolinę

Interakcje z inhibitorami CYP3A4. Simwastatolina jest substancją oddziaływującą na cytochrom P450 3A4. Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy poprzez podniesienie stężenia aktywności hamującej HMG-CoA-reduktazę we krwi podczas terapii simwastatoliną. Do takich inhibitorów należą itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir, nefazodon oraz leki zawierające kobicystat. Jednoczesne stosowanie itrakonazolu prowadziło do ponad 10-krotnego zwiększenia ekspozycji na kwas simwastatolowy (aktywny metabolit kwasu beta-hydroksykwasowego). Telitromycyna spowodowała 11-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas simwastatolowy. Kombinacja z itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfiniawirem), boceprevirem, telaprevirem, erytromycyną, klaritromycyną, telitromycyną, nefazodonem oraz lekami zawierającymi kobicystat, a także z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem jest przeciwwskazana (patrz sekcja „Przeciwskazania”).

Jeśli terapia silnymi inhibitorami CYP3A4 (preparatami zwiększającymi AUC około 5-krotnie lub więcej) nie może być odstawiona, należy wstrzymać leczenie simwastatoliną (i rozważyć zastosowanie alternatywnego statyny) na czas trwania tej terapii. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu simwastatoliny z innymi, mniej silnymi inhibitorami CYP3A4: flukenazolem, werapamilą lub diltiazemem (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania”).

Flukenazol. Zdarzały się rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym przyjmowaniem simwastatoliny i flukenazolu (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Cyklosporyna. Ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny z simwastatoliną; dlatego stosowanie w połączeniu z cyklosporyną jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwskazania” i „Szczególne wskazania”). Choć mechanizm działania nie jest w pełni zrozumiały, wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Zwiększenie AUC simwastatoliny następuje przede wszystkim częściowo poprzez hamowanie CYP3A4 i/lub białka OATP1B1.

Danazol. Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu danazolu z simwastatoliną; dlatego stosowanie w połączeniu z danazolem jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwskazania” i „Szczególne wskazania”).

Gemfibrozyl. Gemfibrozyl zwiększa AUC kwasu simwastatolowego 1,9-krotnie, prawdopodobnie poprzez hamowanie drogi glukuronidacji i/lub białka OATP1B1 (patrz sekcje „Przeciwskazania” i „Szczególne wskazania”). Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane.

Kwas fusydynowy. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, wzrasta podczas jednoczesnego przyjmowania kwasu fusydynowego w formie systemowej i statyn. Mechanizm tej interakcji (farmakodynamiczny lub farmakokinetyczny, czy oba mechanizmy) jest nieznany. Były doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących tę kombinację. Jeśli konieczne jest leczenie systemowe kwasem fusydynowym, leczenie simwastatoliną należy tymczasowo przerwać (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Jednoczesne stosowanie tej kombinacji może spowodować zwiększenie stężenia obu leków we krwi.

Amiodaron. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas jednoczesnego przyjmowania simwastatoliny z amiodaronem (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). W badaniu klinicznym o miopatii zgłosiło 6% pacjentów przyjmujących simwastatolinę 80 mg i amiodaron. Dlatego dawka simwastatoliny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek w połączeniu z amiodaronem.

Blokery kanałów wapniowych

• Werapamil. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas jednoczesnego przyjmowania werapamilu z simwastatoliną 40 mg lub 80 mg (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne przyjmowanie z werapamilem spowodowało 2,3-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas simwastatolowy, przede wszystkim częściowo poprzez hamowanie CYP3A4. Dlatego dawka simwastatoliny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek w połączeniu z werapamilem.
• Diltiazem. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta podczas jednoczesnego przyjmowania diltiazemu z simwastatoliną 80 mg (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne przyjmowanie z diltiazemem spowodowało 2,7-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas simwastatolowy, przede wszystkim częściowo poprzez hamowanie CYP3A4. Dlatego dawka simwastatoliny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek w połączeniu z diltiazemem.
• Amlodypina. Pacjenci przyjmujący amlodypinę w połączeniu z simwastatoliną mają zwiększone ryzyko rozwoju miopatii. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne przyjmowanie z amlodypiną spowodowało 1,6-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas simwastatolowy. Dlatego dawka simwastatoliny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę u pacjentów przyjmujących ten lek w połączeniu z amlodypiną.
• Lomitapid. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu i simwastatoliny. Dlatego u pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną (HoCH) przy jednoczesnym przepisaniu z lomitapidem dawka simwastatoliny nie powinna przekraczać 40 mg na dobę.

Średnie inhibitory CYP3A4. Pacjenci przyjmujący inne leki o umiarkowanym działaniu hamującym na CYP3A4 w połączeniu z simwastatoliną, szczególnie w wyższych dawkach simwastatoliny, mają zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Inhibitory białka transportowego OATP1B1. Kwas simwastatolowy jest substancją oddziaływującą na białko transportowe OATP1B1. Jednoczesne przepisywanie leków, które są inhibitorami białka transportowego OATP1B1, może prowadzić do zwiększenia stężenia kwasu simwastatolowego we krwi i rozwoju miopatii (patrz sekcje „Przeciwskazania” i „Szczególne wskazania”).

Inhibitory białka oporności nowotworu piersi (BCRP)

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami BCRP (w tym lekami zawierającymi elbaswir lub grazoprevir) może prowadzić do zwiększenia stężenia simwastatoliny we krwi i rozwoju miopatii (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne wskazania”).

Niacyna (kwas nikotynowy). Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym przyjmowaniem dawek lipidomodyfikujących (≥ 1 g/dobę) niacyny (kwasu nikotynowego). W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne przyjmowanie jednorazowej dawki 2 g kwasu nikotynowego o przedłużonym działaniu z simwastatoliną 20 mg prowadziło do umiarkowanego zwiększenia AUC simwastatoliny i kwasu simwastatolowego oraz stężenia Cmax kwasu simwastatolowego we krwi.

Daptomycyna. Obserwowano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy przy jednoczesnym przyjmowaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy z daptomycyną, ponieważ każdy z tych środków może wywołać miopatię i/lub rabdomiolizę. Pacjentom stosującym daptomycynę należy tymczasowo wstrzymać stosowanie leku Simvasterol.

Sok grejpfrutowy. Sok grejpfrutowy hamuje aktywność cytochromu P450 3A4. Jednoczesne spożycie dużych ilości soku grejpfrutowego (powyżej 1 l na dobę) i simwastatoliny spowodowało siedmiokrotne zwiększenie aktywności leku. Spożycie 240 ml soku grejpfrutowego rano i simwastatoliny wieczorem również prowadziło do 1,9-krotnego zwiększenia działania. Dlatego podczas leczenia simwastatoliną należy unikać spożycia soku grejpfrutowego.

Kolchicyna. Były doniesienia o miopatii i rabdomiolizie przy jednoczesnym przyjmowaniu kolchicyny i simwastatoliny u pacjentów z niewydolnością nerek. Zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne pacjentów przyjmujących tę kombinację.

Ryfampycyna. Ponieważ ryfampycyna jest silnym induktorem CYP3A4, u pacjentów poddawanych długotrwałej terapii ryfampycyną (np. w leczeniu gruźlicy) może dojść do utraty skuteczności simwastatoliny. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem zdrowych ochotników pole pod krzywą „stężenie – czas” (AUC) kwasu simwastatolowego zmniejszyło się o 93% przy jednoczesnym podawaniu ryfampycyny.

Oddziaływanie simwastatoliny na farmakokinetykę innych leków. Simwastatolina nie wywiera działania hamującego na cytochrom P450 3A4, dlatego nie oczekuje się, że simwastatolina będzie wpływać na stężenia we krwi substancji metabolizowanych przy udziale cytochromu P450 3A4.

Leki przeciwwągnowe doustne. W dwóch badaniach klinicznych, z których jedno obejmowało zdrowych ochotników, a drugie pacjentów z hipercholesterolemią, simwastatolina w dawkach 20–40 mg/dobę umiarkowanie zwiększała działanie antykoagulantów kumarynowych: czas protrombinowy, określany jako międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR), wzrósł z początkowej wartości 1,7 do 1,8 i z 2,6 do 3,4 odpowiednio u zdrowych ochotników i pacjentów. W bardzo rzadkich przypadkach obserwowano podwyższone wartości INR. U pacjentów leczonych antykoagulantami kumarynowymi należy sprawdzić czas protrombinowy przed rozpoczęciem terapii simwastatoliną i dość często na początku terapii, aby upewnić się o braku istotnej zmiany tego parametru. Po osiągnięciu stabilności czasu protrombinowego można go sprawdzać w odstępach czasu zgodnie z zalecanymi standardami dla pacjentów leczonych antykoagulantami kumarynowymi. Procedurę tę należy powtórzyć po zmianie dawki lub odstawieniu simwastatoliny. Podczas terapii simwastatoliną u pacjentów nie przyjmujących antykoagulantów nie obserwowano krwawień ani zmian czasu protrombinowego.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Miopatia/rabdomioliza. Simvastatyna, podobnie jak inne inhibitory HMG-CoA-reduktazy, może powodować miopatię, objawiającą się bólem mięśni, bolesnością lub osłabieniem mięśni i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) powyżej 10-krotności górnej granicy normy (GGN). Miopatia czasem przyjmuje postać rabdomiolizy, z ostrym uszkodzeniem nerek spowodowanym mioglobinurią lub bez niej; bardzo rzadko odnotowano przypadki śmiertelne. Ryzyko miopatii zwiększa się w wyniku wysokich stężeń plazmy krwi wykazujących działanie hamujące na HMG-CoA-reduktazę (zwiększenie stężenia simwastatyny i kwasu simwastatynowego we krwi), co może częściowo wynikać z interakcji z lekami wpływającymi na metabolizm i/lub transport simwastatyny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów HMG-CoA-reduktazy, ryzyko rozwoju miopatii/rabdomiolizy zależy od dawki leku. W bazie danych badań klinicznych, w których 41413 pacjentów przyjmowało Simvasterol, z czego 24747 (około 60%) uczestniczyło w badaniach z średnią długością obserwacji co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła odpowiednio około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy dawkach 20, 40 i 80 mg/dzień. W trakcie tych badań prowadzono ścisłą obserwację pacjentów; wykluczono niektóre leki oddziałujące. W badaniu klinicznym, w którym pacjenci z wywiadem zawału mięśnia serca przyjmowali Simvasterol w dawce 80 mg/dzień (średnia długość obserwacji 6,7 roku), częstość miopatii wynosiła około 1,0%, w porównaniu do 0,02% u pacjentów przyjmujących 20 mg/dzień. Około połowa tych przypadków miopatii miała miejsce w pierwszym roku leczenia. Częstość występowania miopatii w każdym kolejnym roku leczenia wynosiła około 0,1% (patrz sekcje „Działania niepożądane”, „Właściwości farmakologiczne”). Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów przyjmujących 80 mg simwastatyny w porównaniu do pacjentów leczonych innymi statynami o podobnej skuteczności obniżania cholesterolu LPNŻ. Dlatego dawkę 80 mg leku Simvasterol należy stosować wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i zwiększonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, którzy nie osiągnęli efektu terapeutycznego przy niższych dawkach, oraz gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących simwastatynę w dawce 80 mg, którym konieczne jest leczenie lekiem oddziałującym, należy rozważyć zastosowanie niższej dawki simwastatyny lub alternatywnej statyny o mniejszym potencjale interakcji z innymi lekami (patrz poniżej „Środki zmniejszające ryzyko miopatii spowodowanej interakcją z innymi lekami”, „Przeciwwskazania”, „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W badaniu klinicznym, w którym pacjenci z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych otrzymywali simwastatynę w dawce 40 mg/dzień (mediana czasu obserwacji wynosiła 3,9 roku), częstość rozwoju miopatii wynosiła około 0,05% wśród pacjentów niechińskich (n = 7367) w porównaniu do 0,24% wśród pacjentów chińskich (n = 5468). Pomimo że w tym badaniu klinicznym populacja azjatycka była reprezentowana wyłącznie przez Chińczyków, należy zachować ostrożność przy stosowaniu simwastatyny u pacjentów azjatyckich i przepisywać im najniższą dawkę.

Po zastosowaniu statyn opisywano przypadki wystąpienia de novo lub nasilenia istniejącej miastenii gravis lub miastenii ocznej (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie leku Simvasterol należy przerwać w przypadku nasilenia się objawów. Opisywano nawroty po ponownym zastosowaniu tej samej lub innej statyny.

Zaburzona funkcja białek transportujących

Zaburzona funkcja wątrobowych białek transportujących z rodziny OATP może zwiększać ekspozycję systemową kwasu simwastatynowego i zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Zaburzona funkcja może wynikać z hamowania działania leków oddziałujących (np. cyklosporyny) lub u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 (c.521T > C).

U pacjentów noszących allel genu SLCO1B1 (c.521T > C), kodujący mniej aktywne białko OATP1B1, obserwuje się zwiększoną ekspozycję systemową kwasu simwastatynowego i zwiększone ryzyko miopatii. Bez względu na testowanie genetyczne, ryzyko rozwoju miopatii związane z wysokimi dawkami (80 mg) simwastatyny wynosi ogólnie około 1%. Wyniki badania SEARCH wskazują, że nosiciele homozygotyczni allelu C (oznaczani jako CC), przyjmujący simwastatynę w dawce 80 mg, mają 15% ryzyko rozwoju miopatii w ciągu roku, podczas gdy ryzyko u nosicieli heterozygotycznych allelu C (CT) wynosi 1,5%. Odpowiedni wskaźnik ryzyka u pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosi 0,3%. Jeśli to możliwe, przed przepisaniem simwastatyny w dawce 80 mg konkretnym pacjentom, należy rozważyć genotypowanie pod kątem obecności allelu C w ramach oceny stosunku korzyść–ryzyko i unikać przepisywania wysokich dawek pacjentom, którzy okażą się nosicielami genotypu CC. Jednak brak tego genu w wynikach genotypowania nie wyklucza możliwości rozwoju miopatii u tych pacjentów.

Pomiar kinazy kreatynowej. Poziom kinazy kreatynowej nie powinien być oznaczany po intensywnym wysiłku fizycznym lub w obecności jakiejkolwiek prawdopodobnej alternatywnej przyczyny podwyższenia CK, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Przy istotnym podwyższeniu poziomu CK na początku (powyżej 5-krotności GGN) poziomy należy ponownie oznaczyć po 5–7 dniach w celu potwierdzenia wyników.

Przed leczeniem. Wszystkich pacjentów rozpoczynających terapię simwastatyną oraz pacjentów, u których dawkę simwastatyny zwiększono, należy poinformować o możliwości wystąpienia miopatii i konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek nieznanego przyczyny bólu mięśni, bolesności mięśni lub osłabienia mięśni. Należy zachować ostrożność wobec pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju rabdomiolizy. W celu ustalenia odpowiedniego wartości początkowej, poziom kinazy kreatynowej należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:

• wiek starszy (wiek ≥ 65 lat);
• płeć żeńska;
• zaburzenia funkcji nerek;
• niekontrolowany hipotyreozę;
• wywiad osobisty lub rodzinny o chorobach mięśni dziedzicznych;
• wywiad o mięśniowej toksyczności spowodowanej statyną lub fibratem;
• nadużywanie alkoholu.

W takich sytuacjach ryzyko leczenia należy rozważyć w stosunku do możliwej korzyści, zaleca się również monitorowanie kliniczne. Jeśli pacjent miał wcześniej zaburzenia mięśniowe podczas przyjmowania fibratu lub statyny, leczenie innym środkiem z tej klasy należy rozpocząć z ostrożnością. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli początkowe poziomy CK są znacząco podwyższone (powyżej 5-krotności GGN).

Podczas leczenia. W przypadku wystąpienia bólu, osłabienia lub skurczów podczas przyjmowania statyny przez pacjenta, należy oznaczyć poziomy kinazy kreatynowej. Jeśli stwierdzone zostaną znacząco podwyższone poziomy (powyżej 5 × GGN), bez istotnego obciążenia fizycznego, leczenie należy przerwać. Jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet jeśli poziomy CK są poniżej 5 × GGN, należy rozważyć możliwość przerwania leczenia. Jeśli podejrzewa się miopatię z innej przyczyny, leczenie należy przerwać. Bardzo rzadko obserwowano przypadki autoimmunologicznej miopatii nekrotycznej (IMN), miopatii autoimmunologicznej podczas lub po leczeniu statynami, związane z przyjmowaniem statyn. IMN charakteryzuje się klinicznie trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższeniem poziomu kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępują pomimo przerwania przyjmowania statyn (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jeśli objawy ustąpią i poziomy CK powrócą do normy, należy rozważyć ponowne przyjmowanie tej samej statyny lub alternatywnej statyny w niskiej dawce i pod ścisłą kontrolą. Wyższy odsetek miopatii obserwowano u pacjentów, u których dawkę zwiększono do 80 mg. Zaleca się okresowe oznaczanie poziomu kinazy kreatynowej, ponieważ może to pomóc w wykryciu przypadków miopatii subklinicznych. Jednak nie ma wiarygodnych danych, że takie monitorowanie może zapobiegać rozwojowi miopatii. Lecenie simwastatyną należy tymczasowo przerwać u pacjentów kilka dni przed dużymi zabiegami operacyjnymi, a także po zabiegach medycznych lub chirurgicznych.

Środki zmniejszające ryzyko miopatii spowodowanej interakcją z innymi lekami (patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta przy współistnieniu zastosowania simwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, worykonazol, erytromycyna, klaritromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, leki zawierające kobicystat, a także z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem. Stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Ryzyko rozwoju miopatii i rabdomiolizy wzrasta również przy współistnieniu z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem z określonymi dawkami simwastatyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy, wzrasta przy współistnieniu kwasu fusydynowego ze statynami. U pacjentów z HGS przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu i simwastatyny ryzyko to wzrasta (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). W związku z tym stosowanie simwastatyny z inhibitorami CYP3A4, itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), boceprevirem, telaprevirem, erytromycyną, klaritromycyną, telitromycyną, nefazodonem i lekami zawierającymi kobicystat jest przeciwwskazane (patrz sekcje „Przeciwwskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli terapii silnymi inhibitorami CYP3A4 (lekami zwiększającymi AUC około 5-krotnie lub więcej) nie można odstawić, należy przerwać terapię simwastatyną na czas przyjmowania tych leków (i rozważyć zastosowanie alternatywnej statyny). Ponadto należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu simwastatyny z pewnymi mniej silnymi inhibitorami CYP3A4: fluikonazolem, werapamilem, diltiazemem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania soku grejpfrutowego i simwastatyny. Stosowanie simwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Z powodu zwiększonego ryzyka rozwoju miopatii i rabdomiolizy dawka simwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg na dobę u pacjentów przyjmujących simwastatynę z innymi fibratami, z wyjątkiem fenofibratu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu fenofibratu z simwastatyną, ponieważ każdy z tych leków może powodować miopatię. Simwastatyny nie należy przyjmować jednoczesnie z lekami systemowymi zawierającymi kwas fusydynowy ani w ciągu 7 dni po zakończeniu stosowania kwasu fusydynowego. Jeśli stosowanie kwasu fusydynowego jest konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydynowego. Opisywano przypadki rabdomiolizy (w tym kilka śmiertelnych) u pacjentów przyjmujących kombinację kwasu fusydynowego i statyn (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentowi należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów osłabienia lub bólu mięśni, bólu lub bolesności. Lecenie statyną można wznowić po 7 dniach od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydynowego. W wyjątkowych przypadkach, gdy konieczne jest długotrwałe leczenie systemowe kwasem fusydynowym, np. w przypadku ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego przyjmowania simwastatyny i kwasu fusydynowego należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie i prowadzić leczenie pod ścisłą kontrolą medyczną. Należy unikać jednoczesnego stosowania simwastatyny w dawkach powyżej 20 mg na dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z HGS przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu i simwastatyny ryzyko miopatii wzrasta (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjenci przyjmujący inne leki o umiarkowanym działaniu hamującym na CYP3A4, współistniejące z simwastatyną, szczególnie z wysokimi dawkami simwastatyny, mają zwiększone ryzyko rozwoju miopatii. Przy współistnieniu przyjmowania simwastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (lekami zwiększającymi AUC około 2–5-krotnie) może być konieczna korekta dawki simwastatyny. W przypadku współistnienia z określonymi umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, np. diltiazemem, zaleca się maksymalną dawkę 20 mg simwastatyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Simwastatyna jest substratem białka transportującego BCRP (białko odporności nowotworu piersi). Jednoczesne stosowanie z inhibitorami BCRP (np. elbaswir i grazoprewir) może prowadzić do zwiększenia stężenia simwastatyny w osoczu krwi i rozwoju miopatii; w zależności od przepisanej dawki inhibitorów BCRP, należy rozważyć korektę dawki simwastatyny. Jednoczesne stosowanie elbaswiru i grazoprewiru z simwastatyną nie było badane, jednak dawka dobową simwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg u pacjentów otrzymujących terapię wspomagającą lekami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym przyjmowaniem inhibitorów HMG-CoA-reduktazy i lipidomodyfikujących dawek (≥ 1 g/dzień) niazyny (kwasu nikotynowego); każdy z tych leków może powodować miopatię.

W badaniu klinicznym (mediana czasu obserwacji wynosiła 3,9 roku), w którym uczestniczyli pacjenci z wysokim ryzykiem rozwoju chorób sercowo-naczyniowych i z dobrze kontrolowanym poziomem cholesterolu LPNŻ podczas przyjmowania simwastatyny w dawce 40 mg/dzień z ezetymibem w dawce 10 mg lub bez niego, dodatkowa korzyść dla układu sercowo-naczyniowego przy dodaniu lipidomodyfikujących dawek (≥ 1 g/dzień) niazyny (kwasu nikotynowego) nie była obserwowana. Lekarze rozważający możliwość terapii kombinowanej simwastatyny z lipidomodyfikującymi dawkami (≥ 1 g/dzień) niazyny (kwasu nikotynowego) lub lekami zawierającymi niazynę, powinni dokładnie ocenić potencjalną korzyść i ryzyko. Należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia bólu mięśni, bolesności lub osłabienia, szczególnie w pierwszych miesiącach terapii i przy zwiększaniu dawki któregokolwiek z tych leków.

W badaniu częstość rozwoju miopatii wynosiła około 0,24% wśród pacjentów chińskich przyjmujących simwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib/simwastatynę w dawce 10/40 mg, w porównaniu do 0,24% pacjentów chińskich, którym przepisano simwastatynę w dawce 40 mg lub ezetymib/simwastatynę w dawce 10/40 mg razem z kombinowanym preparatem kwasu nikotynowego o modyfikowanym uwalnianiu/laropiprantu 2000 mg/40 mg. Pomimo że w tym badaniu klinicznym populacja azjatycka była reprezentowana wyłącznie przez Chińczyków, ponieważ częstość rozwoju miopatii u pacjentów chińskich jest wyższa niż u pacjentów niechińskich, jednoczesnego przyjmowania simwastatyny i lipidomodyfikujących dawek (≥ 1 g/dzień) niazyny (kwasu nikotynowego) pacjentom azjatyckim nie zaleca się.

Acipimox jest strukturalnie podobny do niazyny. Pomimo że acipimox nie był badany, ryzyko rozwoju toksycznych skutków mięśniowych podczas przyjmowania tego leku nie jest wykluczone.

Pośredni analizie bieżącego badania klinicznego przez niezależny komitet ds. monitorowania bezpieczeństwa wykazała wyższą niż oczekiwana częstość rozwoju miopatii u pacjentów chińskich przyjmujących simwastatynę 40 mg i kwas nikotynowy/laropiprant 2000 mg/40 mg. Dlatego należy ostrożnie leczyć pacjentów chińskich simwastatyną (szczególnie dawkami 40 mg lub wyższymi) współistnie z lipidomodyfikującymi dawkami (≥ 1 g/dzień) niazyny (kwasu nikotynowego) lub lekami zawierającymi niazynę. Ponieważ ryzyko miopatii przy stosowaniu statyn zależy od dawki, pacjentom chińskim nie zaleca się stosowania simwastatyny 80 mg z lipidomodyfikującymi dawkami (≥ 1 g/dzień) niazyny (kwasu nikotynowego) lub lekami zawierającymi niazynę. Nie wiadomo, czy istnieje zwiększone ryzyko miopatii u innych pacjentów pochodzenia azjatyckiego przyjmujących simwastatynę współistnie z lipidomodyfikującymi dawkami (≥ 1 g/dzień) niazyny (kwasu nikotynowego) lub lekami zawierającymi niazynę.

Wpływ na wątrobę. W trakcie badań klinicznych u kilku dorosłych pacjentów przyjmujących simwastatynę obserwowano trwałe podwyższenie poziomu transaminaz w surowicy (> 3 × GGN). Po przerwaniu przyjmowania simwastatyny lub odstawieniu leku u tych pacjentów aktywność transaminaz zazwyczaj stopniowo powracała do poziomu wyjściowego. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie zgodnie z wskazaniami klinicznymi, wszystkim pacjentom zaleca się wykonanie badań czynności wątroby. Pacjentom, u których planuje się zwiększyć dawkę simwastatyny do 80 mg na dobę, dodatkowe badania czynności wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem titeracji, następnie po 3 miesiącach od osiągnięcia dawki 80 mg na dobę, a następnie okresowo powtarzać (np. raz na pół roku) przez pierwszy rok leczenia. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których stężenie transaminaz w surowicy wzrosło. U tych pacjentów kontrolę funkcji wątroby należy powtarzać natychmiastowo i częściej w przyszłości. W przypadku wzrostu poziomu transaminaz, szczególnie przy trwałym przekroczeniu 3-krotności GGN, lek należy odstawić. Alaninotransferaza może pochodzić z tkanki mięśniowej, dlatego podwyższenie poziomu alaninotransferazy i kinazy kreatynowej może wskazywać na miopatię (patrz wyżej „Miopatia/rabdomioliza”). W okresie postmarketingowym rzadko opisywano przypadki śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących statyny, w tym simwastatynę. W przypadku wystąpienia poważnego uszkodzenia wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemią lub żółtaczką podczas leczenia lekiem Simvasterol, terapię należy natychmiast przerwać. Jeśli nie stwierdza się alternatywnej etiologii, nie należy ponownie rozpoczynać przyjmowania leku Simvasterol. Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów nadużywających alkoholu. Podczas leczenia simwastatyną, podobnie jak innymi lekami obniżającymi lipidy, opisywano umiarkowane (< 3 GGN) zwiększenie aktywności transaminaz surowicy. Te zmiany pojawiały się wkrótce po rozpoczęciu leczenia, często miały charakter przejściowy, nie towarzyszyły im żadne objawy i nie wymagały odstawienia terapii.

Cukrzyca. Pewne dowody wskazują, że statyny jako klasa leków zwiększają poziom glukozy w osoczu i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy w przyszłości mogą powodować hiper-glikemię, przy której zaleca się rozpoczęcie leczenia cukrzycy. Jednak korzyść zniżania ryzyka naczyniowego przez statyny przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno być przyczyną odstawienia leczenia statynami. Stan pacjentów z ryzykiem rozwoju cukrzycy (glukoza na czczo 5,6–6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze) należy kontrolować zarówno klinicznie, jak i biochemicznie zgodnie z krajowymi wytycznymi.

Choroba płuc międzykomórkowa. Opisywano przypadki choroby płuc międzykomórkowej podczas przyjmowania niektórych statyn, w tym simwastatyny, szczególnie podczas długotrwałej terapii (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Odpowiednie objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i gorączkę). Jeśli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się choroba płuc międzykomórkowa, terapię statyną należy przerwać.

Badanie okulistyczne. W przypadku braku jakiejkolwiek terapii lekowej zwiększenie powierzchni zamglenia soczewki uważa się za skutek procesu starzenia. Obecnie dostępne dane z długotrwałych badań klinicznych nie wskazują na szkodliwy wpływ simwastatyny na soczewkę oka człowieka.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym. Skuteczność stosowania simwastatyny u chorych w wieku powyżej 65 lat, którzy przyjmowali ją podczas kontrolowanych badań klinicznych, była oceniana w odniesieniu do obniżenia poziomów cholesterolu ogólnego i LPNŻ i okazywała się taka sama jak w populacji ogólnej. Nie odnotowano zwiększenia częstości działań niepożądanych, które byłyby klinicznie lub laboratoryjnie wykrywalne.

Lek zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedostatecznością laktozy Lapp lub zespołem malabsorpcji glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Simvasterol jest przeciwwskazany w ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Bezpieczeństwo stosowania leku u ciężarnych nie zostało ustalone. Nie przeprowadzono żadnych kontrolowanych badań klinicznych simwastatyny z udziałem ciężarnych. Otrzymano rzadkie doniesienia o wadach wrodzonych po wewnątrzmacicznym działaniu inhibitorów HMG-CoA-reduktazy. Jednak, zgodnie z danymi obserwacji u około 200 ciężarnych, które w pierwszym trymestrze przyjmowały Simvasterol lub inny podobny inhibitor HMG-CoA-reduktazy, częstość wad wrodzonych była porównywalna z częstością w populacji ogólnej. Liczba tych przypadków ciąż była statystycznie wystarczająca, aby wykluczyć zwiększenie liczby wad wrodzonych o 2,5 razy lub więcej w porównaniu z częstością w populacji ogólnej. Nie ma żadnych dowodów, że częstość występowania wad wrodzonych u potomstwa pacjentów przyjmujących Simvasterol lub inny podobny inhibitor HMG-CoA-reduktazy różni się od tej obserwowanej w populacji ogólnej, jednak leczenie matki lekiem Simvasterol może obniżyć poziom mewalonianu u płodu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Ateroskleroza jest procesem przewlekłym, a zazwyczaj przerwanie przyjmowania leków obniżających lipidy w czasie ciąży nieznacznie wpływa na odległe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Z tych powodów Simvasterol nie powinien być przepisywany ciężarnym, a także kobietom próbującym zajść w ciążę lub u których istnieje podejrzenie ciąży. Stosowanie Simvasterolu należy przerwać na cały okres ciąży lub do momentu potwierdzenia, że kobieta nie jest w ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy simwastatyna lub jej metabolity wydzielają się w mleko matki. Ponieważ znaczna liczba leków wydziela się w mleko matki, a także z powodu dużego ryzyka poważnych działań niepożądanych u kobiet przyjmujących Simvasterol, należy wstrzymać się od karmienia piersią (patrz „Przeciwwskazania”).

Plodność

Brak danych z badań klinicznych dotyczących wpływu simwastatyny na płodność człowieka. Simwastatyna nie wpływała na płodność samców i samic szczurów.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Simvasterol nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn. Jednak podczas kierowania pojazdami lub pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę, że w okresie postmarketingowego stosowania rzadko pojawiały się doniesienia o zawrotach głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Zakres dawkowania Simvasterolu – od 5 do 80 mg doustnie raz dziennie wieczorem. Dawkowanie Simvasterolu należy dobierać, w razie potrzeby, w odstępach co najmniej 4 tygodnie, aż do maksymalnej dawki dobowej 80 mg podawanej raz dziennie wieczorem. Dawka 80 mg jest zalecana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie osiągnięto celów leczenia niższymi dawkami oraz w przypadku, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz rozdział „Szczególne wskazania”, „Właściwości farmakologiczne”).

Hipercholesterolemia. Pacjent powinien otrzymać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać przez cały okres leczenia Simvasterolem.

Zwykle początkowa dawka simwastatyny wynosi 10–20 mg na dobę, podawana jednorazowo wieczorem. U pacjentów, u których wymagane jest znaczne (ponad 45%) obniżenie poziomu LDL-C, początkowa dawka może wynosić 20–40 mg raz dziennie wieczorem. Dobór dawek, w razie potrzeby, należy przeprowadzać zgodnie z powyższym opisem.

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Na podstawie wyników kontrolowanego badania klinicznego, zalecana początkowa dawka Simvasterolu to 40 mg na dobę, podawana jednorazowo wieczorem. Simvasterol należy stosować jako uzupełnienie innej terapii obniżającej poziom lipidów (np. afereza LDL) lub w przypadku, gdy taka terapia nie jest dostępna.

U pacjentów jednocześnie przyjmujących lomitapid, dawka Simvasterolu nie powinna przekraczać 40 mg/ dobę.

Profilaktyka sercowo-naczyniowa. Zwykła dawka Simvasterolu u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju choroby niedokrwotwornej serca (CHNS) (z hiperlipidemią lub bez) wynosi 20–40 mg na dobę, podawana jednorazowo wieczorem. Leczenie farmakologiczne można rozpocząć równocześnie z dietą i aktywnością fizyczną. Dobór dawek, w razie potrzeby, należy przeprowadzać zgodnie z powyższym opisem.

Terapia towarzysząca

Simvasterol jest skuteczny jako monoterapia, jak również w połączeniu z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Dawkę należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po przyjęciu leku wiążącego kwasy żółciowe. U pacjentów przyjmujących jednocześnie simwastatynę i fibraty, z wyjątkiem gemfibrozylu (patrz rozdział „Przeciwwskazania”), lub fenofibrat, dawka simwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg/ dobę. U pacjentów przyjmujących jednocześnie Simvasterol i amiodaron, amlodypinę, werapamil lub dyltyazem, dobowe dawkowanie Simvasterolu nie powinno przekraczać 20 mg (patrz rozdziały „Szczególne wskazania”, „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Niewydolność nerek. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) należy starannie ocenić celowość zastosowania dawki 10 mg na dobę, a jeśli takie dawkowanie uznaje się za konieczne, lek należy stosować ostrożnie.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (10–17 lat). U dzieci i młodzieży (chłopców na etapie dojrzewania Tannera II lub wyższym oraz dziewcząt, u których cykl miesięczny występuje co najmniej od jednego roku) w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zalecana zwykła początkowa dawka wynosi 10 mg raz dziennie wieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia simwastatyną dzieciom i młodzieży należy przepisać standardową dietę obniżającą poziom cholesterolu, której należy przestrzegać w czasie leczenia simwastatyną. Zalecane dawki to 10–40 mg na dobę; maksymalna zalecana dawka to 40 mg na dobę. Dawki należy dobierać indywidualnie, zgodnie z celem terapii i zaleceniami leczenia w pediatrii (patrz rozdziały „Szczególne wskazania”, „Farmakodynamika”). Dobór dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tygodnie. Doświadczenie w stosowaniu leku Simvasterol u dzieci w okresie przedpłciowym jest ograniczone.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność simwastatyny u pacjentów w wieku 10–17 lat z heterozygotyczną hiperlipidemią rodzinną oceniano w trakcie kontrolowanego badania klinicznego z udziałem chłopców na etapie dojrzewania Tannera II lub wyższym oraz dziewcząt, u których cykl miesięczny występuje co najmniej od jednego roku. Profil działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących simwastatynę był ogólnie podobny do profilu u pacjentów przyjmujących placebo. Dawek powyżej 40 mg nie badano w tej grupie pacjentów. W badaniu tym nie zaobserwowano wpływu simwastatyny na wzrost i rozwój płciowy dzieci ani na długość cyklu miesięcznego u dziewcząt (patrz rozdziały „Sposób stosowania i dawki”, „Działania niepożądane”). Dziewczynki należy poinstruować o dostępnych metodach antykoncepcji podczas stosowania simwastatyny (patrz rozdział „Przeciwwskazania”, „Stosowanie w czasie ciąży i karmienia piersią”). U pacjentów w wieku do 18 lat skuteczność i bezpieczeństwo nie były badane w okresach leczenia dłuższych niż 48 tygodni; długoterminowy wpływ na fizyczny, umysłowy i płciowy rozwój jest nieznany. Simwastatyna nie badano u pacjentów poniżej 10. roku życia, u dzieci w okresie przedpłciowym oraz u dziewcząt, u których nie rozpoczęły się jeszcze miesiączki.

Przedawkowanie.

Do chwili obecnej znane są pojedyncze przypadki przedawkowania. Maksymalna przyjęta dawka wyniosła 3,6 g. Wszyscy pacjenci wyzdrowieli bez konsekwencji. Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania. W przypadku przedawkowania należy stosować środki objawowe i wspierające.

Działania niepożądane.

Częstość niżej wymienionych działań niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych i/lub w okresie po marketingowym została sklasyfikowana na podstawie oceny ich występowania w dużych, długotrwałych, placebo–kontrolowanych badaniach klinicznych, w tym HPS i 4S, w których wzięło udział odpowiednio 20536 i 4444 pacjentów. W badaniu HPS rejestrowano tylko poważne działania niepożądane, a także miastenie, podwyższenie aminotransferaz surowicy i kinazy kreatynowej. W badaniu 4S odnotowano wszystkie poniżej wymienione działania niepożądane. Jeśli w trakcie tych badań częstość działań niepożądanych podczas stosowania simwastatyny była niższa lub zbliżona do częstości przy stosowaniu placebo oraz jeśli istniały spontaniczne zgłoszenia zjawisk mających uzasadnioną przyczynową zależność, działania te sklasyfikowano jako rzadkie. W badaniu HPS z udziałem 20536 pacjentów przyjmujących 40 mg/dzień leku Simvasterol (n = 10269) lub placebo (n = 10267), profile bezpieczeństwa były porównywalne u pacjentów przyjmujących Simvasterol 40 mg i u pacjentów przyjmujących placebo przez średni czas trwania badania wynoszący 5 lat. Częstość zaprzestania uczestnictwa w badaniu z powodu działań niepożądanych była porównywalna (4,8 % u pacjentów przyjmujących Simvasterol 40 mg i 5,1 % u pacjentów przyjmujących placebo). Częstość miopatii wynosiła < 0,1 % u pacjentów przyjmujących Simvasterol 40 mg. Podwyższenie poziomu aminotransferaz (> 3 × GGN, potwierdzone powtórnym oznaczeniem) wystąpiło u 0,21 % (n = 21) pacjentów przyjmujących Simvasterol 40 mg, w porównaniu do 0,09 % (n = 9) pacjentów przyjmujących placebo.

Częstość działań niepożądanych: bardzo często (> 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia układu krwi i układu chłonnego. Rzadko: anemia.

Zaburzenia psychiczne. Bardzo rzadko: bezsenność. Nieznana: depresja.

Zaburzenia układu nerwowego. Rzadko: ból głowy, parestezja, zawroty głowy, neuropatia obwodowa. Bardzo rzadko: zaburzenia pamięci.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy mostkowej.

Nieznana: choroba śródmiąższowa płuc (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Rzadko: zaparcia, ból brzucha, wzdęcia, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki.

Zaburzenia hepatobilinarne. Rzadko: zapalenie wątroby/żółtaczka. Bardzo rzadko: ostra i przewlekła niewydolność wątroby (letalna i nietrwałej postaci).

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych. Rzadko: wysypka, świąd, łysienie*. Bardzo rzadko: lekowy dermatyt typu lihenoidnego.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Rzadko: miopatia* (w tym miączak), rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”), miastenia, skurcze mięśni. Bardzo rzadko: pęknięcie mięśni.

* W trakcie badań klinicznych miopatia występowała częściej u pacjentów przyjmujących Simvasterol w dawce 80 mg dziennie w porównaniu do pacjentów przyjmujących 20 mg dziennie (0,1 % vs. 0,02 % odpowiednio).

Nieznana: tendynopatia, czasem komplikowana pęknięciem, autoimmunologiczna martwicza miopatia**, miastenia gravis.

** Bardzo rzadko obserwowano przypadki autoimmunologicznej martwiczej miopatii (IMM), autoimmunologicznej miopatii podczas lub po leczeniu statynami. IMM klinicznie charakteryzuje się trwającą słabością mięśni proksymalnych i podwyższeniem poziomu kinazy kreatynowej w surowicy, które nie ustępuje pomimo zaprzestania stosowania statyn, objawami martwiczej miopatii w badaniu biopsji mięśni bez istotnego zapalenia, poprawą pod wpływem leków immunosupresyjnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania. Miopatia/rabdomioliza”).

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Bardzo rzadko: ginekomastia. Nieznana: zaburzenia erekcji.

Zaburzenia ogólne i zaburzenia w miejscu podania: Rzadko: osłabienie. Rzadko zgłaszano zespół nadwrażliwości obejmujący niektóre z poniższych objawów: obrzęk naczynioruchowy, zespół typu toczenia, reumatyczna polimialgia, dermatomiozycyt, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, zwiększona szybkość osiadania erytrocytów (SOE), artretyzm i ból stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, zawroty głowy, duszność i osłabienie.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku.

Rzadko: zamazanie widzenia, zaburzenia widzenia.

Częstość nieznana: miastenia oczna.

Wyniki badań

Rzadko: podwyższenie poziomu aminotransferaz surowicy (alaninaminotransferazy, asparginianaminotransferazy i gamma-glutamylotranspeptydazy) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania. Wpływ na wątrobę”); podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej; podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej w surowicy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”). Podczas stosowania statyn, w tym Simvasterol, zgłaszano podwyższenie stężenia HbA1c i poziomu glukozy w surowicy na czczo. W okresie po marketingowym rzadko pojawiały się doniesienia o zaburzeniach funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, zapominanie, zaburzenia pamięci, dezorientacja) związanych ze stosowaniem statyn, w tym simwastatyny. Ogólnie przypadki te nie były poważne i odwracalne po zaprzestaniu stosowania statyny; czas od początku wystąpienia objawów (od 1 dnia do lat) i ustąpienia objawów (średnio 3 tygodnie) był różny.

Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano dodatkowe działania niepożądane: zaburzenia snu, w tym koszmary nocne; zaburzenia seksualne; cukrzyca: częstość występowania zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie).

Dzieci i młodzież (wiek 10–17 lat)

W 48-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (chłopcy w stadium dojrzewania według Tannera II i wyższym oraz dziewczęta, u których cykl miesięczny trwał co najmniej rok) w wieku 10–17 lat z hiperlipidemią rodzinną heterozygotyczną (n = 175), profil bezpieczeństwa i tolerancji u pacjentów przyjmujących Simvasterol był ogólnie podobny do profilu u pacjentów przyjmujących placebo. Długotrwałe skutki na rozwój fizyczny, umysłowy i płciowy są nieznane. Brak wystarczającej ilości danych po jednym roku leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Okres ważności. 3 lata.

Nie należy stosować leku po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie.

Dawkowanie 20 mg: po 14 tabletek w blisterze; po 2 blisterach w pudełku kartonowym.

Dawkowanie 40 mg: po 7 lub po 14 tabletek w blisterze; po 2 lub po 4 blisterach w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent. Zakład Farmaceutyczny „Polpharma” S.A., Polska /
Pharmaceutical Works „Polpharma” S.A., Poland.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.
ul. Pelplińska 19, 83-200, Starogard Gdański, Polska /
19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.