Simvastrol

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO SIMVASTEROL (SIMVASTEROL)

Composición:

Principio activo: simvastatina;

1 tableta recubierta con película contiene 20 mg o 40 mg de simvastatina;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, butilhidroxianisol (E 320), ácido ascórbico, ácido cítrico, dióxido de silicio coloidal anhidro, talco, estearato de magnesio;

recubrimiento de la tableta: hidroxipropilmetilcelulosa (Pharmacoat® 606), óxido de hierro rojo (E 172), hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel® E15 LV Premium), talco, óxido de hierro amarillo (E 172), citrato de trietilo, dióxido de titanio (E 171), talco, povidona K-30.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

tabletas de 20 mg: ovaladas, biconvexas, recubiertas con película de color naranja;

tabletas de 40 mg: ovaladas, biconvexas, recubiertas con película de color rosa.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes, monocomponentes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Código ATC C10A A01.

Propiedades farmacodinámicas.

Después de la administración oral, la simvastatina, que es un lactona inactiva, se hidroliza en el hígado formando el correspondiente derivado beta-hidroxioácido, que posee una elevada actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa), enzima que cataliza la transformación de HMG-CoA en mevalonato, la etapa inicial y más significativa de la biosíntesis del colesterol. Se ha demostrado que Simvasterol reduce los niveles normales y elevados de colesterol en lipoproteínas de baja densidad (C-LDL). Las LDL se forman a partir de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y se catabolizan principalmente mediante receptores de alta afinidad para LDL. El mecanismo del efecto reductor de LDL del medicamento Simvasterol puede deberse tanto a la disminución de la concentración de C-VLDL como a la estimulación de los receptores de LDL, lo que reduce la producción y aumenta el catabolismo del colesterol en LDL. Los niveles de apolipoproteína B también disminuyen significativamente durante el tratamiento con Simvasterol. Además, Simvasterol aumenta notablemente el colesterol en lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y reduce los niveles de triglicéridos en plasma. Como resultado de estos cambios, se reduce la relación entre el colesterol total y el colesterol en lipoproteínas de alta densidad (HDL) y la relación entre colesterol en LDL y colesterol en HDL.

Propiedades farmacocinéticas.

La simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza fácilmente, transformándose in vivo en el ácido beta-hidroxioácido, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis ocurre principalmente en el hígado; la velocidad de hidrólisis en el plasma humano es muy baja. Las propiedades farmacocinéticas se han evaluado en adultos. No existen datos farmacocinéticos en niños y adolescentes.

Absorción. En humanos, la simvastatina se absorbe bien y sufre un extenso metabolismo hepático de primer paso. La eliminación hepática depende del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el principal sitio de acción de la forma activa. Se ha observado que la entrada del ácido beta-hidroxioácido en la circulación sistémica tras la administración oral de simvastatina representa menos del 5 % de la dosis. La concentración máxima de inhibidores activos en plasma se alcanza aproximadamente entre 1 y 2 horas después de la ingestión de simvastatina. La ingesta concomitante de alimentos no afecta la absorción. Los estudios farmacocinéticos con dosis únicas y múltiples de simvastatina han demostrado que no se produce acumulación del fármaco tras la administración repetida.

Distribución. La unión de la simvastatina y su metabolito activo a las proteínas plasmáticas es > 95 %.

Eliminación. La simvastatina es sustrato del CYP3A4 (ver sección «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los principales metabolitos de la simvastatina presentes en el plasma humano son el ácido beta-hidroxioácido y cuatro metabolitos activos adicionales. Tras la administración oral de una dosis radiomarcada de simvastatina en humanos, en 96 horas se excretó el 60 % de la sustancia marcada en las heces y el 13 % en la orina. La cantidad encontrada en las heces representa el fármaco absorbido equivalente excretado por vía biliar, así como el fármaco no absorbido. Tras la inyección intravenosa del metabolito ácido beta-hidroxioácido, su vida media de eliminación es de aproximadamente 1,9 horas. En forma de inhibidores, se excreta por orina una media del 0,3 % de la dosis.

El ácido simvastatínico se capta activamente en los hepatocitos mediante el transportador OATP1B1.

La simvastatina es sustrato del transportador de eflujo proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Polimorfismo SLCO1B1

En portadores del alelo c.521T > C del gen SLCO1B1 se observa una actividad reducida de la proteína OATP1B1. La exposición media (AUC) del metabolito activo principal, el ácido simvastatínico, es un 120 % mayor en portadores heterocigotos (CT) del alelo C y un 221 % mayor en portadores homocigotos (CC), en comparación con pacientes que poseen el genotipo más común (TT). El alelo C tiene una frecuencia del 18 % en la población europea, y el genotipo homocigoto CC se encuentra con una frecuencia del 1,5 %. Los pacientes con polimorfismo del gen SLCO1B1 presentan un riesgo de exposición aumentada al ácido simvastatínico, lo que incrementa el riesgo de desarrollar rabdomiólisis (ver sección «Precauciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipercolesterolemia

Utilizar para el tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o de la dislipidemia mixta, como complemento de la dieta, cuando la respuesta a la dieta y a otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) sea insuficiente.

Utilizar para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento de la dieta y de otro tratamiento hipolipemiante (por ejemplo, aféresis de lipoproteínas de baja densidad) o cuando tales métodos de tratamiento no sean adecuados.

Prevención cardiovascular

Utilizar para reducir la mortalidad y morbilidad cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica evidente o diabetes mellitus, con niveles normales o elevados de colesterol, como terapia adicional para corregir otros factores de riesgo y junto con otra terapia cardioprotectora (véase la sección «Propiedades farmacológicas. Farmacodinamia»).

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al simvastatina o a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Enfermedad hepática en fase activa o aumento inexplicable y persistente de los niveles séricos de transaminasas.
• Embarazo y lactancia (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (medicamentos que aumentan aproximadamente 5 veces o más el AUC), tales como itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona, y medicamentos que contienen cobicistat (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Administración concomitante de gemfibrozil, ciclosporina o danazol (véanse las secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Hipercolesterolemia familiar homocigota en pacientes que reciben lomitapida y Simvasterol en dosis superiores a 40 mg (véanse las secciones «Vía y dosis de administración», «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Varios mecanismos pueden contribuir a las interacciones con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los medicamentos o productos de origen vegetal que inhiben ciertas vías enzimáticas (por ejemplo, CYP3A4) y/o transportadores (por ejemplo, OATP1B) pueden aumentar la concentración plasmática de simvastatina y del ácido simvastatínico y provocar miopatía/rabdomiólisis.

Consulte las instrucciones de uso médico de los medicamentos que se administran simultáneamente para obtener información adicional sobre su posible interacción con la simvastatina, los cambios que puedan ocurrir en las enzimas o transportadores, y los posibles ajustes de dosis y regímenes de administración.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente con adultos.

Interacción farmacodinámica

Interacciones con medicamentos hipolipemiantes que pueden causar miopatía. Se ha observado una interacción farmacocinética con el gemfibrozilo, que conduce a un aumento de los niveles plasmáticos de simvastatina (véase el subapartado «Interacción farmacocinética» a continuación y las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). En cuanto a la combinación de simvastatina y fenofibrato, no hay evidencia de que el riesgo de miopatía supere la suma de los riesgos individuales de cada fármaco por separado. Para otros fibratos, no existen datos adecuados de vigilancia farmacológica ni estudios farmacocinéticos.

El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta con la administración concomitante de fibratos. En ocasiones, casos de miopatía/rabdomiólisis se han asociado con la administración concomitante de simvastatina junto con dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (véase la sección «Precauciones de uso»).

Interacción farmacocinética

Las recomendaciones sobre la administración concomitante de medicamentos que interactúan con la simvastatina se resumen en la tabla siguiente (véanse las secciones «Vía y dosis de administración», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos asociados con un mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis

Efectos de otros medicamentos sobre la simvastatina

Interacción con inhibidores de CYP3A4. La simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis al elevar la concentración plasmática de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa durante el tratamiento con simvastatina. Entre estos inhibidores se incluyen itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona y medicamentos que contienen cobicistat. La administración concomitante de itraconazol provocó un aumento superior a 10 veces en la exposición al ácido simvastatínico (metabolito activo en forma de ácido beta-hidroxi). La telitromicina provocó un aumento 11 veces mayor en la exposición al ácido simvastatínico. La combinación con itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodona y medicamentos que contienen cobicistat, así como con gemfibrozilo, ciclosporina y danazol, está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Si no es posible suspender el tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4 (medicamentos que aumentan el AUC aproximadamente 5 veces o más), se debe interrumpir el tratamiento con simvastatina (y considerar el uso de una estatina alternativa) durante dicho tratamiento. Se debe tener precaución al combinar simvastatina con otros inhibidores menos potentes de CYP3A4: fluconazol, verapamilo o diltiazem (ver sección «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones de uso»).

Fluconazol. Se han notificado raramente casos de rabdomiólisis asociados con la administración concomitante de simvastatina y fluconazol (ver sección «Precauciones de uso»).

Ciclosporina. El riesgo de desarrollar miopatía/rabdomiólisis aumenta cuando se administra ciclosporina junto con simvastatina; por lo tanto, su uso combinado está contraindicado (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). Aunque el mecanismo de acción no se comprende completamente, se ha demostrado que la ciclosporina aumenta el AUC de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. El aumento del AUC de simvastatina se debe principalmente, en parte, a la inhibición de CYP3A4 y/o de la proteína OATP1B1.

Danazol. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta cuando se administra danazol junto con simvastatina; por lo tanto, su uso combinado está contraindicado (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Gemfibrozilo. El gemfibrozilo aumenta el AUC del ácido simvastatínico en un factor de 1,9, posiblemente por inhibición de la vía de glucuronidación y/o de la proteína OATP1B1 (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La administración concomitante con gemfibrozilo está contraindicada.

Ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta durante la administración concomitante de ácido fusídico sistémico y estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación. Si es necesario un tratamiento sistémico con ácido fusídico, durante ese período se debe suspender el tratamiento con simvastatina (ver sección «Precauciones de uso»). La administración concomitante de esta combinación puede provocar un aumento en la concentración plasmática de ambos medicamentos.

Amiodarona. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta durante la administración concomitante de simvastatina con amiodarona (ver sección «Precauciones de uso»). En un estudio clínico, el 6 % de los pacientes que recibieron simvastatina 80 mg y amiodarona presentaron miopatía. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que toman este medicamento concomitantemente con amiodarona.

Bloqueadores de canales de calcio

• Verapamilo. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta durante la administración concomitante de verapamilo con simvastatina 40 mg o 80 mg (ver sección «Precauciones de uso»). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con verapamilo provocó un aumento de 2,3 veces en la exposición al ácido simvastatínico, principalmente debido a la inhibición parcial de CYP3A4. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que toman este medicamento concomitantemente con verapamilo.
• Diltiazem. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta durante la administración concomitante de diltiazem con simvastatina 80 mg (ver sección «Precauciones de uso»). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con diltiazem provocó un aumento de 2,7 veces en la exposición al ácido simvastatínico, principalmente debido a la inhibición parcial de CYP3A4. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que toman este medicamento concomitantemente con diltiazem.
• Amlodipino. Los pacientes que toman amlodipino concomitantemente con simvastatina tienen un riesgo aumentado de desarrollar miopatía. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante con amlodipino provocó un aumento de 1,6 veces en la exposición al ácido simvastatínico. Por lo tanto, la dosis de simvastatina no debe exceder los 20 mg al día en pacientes que toman este medicamento concomitantemente con amlodipino.
• Lomitapida. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de lomitapida y simvastatina. Por lo tanto, en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota (HoFH) que reciben lomitapida, la dosis de simvastatina no debe exceder los 40 mg al día.

Inhibidores moderados de CYP3A4. Los pacientes que toman otros medicamentos con efecto inhibidor moderado sobre CYP3A4 junto con simvastatina, especialmente con dosis más altas de simvastatina, tienen un riesgo aumentado de presentar miopatía (ver sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores del transportador OATP1B1. El ácido simvastatínico es un sustrato del transportador OATP1B1. La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores del transportador OATP1B1 puede provocar un aumento en la concentración plasmática del ácido simvastatínico y el desarrollo de miopatía (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Inhibidores de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

La administración concomitante con inhibidores de BCRP (incluyendo medicamentos que contienen elbasvir o grazoprevir) puede provocar un aumento en la concentración plasmática de simvastatina y el desarrollo de miopatía (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones de uso»).

Niacina (ácido nicotínico). Se han asociado casos raros de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de dosis modificadoras de lípidos (≥ 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de una dosis única de 2 g de ácido nicotínico de acción prolongada con simvastatina 20 mg provocó un aumento moderado del AUC de simvastatina y del ácido simvastatínico, así como de las concentraciones Cmax del ácido simvastatínico en plasma.

Daptomicina. Se han observado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa con daptomicina. Se debe tener precaución al prescribir inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con daptomicina, ya que cada uno de estos medicamentos puede provocar miopatía y/o rabdomiólisis. En pacientes que reciben daptomicina, se debe suspender temporalmente el uso del medicamento Simvasterol.

Zumo de pomelo. El zumo de pomelo inhibe la actividad del citocromo P450 3A4. La ingesta simultánea de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1 litro al día) y simvastatina provocó un aumento siete veces mayor en la actividad del medicamento. La ingesta de 240 ml de zumo de pomelo por la mañana y simvastatina por la noche también provocó un aumento de 1,9 veces en su efecto. Por lo tanto, durante el tratamiento con simvastatina se debe evitar el consumo de zumo de pomelo.

Colchicina. Se han notificado casos de miopatía y rabdomiólisis con la administración concomitante de colchicina y simvastatina en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso en pacientes que toman esta combinación.

Rifampicina. Dado que la rifampicina es un potente inductor de CYP3A4, en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con rifampicina (por ejemplo, en el tratamiento de la tuberculosis) puede producirse una pérdida de eficacia de la simvastatina. En un estudio farmacocinético con voluntarios sanos, el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del ácido simvastatínico disminuyó en un 93 % con la administración concomitante de rifampicina.

Efecto de la simvastatina sobre la farmacocinética de otros medicamentos. La simvastatina no tiene efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4, por lo que no se espera que afecte las concentraciones plasmáticas de sustancias que se metabolizan mediante el citocromo P450 3A4.

Anticoagulantes orales. En dos estudios clínicos, uno con voluntarios sanos y otro con pacientes con hipercolesterolemia, la simvastatina en dosis de 20–40 mg/día aumentó moderadamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, expresado como razón internacional normalizada (INR), aumentó de un valor inicial de 1,7 a 1,8 y de 2,6 a 3,4 en voluntarios sanos y pacientes, respectivamente. En casos muy raros se observaron aumentos en los valores de INR. En pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos, se debe medir el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con simvastatina y con frecuencia suficiente al comienzo del tratamiento para asegurar que no haya cambios significativos en este parámetro. Tras alcanzar la estabilidad del tiempo de protrombina, puede medirse con intervalos similares a los recomendados habitualmente para pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosis o se suspende la simvastatina, este procedimiento debe repetirse. Durante el tratamiento con simvastatina en pacientes que no toman anticoagulantes, no se han observado hemorragias ni cambios en el tiempo de protrombina.

Características de uso.

Miopatía/rabdomiólisis. La sinvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede provocar miopatía, que se manifiesta como dolor muscular, mialgia o debilidad muscular y se asocia con un aumento de la actividad de la creatincinasa superior a diez veces el límite superior normal (LSN). La miopatía a veces evoluciona hacia rabdomiólisis, con insuficiencia renal aguda inducida por mioglobinuria, con o sin ella; muy raramente se han descrito casos fatales. El riesgo de miopatía aumenta con niveles elevados de actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa en plasma (incremento de los niveles plasmáticos de sinvastatina y ácido sinvastatínico), lo cual puede estar parcialmente relacionado con interacciones con medicamentos que interfieren con el metabolismo y/o transporte de la sinvastatina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). Como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis depende de la dosis del fármaco. En la base de datos de estudios clínicos, en los que 41413 pacientes tomaron Sinvestarol, de los cuales 24747 (aproximadamente el 60 %) participaron en estudios con un período medio de observación de al menos 4 años, la frecuencia de aparición de miopatía fue aproximadamente del 0,03 %, 0,08 % y 0,61 % con dosis de 20, 40 y 80 mg/día, respectivamente. Durante estos estudios se realizó un seguimiento cuidadoso de los pacientes; se excluyeron ciertos medicamentos que interactúan. En un estudio clínico en el que pacientes con antecedentes de infarto de miocardio tomaron Sinvestarol a 80 mg/día (período medio de observación de 6,7 años), la frecuencia de miopatía fue aproximadamente del 1,0 %, en comparación con el 0,02 % en pacientes que tomaron 20 mg/día. Aproximadamente la mitad de estos casos de miopatía ocurrieron durante el primer año de tratamiento. La frecuencia de aparición de miopatía durante cada año posterior de tratamiento fue aproximadamente del 0,1 % (véase la sección «Reacciones adversas», «Propiedades farmacológicas»). El riesgo de aparición de miopatía es mayor en pacientes que toman 80 mg de sinvastatina en comparación con aquellos que reciben tratamiento con otras estatinas con eficacia similar en la reducción del colesterol LDL. Por tanto, la dosis de 80 mg del medicamento Sinvestarol debe administrarse únicamente a pacientes con hipercolesterolemia grave y con alto riesgo de complicaciones cardiovasculares, que no hayan alcanzado la respuesta terapéutica con dosis más bajas, y cuando se espere que el beneficio supere los riesgos potenciales. En pacientes que toman sinvastatina 80 mg y que requieren un medicamento con interacción, se debe considerar el uso de una dosis más baja de sinvastatina o una estatina alternativa con menor potencial de interacción con otros medicamentos (véase más adelante «Medidas para reducir el riesgo de miopatía inducida por interacción con otros medicamentos», «Contraindicaciones», «Vía de administración y dosis» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

En un estudio clínico en el que pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular recibieron sinvastatina a una dosis de 40 mg/día (la mediana del período de observación fue de 3,9 años), la frecuencia de desarrollo de miopatía fue aproximadamente del 0,05 % entre pacientes no chinos (n = 7367), en comparación con el 0,24 % entre pacientes chinos (n = 5468). A pesar de que en este estudio clínico la población asiática estuvo representada únicamente por chinos, se debe usar sinvastatina con precaución en pacientes asiáticos y prescribirles la dosis más baja posible.

Después del uso de estatinas se han notificado casos de aparición de novo o empeoramiento de miastenia grave preexistente o miastenia ocular (véase la sección «Reacciones adversas»). El uso del medicamento Sinvestarol debe suspenderse si empeoran los síntomas. Se han notificado recidivas tras la reintroducción del mismo o de otra estatina.

Función reducida de proteínas transportadoras

La función reducida de las proteínas transportadoras hepáticas del grupo OATP puede aumentar la exposición sistémica al ácido sinvastatínico y elevar el riesgo de miopatía y rabdomiólisis. Esta disminución puede deberse a la inhibición por agentes que interactúan (por ejemplo, ciclosporina) o en pacientes portadores del genotipo SLCO1B1 (c.521T > C).

En pacientes portadores del alelo del gen SLCO1B1 (c.521T > C), que codifica una proteína OATP1B1 menos activa, se observa un aumento de la exposición sistémica al ácido sinvastatínico y un riesgo elevado de miopatía. Sin considerar la prueba genética, el riesgo de desarrollar miopatía asociada con dosis altas (80 mg) de sinvastatina es en general aproximadamente del 1 %. Los resultados del estudio SEARCH indican que los portadores homocigotos del alelo C (denominados CC), que toman sinvastatina a dosis de 80 mg, tienen un riesgo del 15 % de desarrollar miopatía durante el primer año, mientras que el riesgo en portadores heterocigotos del alelo C (CT) es del 1,5 %. El riesgo correspondiente en pacientes con el genotipo más común (TT) es del 0,3 %. Siempre que sea posible, antes de prescribir sinvastatina a dosis de 80 mg a pacientes individuales, se debe realizar genotipificación para detectar la presencia del alelo C como parte de la evaluación del balance beneficio-riesgo, y se debe evitar la administración de dosis altas a quienes resulten portadores del genotipo CC. Sin embargo, la ausencia de este gen en la genotipificación no excluye la posibilidad de desarrollar miopatía en estos pacientes.

Medición de la creatincinasa. No se debe medir el nivel de creatincinasa tras ejercicio físico intenso o en presencia de cualquier causa alternativa probable de aumento de la creatincinasa, ya que esto complica la interpretación de los valores. En caso de aumento significativo de los niveles de creatincinasa al inicio (más de 5 veces el LSN), los niveles deben repetirse tras 5-7 días para confirmar los resultados.

Antes del tratamiento. A todos los pacientes que comienzan la terapia con sinvastatina, así como a aquellos a quienes se ha aumentado la dosis de sinvastatina, se les debe advertir sobre la posibilidad de desarrollar miopatía y la necesidad de consultar inmediatamente al médico ante cualquier dolor muscular de origen desconocido, mialgia o debilidad muscular. Se debe tener precaución con pacientes que presenten factores de riesgo de rabdomiólisis. Con el fin de establecer un valor inicial adecuado, se debe medir el nivel de creatincinasa antes del inicio del tratamiento en los siguientes casos:

• edad avanzada (≥ 65 años);
• sexo femenino;
• disfunción renal;
• hipotiroidismo no controlado;
• antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios;
• antecedentes de toxicidad muscular inducida por estatinas o fibratos;
• abuso de alcohol.

En tales situaciones, el riesgo del tratamiento debe evaluarse en relación con el posible beneficio, y también se recomienda el monitoreo clínico. Si previamente el paciente ha tenido trastornos musculares con fibratos o estatinas, el tratamiento con otro fármaco de esta clase debe iniciarse con precaución. No se debe iniciar el tratamiento si los niveles iniciales de creatincinasa están significativamente elevados (más de 5 veces el LSN).

Durante el tratamiento. Si durante la toma de estatinas aparecen dolor, debilidad o calambres musculares, se debe medir el nivel de creatincinasa. Si se detecta un aumento significativo de estos niveles (> 5 × LSN) en ausencia de esfuerzo físico intenso, el tratamiento debe suspenderse. Si los síntomas musculares son graves y causan malestar diario, incluso si los niveles de creatincinasa son < 5 × LSN, se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento. Si se sospecha miopatía por cualquier otra causa, el tratamiento debe suspenderse. Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM), una miopatía autoinmune durante o después del tratamiento con estatinas. La IMNM se caracteriza clínicamente por debilidad persistente de los músculos proximales y elevación de la creatincinasa en suero, que no desaparece a pesar de la suspensión de la estatina (véase la sección «Reacciones adversas»). Si los síntomas desaparecen y los niveles de creatincinasa regresan a la normalidad, se debe considerar la reintroducción de la misma estatina o de una estatina alternativa en dosis baja y bajo estricto control. Se ha observado un porcentaje más alto de miopatía en pacientes a quienes se aumentó la dosis a 80 mg. Se recomienda realizar determinaciones periódicas del nivel de creatincinasa, ya que esto puede ayudar a detectar casos subclínicos de miopatía. Sin embargo, no existen datos fiables que demuestren que este monitoreo pueda prevenir el desarrollo de miopatía. El tratamiento con sinvastatina debe suspenderse temporalmente en pacientes unos días antes de intervenciones quirúrgicas mayores, así como tras procedimientos médicos o quirúrgicos.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía inducida por interacción con otros medicamentos (véase también la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con la administración concomitante de sinvastatina con potentes inhibidores del CYP3A4, como itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodona, medicamentos que contienen cobicistat, así como con gemfibrozil, ciclosporina y danazol. El uso de estos medicamentos está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»). El riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con la administración concomitante de amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem con ciertas dosis de sinvastatina (véase la sección «Vía de administr游戏副本

Vía de administración y dosis.

La dosis de Simvastetrol oscila entre 5 y 80 mg por vía oral una vez al día por la noche. El ajuste de la dosis de Simvastetrol, si fuera necesario, debe realizarse con intervalos de al menos 4 semanas hasta la dosis máxima diaria de 80 mg, que se administra una vez al día por la noche. La dosis de 80 mg se recomienda únicamente para pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo de complicaciones cardiovasculares que no hayan alcanzado los objetivos terapéuticos con dosis más bajas, y cuando se espere que el beneficio supere los riesgos potenciales (véase la sección «Precauciones de uso», «Propiedades farmacológicas»).

Hipercolesterolemia. Al paciente se le debe recetar una dieta hipocolesterolemiante estándar, que debe seguirse durante todo el tratamiento con Simvastetrol.

La dosis inicial habitual de simvastatina es de 10–20 mg al día, administrada una sola vez por la noche. En pacientes que requieran una reducción importante (superior al 45 %) del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), la dosis inicial puede ser de 20–40 mg una vez al día por la noche. El ajuste de la dosis, si fuera necesario, debe realizarse según el método descrito anteriormente.

Hipercolesterolemia familiar homocigota. Basándose en los resultados de un estudio clínico controlado, la dosis inicial recomendada de Simvastetrol es de 40 mg al día, administrada una vez por la noche. Simvastetrol debe utilizarse como complemento a otro tratamiento hipolipemiante (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dicho tratamiento no esté disponible.

En pacientes que toman lomitapida simultáneamente con Simvastetrol, la dosis de Simvastetrol no debe exceder los 40 mg/día.

Prevención cardiovascular. La dosis habitual de Simvastetrol en pacientes con alto riesgo de enfermedad cardíaca isquémica (ECI) (con o sin hiperlipidemia) es de 20–40 mg al día, administrados una sola vez por la noche. El tratamiento farmacológico puede iniciarse simultáneamente con dieta y ejercicio físico. El ajuste de la dosis, si fuera necesario, debe realizarse según el método descrito anteriormente.

Tratamiento concomitante.

Simvastetrol es eficaz como monoterapia y también en combinación con secuestrantes de ácidos biliares. La dosis debe administrarse con más de 2 horas antes o más de 4 horas después de la toma de un secuestrante de ácidos biliares. En pacientes que toman simvastatina simultáneamente con fibratos, excepto gemfibrozilo (véase la sección «Contraindicaciones»), o con fenofibrato, la dosis de simvastatina no debe exceder los 10 mg/día. En pacientes que toman simultáneamente Simvastetrol con amiodarona, amlodipino, verapamilo o diltiazem, la dosis diaria de Simvastetrol no debe exceder los 20 mg (véanse las secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal moderada no es necesario ajustar la dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), debe evaluarse cuidadosamente la conveniencia de iniciar una dosis de 10 mg al día y, si se considera necesaria esta dosificación, el medicamento debe administrarse con precaución.

Uso en pacientes de edad avanzada. No es necesario ajustar la dosis.

Uso en niños y adolescentes (10–17 años). Para niños y adolescentes (varones en estadio Tanner II o superior y niñas con al menos un año de ciclo menstrual establecido) de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota, la dosis inicial habitual recomendada es de 10 mg una vez al día por la noche. Antes de iniciar el tratamiento con simvastatina, a los niños y adolescentes debe recetárseles una dieta hipocolesterolemiante estándar que debe seguirse durante el tratamiento con simvastatina. Las dosis recomendadas son de 10–40 mg al día; la dosis máxima recomendada es de 40 mg al día. La dosis debe ajustarse individualmente, de acuerdo con el objetivo terapéutico y según las recomendaciones para el tratamiento en pediatría (véanse las secciones «Precauciones de uso», «Farmacodinamia»). El ajuste de la dosis debe realizarse con intervalos de 4 semanas o más. La experiencia con el uso de Simvastetrol en niños prepuberales es limitada.

Niños.

La seguridad y eficacia de la simvastatina en pacientes de 10 a 17 años con hiperlipidemia familiar heterocigota se evaluaron en un estudio clínico controlado que incluyó varones en estadio Tanner II o superior y niñas con al menos un año de ciclo menstrual establecido. El perfil de efectos adversos en los pacientes que tomaron simvastatina fue generalmente similar al de los pacientes que tomaron placebo. No se han estudiado dosis superiores a 40 mg en este grupo de pacientes. En este estudio no se observó impacto de la simvastatina sobre el crecimiento ni el desarrollo sexual de los niños, ni sobre la duración del ciclo menstrual en las niñas (véanse las secciones «Vía de administración y dosis», «Efectos adversos»). A las niñas debe aconsejárseles sobre los métodos anticonceptivos disponibles durante el tratamiento con simvastatina (véase la sección «Contraindicaciones», «Uso durante el embarazo y la lactancia»). En pacientes menores de 18 años, la eficacia y seguridad no han sido estudiadas durante periodos de tratamiento superiores a 48 semanas; los efectos a largo plazo sobre el desarrollo físico, intelectual y sexual son desconocidos. La simvastatina no ha sido estudiada en pacientes menores de 10 años, en niños prepuberales ni en niñas que aún no han comenzado la menstruación.

Sobredosis.

Hasta la fecha se conocen algunos casos de sobredosis. La dosis máxima ingerida fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin consecuencias. No existe un tratamiento específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, deben aplicarse medidas sintomáticas y de soporte.

Reacciones adversas.

La frecuencia de los efectos adversos indicados a continuación, notificados durante estudios clínicos y/o en el período poscomercialización, se clasifica según la evaluación de sus niveles en grandes estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo, de larga duración, incluyendo los estudios HPS y 4S, con participación de 20536 y 4444 pacientes, respectivamente. En el estudio HPS únicamente se registraron reacciones adversas graves, así como mialgias, elevación de transaminasas séricas y creatincinasa. En el estudio 4S se registraron todos los efectos adversos indicados a continuación. Si durante estos estudios la frecuencia de efectos adversos con simvastatina fue inferior o similar a la observada con placebo, y hubo informes espontáneos de eventos con relación causal razonable, dichos efectos adversos se clasificaron como raros. En el estudio HPS con 20536 pacientes que recibieron 40 mg/día del medicamento Simvasterol (n = 10269) o placebo (n = 10267), los perfiles de seguridad fueron comparables entre los pacientes que recibieron Simvasterol 40 mg y los que recibieron placebo, durante un período medio de estudio de 5 años. Las tasas de abandono por efectos adversos fueron comparables (4,8 % en pacientes que recibieron Simvasterol 40 mg y 5,1 % en pacientes que recibieron placebo). La frecuencia de miopatía fue < 0,1 % en pacientes que recibieron Simvasterol 40 mg. El aumento de transaminasas (> 3 × LSN, confirmado mediante análisis repetidos) ocurrió en 0,21 % (n = 21) de los pacientes que recibieron Simvasterol 40 mg, en comparación con 0,09 % (n = 9) de los pacientes que recibieron placebo.

Frecuencia de reacciones adversas: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000), desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático. Raras: anemia.

Alteraciones del estado psíquico. Muy raras: insomnio. Desconocido: depresión.

Alteraciones del sistema nervioso. Raras: cefalea, parestesia, vértigo, neuropatía periférica. Muy raras: alteraciones de la memoria.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas.
Desconocido: enfermedad pulmonar intersticial (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones gastrointestinales. Raras: estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, pancreatitis.

Alteraciones hepatobiliares. Raras: hepatitis/ictericia. Muy raras: insuficiencia hepática fatal y no fatal.

Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos. Raras: erupción cutánea, prurito, alopecia. Muy raras: dermatitis medicamentosa liquenoide.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo. Raras: miopatía* (incluyendo miositis), rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda (ver sección «Precauciones de uso»), mialgia, calambres musculares. Muy raras: rotura muscular.

* Durante estudios clínicos, la miopatía ocurrió con mayor frecuencia en pacientes que recibieron Simvasterol a dosis de 80 mg/día, en comparación con aquellos que recibieron 20 mg/día (0,1 % frente a 0,02 %, respectivamente).

Desconocido: tendinopatía, a veces complicada con rotura, miopatía necrotizante inmuno-mediada**, miastenia grave.

** Muy raramente se han observado casos de miopatía necrotizante inmuno-mediada (MNIM), una miopatía autoinmune, durante o después del tratamiento con estatinas. La MNIM se caracteriza clínicamente por debilidad muscular proximal persistente y elevación de la creatincinasa sérica que no desaparece a pesar de la suspensión de la estatina, hallazgos de miopatía necrótica en la biopsia muscular sin inflamación significativa, y mejoría con el uso de agentes inmunosupresores (ver sección «Precauciones de uso. Miopatía/rabdomiólisis»).

Alteraciones del sistema reproductor y de las glándulas mamarias.
Muy raras: ginecomastia. Desconocido: disfunción eréctil.

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración: Raras: astenia. Raramente se han notificado síndromes de hipersensibilidad que incluyen algunos de los siguientes síntomas: angioedema, síndrome lúpico, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, velocidad aumentada de sedimentación globular (VSG), artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, sofocos, disnea y debilidad.

Alteraciones oculares.
Raras: visión borrosa, alteraciones visuales.
Frecuencia desconocida: miastenia ocular.

En estudios de laboratorio
Raras: aumento de los niveles séricos de transaminasas (alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y gamma-glutamil transferasa) (ver sección «Precauciones de uso. Efecto sobre el hígado»); aumento del nivel de fosfatasa alcalina; aumento de los niveles séricos de creatincinasa (ver sección «Precauciones de uso»). Con el uso de estatinas, incluyendo Simvasterol, se han notificado aumentos de HbA1c y de los niveles séricos de glucosa en ayunas. Durante el período poscomercialización, raramente se han notificado alteraciones de la función cognitiva (por ejemplo, pérdida de memoria, olvidos, alteraciones de la memoria, confusión) asociadas al uso de estatinas, incluyendo simvastatina. En general, estos casos fueron no graves y reversibles tras la suspensión de la estatina; el tiempo hasta la aparición de los síntomas (desde 1 día hasta años) y la desaparición de los mismos (de media, 3 semanas) fue variable.

Con el uso de ciertas estatinas se han notificado efectos adversos adicionales: trastornos del sueño, incluyendo pesadillas nocturnas; disfunción sexual; diabetes mellitus: la frecuencia de aparición dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, índice de masa corporal > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, antecedentes de hipertensión arterial).

niños y adolescentes (de 10 a 17 años)
En un estudio de 48 semanas con niños y adolescentes (varones en estadio de Tanner II o superior y niñas con al menos un año de ciclo menstrual presente) de 10 a 17 años con hiperlipidemia familiar heterocigota (n = 175), el perfil de seguridad y tolerabilidad en pacientes que recibieron Simvasterol fue generalmente similar al de aquellos que recibieron placebo. Los efectos a largo plazo sobre el desarrollo físico, intelectual y sexual son desconocidos. No hay datos suficientes tras un año de tratamiento (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Periodo de validez. 3 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.
Mantener fuera del alcance de los niños. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.
Dosificación de 20 mg: 14 comprimidos por blíster; 2 blísteres por caja de cartón.
Dosificación de 40 mg: 7 ó 14 comprimidos por blíster; 2 ó 4 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.
Planta Farmacéutica «Polpharma» S. A., Polonia /
Pharmaceutical Works «Polpharma» S. A., Poland.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Calle Pelplinska 19, 83-200, Starogard Gdanski, Polonia /
19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland.